CN105998752A

CN105998752A - 一种防治血管性痴呆的中药组合物

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Publication number: CN105998752A
Application number: CN201610565191.5A
Authority: CN
Inventors: 李�浩; 刘剑刚; 韦云; 刘美霞; 裴卉; 刘龙涛; 郭明冬
Original assignee: Xiyuan Hospital China Academy Of Chinese Medical Sciences
Current assignee: Xiyuan Hospital China Academy Of Chinese Medical Sciences
Priority date: 2016-07-18
Filing date: 2016-07-18
Publication date: 2016-10-12
Anticipated expiration: 2036-07-18
Also published as: CN105998752B

Abstract

本发明公开了一种防治血管性痴呆的中药组合物，包括人参，天麻，鬼箭羽和川芎。该组合物可以制备成防治血管性痴呆的中药制剂原料药，是将人参和川芎进行醇提，天麻和鬼箭羽进行水提，所得醇提物和水提物混合，真空干燥，粉碎即可,直接口服或者制成其他剂型如颗粒剂、胶囊、软胶囊、冲剂、滴丸剂、煎膏剂等。本发明的组合物完全由天然药用植物制成，不含激素，也不添加色素等其它化学合成品，连续使用后，对人体无毒副作用。该中药组合物含有易被人体吸收的人参皂苷、川芎酚、川芎嗪、天麻甙、槲皮素等多种成分，能有效用于血管性痴呆的治疗，增加脑血流量，降低脑血管阻力，增强机体免疫活性，具有补虚益智，平肝潜阳，化瘀通络的功效。

Description

一种防治血管性痴呆的中药组合物

技术领域

本发明涉及，特别是一种防治血管性痴呆的中药组合物。

背景技术

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是一组由脑血管疾病导致的智能及认知功能障碍综合征，是老年期痴呆的常见病症之一。VD发病较为明确，具有潜在的可防治性，又被称为“可逆性痴呆”，早期诊断和早期治疗对于智能改善或逆转尤为显著。随着人口的老龄化进程，VD的发病率呈明显上升趋势，严重威胁着中老年人的身体健康和生存质量，给患者、家庭及社会带来了长期的痛苦和负担，引起社会和医疗界的广泛关注。截至2010年，世界范围内65岁以上人群的痴呆患病率为15％，其中9％为AD，4％为VD。卒中人群中VD年发病率约8.5％。而我国VD的患病率调查显示，60岁以上老年人痴呆患病率为3.96％，VD占2/3，约有30％的卒中患者可能出现智能减退。寻找有效的治疗药物，于早期有效防治可以延缓疾病进程、改善伴随症状、提高患者的生活质量，无疑具有重要的社会现实意义。

根据病因及病理不同，VD的分类主要包括多发脑梗死性痴呆、多发性腔隙性梗死痴呆、大面积脑梗死痴呆、皮质下动脉硬化性脑病(Binswanger病)、脑淀粉样血管病痴呆、缺血和缺氧性低灌注综合征引起的痴呆、出血性病变引起的痴呆等。诊断血管性痴呆，必须具备痴呆症状、卒中史、短暂性脑缺血发作史和局灶性神经系统体征，CT或MRI检查证实脑内局灶性病灶；痴呆必须发生在脑卒中发病后3个月内，痴呆症状可突然发生或缓慢进展，病程呈波动性或阶梯性进展。

