CN106170287A - 改进释放的普利多匹定制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种改进释放的固体口服剂型，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的速率控制赋形剂，其中所述固体口服剂型提供平均C_max为约1,400ng/ml或更小的体内血浆普利多匹定浓度分布。本发明还提供一种治疗患有神经退行性疾病或与多巴胺有关的疾病的个体的方法，其包括每日一次施用改进释放的固体口服剂型。

Description

改进释放的普利多匹定制剂

本发明要求于2014年9月15日提交的美国临时申请案第62/050,626号和于2014年1月22日提交的美国临时申请案第61/930,358号的优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。

在本申请全文中，通过第一作者和公开年份来引用多个出版物。这些出版物的完整引用信息记录在说明书后面的参考部分中。这些出版物的公开内容通过引用其全部内容并入本申请，以更充分地描述本发明所属领域的现有技术的状态。

背景技术

普利多匹定(Huntexil)是研发用于治疗患有与亨廷顿舞蹈症相关的运动症状的患者的唯一化合物。其化学名称为4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-丙基哌啶(4-[3-methanesulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine)，化学注册号为882737-42-0(美国公开案第US-2013-0267552-A1号)。美国专利第7,923,459号公开了普利多匹定及其药学上可接受的盐的合成过程。美国专利第6,903,120号要求普利多匹定用于治疗帕金森综合征、运动障碍、肌张力障碍、图雷特病(Tourette's disease)、医源性或非医源性精神病和幻觉性精神病、情绪或焦虑障碍、睡眠障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、亨廷顿舞蹈症、年龄相关性认知损害，以及与酒精滥用和用作麻醉剂的物质滥用相关的病症。

发明内容

本发明提供改进释放的固体口服剂型，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的速率控制赋形剂，其中所述固体口服剂型提供平均C_max为约1400ng/ml或更小的体内血浆普利多匹定浓度分布。

本发明还提供改进释放的固体口服剂型，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的速率控制赋形剂，其中所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max当以单剂量给药时为约244ng/ml-约1002ng/ml，当以稳态给药时为约244ng/ml-约1568ng/ml。

本发明还提供改进释放的固体口服剂型，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的速率控制赋形剂，其中所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max小于由每日两次施用即释固体口服剂型得到的C_max，所述即释固体口服剂型含有：

a)所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半；或

b)所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的10％-49％。

本发明还提供药物制剂，其包含所述改进释放的固体口服剂型和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还提供所述的改进释放的固体口服剂型或药物制剂，用于治疗亨廷顿舞蹈症、帕金森综合征、医源性或非医源性帕金森症、运动障碍、肌张力障碍、图雷特病、医源性或非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症障碍(schizophrenia disorder)或精神分裂症样障碍(schizophreniform disorder)、情绪或焦虑障碍、躁狂抑郁症(manodepressive illness)、抑郁、强迫症(obsessive-compulsive disease)、睡眠障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、年龄相关性认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔兹海默病或雷特氏综合征(Retts syndrome)。

本发明还提供治疗患有症状的个体的方法，所述症状选自亨廷顿舞蹈症、帕金森综合征、医源性或非医源性帕金森症、运动障碍、肌张力障碍、图雷特病、医源性或非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症障碍或精神分裂症样障碍、情绪或焦虑障碍、躁狂抑郁症、抑郁、强迫症、睡眠障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、年龄相关性认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔兹海默病和雷特氏综合征，其中所述方法包括向需要的个体施用所述改进释放的固体口服剂型或药物制剂。

本发明还提供治疗患有神经退行性疾病或与多巴胺相关的疾病的个体的方法，其包括每日一次施用所述改进释放的固体口服剂型或药物制剂。

附图说明

图1：实施例1中普利多匹定几何平均血浆浓度相对于时间的图。

图2：普利多匹定血浆水平和ΔΔQTcF之间观察到的和预测的关系，线表示总体平均值预测。

图3：剂型MR-1、MR-2和MR-3的体内溶出速率。

图4：单剂量每日两次施用之后普利多匹定的血浆浓度-时间分布图：GastroPlus方法验证：模拟单剂量22mg IR普利多匹定并与研究数据比较。图4a为模拟数据，图4b为研究数据。

图5：多剂量每日两次施用之后普利多匹定的血浆浓度-时间分布图：GastroPlus方法验证：45mg每日两次IR普利多匹定之后，模拟(稳态)药代动力学(PK)分布图并与研究数据比较。图5a为模拟数据，图5b为研究数据。

图6：以各种MR和参考IR制剂口服施用普利多匹定之后，普利多匹定的(a-b)平均血浆水平曲线，0-12小时周期(a)和半对数表示(b)。

具体实施方式

本发明提供改进释放的固体口服剂型，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的速率控制赋形剂，其中固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max为约1,400ng/ml或更小。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max为约1,157ng/ml或更小。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max为约906ng/ml或更小。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max为约499ng/ml或更小。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其单剂量施用之后测量的平均C_max为约718ng/ml或更小。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其单剂量施用之后测量的平均C_max为约486ng/ml或更小。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其单剂量施用之后测量的平均C_max为约327ng/ml或更小。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max为约382ng/ml-约1,568ng/ml。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max为约244ng/ml-约1,002ng/ml。在另一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max为244ng/ml-813ng/ml。在另一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max为493ng/ml-1,002ng/ml。在另一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max为324ng/ml-813ng/ml。在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max为871ng/ml-1,568ng/ml。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max为382ng/ml-1,287ng/ml。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其C_max为639ng/ml-1,287ng/ml。

在一个实施方案中，平均AUC_tau为约5,253ng h/ml或更大。在另一个实施方案中，平均AUC_tau为约7,178ng h/ml或更大。在另一个实施方案中，平均AUC_tau为约14,185ng h/ml或更大。在另一个实施方案中，平均AUC_tau为约18,065ng h/ml或更大。

在一个实施方案中，AUC_0-inf为约2,249ng h/ml或更大。在另一个实施方案中，平均AUC_0-inf为约5,043ng h/ml或更大。在另一个实施方案中，平均AUC_0-inf为约7,897ng h/ml或更大。在另一个实施方案中，平均AUC_0-inf为约13,594ng h/ml或更大。

在一个实施方案中，剂型包含约22.5mg-约350mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约45mg-约300mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，剂型包含约90mg-约250mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约90mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约100mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约125mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约135mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约150mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约180mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约200mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约225mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约250mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含至少约315mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约90mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约100mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约125mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约135mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约150mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，剂型包含约180mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约200mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约225mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约250mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，剂型包含约315mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，体内血浆分布是在稳态下测量的。

在一个实施方案中，体内血浆分布是在单剂量施用之后测量的。

本发明还提供改进释放的固体口服剂型，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的速率控制赋形剂，其中固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max小于由每日两次施用即释固体口服剂型得到的平均C_max，所述即释固体口服剂型含有：

a)普利多匹定或其药学上可接受的盐的量的一半；或

b)普利多匹定或其药学上可接受的盐的量的10％-49％。

在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为大于45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约90mg的普利多匹定，且即释剂型含有约45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约100mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约125mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约135mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约135mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约150mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约150mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约180mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定。

在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约180mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约180mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约200mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约200mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约200mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约225mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约225mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定。

在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约225mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约225mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约112.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约250mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约250mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约250mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约250mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约112.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约315mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约315mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约315mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约315mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约112.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为至少约315mg的普利多匹定，且即释固体口服剂型含有约157.5mg的普利多匹定。

在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约90mg。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约100mg。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约125mg。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约135mg。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约150mg。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约180mg。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约200mg。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约225mg。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约250mg。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量为约315mg。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约50％，所述即释固体口服剂型含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的量的一半。在另一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约60％，所述即释固体口服剂型含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的量的一半。在另一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约70％，所述即释固体口服剂型含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的量的一半。固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约80％，所述即释固体口服剂型含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的量的一半。固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约90％，所述即释固体口服剂型含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的量的一半。固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约95％，所述即释固体口服剂型含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的量的一半。

在一个实施方案中，每日两次施用即释固体口服剂型的时间间隔为给药5-10小时之间。在另一个实施方案中，每日两次施用即释固体口服剂型的时间间隔为给药6-8小时之间。在另一个实施方案中，每日两次施用即释固体口服剂型的时间间隔为给药6.5小时之间。在另一个实施方案中，每日两次施用即释固体口服剂型的时间间隔为给药7小时之间。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max与由每日两次施用即释剂型得到的平均C_max相比减少一定的百分比，所述即释剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半，其中所述百分比为至少5％。在另一个实施方案中，百分比为至少10％。在另一个实施方案中，百分比为至少20％。在另一个实施方案中，百分比为至少30％。在另一个实施方案中，百分比为至少40％。在另一个实施方案中，百分比为至少50％。在另一个实施方案中，百分比为至少60％。在另一个实施方案中，百分比为至少70％。在另一个实施方案中，百分比为10％-60％。在另一个实施方案中，百分比为20％-50％。在另一个实施方案中，百分比为约25％。在另一个实施方案中，百分比为约35％。在另一个实施方案中，百分比为约50％。

