CN105963296A - 一种含有阿利沙坦酯或其盐或其水解产物或其水解产物盐的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
提供了一种含有阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的药物组合物，与现有上市的阿利沙坦酯相比，所述药物组合物具有降低药物使用量、减少副作用、有利于规模化生产等有益效果的有益效果，使得所述药物组合物具有更好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，特别涉及一种含有阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐的药物组合物及其用途。
背景技术
心血管疾病被认为是威胁人类健康的头号杀手，随着我国人民生活水平的提高及人口日渐老龄化，我国罹患心血管疾病(诸如高血压、糖尿病、心力衰竭、冠心病等)的人口日渐增长，由于多数心血管疾病需要长期用药甚至是终身用药，因此针对心血管疾病药物的开发一直是药物研发领域的热点之一。
阿利沙坦酯，CAS：947331-05-7，是一种新型的治疗高血压的AT1抑制剂，其为氯沙坦代谢产物EX3174的衍生物，通过进入人体内水解成EXP3174进而达到降压效果，该产品于2014年由深圳信立泰药业股份有限公司上市，商品名为“信立坦”。
中国专利CN200610023991.0中首次公开了阿利沙坦酯的结构式，并披露了其在制备高血压药物中的应用。与同类型其他降压产品(如氯沙坦)相比，阿利沙坦酯具有毒性小、降压效果优等特点。另外，专利CN200880018830.X还公开了阿利沙坦酯可用于治疗高血压引起的靶器官如心、脑、肾、血管等损伤的治疗。
脑中性内肽酶(neprilysin，NEP)是体内一种带有金属的重要酶类，抑制NEP的作用，可提高利钠因子的水平，从而发挥其扩血管、排钠利尿、抑制细胞增生、抑制交感神经等作用。兼有ACE抑制作用的NEP抑制药曾经是该类药物开发重点，如奥马曲拉(Omapatrilat)，认为其可在高血压、心力衰竭等心血管疾病的治疗中发挥重要作用，但是该类药物存在易发生血管性水肿的不良反应，影响了其使用前景，而单纯的NEP抑制剂却因为其降压效果不佳最终未能被开发成药物。
AHU377(CAS：149709-62-6)是一种脑中性内肽酶抑制剂，其最早公开于专利US5217996中。
由于高血压的病因及发病机制多样，血压的控制不力往往会影响到机体多个器官的结构和功能，高血压患者也会同时伴有其他器官的疾病或病变，如心脑血管疾病、高血脂症等等。在治疗方面，联合使用机制不同的降压药有利于更好的控制血压，更重要的是，不同降压机制药物的联合使用可能具有协同作用，有利于降低药物使用量，进而达到降低药物副反应的目的。目前，国内获批的复方降压药有奥美沙坦酯/氢氯噻嗪片、氯沙坦钾/氢氯噻嗪片、马来酸依那普利/叶酸片、依那普利/氢氯噻嗪片、氨氯地平/贝那普利片等，与单一有效成分相比，复方制剂在治疗效果等方面存在明显优势。
心力衰竭(简称心衰)，是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心力衰竭主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。高血压是心衰的主要危险因素之一，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，如依拉普利等仍是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的首选药物，但是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)存在干咳、血管水肿等。
中国专利CN1615134A公开了一种缬沙坦与脑中性内肽酶(NEP)的药物组合物，所述药物组合物在治疗或预防包括高血压、心衰等适应症在内的心血管疾病时表现出较好的药物协同作用，具有一定开发成药的前景。但是专利并未公开其产生药物协同作用的缬沙坦与脑中性内肽酶(NEP)的具体比例范围，也未综合成药性的其他方面诸如流动性等综合考量药物组合物的成药前景。
可以看出，寻找已知化合物之间的药物协同作用，优化包括高血压、心衰等适应症在内的心血管疾病治疗效果，降低药物使用量，提高用药顺应性依然是现有技术需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的药物组合物，所述药物组合物可用于高血压、心衰等心血管疾病及其并发症的治疗，所述药物组合物具有降低药物使用量、减少副作用、有利于规模化生产等有益效果。
本发明的以上有益效果由以下技术方案实现：
一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐，和脑中性内肽酶抑制剂或其盐，所述阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或其水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的质量比为8:1～1:8。
所述阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的质量比为8:1～1:8中的任意一个比例的组合，例如，所述阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的质量比可为8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8，综合药效、成药性、粉体理化性质等优势，所述质量比优选5:1～1:5。