VD是现代医学中的概念，虽然传统医学对痴呆的认识较早，但是对VD至今未有系统的论述，对其描述仍散在于“呆证”、“健忘”、“善忘”等疾病中。中华中医药学会老年学会在1990年制定的《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》明确将VD纳入了“老年呆病”的范畴。中医学有关痴呆的论述最早见于《素问·调经论》云：“血并于下，气并于上，乱而善忘”；《景岳全书》第一次提出痴呆是独立性疾病，对其认识始有大致框架，书中立有“癫狂、痴呆”专篇，提出：“痴呆证，凡平素无痰，而或以郁结，或以不遂，或以思虑，或以惊恐而渐至痴呆，其证则千奇百怪，无所不至”。虽然痴呆的症状纷繁复杂，但总体以“呆傻愚笨”为特征。直至清·叶天士的《临证指南医案》：“中风初起，神呆遗尿，老人厥中显然”。明确指出中风会引起智能的减退。同时代，沈金螯在《杂病源流犀烛·中风》中亦有“中风后善忘”的记载，大家才逐渐认识到一些类型的痴呆与中风存在着内在联系，但在中医学中与其他类型痴呆一直未作严格的区分，故至今仍与其它类型痴呆一起并称“痴呆”、“呆病”。纵观各家学说，VD是本虚标实性疾病，本虚为肾精、气血亏虚，标实为痰浊、瘀血、浊毒单独或互结滞于脉络，本虚与标实相互影响，相互转化，形成恶性循环的病理状态，上扰清窍致脑髓失养，清灵受扰而发为痴呆。

随着老龄人口的增加，血管性痴呆的防治问题已成为国内外医学界所关注的问题，目前现代医学尚无理想药物。因此，发挥中医药特色和优势，对此病制定出切实有效的诊断、预防以及治疗措施，对解决老年期痴呆治疗这一世界性难题，具有重要的临床价值。

公开号CN101683368A(公开日2010.03.31)的中国专利公开了一种中药组合物，包括川芎、当归和天然冰片，具有抗中风及其后遗症、改善心脑供血等功能。

公开号CN101856468A(公开日2010.10.13)的中国专利公开了一种治疗老年痴呆的药物组合物，包括天麻总苷和钩藤总生物碱，对于卒中后多发梗塞性痴呆有一定的治疗效果。

发明内容

为了能够切实有效地预防和治疗血管性痴呆疾病，特别是针对血管性老年痴呆患者早期记忆力减退等症状，本发明提供了一种防治血管性痴呆的中药组合物，能够有效提高指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。

本发明提供的防治血管性痴呆的中药组合物，包括人参，天麻，鬼箭羽和川芎。

方中以人参为君，具有大补元气、安神增智之功，是针对本证气虚血瘀而设；天麻为臣具有平肝息风，滋阴潜阳，活血通经之功，一则平其亢上之阳，一则防其阳亢化风之变，有“治未病”之意；鬼箭羽为佐具有行血通络，散瘀之功，可推陈致新，恢复水精平衡，使人参活泼畅荣而不壅腻。川芎为使兼引经药，具活血化瘀，行气之功，其为血中之气药，可领诸药直入血分，又善行头面,可载诸药直入脑窍；诸药合用，共奏补虚益智，平肝潜阳，化瘀通络之功。

优选地，上述防治血管性痴呆的中药组合物，按重量份数计，各组分的用量为人参6～12份，天麻6～12份，鬼箭羽6～12份，川芎3～9份。

优选地，上述防治血管性痴呆的中药组合物，按重量份数计，各组分的用量为人参9份，天麻9份，鬼箭羽9份，川芎6份。

本发明还提供了一种防治血管性痴呆的中药制剂原料药，其采用以上任一所述的中药组合物，通过以下方法制备：

人参和川芎混合，加8倍重量的70％(v/v)乙醇水溶液回流提取，收集浸出液，然后再向人参和川芎中加4倍重量的70％(v/v)乙醇水溶液回流提取，收集浸出液，两次浸出液混合浓缩，得醇提稠膏；

天麻和鬼箭羽混合，加10倍重量的水煎煮，过滤，再加入8倍重量的水继续煎煮，过滤，合并两次的滤液，减压浓缩后得水提稠膏；

将醇提稠膏和水提稠膏合并，真空干燥，粉碎。

川芎的有效成分藁本内酯、川芎嗪、酚酸类物质(丹酚酸B，阿魏酸)对血管性痴呆有较好的治疗作用，还具有明显扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、松弛血管平滑肌、降低血小板表面活性等药理作用。同时川芎嗪、阿魏酸的提取方法采用醇提取含量较高。防治血管性痴呆的人参有效组分为人参皂苷，人参皂苷具有广泛的生物活性，可改善患者的生活质量、延长生命具有很好的效果，而人参皂苷的醇提取物含量较高，人参和川芎采用上述醇提取的方法能够最大限度提取有效成分。