在一个实施方案中，在施用药物之后，达到药物的最大血浆浓度、血清浓度或血液浓度需要的平均时间大于2小时。在另一个实施方案中，在施用药物之后，达到药物的最大血浆浓度、血清浓度或血液浓度需要的平均时间大于4小时。

在一个实施方案中，普利多匹定的药学上可接受的盐为盐酸盐。

在另一个实施方案中，体内血浆分布是在稳态下测量的。

在一个实施方案中，体内血浆分布是在单剂量施用之后测量的。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_0-inf为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_0-inf的至少约50％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_0-inf为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_0-inf的至少约55％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半。

在一个实施方案中，固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_0-inf为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_0-inf的至少约75％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半。

在一个实施方案中，当口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备(basket apparatus)中时，1小时之后，固体口服剂型释放不超过50％的普利多匹定。在一个实施方案中，当口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，3小时之后，固体口服剂型释放不超过75％的普利多匹定。在另一个实施方案中，当口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，10小时之后，固体口服剂型释放不超过80％的普利多匹定。在另一个实施方案中，当口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，2小时之后，固体口服剂型释放不超过30％的普利多匹定。在另一个实施方案中，当口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，4小时之后，固体口服剂型释放不超过50％的普利多匹定。在另一个实施方案中，当口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，6小时之后，固体口服剂型释放不超过65％的普利多匹定。在另一个实施方案中，当口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，12小时之后，固体口服剂型释放不超过75％的普利多匹定。

在一个实施方案中，剂型为胶囊形式。在另一个实施方案中，剂型为片剂形式。

在一个实施方案中，速率控制赋形剂为聚合材料。

在一个实施方案中，聚合物可以为疏水的或亲水的。在另一个实施方案中，聚合材料选自氢化蓖麻油、聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、乙烯醇聚合物(vinyl alcohol polymer)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、单硬脂酸甘油酯，以及其混合物。

在一个实施方案中，速率控制赋形剂为两种或更多种聚合材料的组合，优选地，其中速率控制赋形剂为至少羟丙基甲基纤维素(HPMC)和氢化蓖麻油的组合。

在一个实施方案中，聚合材料为羟丙基甲基纤维素。在另一个实施方案中，聚合材料为氢化蓖麻油。

在一个实施方案中，速率控制赋形剂的总量为剂型总重量的约8％-约70％、所述剂型总重量的约10％-约50％，或所述剂型总重量的约20％-约50％、所述剂型总重量的约30％-约50％或约30％-约40％。

在一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的10％-50％。

在一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的20％-50％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的30％-50％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的30％-40％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的35％-40％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的至少10％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的至少20％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的至少25％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的至少30％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的至少35％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的至少40％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的约37％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的约38％。在另一个实施方案中，聚合材料为固体口服剂型重量的约40％。

在一个实施方案中，固体口服剂型还包含乙基纤维素。

在一个实施方案中，乙基纤维素的总量为剂型总重量的约0.5％-约10％、所述剂型总重量的约0.5％-约7.2％、所述剂型总重量的约1.0％-约5％、所述剂型总重量的约1.0％-约3.0％、所述剂型总重量的约1.5％-约3.0％或所述剂型总重量的约1.5％-约2.4％。

在另一个实施方案中，乙基纤维素为固体口服剂型重量的约1.5％。在实施方案中，乙基纤维素为固体口服剂型重量的约3.0％或2.4％。

在另一个实施方案中，聚合材料为羟丙基甲基纤维素，且其中羟丙基甲基纤维素为固体口服剂型重量的约38％。

在一个实施方案中，聚合材料为氢化蓖麻油，且其中氢化蓖麻油为固体口服剂型重量的约38％。

在一个实施方案中，聚合材料为羟丙基甲基纤维素，且其中羟丙基甲基纤维素为固体口服剂型重量的约37％，其中乙基纤维素为固体口服剂型重量的约1.5％-约3.0％。

在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐与速率控制赋形剂的重量比为约0.2:1-约1:1，优选为约0.3:1-约0.8:1，更优选为约0.5:1-约0.7:1。

在一个实施方案中，固体口服剂型还包含粘膜粘着剂(mucoadhesive)。

在一个实施方案中，粘膜粘着剂选自水溶性或水不溶性亲水性聚合物、具有可膨胀网的聚合物、水凝胶和具有可与其他聚合物或与其他粘膜交联的基团的聚合物，优选地，粘膜粘着剂为聚氧乙烯。

在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐包含剂型重量的约15％-约60％。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐包含剂型重量的约25％-约50％。

在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐包含剂型重量的约25％。

本发明还提供药物制剂，其包含改进释放的固体口服剂型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

在一个实施方案中，药学上可接受的载体或赋形剂选自：粘结剂、填充剂、增塑剂、助流剂和润滑剂，以及其混合物。

在一个实施方案中，粘结剂选自：淀粉、预胶化的淀粉、聚氧乙烯、纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，及其混合物。

在一个实施方案中，填充剂选自：微晶纤维素、糖球、乳糖、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、二元或三元磷酸钙、硫酸钙、淀粉、乳糖-羟丙基纤维素复合物(retalac)，及其混合物。

在一个实施方案中，填充剂为微晶纤维素且为硅化的微晶纤维素。

在一个实施方案中，填充剂为乳糖。在另一个实施方案中，填充剂为微晶纤维素和乳糖的混合物，其中微晶纤维素为硅化的微晶纤维素。

在一个实施方案中，填充剂为固体口服剂型重量的5％-约64％、固体口服剂型重量的10％-约50％、固体口服剂型重量的15％-约45％、固体口服剂型重量的20％-40％、固体口服剂型重量的约34％、固体口服剂型重量的约16％、固体口服剂型重量的约17％或所述固体口服剂型重量的约18％。

在一个实施方案中，填充剂为硅化的微晶纤维素和乳糖的混合物，其中硅化的微晶纤维素为固体口服剂型重量的约16％，乳糖为固体口服剂型重量的约17％或约18％。在一个实施方案中，增塑剂选自：聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油、癸二酸二丁酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯，及其混合物。

在一个实施方案中，助流剂选自：淀粉、预胶化的淀粉、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石，及其混合物。

在一个实施方案中，助流剂为胶体二氧化硅。

在一个实施方案中，助流剂为固体口服剂型重量的0.2％-约4％、固体口服剂型重量的0.4％-约3％或固体口服剂型重量的0.43％-约2.0％。

在一个实施方案中，助流剂为固体口服剂型重量的1.7％-约4％、固体口服剂型重量的1.7％-约3％、固体口服剂型重量的1.7％-约2.0％、固体口服剂型重量的1.7％-1.8％、固体口服剂型重量的约1.7％或固体口服剂型重量的约1.8％。

在一个实施方案中，润滑剂选自：硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯，及其混合物。

在一个实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。

在一个实施方案中，润滑剂为所述固体口服剂型重量的0.3％-约4％、固体口服剂型重量的0.5％-约3％或固体口服剂型重量的1.1％-约2.0％。

在一个实施方案中，润滑剂为固体口服剂型重量的1.7％-约4％、固体口服剂型重量的1.7％-约3％、固体口服剂型重量的1.7％-约2.3％、固体口服剂型重量的1.8％-约2.2％或固体口服剂型重量的约2％。

本发明还提供改进释放的固体口服剂型或药物制剂用于治疗亨廷顿舞蹈症、帕金森综合征、医源性或非医源性帕金森症、运动障碍、肌张力障碍、图雷特病、医源性或非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症障碍或精神分裂症样障碍、情绪或焦虑障碍、躁狂抑郁症、抑郁、强迫症、睡眠障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、年龄相关性认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔兹海默病或雷特氏综合征。

本发明还提供治疗患有病症的个体的方法，所述病症选自亨廷顿舞蹈症、帕金森综合征、医源性或非医源性帕金森症、运动障碍、肌张力障碍、图雷特病、医源性或非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症障碍或精神分裂症样障碍、情绪或焦虑障碍、躁狂抑郁症、抑郁、强迫症、睡眠障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、年龄相关性认知损害、酒精和物质例如麻醉剂滥用、阿尔兹海默病和雷特氏综合征，其中所述方法包括向需要的个体施用改进释放的固体口服剂型或药物制剂。

在一个实施方案中，将改进释放的固体口服剂型或药物制剂的两个剂量施用给个体，且两个剂量之间的间隔为约24小时。

在一个实施方案中，个体为人类患者。

在一个实施方案中，在稳态下，剂型具有以下体内血浆普利多匹定浓度分布浓度：C_max为约499ng/ml-约1400ng/ml，平均C_max为约499ng/ml-约1157ng/ml，或平均C_max为约906ng/ml-约1157ng/ml。本发明还提供治疗患有神经退行性疾病或与多巴胺相关的疾病的个体的方法，其包括每日一次施用改进释放的固体口服剂型或药物制剂。