所述阿利沙坦酯盐为常见的药学可接受盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐等，优选的，所述盐为钠盐、钾盐和钙盐之一。
所述阿利沙坦酯的水解产物可为EXP3174，所述阿利沙坦酯水解产物盐对应可为EXP3174的盐，所述盐为常见的药学可接受盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐等，优选的，所述盐为钠盐、钾盐和钙盐之一。
所述脑中性内肽酶抑制剂可为US5217996中公开一系列NEP抑制剂，优选的，所述脑中性内肽酶抑制剂为AHU377。所述脑中性内肽酶抑制剂盐为常见的药学可接受盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐等，优选的，所述盐为钠盐、钾盐和钙盐之一，下式为AHU377钙盐。
所述药物组合物可以是阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐通过物理混合得到，也可以在此基础上进一步含有药学可接受载体，如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。所述崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂均为本领域常用的药用辅料。具体的，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙等中的一种或多种的混合物；所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、明胶等中的一种或多种的混合物；所述崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等中的一种或多种的混合物；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇等中的一种或多种的混合物。
所述药物组合物可以是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、泡腾剂、注射剂等常规给药形式，优选片剂、胶囊剂。
所述药物组合物中阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐通过物理混合所得混合物的占药物组合物的质量百分数可为1％～99％，优选10％～90％。
所述药物组合物可用于高血压、心衰等心血管疾病及其并发症的治疗，所述并发症包括但不限于心、脑、肾、血管等靶器官的损伤，如左心室肥厚、肾功能损害、主动脉增厚、充血性心力衰竭、冠状动脉粥样硬化、急性充血性心衰、慢性充血性心衰、左心室机能障碍、肥厚性心肌病等等。与单独使用阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐相比，在加入一定量脑中性内肽酶抑制剂或其盐后，所述药物组合物具有降低药物使用量、减少副作用、有利于规模化生产等有益效果，使得所述药物组合物具有更好的临床应用前景。
具体的，以心衰适应症为例，血压(包括动脉压和左心室压力)是衡量心功能的重要指标，代表组合物阿利沙坦酯和AHU377钙盐的混合物在心衰模型上的药效学研究中，当阿利沙坦酯和AHU377钙盐的质量比在1:8～8:1之间时，体现出较好的药物协同作用，表现为对应的治疗组受试动物心重体重比、肺重体重比、平均动脉收缩压(mSP)、平均动脉舒张压(mDP)、左心室压力采集左室收缩压(mLVSP)、左室舒张末压(mLVDP)较未治疗动物组有显著的改善，较10:1药物组合物治疗组、1:10药物组合物治疗组及单用AHU377钙盐治疗组优势明显，而单独使用阿利沙坦酯的治疗组则未体现出与未治疗组的改善，甚至由于阿利沙坦酯具有降压作用，使得mSP和mLVDP较未治疗组有所降低，未达到改善心衰症状，使mSP和mLVDP升高的目的。
所述阿利沙坦酯和AHU377钙盐的质量比可为1:8～8:1之间的任意值，如8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8。
进一步的，当阿利沙坦酯和AHU377钙盐的质量比在1:5～5:1之间时,药物组合物体现出更好的协同作用，表现为对应组受试动物表现为更好的心衰症状改善效果。所述阿利沙坦酯和AHU377钙盐的质量比可为1:5～5:1之间的任意值，如5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5。
另一个具体适应症高血压的案例中，所述药物组合物同样也发现了药物协同作用。具体的，以EXP3174和AHU377钙盐的混合物为例，在对冠状动脉结扎导致的大鼠高血压模型的药效试验中，当EXP3174和AHU377钙盐的质量比在1:8～8:1之间时，体现出较好的药物协同作用，表现为对应的治疗组受试动物平均动脉压(mAP)和平均左室压(mLVP)较未治疗动物组有显著的改善，较10:1药物组合物治疗组、1:10药物组合物治疗组降压效果明显优越，而反观10：1药物组合物治疗组、1:10药物组合物治疗组，其与邻近的比例组存在数据突跃，也未体现出与未治疗组的明显改善。可看出：在用药时间相对较短的高血压药效试验中，体现为所述药物组合物在质量比为1:8～8:1之间时具有较好的药物协同作用。
所述EXP3174和AHU377钙盐的质量比可为1:8～8:1之间的任意值，如8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8。