天麻具有熄风定惊、镇静安眠之功效，主要用于治疗头晕目眩、头风头痛、肢体麻木、失眠、惊风等。天麻的有效成分一般以天麻素、天麻总苷来评价，天麻素分子量较小，极性较大，采用水提取具有工艺简单，提取含量较高的优点。鬼箭羽的主要成分槲皮素、卫矛醇水提取含量较为稳定，所以，天麻和鬼箭羽采用水提取的方法更为有益。

更优选地，上述防治血管性痴呆的中药制剂原料药，人参和川芎第一次回流时间为2.0小时，第二次回流时间为1.5小时。乙醇提取的回流时间控制在2.0和1.5小时，进一步充分提取有效成分。

更优选地，上述防治血管性痴呆的中药制剂原料药，天麻和鬼箭羽第一次煎煮时间为2.0小时，第二次煎煮时间为1.5小时。水煎煮提取的时间控制在2.0和1.5小时，进一步充分提取有效成分。

更优选地，上述防治血管性痴呆的中药制剂原料药，所述减压浓缩的温度条件为60℃。温度过高容易破坏有效成分，温度过低浓缩速度慢，以60℃最适宜。

以上所述的原料药，既可以直接服用，也可以再通过常规制剂形式制备成多种其他剂型，例如丸剂、片剂、冲剂、颗粒剂、胶囊、软胶囊、滴丸剂、等等。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的中药组合物，添加人参和鬼箭羽药味，具有补虚益智，化瘀通络的功效。人参主要含有人参皂甙和有机酸及酯类，对学习记忆障碍具有改善和提高作用，同时还具有抗疲劳的作用，显著提高中枢拟胆碱活性和拟儿茶酚胺活性，能增强胆碱系统功能，增加脑血流量和脑能量代谢。添加川芎含有藁本内酯、川芎酚、川芎嗪和阿魏酸等主要成分，具有提高冠脉流量的作用，对中枢神经系统有明显的镇静作用。鬼箭羽含有槲皮素、卫矛醇等物质，种子油中含饱和脂肪酸(20％)，具有调节脂质代谢和减轻动脉粥样硬化(AS)病变程度的作用。而血管性痴呆主要是由脑血管疾病导致的认知功能障碍综合征，因此本药物组成更有针对性，防治脑血管性疾病的同时改善患者的认知功能障碍。几味药物合用具有综合防治脑血管疾病，提高患者的认知功能。

原料药采用传统方法和现代方法相结合的工艺，操作方便，同时有效成分最大限度保留。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。

实施例1参麻益智方的制备

按重量称取人参9份，天麻9份，鬼箭羽9份，川芎6份。

药物的工艺制备采用传统方法和现代方法结合，具体处理如下：

人参、川芎按比例配制混合，采用加8倍重量的70％(v/v)乙醇水溶液回流提取2小时，收集浸出液，然后再向剩余的人参川芎混合物中加入4倍重量的70％(v/v)乙醇水溶液回流提取1.5小时，收集浸出液，两次浸出液合并，减压浓缩至稠膏状，得醇提稠膏。

天麻、鬼箭羽按比例配制混合，采用罐内加水煎煮的方式提取，先加10倍重量的水煎煮2.0小时，过滤，剩余天麻和鬼箭羽再加入8倍重量的水继续煎煮1.5小时，过滤，合并两次的滤液，60℃减压浓缩至稠膏状，得水提稠膏。

第二次加乙醇水溶液的量，以及加水的量的倍数以原料药才重量为基数计算，属于本领域通用的计算方法。

将上述醇提稠膏和水提稠膏合并，真空干燥，得干浸膏，粉碎。所得产品命名为参麻益智方。

实施例2参麻益智方的毒理研究

参麻益智方方急性毒性实验(最大给药量实验)

1.实验动物选用4周龄清洁级ICR小鼠40只，雌雄各半，体重20g～28g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：SCXK(京)2011-0004。在清洁级实验动物房喂养适应一周后进行实验。