在一个实施方案中，改进释放的固体口服剂型或药物制剂适用于每日一次施用。

对于上述实施方案，预期本文公开的每一个实施方案均适用于每一个其他公开的实施方案。另外，药物组合物实施方案中记载的要素可用于本文所描述的方法和用途实施方案中。

术语

如本文所用的，术语“C”是指在施用药物例如普利多匹定，或其药学上可接受的盐之后，生物样品例如患者样品(例如血液、血浆、血清和脑脊髓液)中活性药物成分或所述药物的血浆/血清/血液浓度。生物样品中药物的浓度可以通过本领域已知的任何标准测定方法来确定。术语C包括如C_min、C_max和C_ss(平均稳态浓度)的浓度测量值，并允许计算PK参数例如AUC。通常，术语C是指血浆浓度、血清浓度或血液浓度。

如本文所用的，稳态是指在每个给药间隔被消除的药物的量等于该间隔所用的剂量的情形。在一个实施方案中，7天后达到实现所用的稳态施用(steady stateadministration)。在一个实施方案中，9天后实现本文所用的稳态施用。在一个实施方案中，14天后实现本文所用的稳态施用。

如本文所用的，术语“C_max”是指在施用药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐之后，所述药物的最大血浆浓度、最大血清浓度或最大血液浓度。稳态下测量的C_max有时称作C_max,ss。“平均C_max”、“C_max,ss”和“平均C_max0-t”是患者样品中测量到的各个C_max的平均值。在一个实施方案中，患者的样品包括四个患者或更多个患者的样品。优选地，样品应包括10个患者或更多个患者的样品。

如本文所用的，术语“C_min”是指在施用药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐之后，所述药物的最小血浆浓度、最小血清浓度或最小血液浓度。稳态下测量的C_min有时称作C_min,ss。

如本文所用的，术语“T_max”是指在施用药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐之后，达到最大血浆浓度、最大血清浓度或最大血液浓度(“C_max”)所需的时间。稳态下测量的T_max有时称作T_max,ss。

如本文所用的，术语“AUC”是指血浆浓度、血清浓度或血液浓度相对于时间的曲线下面积。

如本文所用的，术语“AUC_t”和“AUC_0-t”是指血浆浓度、血清浓度或血液浓度相对于时间的曲线下面积，其中t是最后测量的时间点。

如本文所用的，术语“AUC_inf”、“AUC_0-inf”、“AUC_∞”“AUC_0-∞”和AUC_无穷大是指外推到无限大时，血浆浓度、血清浓度或血液浓度相对于时间的曲线下面积。

如本文所用的，术语“AUC_tau”和“AUC_0-tau”是指在施用药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐之后，在一个给药间隔内药物的血浆浓度、血清浓度或血液浓度相对于时间的曲线下面积。测量时间tau的曲线下面积，其中tau是给药间隔的长度。术语AUC_tau,ss测量稳态下给药间隔内的暴露量。如本文所用的，tau是24小时间隔，这包括每日两次(b.i.d.)施用药物的情形。“平均AUC”、“平均AUC_t”、“平均AUC_0-t”、“平均AUC_inf”、“平均AUC_tau”和“平均AUC_0-tau”是患者样品中测量到的各个AUC的平均值。在一个实施方案中，患者样品包括四个患者或更多个患者的样品。优选地，样品应包括10个患者或更多个患者的样品。

如本文所用的，“单剂量”施用意指在24小时间隔内施用药物，一日一次(qd)或一日两次(bid)。

如本文所用的，术语“即释”或“IR”意指在施用后立刻发生或很快发生药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐在体内从剂型(片剂、胶囊剂、微丸剂等)中的逃脱或释放，通常在数分钟至数小时内。例如，80％的药物可在第一小时内溶解。药物被一次性释放并且药物的作用时间常常是有限的。

如本文所用的，术语“改进释放”或“MR”意指药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐在体内从剂型(片剂、胶囊剂、微丸剂等)中的逃脱或释放已被改进，使得释放速率比未改进剂型或即释剂型的释放速率慢。药物释放在施用后某一时间点发生或在施用后持续延长的时间或释放至体内的特定靶标。药物释放可在若干个小时或若干天内发生以维持药物的治疗有效血浆浓度。改进释放涵盖延迟释放(不在施用后即释)、延长释放(在延长的时间内释放)、持续释放(在一段时间内维持药物释放速率)和控制释放(控制药物释放的速率以在体内得到特定的药物浓度分布(drug concentration profile)。

如本文所用的，较慢的溶出曲线(dissolution profile)中，药物从剂型中的逃脱或释放较慢，即，药物以较慢的溶出曲线释放所花费的时间比以较快溶出曲线(fasterdissolution profile)释放所花费的时间多。

如本文所用的，术语“速率控制赋形剂”是指以足以降低药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐从剂型中释放的速率的量存在的赋形剂或赋形剂的组合。速率控制赋形剂或其组合控制药物从剂型中释放的速率。

如本文所用的，术语“普利多匹定”是指普利多匹定游离碱。在某些实施方案中，普利多匹定还包括任何药学上可接受的盐，例如HCl盐。优选地，在如本文所述的发明的任何实施方案中，普利多匹定以其盐酸盐的形式存在。

如本文所用的，以微克为单位的普利多匹定的“量”或“剂量”是指制剂中存在的普利多匹定碱的毫克数，不管制剂为何种形式。剂量“90mg普利多匹定”意指制剂中普利多匹定碱的量为90mg，不管制剂为何种形式。因此，当以盐例如普利多匹定盐酸盐的形式存在时，提供90mg普利多匹定剂量所需的该盐形式的量因另外的盐离子的存在而大于普利多匹定的毫克数。

如本文所用的，“单位剂量”和“单位剂型”意指单个药物施用实体(entity/entities)。

如本文所用的，在数值或范围的上下文中的“约”意指该所记载或所请求保护的数值或范围的±10％。

如本文所用的，术语“每日一次”意指每24小时施用剂量一次。如本文所用的，术语“QD”是指每日一次施用。

如本文所用的，提及剂型的总重是指片剂(包括任何成品包衣(finishing coat))的总重，在胶囊剂的情形下，是指胶囊内容物的总重，不包括胶囊本身的重量。

如本文所用的，“生物利用度”是指在作用部位从剂型吸收活性药物成分以及药物活性成分变得可利用的速率和程度。

药代动力学参数或这些参数的组合表明在施用普利多匹定或其药学上可接受的盐之后活性药物成分例如普利多匹定的生物利用度。这些药代动力学参数是本领域技术人员已知的。这些参数的实例包括：C_max、AUC、AUC_tau和T_max。

配置本发明的剂型以使普利多匹定或其药学上可接受的盐的体外溶出曲线比即释(IR)制剂的体外溶出曲线慢。本发明的剂型可包含即释组分、持续释放组分或延长释放组分或延迟释放组分，或其组合。

本发明的固体口服剂型的普利多匹定或其药学上可接受的盐可以在有或没有即释(IR)组分的情况下，以改进释放形式例如改进释放、控制释放或延长释放(ER)形式提供。

改进释放剂型可通过制备不同厚度的小丸使得最薄处最先释放药物且最厚处最后释放药物来实现，但并不限于此，所述小丸包括慢溶出基质(slow dissolving matrix)或包衣，所述包衣包括围绕片剂或胶囊且具有让药物出去(通过扩散或溶剂化(solvation))的小孔的非溶出性包衣，通过穿过包衣或基质的扩散来控制药物释放，或者通过依赖于例如特定条件例如酶的存在或特定pH的过程来侵蚀基质或包衣以控制药物释放。改进释放剂型中药物的量比未改进剂型或即释剂型中存在的量高。

本发明的固体口服剂型包括普利多匹定所有药学上可接受的盐。优选的，普利多匹定以其盐酸盐的形式存在。

本发明的改进释放口服剂型适于以一个单位剂型施用。用于本发明的口服剂型包括包衣或未包衣的胶囊剂、片剂、微丸剂、颗粒剂、粉剂及其组合。任选地，如果剂型是胶囊剂，那么普利多匹定或其药学上可接受的盐以包衣或未包衣的微丸剂、颗粒剂、粉剂、微片剂(mini tablets)、片剂或胶囊剂的形式提供。

如本文所用的，“聚合材料”包括任何的聚合物。可根据本文所示出的教导使用任何合适的聚合材料。聚合材料可以是任何合适的形状，并且可以采用任何合适的形式。

本发明的剂型可包含粘膜粘着剂(mucoadhesive)以使剂型更慢通过身体，从而使剂型在体内停留足够长的时间使所有普利多匹定在体内释放。

本发明的固体口服剂型还可包含一种或多种粘膜粘着剂。粘膜粘着剂使剂型更慢通过身体，使得在施用间隔期间剂型在体内从而使普利多匹定或其药学上可接受的盐在体内释放。粘膜粘着剂是通过界面力粘附至生物组织持续延长的时间的物质。生物组织是粘膜。当粘膜粘着剂接触并通过润湿粘膜粘着剂表面或通过粘膜粘着剂的溶胀而粘附至膜时，粘膜粘附发生。当粘膜粘着剂渗入膜表面的裂缝时或当粘膜粘着剂的链与膜上粘液的链相互作用时，进一步的粘附发生。适合的粘膜粘着剂是水溶性聚合物或水不溶性疏水性聚合物、具有可溶胀的网络的聚合物、水凝胶以及具有可与其他聚合物与粘膜交联的基团的聚合物。