进一步的，当EXP3174和AHU377钙盐的质量比在1:5～5:1之间时,药物组合物体现出更好的协同作用，表现为对应组受试动物表现为更好的心衰症状改善效果。所述EXP3174和AHU377钙盐的质量比可为1:5～5:1之间的任意值，如5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
提供了一种含有阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的药物组合物，与现有上市的阿利沙坦酯相比，所述药物组合物具有降低药物使用量、减少副作用、有利于规模化生产等有益效果，使得所述药物组合物具有更好的临床应用前景。
附图说明
图1心衰模型药效学研究中各组受试动物mSP变化图
图2心衰模型药效学研究中各组受试动物mDP变化图
图3心衰模型药效学研究中各组受试动物mLVSP变化图
图4心衰模型药效学研究中各组受试动物mLVDP变化图
图5高血压模型药效学研究中各组受试动物平均动脉压(mAP)变化图
图6高血压模型药效学研究中各组受试动物平均左室压(mLVP)变化图
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
取阿利沙坦酯1公斤，AHU377钙盐1公斤，使用多向运动混合器混合，得到阿利沙坦酯与AHU377钙盐质量比为1:1的药物组合物。
取EXP3174 1公斤，AHU377钙盐1公斤，使用多向运动混合器混合，得到EXP3174与AHU377钙盐质量比为1:1的药物组合物。
各比例的药物组合物可以根据比例选择相应重量的阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐和脑中性内肽酶抑制剂或其盐，使用多向运动混合器混合，得到相应质量比的阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的药物组合物。
实施例2
采用与实施例1相同的方法，分别获得阿利沙坦酯与AHU377钙盐质量比为10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10的药物组合物。
采用振实法和休止角法分别测定各比例粉体与阿利沙坦酯和AHU377钙盐粉体的堆密度和流动性，如下：
可知，与阿利沙坦酯相比，阿利沙坦酯与AHU377钙盐质量比在5:1～1:5时组合物粉体堆密度和流动性具有较好的制剂性能，实验还发现阿利沙坦酯与AHU377钙盐质量比在8:1～1:8的质量比范围内具有一致的有益效果。
进一步的实验证明，阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)与AHU377的混合物在质量比为8:1～1:8的范围内具有与阿利沙坦酯与AHU377钙盐混合物一致的有益效果。
另有重复实验证明，阿利沙坦酯钾盐、阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)、阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)的钠盐、钾盐、钙盐与AHU377钠盐、钾盐、钙盐的组合物在粉体堆密度和流动性方面具有与上述实验相一致的有益效果。
实施例3(片剂)
| 组分 | 质量(mg/片) |
| 阿利沙坦酯 | 80.0 |
| AHU377钙盐 | 80.0 |
| 微晶纤维素 | 120.0 |
| 微粉硅胶 | 10.8 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 20.0 |
| 硬脂酸镁 | 3.6 |
| 合计 | 314.4 |
将阿利沙坦酯与AHU377钙盐进行混合，再依次加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等混合均匀，将所得粉末进行直接压片，得到阿利沙坦酯与AHU377钙盐质量比为1:1的药物组合物。
实施例4(片剂)
| 组分 | 质量(mg/片) |
| 阿利沙坦酯 | 160.0 |
| AHU377钙盐 | 80.0 |
| 微晶纤维素 | 80.0 |
| 乳糖 | 60.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 15.0 |
| 硬脂酸镁 | 5.0 |
| 合计 | 400.0 |
将阿利沙坦酯与AHU377钙盐进行混合，再加入微晶纤维素、乳糖和部分硬脂酸镁混合均匀后，将混粉采用干法制粒机进行制粒，将所得颗粒与交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，将总混颗粒进行压片，即得到阿利沙坦酯与AHU377钙盐质量比为2:1的药物组合物。
实施例5(片剂)
| 组分 | 质量(mg/片) |
| 阿利沙坦酯 | 80.0 |
| AHU377钙盐 | 160.0 |
| 微晶纤维素 | 60.0 |
| 乳糖 | 60.0 |
| 交联聚维酮 | 10.0 |
| 滑石粉 | 12.0 |
| 硬脂酸镁 | 3.8 |
| 合计 | 385.8 |
将阿利沙坦酯与AHU377钙盐进行混合，再依次加入微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁等混合均匀，将所得粉末直接压片，得到阿利沙坦酯与AHU377钙盐质量比为1:2的药物组合物。
实施例6(片剂)
| 组分 | 质量(mg/片) |
| EXP3174 | 80.0 |
| AHU377钙盐 | 80.0 |
| 微晶纤维素 | 120.0 |
| 微粉硅胶 | 10.8 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 20.0 |
| 硬脂酸镁 | 3.6 |
| 合计 | 314.4 |