2.参麻益智方流浸膏，生药含量为4.00g/g，由中国中医科学院西苑医院中药制剂室制备(制备方法见实施例1)。试验前用蒸馏水配制成含生药浓度2.00g/ml的药液。

3.分组与给药，将40只小鼠按照随机(应用SPSS软件)的方法分成2组，即对照组和给药组，每组20只，雌雄各半。给药组用16号灌胃针头，24h内一次以小鼠灌胃可承受的最大体积(0.4ml/10g体重)灌胃给药。灌胃前禁食12h，不禁水，给药4h后常规喂食，观察14d，累计剂量1120.0g生药/kg(约临床用量的170倍)，对照组灌服同体积蒸馏水，方法同给药组。

4.观察小鼠一般形态外观、行为活动、饮食情况、粪便形状等，并每天做好实验记录，给药后4h内连续观察，第2～14d的上午、下午各观察1次。每天给药前及第15d上午测定小鼠体重。及时解剖死亡动物，观察脏器病变情况，取肉眼观察到有病变的脏器进行病理制片检查；观察期结束，颈椎脱臼处死全部动物，系统解剖，取肉眼观察到有病变的脏器进行病理制片检查。

一般认为，按体重计算，小鼠1天内最大给药量相当于成人临床日用剂量的100倍以上是较安全的。结果表明，给药后连续观察14d，给药组20只小鼠在给药后未见明显不适或死亡。给药后小鼠精神状态正常，毛色白而有光泽，二便正常。14d后小鼠脱颈椎处死并进行解剖，腹腔、胸腔、颅腔及主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)均未见有明显肉眼可见的病理变化。试验期间，存活小鼠体重增长基本正常，经统计学分析，观察期间小鼠体重变化两组间雌雄均无显著性差异(P＞0.05)。因此，在常规剂量下服用是安全可靠的。

实施例3.参麻益智方的药效研究

1参麻益智方血管阻断法导致VD的影响

药效学研究采用4-血管阻断法(4-VO法)VD模型，从多个环节：行为学(水迷宫实验)、细胞凋亡与调控基因表达、炎症因子水平、氧化应激等因素研究本药主次靶点作用特点及联系，阐明其多途径、多靶点整合作用干预VD的疗效及机制。

动物分组：空白组，给予等体积的生理盐水；

假手术组，给予等体积的生理盐水；

模型组，给予等体积的生理盐水；

多奈哌齐组，按0.51g/d灌胃(灌胃西药盐酸多奈哌齐，相当于临床等效剂量)；

中药小组，按1.034g生药/d灌胃(相当于临床等效剂量)；

中药中组，按5.17g生药/d灌胃(相当于临床等效剂量的5倍)；

中药大组，按10.34g生药/d灌胃(相当于临床等效剂量的10倍)。

1.1参麻益智方对大鼠Morris水迷宫的影响

与正常组比较，模型组无论是穿台次数、第四象限路程还是第四象限时间均有显著统计学差异(P<0.01)；假手术组大鼠均无显著统计学差异(P>0.05)。与模型组大鼠相比，多奈哌齐组、中药中组无论是穿台次数、第四象限路程还是第四象限时间均有显著统计学差异(P<0.05或P<0.01)，中药大组穿台次数、第四象限路程有显著统计学差异(P<0.05)。结果见表1。

表1.各组大鼠认知能力的比较

组别	n	穿台次数(次)	第四象限路程(cm)	第四象限时间(s)
					正常组	8	9.09±1.38	167.04±33.97	78.23±14.50
假手术组	8	8.88±0.51	140.81±97.04	76.64±10.78
					模型组	7	6.22±0.96^■■▲▲	73.97±22.48^■■▲	66.22±9.26^■
多奈哌齐组	8	8.57±1.66^●●	146.54±40.70^●	77.56±12.44^●
					中药小组	7	7.25±1.56^■■▲*	135.56±86.33	75.55±6.86
中药中组	8	7.59±0.79^■▲●	157.43±65.09^●	77.38±6.88^●
					中药大组	7	7.64±1.54^■▲●	142.13±47.07^●	72.08±10.15