在有或没有即释组分的情况下，本发明的改进释固体口服剂型可包含至少一种粘膜粘着剂。例如，本发明的剂型可包含至少一种粘膜粘着剂以及仅一种延长释放组分。

硅化的微晶纤维素可以是该赋形剂的任何市售获得的形式，例如SMCC90。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以是该亲水性载体的任何市售获得的形式，例如Methocel^TMK100Premium CR、Methocel DC2、Benecel ME233P。

在本发明中，喷雾干燥(SD)的乳糖、无水乳糖和乳糖一水合物可互换使用。

胶体二氧化硅(CSD)是通常通过硅化合物例如四氯化硅的蒸汽相水解制备的锻制二氧化硅(fumed silica)。产品本身常常是可从许多来源购得的粉末，所述来源包括Degussa,Inc.(商品名)、Cabot Corporation(商品名Cab-O-Sil)、HuberEngineered Materials(Huber GL100和GL200)、Wacker(Wacker)和E.I.DuPont&Co。胶体二氧化硅也称作胶态二氧化硅、锻制硅土(fumed silica)、轻质无水硅酸、硅酸酐、锻制二氧化硅(silicon dioxide fumed)等。各种商品级的CSD通过不同的制造方法来生产。

可以以分散的形式向制剂添加乙基纤维素，例如

预糊化的淀粉可以是该物质的任何市售获得的形式，例如Starch

LubriTose^TM是乳糖加2％-10％的单硬脂酸甘油酯(GMS)，LubriTose^TM Yellow含有10％的GMS，LubriTose^TM blue含有2％的GMS。

片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱发剂(flow-inducing agent)、融化剂(melting agent)和增塑剂。例如，对于以单位剂量形式口服施用片剂或胶囊剂，活性药物组分可以与口服的、无毒的、药学上可接受的、惰性的载体如木糖、明胶、琼脂、淀粉、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素等组合。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如玉米淀粉、天然树胶和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和蜡等。在这些剂型中使用的助流剂包括二氧化硅等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、滑石等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠等；适合的增塑剂包括三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇等。

本发明的改进释放固体口服剂型还可包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

药学上可接受的赋形剂的实例为填充剂、粘合剂、助流剂、增塑剂和润滑剂。

本发明的片剂可通过药物配制工业中熟知的常规混合、粉碎和压片技术来制备。例如，改进释放片剂可通过如下获得：用冲压机和适合旋转式压片机的模具直接进行压缩、喷射成型或压缩成型、进行干法或湿法造粒然后进行压缩或者形成糊状物并将糊状物挤至模具中或将挤出物切成短长度的挤出物。优选地，用于制备片剂的方法是直接压缩掺和物。

可使用常规设备完成压缩。通常，在有或没有赋形剂的情况下，使活性成分的掺和物通过辊装置进行压实。然而，可以使用其他用于压实API混合物例如压实成小块(slug)(或重压(slugging))的方法。

为了实现所需的改进释放速率，可将改进释放剂型配制成聚合包衣或基质。

USP#1装置(篮)是记载于第29版United States Pharmacopeia(美国药典)第711章的装置1。可如下构建该装置：

其组件(assembly)由以下组成：由玻璃或其他惰性、透明材料制成的有盖容器；马达；金属传动轴和圆柱形篮。该容器部分地浸没在具有任何适宜尺寸的合适水浴中或放置在一个加热套中。水浴或加热套使得容器内的温度能够在测试过程中保持在37±0.5并保持浴液匀速、平稳移动。组件，包括其中放置该组件的环境，没有任何部分有利于明显的移动、搅动或震动，除了由平稳旋转的搅拌元件引起的那些。优选在试验中能观察到样本和搅拌元件的装置。该容器是圆柱形的，具有半球形底且具有以下尺寸和容量之一：对于1升的标称容量，高度为160mm到210mm，其内径为98mm至106mm；对于2升的标称容量，高度为280mm至300mm，其内径为98mm至106mm；对于4升的标称容量，高度为280mm至300mm，其内径为145mm到155mm。其侧面在顶部有凸缘(flanged)。可使用合适的盖子以延缓蒸发。放置所述轴使其轴线在任何位置与容器的垂直轴线的距离不超过2mm并平稳旋转而无显著摆动。使用速度调节设备(device)，该设备允许对轴旋转速度进行选择并将速度维持为单独文献中所指定的速度的±4％以内。搅拌元件的轴组件和篮组件由316型不锈钢或其等价物制成。

除非在单独的文献中另有说明，使用40-目的布。可使用具有0.0001英寸((2.5μm)厚的金涂层的篮。在每次测试开始时将剂量单位置于干的篮中。容器内侧底部与篮的距离在测试期间维持在25±2mm。

普利多匹定

在口服施用后，普利多匹定相对快地被吸收，t_max为0.5-4小时(Lindskov 2012)。吸收后，普利多匹定部分通过尿排泄消除，部分通过肝脏代谢消除，主要通过N-脱丙基(N-depropylation)经由CYP2D6途径生成主要的非活性代谢物，4-(3-(甲基磺酰基)苯基)哌啶，重复给药后的消除半衰期为10-14小时。CYP2D6多态性可以根据以下四种活性水平之一进行分类：弱代谢者(PM)、中间代谢者(IM)、强代谢者(EM)以及超速代谢者(UM)。大部分人口(约90％)表现的是EM表型。高加索欧洲人口和北美人口的约5％-10％，中国人口、日本人口和韩国人口的1％是PM。PM遗传得到2个缺陷型CYP2D6等位基因，因此，以特别慢的速率代谢药物。超速代谢者(UM)的表型是由活性CYP2D6基因——主要包括CYP2D6*2等位基因但也涉及CYP2D6*1及其他等位基因的复制、多重复制(multiduplication)或扩增造成的。具有UM表型的个体以超快的速度代谢药物。最后，缺陷型CYP2D6等位基因是杂合型的个体往往展示出具有广范围的代谢活性的IM表型，所述代谢活性的范围是从稍微好于PM表型到活性接近于EM表型的活性(Bernard 2006)。

计划第2阶段，剂量探索、随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究，每日两次45mg，67.5mg，90mg和112.5mg普利多匹定相对于安慰剂用于亨廷顿氏舞蹈病患者中的症状治疗的安全性和有效性的评估(临床试验，政府临床试验标识符NCT02006472)。因此，以这些剂量包含普利多匹定且具有良好安全特性的剂型是期望的。另外，以低于每日两次的频率施用的剂型会提高依从性，是患者和护理人员所优选的。

通过以下实施例来举例说明本发明，这些实施例并不意欲限制本发明的范围。应理解，各种改变均在本发明的精神和范围之内。

实施例

实施例1：施用即释剂型后施用普利多匹定的安全性

多剂量递增(Multiple Ascending Dose，ΜΑD)研究

在多剂量递增研究(MAD)中，将男女共计36个CYP2D6EM表型的志愿者(年龄为18-55岁)随机分成3组(cohort)。在两个治疗期内，每组内，随机使9个个体每日两次以固定顺序(45-67.5mg、67.5-90mg和90-112.5mg)接受2个递增剂量的普利多匹定，3个个体每日两次接受相应的安慰剂。每一期由连续9天每日两次给药(早上给药和下午给药之间有6.5小时的间隔)至稳态组成(2012)。监测普利多匹定药物浓度直至第一次给药后24小时，并测定单剂量参数(与第一个24小时间隔有关)。研究期间相对于时间的几何平均血浆浓度在图1中示出。

安全性和耐受性通过监测不利事件(AE)、测量生命体征、心电图(ECG)和临床实验值来评估。使用非房室方法(non-compartmental method)计算普利多匹定的PK参数，并通过治疗/剂量水平用描述统计学总结PK参数(表1A和1B分别为第9天和第1天)。该实验中的给药间隔(tau)定义为24小时。

表1A：稳态下的药代动力学参数总结(平均值±SD)

表1B：单剂量施用后的药代动力学参数总结(平均值±SD)

如表2所示，随着剂量的增加，不利事件例如胃肠疾病的频率增加。在每日两次90mg剂量下，主要观察到的是精神疾病，在每日两次45mg剂量下，观察到一例精神疾病。

延长的QT间隔与尖端挽回性室速(Torsade de Points)的风险增加有关。在基线状态下(在第一天预给药)并连续在第9天收集心电图(ECG)测量结果(与PK样品配对)。实施高精度QT测量技术。QTc分析的主要终点是安慰剂校正的相对于基线的变化(placebo-corrected change-from-baseline)QTcF(经Fredericia校正校正的QT；AAQTcF)。使用线性混合效应模型量化普利多匹定血浆浓度与AAQTcF的关系。

结果示出了普利多匹定对AAQTcF的浓度依赖效应，表明浓度越高导致QT延长时间越长。估算的总体的截距和斜率分别为每ng/mL 3.82ms和0.0185ms(CI:0.0139-0.0231)(图2)。

表2：在选择的特别感兴趣的系统器官类别中最常见的不利事件总结(＞10％)