将EXP3174与AHU377钙盐进行混合，再依次加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等混合均匀，将所得粉末进行直接压片，得到EXP3174与AHU377钙盐质量比为1:1的药物组合物。
实施例7
阿利沙坦酯-AHU377钙盐心衰模型药效学研究
1、实验药品、试剂及仪器
造模药物：阿霉素(注射用盐酸多柔比星)；
受试样品：阿利沙坦酯、AHU377钙盐；
其他试剂：羧甲基纤维素(CMC)羟丙基纤维素、戊巴比妥钠；
检测仪器：多道生理信号采集处理系统；
2、实验动物
6周龄雄性SD大鼠；
3、实验方法
试验前准备：将所有动物按随机分组法分为16组，每组8只，试验处理前动物适应性饲养1周；
阿霉素造模：所有组别腹腔注射阿霉素(ADR)4mg/kg，每周1次，连续6周；给药制剂配置：阿利沙坦酯溶于0.8％羧甲基纤维素中，AHU377钙盐溶于0.5％(w/v)羟丙基纤维素水溶液。
给药：按照给药总量40mg/kg的剂量从第3周(即注射ADR两周后)开始灌胃给药，每天一次，连续给药4周；未治疗组灌胃给于0.5％羧甲基纤维素(CMC)，给药方案与治疗组相同；
实验终点：给药4周结束后，动物于当天测定心电图，第二天从动脉插管测动脉压和左心室压力。然后CO2处死动物，解剖取心脏和肺并称重；
4、数据记录
血压(blood pressure)：在实验终点时测量动物在戊巴比妥钠麻醉状态下的血压，包括动脉压和左心室压。动脉压采集平均动脉收缩压mSP(mean arterialsystolic pressure)和平均动脉舒张压mDP(mean arterial diastolic pressure)。左心室压力采集左室收缩压mLVSP(mean left ventricular systolic pressure)、左室舒张末压mLVDP(mean left ventricular diastolic pressure)，各组数据如下：
#比值指代阿利沙坦酯：AHU377钙盐的质量比
综合各项指标表明腹腔注射阿霉素诱导的心衰模型造模成功，试验中中各组受试动物mSP、mDP、mLVSP、mLVSP变化图分别如图1～4所示；
从所得数据可以看出，当阿利沙坦酯和AHU377钙盐的质量比在1:8～8:1之间时，体现出较好的药物协同作用，表现为对应的治疗组受试动物平均动脉收缩压(mSP)、平均动脉舒张压(mDP)、左心室压力采集左室收缩压(mLVSP)、左室舒张末压(mLVDP)较未治疗动物组有显著的改善，后续进一步测试中发现对应组受试动物的心重体重比较未治疗组显著升高、肺重体重比较未治疗组显著降低，从另一个角度证明受试动物心衰症状得到有效改善；
进一步的，当阿利沙坦酯和AHU377钙盐的质量比在1:5～5:1之间时,药物组合物体现出更好的协同作用；以平均动脉收缩压(mSP)为例，阿利沙坦酯和AHU377钙盐质量比为5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1:3、1:4、1:5的治疗组均表现出至少约10mmHg的升压；而反观10:1药物组合物治疗组、1:10药物组合物治疗组，其对平均动脉收缩压的提升效果不明显，其中1:10药物组合物治疗组的效果与单用AHU377钙盐治疗组相比没有明显优势；
对于单独使用阿利沙坦酯的治疗组，从结果看来其未体现出与未治疗组的改善，甚至由于阿利沙坦酯具有降压作用，使得mSP和mLVDP较未治疗组有所降低，未达到改善心衰症状，使mSP和mLVDP升高的目的；
可知，阿利沙坦酯-AHU377钙盐配伍1:8～8:1之间时可以体现为较好的药物协同作用，对应组受试动物的心衰症状得到明显改善；当阿利沙坦酯-AHU377钙盐配伍1:5～5:1之间时则体现为相对更好的药物协同作用，表现为受试动物平均动脉收缩压(mSP)、平均动脉舒张压(mDP)、左心室压力采集左室收缩压(mLVSP)、左室舒张末压(mLVDP)等心衰症状得到相对更好的改善。
进一步的实验证明，阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)与AHU377钙盐的混合物在质量比为8:1～1:8的范围内具有与阿利沙坦酯与AHU377钙盐混合物一致的抗心衰效果，亦可由此进一步推知其在不同盐的组合中也具有一致的抗心衰效果。
实施例8
EXP3174-AHU377钙盐冠状动脉结扎大鼠高血压模型药效学研究
1、实验药品、试剂及仪器
受试样品：EXP3174、AHU377钙盐；
2、实验动物
6周龄雄性SD大鼠；
3、实验方法
试验前准备：将所有动物按随机分组法分为10组，每组6只，试验处理前动物适应性饲养3天；
实验过程：将供试动物预先灌胃给予治疗药物，每天一次，连续7天。第八天手术，麻醉动物，气管接呼吸机，连接心电图仪实时记录，在第三和第四肋骨间开胸，结扎冠状动脉左前降支，心电图ST段抬高代表结扎成功，关闭胸腔，缝合皮肤。
动物术后继续灌胃给予治疗药物，每天一次，连续3天。第11天麻醉动物，测心电图，然后从颈动脉插管测动脉压和左心室压力。
4、数据记录
血压(blood pressure)：平均动脉压(mAP)和平均左室压(mLVP)，各组数据如下：
#比值指代EXP3174：AHU377钙盐的质量比，各组总给药量相同。
综合各项指标表明大鼠高血压模型造模成功，试验中中各组受试动物平均动脉压(mAP)、平均左室压(mLVP)变化图分别如图5～6所示；
冠状动脉结扎造模后的动物由于部分心肌功能受损，从而出现代偿性的血压上升。本领域的技术人员可以理解的是，区别于心衰动物模型药效试验，动物高血压模型药效试验在给药后短时间内对血压的影响明显，因此从所得数据可以看出，当EXP3174和AHU377钙盐的质量比在1:8～8:1之间时，体现出较好的降压协同作用，表现为对应的治疗组受试动物平均动脉压(mAP)、平均左室压(mLVP)较未治疗动物组有显著的改善，后续进一步测试中发现对应组受试动物的体重也较未治疗组显著升高；