注：与正常组比较，^■P＜0.05，^■■P＜0.01；与假手术组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与模型组比较，^●P＜0.05，^●●P＜0.01；与多奈哌齐组比较，^**P＜0.01

1.2参麻益智方对大鼠海马中NOS、IL-1、TNF-α含量影响

与正常组比较，模型组一氧化氮合酶(NOS)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量均有显著统计学差异(P<0.01)；假手术组大鼠均无显著统计学差异(P>0.05)。与模型组相比，各用药组的NOS含量均有显著统计学差异(P<0.05或P<0.01)，各中药干预组的TNF-α含量有显著统计学差异(P<0.01)。结果见表2。

表2.各组大鼠海马中NOS、IL-1、TNF-α含量的比较

组别	n	NOS(U/ml)	IL-1(ng/L)	TNF-α(ng/L)
					正常组	8	6.84±0.90	0.179±0.066	0.217±0.058
假手术组	8	6.88±0.81	0.186±0.038	0.223±0.057
					模型组	7	9.36±0.94^■■▲▲	0.293±0.062^■■▲▲	0.664±0.080^■■▲▲
多奈哌齐组	8	7.45±0.82^●●	0.212±0.061^●	0.312±0.124
					中药小组	7	7.25±1.56^●●	0.241±0.061	0.369±0.063^{■■▲▲●●}
中药中组	8	7.71±1.58^●	0.247±0.091	0.322±0.111^■▲●●
					中药大组	7	7.64±1.54^●	0.230±0.123	0.316±0.139^●●

注：与正常组比较，^■P＜0.05，^■■P＜0.01；与假手术组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与模型组比较，^●P＜0.05，^●●P＜0.01；与多奈哌齐组比较，^**P＜0.01。

1.3参麻益智方对大鼠海马中SOD、MDA和GSH、GSH-PX含量的影响

与正常组比较，模型组过氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和还原型谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽-过氧化物酶(GSH-PX)含量均有显著统计学差异(P<0.01)；假手术组大鼠均无显著统计学差异(P>0.05)。与模型组比较，多奈哌齐组SOD、MDA和GSH含量有显著统计学差异(P<0.05或P<0.01)；中药小组MDA和GSH含量有显著统计学差异(P<0.05或P<0.01)；中药中组SOD、MDA和GSH含量有显著统计学差异(P<0.05或P<0.01)；中药大组SOD、MDA和GSH-PX含量有显著统计学差异(P<0.05或P<0.01)。结果见表3。

表3.各组大鼠海马中SOD、MDA和GSH、GSH-PX含量的比较

1.4参麻益智方对大鼠海马中CA1区Bcl-2与Bax表达的影响

与正常组比较，模型组海马CA1区凋亡基因B细胞淋巴瘤因子-2(B cellleukemia2，Bcl-2)与B细胞淋巴瘤因子-2关联性X蛋白(Bcl-2associated Xprotein,Bax)表达均有显著统计学差异(P<0.01)；假手术组大鼠均无显著统计学差异(P>0.05)。与模型组比较，各用药干预组海马CA1区Bcl-2与Bax表达均有显著统计学差异(P<0.05或P<0.01)。结果见表4。

表4.各组小鼠海马CA1区Bcl-2与Bax表达的比较

组别	n	Bcl-2(％)	Bax(％)
				正常组	8	36.98±7.73	37.83±5.32
假手术组	8	37.19±8.43	35.95±7.96
				模型组	7	19.48±3.71^■■▲▲	60.92±10.7^■■▲▲
多奈哌齐组	8	34.48±9.57^●●	40.73±7.13^●●
				中药小组	7	32.48±6.21^●●	42.48±9.94^●●
中药中组	8	31.98±9.52^●●	41.98±9.71^●●
				中药大组	7	29.51±5.95^●	42.36±10.32^●●