N：个体的数目；％：安全性分析组中个体的百分数；E：事件的数目。

实施例1的结果概述

如表1A所示的结果表明C_max,ss平均值高达约1157ng/ml(最大测量值为1568ng/ml)，可安全施用于人类。表1A所示的结果还表明45mg IR每日两次施用获得了为499ng/ml的C_max,ss平均值和为7178hr*ng/ml的AUC_tau,ss平均值(tau定义为包括两次给药的24小时间隔)；已知这些值示出了治疗益处。45-90mg每日两次施用所得的AUC_tau,ss的范围为5253-24151hr*ng/ml。类似地，如表1B所示的结果表明在第一天C_max平均值高达约718ng/ml(最大测量值为1002ng/ml)，可安全施用于人类。表1B所示的结果还表明45mg IR每日两次施用获得了为327ng/ml的C_max平均值和为5043hr*ng/ml的AUC_0-inf平均值。45-90mg每日两次施用所得的AUC_0-inf的范围为2249-22138hr*ng/ml。

另外，图2所示的结果表明相对于QT间隔的潜在延长，高达1400ng/ml的浓度可以被视作是安全的。

表1A、表1B和表2中的结果表明当施用一定剂量的普利多匹定时，与先前测试安全剂量的普利多匹定时不利事件的频率相比存在不利事件频率增高的风险。不利事件包括但不限于QT间隔延长、胃肠疾病和精神疾病。本申请要解决的问题是提供含有高剂量普利多匹定的新制剂，该制剂可降低不利事件的频率。通过防止_Cmax达到很高的值，申请人可限制不利事件，例如实施例1中所示出的那些。之前并不知晓人们应防止普利多普定的C_max达到峰值以使与普利多匹定给药相关的一些或全部不利事件降低至最低限度。在理解了该问题的情况下，申请人创造了本发明，可防止C_max上升超过先前测试的安全剂量的普利多匹定的改进释放剂型。

实施例2：普利多匹定剂型

配制包含90mg普利多匹定的剂型并在体外检测溶出速率。

使用赋形剂结合多种亲水性(水溶性)和/或疏水性(水不溶性)载体用基质机制(matrix mechanism)制备包含101.6mg普利多匹定HCl(等同于90mg普利多匹定碱)的剂型。

亲水性基质、改进释放系统是一个动态的系统，其涉及聚合物润湿、聚合物水合、凝胶形成、溶胀和聚合物溶出。药物释放的速率通过经由凝胶的扩散(如果是可溶的)和通过片剂的溶蚀速率来确定。同时，其他可溶性赋形剂或药物也将会润湿、溶解并扩散出基质，而不溶性材料将会保留在原处直至周围的聚合物/赋形剂/药物复合物被侵蚀掉或溶解出去。

制备改进释放(MR)普利多匹定剂型

通过湿法制粒制备基质片(matrix tablet)。制备颗粒以将其与载体或所选择的赋形剂结合使用以获得改进释放制剂。

制备普利多匹定颗粒：

高剪切制粒：将所有制粒成分加入到造粒机的钵(bowl)中并预混合(中/高速下的切割机(copper)；中/低速下的叶轮)足够的时间以确保混合物均匀度并打碎任何团块。加入造粒液并混合(高速下的切割机；中速下的叶轮)。所需的造粒液的量是高度依赖于制剂的。颗粒用流化床干燥器干燥，并用Quadro Comill研磨。

表3.1、表3.2和表3.3分别示出了包含90mg的高剂量普利多匹定的颗粒。

表3.1颗粒R1-R3的组成

表3.2：基于HD IR胶囊制剂的颗粒R4的组成

表3.3：颗粒R5的组成

剂型的溶出测试

普利多匹定片剂的典型溶出使用5USP#1装置(篮)，以100RPM旋转、在37℃、在500ml的0.1N HCl中2小时，然后在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中12小时。磷酸盐缓冲液通过溶解6.805g的KH₂PO₄磷酸二氢盐和4.48ml 5MNaOH，用去离子水稀释至l000ml并充分混合来制备。样品通过设定在268nm处的UV检测器来检测，然后返回到溶出容器中。在75RPM下使用USP#2装置(桨)，得到相同的溶出结果。

实施例3：本发明的改进释放(MR)普利多匹定剂型。

剂型用R5颗粒形成，并包括在本发明内。

包含在本发明内的剂型在表4中示出。

表4：包含在本发明内的剂型

体外溶出结果示于表5和图3中。

表5：剂型MR-1、MR-2和MR-3的体外溶出曲线

除了配制后不久(T0)测定的制剂的溶出曲线之外，还在3个月(3M)和4个月(4M)之后测定了制剂MR-1、MR-2和MR-3的溶出曲线，如表5A所示。另外，测定了不同批次的溶出曲线，也在表5A中示出。对于每种制剂，批次1与表5中所示的批次相同。

表5A：不同批次的制剂MR-1、MR-2和MR-3的溶出曲线

MR-1

MR-2

MR-3

i.8mg乙基纤维素/片。

ii.10mg乙基纤维素/片。

iii.7mg乙基纤维素/片。

实施例4：即释(IR)普利多匹定剂型

与MR普利多匹定剂型相比，普利多匹定的IR剂型在约20-30分钟后几乎完全溶解。普利多匹定IR剂型的示例性溶出曲线示于表5.1中。表5.1中的IR剂型的组成示于表5.2中。

表5.1：普利多匹定胶囊-IR剂型的溶出进展

表5.2：IR剂型的组成

在研发本发明的制剂期间研发出的其他制剂示于表5.3中。可以看出制剂A是在没有载体的情况下配制的。一些制剂，例如制剂B、制剂C和制剂D包含速率控制赋形剂(表5.3)。

制剂A、制剂B、制剂C和制剂D的溶出曲线示于表5.4中。如表5.4所示，制剂A提供药物的即释(1小时)。

在有(制剂B)或没有(制剂C)可溶性填充剂(乳糖)的情况下基质片中高达16％的疏水性载体氢化蓖麻油(HCO)的存在不会导致普利多匹定的延迟释放，在这两种情况中普利多匹定都在约1小时后释放。

制剂D的溶出结果表明制剂D中10％的疏水性载体(HCO)也提供普利多匹定的1小时释放。

表5.3含有不同载体和载体量的制剂

¹颗粒R2、R3和R4示于表3.1或表3.2中。

²在37℃的900ml纯净水中，使用USP仪器I在100rpm下进行溶出检测。

表5.4表5.3中制剂的溶出曲线

	时间/批号	5分钟	1小时	3小时	6小时	9小时	12小时
								释放速率(％)	A	23	101	109
	B	18	97
									C	18	106
	D	22	88	100

实施例2-4概述

实施例3中所示出的示例剂型(表5)表现出其中约41％(MR-1)、约63％(MR-2)和低至约9％(MR-3)在第一小时内溶解的溶出曲线。在4小时后，约75％(MR-1)、约76％(MR-2)和约48％(MR-3)的普利多匹定溶解。与实施例4中所示的普利多匹定IR剂型相比，甚至在10小时后，剂型MR-1中的普利多匹定并没有全部溶解，剂型MR3所包含的普利多匹定仅约86％溶解，在实施例4中所示的普利多匹定IR剂型中5分钟后超过20％的普利多匹定已经溶解，约20-60分钟后普利多匹定几乎全部溶解。如实施例4所示，发现一些含有速率控制赋形剂的制剂并未充当改进释放制剂。

实施例5：用于模拟施用普利多匹定之后PK分布的药代动力学模型的发展。

使用模拟程序计算由施用所述剂型得到的PK血浆分布。从Simulations Plus,Incorporated获得的Gastroplus^TM模拟程序软件的PKPlus^TM模块部分首先用于测定即释普利多匹定给药的ACAT(高级房室吸收和运输)模型。

施用即释的普利多匹定(IR)之后得到的浓度数据用作IV的近似值。从Hellden等人(2012)发表的研究得到IR数据。以25.4mg普利多匹定盐酸盐(22.5mg普利多匹定碱)或50.8mg普利多匹定盐酸盐(45mg普利多匹定碱)的IR胶囊，将普利多匹定分别给药至慢代谢者(PM)和快代谢者(EM)。给药后50小时后采集PK样品。使用总结图形从购于SilkScientific Inc.的UN-SCAN-ITTM图形数字化软件中提取单剂量之后PM组的平均血浆浓度相对于时间的数据。将以下以小时计的时间点的血浆浓度输入到的PK Plus模块中：0.0小时、0.9小时、2小时、3小时、4小时、6小时、9小时、10.6小时、19.7小时、25小时、33小时和50小时。PK Plus模块部分估计平均药代动力学参数，并对拟合优度以及非隔室、一隔室、二隔室和三隔室模型的Akaike信息标准进行计算。基于最低的Akaike信息标准值，选择两隔室模型为最好的拟合。通过与图4和图5呈现的另一项普利多匹定研究(Linskov 2013,Hellden 2012)进行比较来验证该模型。