进一步的，当EXP3174和AHU377钙盐的质量比在1:5～5:1之间时,药物组合物体现出更好的协同作用；以平均动脉压(mAP)为例，EXP3174和AHU377钙盐质量比为5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1:3、1:4、1:5的治疗组均表现出至少约30mmHg的下降；而反观10:1药物组合物治疗组、1:10药物组合物治疗组，其降压效果不明显，其平均动脉压下降值在10mmHg左右，其中10:1药物组合物治疗组与同等给药量的EXP3174相近，未能体现药物协同作用；
综上可知，EXP3174和AHU377钙盐质量比为1:8～8:1之间时可以体现为较好的药物降压协同作用，对应组受试动物的高血压症状得到明显改善；当EXP3174-AHU377钙盐配伍1:5～5:1之间时则体现为相对更好的药物降压协同作用，表现为受试动物平均动脉压(mAP)、平均左室压(mLVP)等血压指标得到相对更好的改善。
进一步的实验证明，阿利沙坦酯与AHU377钙盐的混合物在质量比为8:1～1:8的范围内具有与EXP3174与AHU377钙盐混合物一致的抗高血压效果，亦可由此进一步推知其在不同盐的组合中也具有一致的抗高血压效果。
综上，结合之前对于阿利沙坦酯-AHU377钙盐粉体堆密度和流动性的考察，综合得知当阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与AHU377或其盐的配伍1:8～8:1之间时，药物组合物粉体的堆密度和流动性适中，具有相对较好的制剂性能，同时在治疗包括心衰、高血压在内的心血管疾病的动物药效试验中体现为较好的药物协同作用，具有较好的开发前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐，和脑中性内肽酶抑制剂或其盐，所述阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或其水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的质量比为8:1～1:8。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的质量比为5:1～1:5。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯或其盐、或阿利沙坦酯水解产物或阿利沙坦酯水解产物的盐与脑中性内肽酶抑制剂或其盐的质量比为8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述脑中性内肽酶抑制剂为AHU377。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯水解产物为EXP3174。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯水解产物的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐中任意一种。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述AHU377盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐中任意一种。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐中任意一种。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述脑中性内肽酶抑制剂盐为AHU377钙盐，所述阿利沙坦酯水解产物为EXP3174，所述药物组合物由阿利沙坦酯和AHU377钙盐、或者EXP3174和AHU377钙盐组成，所述阿利沙坦酯和AHU377钙盐、或者EXP3174和AHU377钙盐的质量比为5:1～1:5。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中阿利沙坦酯和AHU377钙盐、或者EXP3174和AHU377钙盐的质量比为5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5。
11.根据权利要求1-10任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中进一步含有药学可接受载体，所述药学可接受载体包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，所述填充剂为乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种的混合物；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、明胶中的一种或多种的混合物；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种的混合物；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇中的一种或多种的混合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、泡腾剂、注射剂。
13.权利要求1-12任意一项所述的药物组合物用于制备治疗高血压、心衰及其并发症药物的用途。
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