2.参麻益智方的临床研究

诊断标准符合美国精神病学会精神障碍诊断手册和统计手册标准(1994年,第四版，DSM-Ⅳ)，美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究协会(NINDS/AIREN)制订的血管性痴呆诊断标准和2002年中华医学会神经病学分会血管性痴呆诊断标准。结合1997年田金洲等制订的血管性痴呆中医辨证量表(scale for thedifferentiation of syndromesof vascular dementia,SDSVD)进行血管性痴呆中医症候量化标准，拟定VD虚瘀阻窍，肝阳上扰证的中医辨证草案。

在2012年6月至2015年12月间采用随机、奥拉西坦对照、非劣性的试验原则，纳入受试者65例，从临床症状、简易精神状态检查表(MMSE)、日常生活活动能力量表(ADL)、血清中枢胆碱能系统等方面进行研究，观察中药复方治疗轻中度血管性痴呆患者的临床疗效和安全性，6周为一疗程，共观察2个疗程。疗程结束后筛选出完整病历63份(2例患者因不能坚持服用颗粒剂脱落)试验组(服用参麻益智方)31例，对照组(服用奥拉西坦)32例。两组患者在年龄、性别、病程等基线资料方面无统计学差异，具有可比性。

2.1两组ADL积分、MMSE积分比较

组间比较，两组治疗前后ADL积分、MMSE积分均无显著统计学差异(P>0.05)；组内比较，两组治疗后较治疗前均有统计学差异(P<0.05或P<0.01)，结果见表5。

表5.两组ADL积分、MMSE积分比较

注：组间比较，与对照组比较，^△P<0.05,^△△P<0.01；组内比较，与治疗前比较，^#P<0.05,^##P<0.01。

2.2两组MMSE疗效的比较

对于两组MMSE各项目而言，均有增加的趋势，仅治疗组定向力积分较治疗前有显著统计学差异(P<0.05)。结果见表6。

表6.两组MMSE疗效的比较

注：同表5。

2.3两组治疗前后症候总积分比较

对于两组治疗前后症候积分比较，组间比较，与对照组比较治疗前无显著统计学差异(P>0.05)，治疗后有显著统计学差异(P<0.01)。组内比较，与治疗前比较，两组均有显著统计学差异(P<0.01)。结果见表7.

表7.两组治疗前后症候总积分比较

注：同表5。

2.4两组Ach、AchE含量的比较

对患者血清乙酰胆碱(Ach)、乙酰胆碱酯酶(AchE)含量的影响，组内与对照组比较，治疗前均无统计学差异(P>0.05)，治疗后仅Ach有显著统计学差异(P<0.05)。组内比较，较治疗前比较，两组对Ach、AchE含量均有显著统计学差异(P<0.01)。结果见表8。

表8.两组Ach、AchE含量的比较

注：同表5。

两组患者在治疗前后进行了三大常规及肝肾功能检查，均未发现检查指标的异常改变。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明的药物制备进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种防治血管性痴呆的中药组合物，其特征在于，包括人参，天麻，鬼箭羽和川芎。

2.根据权利要求1所述的防治血管性痴呆的中药组合物，其特征在于，按重量份数计，各组分的用量为人参6～12份，天麻6～12份，鬼箭羽6～12份，川芎3～9份。

3.根据权利要求2所述的防治血管性痴呆的中药组合物，其特征在于，按重量份数计，各组分的用量为人参9份，天麻9份，鬼箭羽9份，川芎6份。

4.一种防治血管性痴呆的中药制剂原料药，其特征在于，采用权利要求1～3任一所述的中药组合物，通过以下方法制备：

将醇提稠膏和水提稠膏合并，真空干燥，粉碎。

5.根据权利要求4所述的防治血管性痴呆的中药制剂原料药，其特征在于，人参和川芎第一次回流时间为2.0小时，第二次回流时间为1.5小时。

6.根据权利要求4所述的防治血管性痴呆的中药制剂原料药，其特征在于，天麻和鬼箭羽第一次煎煮时间为2.0小时，第二次煎煮时间为1.5小时。

7.根据权利要求4所述的防治血管性痴呆的中药制剂原料药，其特征在于，所述减压浓缩的温度条件为60℃。