该模型可以模拟以单剂量以及多剂量(稳态)施用普利多匹定的弱代谢者(PM)的血浆浓度。重要的是，已经证明，在多剂量施用期间，EM个体中，普利多匹定可以抑制其自身的CYP2D6-驱动的代谢，这意味着由于EM中CYP2D6-相关的普利多匹定代谢随时间减少，重复给药、PM和EM显示相似的结果(Lindskov 2012)。关于所呈现的模型，这意味着，虽然单剂量施用之后血浆浓度的模拟仅与PM相关，但稳态PM的结果可适用于EM的稳态，因此适用于包括EM和PM的一般人群。出于同样的原因，预期该模型也适合UM和IM表型。

实施例6：施用口服剂型之后预测的PK参数

使用实施例2-4描述的剂型溶出曲线和实施例5描述的药代动力学模型，计算由多次施用普利多匹定MR剂型得到的预测的血浆浓度。计算以下的药代动力学参数：每日两次(b.i.d.)施用含有不同剂量普利多匹定的IR制剂(两次剂量之间6.5小时的间隔和7小时的间隔)，以及每日一次施用含有不同剂量普利多匹定的改进释放的剂型MR-1、MR-2和MR-3，两者均是在单剂量施用之后且在稳态下。从每日两次施用45-157.5mg的IR剂型或每日一次施用MR剂型(90-315mg)得到的数据示于表6(第1天)和表7(稳态)中。模拟计算的PK值等于平均C_max。

表6：在每日两次单剂量的IR剂型或每日一次MR剂型之后的第一天观察的和模拟 的普利多匹定PK参数

*可认为ACU_0-38和ACU_0-50是ACU_inf好的估计值。

表7：稳态下，每日多次普利多匹定剂量(每日两次IR剂型或每日一次MR剂型)之后 的药代动力学(PK)参数

*给药间隔(tau)＝24小时。

如实施例2-4所述，实验测试90mg剂型呈现的溶出数据。根据使用90mg样品的分布的模拟呈现出高于90mg的剂型呈现的溶出数据。

实施例5-6的结果和讨论：

安全问题例如胃肠道功能紊乱、精神障碍以及心脏不良事件是剂量依赖性的。特别是对于QT，这些安全问题都与最大药物浓度(C_max)而不是AUC有关。然而，还不知道C_max或AUC是否是其他不良事件例如CNS相关的和GI相关的不良事件的原因。

已证明，与每日两次施用每日相同剂量的药物相比，本发明的剂型提供降低的最大血液浓度(C_max)，同时保持与先前的研究相似的AUC(Huntington Study Group HARTInvestigators 2013,Yebenes 2011)。

与由每日两次施用45mg IR得到的C_max相比，发现由施用本发明MR剂型中的90mg普利多匹定得到的计算的C_max较小(表7)，呈现较好的安全性。另外，在MAD研究中，施用90mgMR的计算AUC_tau,ss与每日两次施用45mg IR的个体中得到的AUC_tau,ss相当。同样地，由施用MR剂型中135mg普利多匹定得到的计算C_max比由每日两次施用67.5mg IR得到的C_max小；由施用MR剂型中180mg普利多匹定得到的计算C_max比由每日两次施用90mg IR得到的C_max小；由施用MR剂型中225mg普利多匹定得到的计算C_max比由每日两次施用112.5mg IR得到的C_max小；以及由施用MR剂型中315mg普利多匹定得到的计算C_max比由每日两次施用157.5mg IR得到的C_max小(表7)。这些剂量的AUC_tau,ss高于与每日两次45mg IR有关的AUC_tau,ss。本领域技术人员可以理解这些剂量的AUC_tau,ss与制剂的治疗有效量相关。

另外，由施用包含100mg和125mg普利多匹定的MR剂型得到的计算C_max,ss，比由每日两次施用45mg IR(每日总量为90mg；参见表7)得到的C_max小。对于100mg MR剂型，计算AUC_tau,ss为每日两次45mg IR的约80％；125mg MR剂型计算的AUC_tau,ss与每日两次45mg IR的相似。重要地，在MAD研究中，两者均高于由每日两次施用45mg IR得到的平均AUC_tau,ss。这些结果表明，即使是对于包含大于每日两次施用的每日相同剂量的MR剂型，其安全性也得到了提高，同时保持了临床活性。

实施例7

根据实施例2和实施例3制备普利多匹定的三种剂型MR-1、MR-2和MR-3。与实施例1的不良事件的频率相比，向患有亨廷顿舞蹈症的人类患者定期口服施用MR-1、MR-2或MR-3显示不良事件的频率减少。

实施例8

根据实施例2-3制备普利多匹定的三种剂型MR-1、MR-2和MR-3，但普利多匹定的量为100mg(113mg普利多匹定盐酸盐)，MR-1、MR-2和MR-3的每种其他组分的量按比例增加。向患有亨廷顿舞蹈症的人类患者定期口服施用这些剂型显示C_max等于或小于先前测试的安全剂量。

实施例9

根据实施例2-3制备普利多匹定的三种剂型MR-1、MR-2和MR-3，但普利多匹定的量为125mg(141mg普利多匹定盐酸盐)，MR-1、MR-2和MR-3的每种其他组分的量按比例增加。向患有亨廷顿舞蹈症的人类患者定期口服施用这些剂型显示C_max等于或小于先前测试的安全剂量。

实施例10

根据实施例2-3制备普利多匹定的三种剂型MR-1、MR-2和MR-3，但普利多匹定的量为135mg(153mg普利多匹定盐酸盐)，MR-1、MR-2和MR-3的每种其他组分的量按比例增加。向患有亨廷顿舞蹈症的人类患者定期口服施用这些剂型显示C_max等于或小于先前测试的安全剂量。

实施例11

根据实施例2-3制备普利多匹定的三种剂型MR-1、MR-2和MR-3，但普利多匹定的量为150mg(170mg普利多匹定盐酸盐)，MR-1、MR-2和MR-3的每种其他组分的量按比例增加。向患有亨廷顿舞蹈症的人类患者定期口服施用这些剂型显示C_max等于或小于先前测试的安全剂量。

实施例12

根据实施例2-3制备普利多匹定的三种剂型MR-1、MR-2和MR-3，但普利多匹定的量为180mg(203mg普利多匹定盐酸盐)，MR-1、MR-2和MR-3的每种其他组分的量按比例增加。向患有亨廷顿舞蹈症的人类患者定期口服施用这些剂型显示C_max等于或小于先前测试的安全剂量。

实施例13

根据实施例2-3制备普利多匹定的三种剂型MR-1、MR-2和MR-3，但普利多匹定的量为225mg(254mg普利多匹定盐酸盐)，MR-1、MR-2和MR-3的每种其他组分的量按比例增加。向患有亨廷顿舞蹈症的人类患者定期口服施用这些剂型显示C_max等于或小于先前测试的安全剂量。

概括地说，与每日两次施用的每日相同剂量或更少相比，本发明的发明人设法以增强的安全性配制治疗有效剂型。

此外，因为患者或看护者可能会忘记施用药物，所以急性和慢性神经病和神经精神病例如亨廷顿舞蹈症的治疗具有治疗依从性问题。因此，本发明的口服剂型提供优于以前已知的(每日两次)口服剂量的优势。本发明的口服剂型适用于每日一次施用，从而减少拒绝治疗的患者的药丸负担，为患者和看护者增加方便，并对家庭成员造成较大的依从性和较少的负担。

实施例14：单剂量施用MR-1、MR-2和MR-3制剂之后比格犬的PK研究

口服施用一种即释(IR)制剂和三种改进释放的(MR)制剂之后，对雄性比格犬的普利多匹定药代动力学进行测试。将犬分为4组：第1组接受制剂MR-1的一次施用，第2组接受MR-2制剂的一次施用，第3组接受制剂MR-3的一次施用。每种制剂包含90mg的普利多匹定。施用后的0.5-36小时在多个时间点测量普利多匹定血浆浓度。

第4组接受两次IR制剂的45mg普利多匹定，间隔3小时。第一次施用后的0.5-36小时在多个时间点测量普利多匹定血浆浓度。

该研究是在从施用前12小时开始禁食的条件下进行的，并在第一次施用后持续额外的7小时。

结果示于表8中。

表8

实施例15：PK参数的补充分析

使用液相色谱-串联质谱LC-MS/MS测定实施例14的血浆样品中普利多匹定的浓度。在补充分析中，含有分析物的浓度高于定量(ULOQ：2000ng/ml普利多匹定)的上限的样品在稀释10倍之后再次进行分析。

简单地说，5℃下将2500g血液样品离心(采集后最长60分钟内)15分钟。将冷冻的血浆样品存储在超低温冰箱(-70±10℃)中。使用液相色谱-串联质谱LC-MS/MS测定血浆样品中普利多匹定的浓度。如上所述，含有分析物的浓度高于定量(ULOQ：2000ng/ml普利多匹定)的上限的样品在稀释10倍之后再次进行分析。

对于个体数据的每一种制剂，计算产生平均血浆浓度相对于时间的曲线的每个时间点的平均值和S.D.值。

使用经验证的Phoenix WinNonlin第6.3版软件(Pharsight Corporation，美国)进行药代动力学分析。使用非隔室模型方法计算单个的和平均的药代动力学参数。

结果：

图6示出了制剂MR-1、MR-2和MR-3中普利多匹定(6a-b)的平均血浆水平曲线(用S.D.)。3小时间隔施用的即释(IR)制剂的两次施用，产生初始浓度峰值，随后初始下降，然后产生第二峰值，随后为后期消除阶段。相比之下，产生最大浓度随后为后期消除阶段的MR制剂中，MR制剂具有延长的吸收。

对于所有制剂，将AUC_(0-inf)和C_max值归一化为标称的(nominal)12mg/kg普利多匹定剂量。T_max、剂量归一化的C_max和剂量归一化的总暴露(total exposure)(AUC_(0-inf),norm)总结于表9中。

表9

可以看出，当观察到制剂MR-3最延迟的吸收时，制剂MR-1和制剂MR-2显示出相似的动力学分布。IR制剂在给药后最短期间内产生第一普利多匹定峰：在约1小时处。对于MR制剂，普利多匹定峰后发生：制剂MR-1发生在约2小时处，制剂MR-2发生在2.5小时处，制剂MR-3发生在3.5小时处。

根据总组平均值，计算与参考IR制剂(F_rel_C_max)较高的第二峰水平相比的MR制剂的相对峰水平和相对总暴露(F_rel AUC_inf)(表10)。

表10

	1(MR-1)	2(MR-2)	3(MR-3)
				Frel Cmax	0.547	0.576	0.396
平均Frel AUCinf	0.721	0.746	0.625

结果表明，由每日一次施用制剂MR-1、MR-2和MR-3的90mg普利多匹定得到的C_max分别为由每日两次给药IR制剂的45mg普利多匹定得到的C_max的55％、58％和40％。

由单一每日一次施用制剂MR-1、MR-2和MR-3的90mg普利多匹定得到的AUC_inf分别为由每日两次施用IR制剂的45mg普利多匹定得到的AUC_inf的72％、75％和63％。

实施例16

用颗粒R1-R4(表3.1或表3.2)制备普利多匹定的片剂剂型，并示于表11中。这些剂型的溶出曲线也列在表11中。在37℃的900ml纯净水中，使用USP仪器I在100rpm下进行溶出检测。表11中列出的剂型的详细溶出曲线示于表12中。

本领域技术人员应理解，表11中列出的剂型具有改进释放的剂型溶出曲线。

表12表11中的制剂的溶出曲线

参考文献：

Clinicaltrials.gov Clinical Trial Identifier NCT02006472,"A Phase 2,to Evaluating the Safety and Efficacy of Pridopidine Versus Placebo forSymptomatic Treatment in Patients With Huntington's Disease(阶段2，评价普利多匹定相对于安慰剂对患有亨廷顿舞蹈症的患者的症状疗法的安全性和功效)."

de Yebenes JG,Landwehrmeyer B,Squitieri F,Reilmann R,Rosser A,BarkerRA,Saft C,Magnet MK,Sword A,Rembratt A,Tedroff J；MermaiHD studyinvestigators,"Pridopidine for the treatment of motor function in patientswith Huntington's disease(MermaiHD):a phase 3,randomised,double-blind,placebo-controlled trial(普利多匹定用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的患者的运动功能：阶段3，随机、双盲、安慰剂对照试验),"Lancet Neurol.2011Dec；10(12):1049-57.doi:10.1016/S1474-4422(ll)70233-2.Epub 2011Nov 7.

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Hellden A,Panagiotidis G,Johansson P,Waters N,Waters S,Tedroff J,Bertilsson L."The dopaminergic stabilizer pridopidine is to a major extent N-depropylated by CYP2D6in humans(多巴胺能稳定剂普利多匹定在人类中在很大程度上是由CYP2D6N-去丙基化的)"Eur J Clin Pharmacol.2012Sep；68(9):1281-6.Epub2012Mar 8.

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Claims (71)

1.改进释放的固体口服剂型，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的速率控制赋形剂，其中所述固体口服剂型提供平均C_max为约1400ng/ml或更小的体内血浆普利多匹定浓度分布。

2.根据权利要求1所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max为：a)约1,157ng/ml或更小；b)约906ng/ml或更小；或c)约499ng/ml或更小。

3.根据权利要求1所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max为：a)单剂量施用之后测量的约718ng/ml或更小；b)单剂量施用之后测量的约486ng/ml或更小；或c)单剂量施用之后测量的约327ng/ml或更小。

4.根据权利要求1所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max为：a)约382ng/ml-约1,568ng/ml；b)871ng/ml-1,568ng/ml；c)382ng/ml-1,287ng/ml；或d)639ng/ml-1,287ng/ml。

5.根据权利要求1所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max为：a)约244ng/ml-约1,002ng/ml；b)244ng/ml-813ng/ml；c)493ng/ml-1,002ng/ml；或d)324ng/ml-813ng/ml。

6.根据权利要求1、2和4中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中AUC_tau为约5,253ng h/ml或更大。

7.根据权利要求1、3和5中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中AUC_0-inf为约2,249ng h/ml或更大。

8.根据权利要求1、2、4和6中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中平均AUC_tau为a)约7,178ng h/ml或更大；b)约14,185ng h/ml或更大；或者c)约18,065ng h/ml或更大。

9.根据权利要求1、3、5和7中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中平均AUC_0-inf为a)约5,043ng h/ml或更大；b)约7,897ng h/ml或更大；c)约13,594ng h/ml或更大。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述剂型包含约22.5mg-约350mg、约45mg-约300mg或约90mg-约250mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1-9中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述剂型包含至少约90mg、至少约100mg、至少约125mg、至少约135mg、至少约150mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约225mg、至少约250mg或至少约315mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求1-9中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述剂型包含约90mg、约100mg、约125mg、约135mg、约150mg、约180mg、约200mg、约225mg、约250mg或约315mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求1、2、4、6、8和10-12中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述体内血浆分布是在稳态下测量的。

14.根据权利要求1、3、5、7、9和10-12中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述体内血浆分布是在单剂量施用之后测量的。

15.根据权利要求14所述的改进释放的固体口服剂型，其中AUC_inf由AUC_0-24估算。

16.改进释放的固体口服剂型，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的速率控制赋形剂，其中所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max小于由每日两次施用即释固体口服剂型得到的平均C_max，所述即释固体口服剂型含有：

a)所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半；或

b)所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的10％-49％。

17.根据权利要求16所述的改进释放的固体口服剂型，其中：a)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为大于45mg的普利多匹定；b)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约90mg的普利多匹定，且所述即释剂型含有约45mg的普利多匹定；c)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约100mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定；d)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约125mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定；e)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约135mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定；f)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约135mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定；g)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约150mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定；h)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约150mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定；i)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约180mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定；j)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约180mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定；k)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约180mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定；l)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约200mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定；m)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约200mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定；n)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约200mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定；o)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约225mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定；p)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约225mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定；q)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约225mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定；r)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约225mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约112.5mg的普利多匹定；s)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约250mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定；t)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约250mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定；u)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约250mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定；v)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约250mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约112.5mg的普利多匹定；w)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约315mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约45mg的普利多匹定；x)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约315mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约67.5mg的普利多匹定；y)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约315mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约90mg的普利多匹定；z)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约315mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约112.5mg的普利多匹定；或aa)普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为至少约315mg的普利多匹定，且所述即释固体口服剂型含有约157.5mg的普利多匹定。

18.根据权利要求16所述的改进释放的固体口服剂型，其中普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量为约90mg、约100mg、约125mg、约135mg、约150mg、约180mg、约200mg、约225mg、约250mg或约315mg。

19.根据权利要求16-18中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中a)所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约50％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半；b)所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约60％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半；c)所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约70％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半；d)所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约80％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半；e)所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约90％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半；或f)所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_tau为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_tau的至少约95％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半。

20.根据权利要求16-19中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述每日两次施用即释固体口服剂型的时间间隔为给药5-10小时之间、6-8小时之间、6.5小时之间或7小时之间。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均C_max与由每日两次施用即释剂型得到的平均C_max相比减少一定的百分比，所述即释剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半，其中所述百分比为至少5％。

22.根据权利要求21所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述百分比为a)至少10％；b)至少20％；c)至少30％；d)至少40％；e)至少50％；f)至少60％；g)至少70％；h)10％-60％；i)20％-50％；j)约25％；k)约35％；或1)约50％。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中在施用所述药物之后，达到所述药物的最大血浆浓度、血清浓度或血液浓度需要的平均时间大于2小时或大于4小时。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中普利多匹定的所述药学上可接受的盐为盐酸盐。

25.根据权利要求16-24中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述体内血浆分布是在稳态下测量的。

26.根据权利要求16-18和20-24中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述体内血浆分布是在单剂量施用之后测量的。

27.根据权利要求26所述的改进释放的固体口服剂型，其中a)所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_0-inf为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_0-inf的至少约50％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半；b)所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_0-inf为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_0-inf的至少约55％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半；或c)所述固体口服剂型提供体内血浆普利多匹定浓度分布，其平均AUC_0-inf为由每日两次施用即释固体口服剂型提供的平均AUC_0-inf的至少约75％，所述即释固体口服剂型含有所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述量的一半。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中a)当所述口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中时，1小时之后，所述固体口服剂型释放不超过50％的普利多匹定；b)当所述口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，3小时之后，所述固体口服剂型释放不超过75％的普利多匹定；或c)当所述口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，10小时之后，所述固体口服剂型释放不超过80％的普利多匹定。

29.根据权利要求1-27中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中a)当所述口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，2小时之后，所述固体口服剂型释放不超过30％的普利多匹定；b)当所述口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，4小时之后，所述固体口服剂型释放不超过50％的普利多匹定；c)当所述口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，6小时之后，所述固体口服剂型释放不超过65％的普利多匹定；或d)当所述口服剂型放置在37℃室温、500ml的HCl 0.1N中以每分钟100转旋转的篮设备中120分钟、然后放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中12小时时，12小时之后，所述固体口服剂型释放不超过75％的普利多匹定。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述剂型为片剂形式。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述速率控制赋形剂为聚合材料。

32.根据权利要求31所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述聚合材料选自氢化蓖麻油、聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、乙烯醇聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、单硬脂酸甘油酯，以及其混合物。

33.根据权利要求31所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述速率控制赋形剂为两种或更多种聚合材料的组合，优选地，其中所述速率控制赋形剂为至少羟丙基甲基纤维素(HPMC)和氢化蓖麻油的组合。

34.根据权利要求31-32中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述聚合材料为羟丙基甲基纤维素。

35.根据权利要求31-32中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述聚合材料为氢化蓖麻油。

36.根据权利要求1-35中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述速率控制赋形剂的总量为所述剂型总重量的约8％-约70％、所述剂型总重量的约10％-约50％，或所述剂型总重量的约20％-约50％、所述剂型总重量的约30％-约50％或约30％-约40％。

37.根据权利要求31-36中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述聚合材料为所述固体口服剂型重量的10％-50％、20％-50％、30％-50％、30％-40％、35％-40％、至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、约37％、约38％或约40％。

38.根据权利要求1-37中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其还包含乙基纤维素。

39.根据权利要求38所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述乙基纤维素的总量为所述剂型总重量的约0.5％-约10％、所述剂型总重量的约0.5％-约7.2％、所述剂型总重量的约1.0％-约5％、所述剂型总重量的约1.0％-约3.0％、所述剂型总重量的约1.5％-约3％或所述剂型总重量的约1.5％-约2.4％。

40.根据权利要求38所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述乙基纤维素为所述固体口服剂型重量的约1.5％。

41.根据权利要求38所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述乙基纤维素为所述固体口服剂型重量的约2.4％或2.9％。

42.根据权利要求31-41中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述聚合材料为羟丙基甲基纤维素，且其中所述羟丙基甲基纤维素为所述固体口服剂型重量的约38％。

43.根据权利要求31-41中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述聚合材料为氢化蓖麻油，且其中所述氢化蓖麻油为所述固体口服剂型重量的约38％。

44.根据权利要求31-41中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述聚合材料为羟丙基甲基纤维素，且其中所述羟丙基甲基纤维素为所述固体口服剂型重量的约37％，其中所述乙基纤维素为所述固体口服剂型重量的约1.5％-约3.0％。

45.根据权利要求1-44中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述普利多匹定或其药学上可接受的盐与所述速率控制赋形剂的重量比为约0.2:1-约1:1，优选为约0.3:1-约0.8:1，优选为约0.5:1-约0.7:1。

46.根据权利要求1-45中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其还包含粘膜粘着剂。

47.根据权利要求46所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述粘膜粘着剂选自水溶性或水不溶性亲水性聚合物、具有可膨胀网的聚合物、水凝胶和具有可与其他聚合物或与其他粘膜交联的基团的聚合物，优选地，所述粘膜粘着剂为聚氧乙烯。

48.根据权利要求1-47中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，其中所述普利多匹定或其药学上可接受的盐包含所述剂型重量的约15％-约60％、约25％-约50％，或约25％。

49.药物制剂，其包含权利要求1-48中任一项所述的改进释放的固体口服剂型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

50.根据权利要求49所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂选自：粘结剂、填充剂、增塑剂、助流剂和润滑剂，以及其混合物。

51.根据权利要求50所述的药物制剂，其中所述粘结剂选自：淀粉、预胶化的淀粉、聚氧乙烯、纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，及其混合物。

52.根据权利要求50-51中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂选自：微晶纤维素、糖球、乳糖、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、二元或三元磷酸钙、硫酸钙、淀粉、乳糖-羟丙基纤维素复合物(retalac)，及其混合物。

53.根据权利要求52所述的药物制剂，其中所述填充剂为微晶纤维素且为硅化的微晶纤维素。

54.根据权利要求52所述的药物制剂，其中所述填充剂为乳糖。

55.根据权利要求52所述的药物制剂，其中所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的混合物，其中所述微晶纤维素为硅化的微晶纤维素。

56.根据权利要求50-56中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂为所述固体口服剂型重量的5％-约64％、所述固体口服剂型重量的10％-约50％、所述固体口服剂型重量的15％-约45％、所述固体口服剂型重量的20％-40％、所述固体口服剂型重量的约34％、所述固体口服剂型重量的约16％、所述固体口服剂型重量的约17％或所述固体口服剂型重量的约18％。

57.根据权利要求56所述的药物制剂，其中所述填充剂为硅化的微晶纤维素和乳糖的混合物，其中硅化的微晶纤维素为所述固体口服剂型重量的约16％，乳糖为所述固体口服剂型重量的约17％或约18％。

58.根据权利要求50-57中任一项所述的药物制剂，其中所述增塑剂选自：聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油、癸二酸二丁酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯及其混合物。

59.根据权利要求50-58中任一项所述的药物制剂，其中所述助流剂选自：淀粉、预胶化的淀粉、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石及其混合物。

60.根据权利要求59所述的药物制剂，其中所述助流剂为胶体二氧化硅。

61.根据权利要求50-60中任一项所述的药物制剂，其中所述助流剂为所述固体口服剂型重量的0.2％-约4％、所述固体口服剂型重量的0.4％-约3％或所述固体口服剂型重量的0.43％-约2.0％。

62.根据权利要求50-61中任一项所述的药物制剂，其中所述助流剂为所述固体口服剂型重量的1.7％-约4％、所述固体口服剂型重量的1.7％-约3％、所述固体口服剂型重量的1.7％-约2.0％、所述固体口服剂型重量的1.7％-1.8％、所述固体口服剂型重量的约1.7％或所述固体口服剂型重量的约1.8％。

63.根据权利要求50-62中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂选自：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯及其混合物。

64.根据权利要求63所述的药物制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。

65.根据权利要求50-64中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂为所述固体口服剂型重量的0.3％-约4％、所述固体口服剂型重量的0.5％-约3％或所述固体口服剂型重量的1.1％-约2.0％。

66.根据权利要求50-64中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂为所述固体口服剂型重量的1.7％-约4％、所述固体口服剂型重量的1.7％-约3％、所述固体口服剂型重量的1.7％-约2.3％、所述固体口服剂型重量的1.8％-约2.2％或所述固体口服剂型重量的约2％。

67.根据权利要求1-66中任一项所述的改进释放的固体口服剂型或药物制剂，用于治疗亨廷顿舞蹈症、帕金森综合征、医源性或非医源性帕金森症、运动障碍、肌张力障碍、图雷特病、医源性或非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症障碍或精神分裂症样障碍、情绪或焦虑障碍、躁狂抑郁症、抑郁、强迫症、睡眠障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、年龄相关性认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔兹海默病或雷特氏综合征。

68.治疗患有病症的个体的方法，所述病症选自亨廷顿舞蹈症、帕金森综合征、医源性或非医源性帕金森症、运动障碍、肌张力障碍、图雷特病、医源性或非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症障碍或精神分裂症样障碍、情绪或焦虑障碍、躁狂抑郁症、抑郁、强迫症、睡眠障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、年龄相关性认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔兹海默病和雷特氏综合征，其中所述方法包括向需要的个体施用权利要求1-66中任一项所述的改进释放的固体口服剂型或药物制剂。

69.治疗患有神经退行性疾病或与多巴胺相关的疾病的个体的方法，其包括每日一次施用权利要求1-66中任一项所述的改进释放的固体口服剂型或药物制剂。

70.权利要求1-66中任一项所述的改进释放的固体口服剂型或药物制剂在制备用于治疗患有病症的个体的药物中的用途，所述病症选自亨廷顿舞蹈症、帕金森综合征、医源性或非医源性帕金森症、运动障碍、肌张力障碍、图雷特病、医源性或非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症障碍或精神分裂症样障碍、情绪或焦虑障碍、躁狂抑郁症、抑郁、强迫症、睡眠障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、年龄相关性认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔兹海默病或雷特氏综合征。

71.权利要求1-66中任一项所述的改进释放的固体口服剂型或药物制剂，其中所述改进释放的固体口服剂型或药物制剂适用于每日一次施用。