CN105919953A - 一种注射用奥美拉唑钠组合物及其制作工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用奥美拉唑钠组合物及其制作工艺，属于医用抗菌药领域，该制作工艺包括：配液步骤和冻干步骤，其中冻干步骤包括：预冻步骤：控制油温在‑48～‑42℃，预冻2～7h；第一干燥步骤：控制油温在‑30～‑3℃，干燥9～15h；第二干燥步骤：控制油温在10～30℃，干燥4～8h。经检测奥美拉唑钠的三相共溶点为‑20℃，本实施例中通过控制冻干步骤中的油温的温度，在低共熔点下，通过对冻干步骤的工艺控制，保证了产品成型性和稳定性。所需组份种类少，且辅料易获得。此外，一种注射用奥美拉唑钠组合物，其是由上述注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺制备而成，在无需添加其他辅料的情况下，仍能保证其稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及于医用抗菌药领域，具体而言，涉及一种注射用奥美拉唑钠组合物及其制作工艺。
背景技术
奥美拉唑钠，英文名omeprazole sodium，是瑞士A.B.Astra公司研发生产的一种新型消化性溃疡病治疗药，为人工合成的苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎、佐-埃二氏(Zollinger-Ellison)综合征。由于奥美拉唑钠的不稳定性，现有技术中，在制作奥美拉唑钠时，需要使用外加填充剂以保证奥美拉唑钠的稳定性，使用的注射剂所用的辅料和用量多，增加成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，该制作工艺中不需要外加稳定剂，也能保证注射用奥美拉唑钠组合物的良好稳定性，使注射用奥美拉唑钠组合物所用辅料的种类及用量应尽可能少。
本发明的另一目的在于提供一种注射用奥美拉唑钠组合物，其稳定性好，制作成本低。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
一种注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，包括：
配液步骤和冻干步骤，其中，
配液步骤包括：备取奥美拉唑钠44.7g、注射用水以及药用炭，将奥美拉唑钠、药用炭和注射用水混合搅拌均匀，过滤后制得药液中间体，接着将药液中间体灌装；
冻干步骤包括：
预冻步骤：将所述药液中间体灌装后，置于油浴中预冻，控制油温在-48～-42℃，预冻2～7h；
第一干燥步骤：控制油温在-30～-3℃，干燥9～15h；以及
第二干燥步骤：控制油温在10～30℃，干燥4～8h。
一种注射用奥美拉唑钠组合物，其是由上述注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺制备而成。
本发明实施例提供的注射用奥美拉唑钠组合物及其制作工艺的有益效果是：经检测奥美拉唑钠的三相共溶点为-20℃，本实施例中通过控制冻干步骤中的油温的温度，在低共熔点下，保持足够时间和适宜的速率进行升华干燥，在第一干燥步骤中，预冻步骤中大部分的冰升华，对奥美拉唑钠的干燥力度强，保持在低温条件下干燥，能够有效地防止奥美拉唑钠溢出。通过对冻干步骤的工艺控制，保证了产品成型性和稳定性，并且本发明提供的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，所需组份种类少，且辅料简单易于获得。主药的量足够做支架，不再需要外加填充剂，在无需螯合剂或稳定剂的条件下，同样获得了稳定的注射用奥美拉唑钠组合物。此外，本发明提供的注射用奥美拉唑钠组合物，经过上述制作工艺制成，在保证其稳定性的前提下，所需辅料少，成本更低。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例一提供的注射用奥美拉唑钠组合物的冻干曲线；
图2为本发明实施例二提供的注射用奥美拉唑钠组合物的冻干曲线；
图3为本发明实施例五提供的注射用奥美拉唑钠组合物的冻干曲线。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺进行具体说明。
本发明实施例提供的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其包括配液步骤和冻干步骤。
S1、配液步骤是将备取的奥美拉唑钠44.7g、注射用水以及药用炭，将奥美拉唑钠、药用炭和所述注射用水混合搅拌均匀，过滤后制得药液中间体，接着将药液中间体灌装。
具体地，S1、配液步骤包括以下步骤：
S1a、药液配制：取生产处方全量50％的注射用水，温度控制在48～52℃，开启搅拌，加入奥美拉唑钠搅拌溶解，制得浓配液，接着加入药用炭，并控制浓配液的温度为48～52℃，保温吸附13～17min；其中，药用炭的加入量为所述浓配液的体积的0.1％。
具体地，核对原辅料品名、规格、批号、数量、检验单号、供应商应与批生产指令一致，用于药液配制的注射用水细菌内毒素合格后，进行操作。称取生产处方量50％的注射用水置于浓配罐中，开启搅拌，其中注射用水的比重按1.0计，温度控制在48～52℃之间，然后将44.7g的奥美拉唑钠放入缓慢加入，并搅拌至奥美拉唑钠完全溶解，制得浓配液，停止搅拌后，按照浓配罐内的浓配液的体积的0.1％的量加入药用炭，再次开启搅拌。控制浓配液的温度在48～52℃，保温吸附13～17min。药用炭能够吸附浓配液中的可见异物，有利于使浓配液保持澄清透明。
S1b、稀释：将保温吸附后的浓配液送入稀配罐，用配方量20％的水洗涤浓配罐，获得洗液，将洗液经送入稀配罐，用注射用水补足至生产处方全量，搅拌均匀，制得稀配液。
在将浓配液和洗液送至稀配罐之前，先对浓配液和洗液进行除碳过滤，具体采用泵将浓配液和洗液经除碳过滤器送入稀配罐，利用除碳过滤器能够将浓配液和洗液中的药用炭去除，减少浓配液和洗液中的杂质。
由于奥美拉唑钠在碱性环境下，稳定性较佳，本实施例中，通过在稀释步骤中，用浓度为0.1～0.2mol/L氢氧化钠溶液或0.1～0.2mol/L盐酸溶液调稀配液的pH值至11.3～11.8。pH值为11.3～11.8是中间产物稀溶液的pH值。
S1c、过滤：将稀配液送至依次串联的孔径分别为0.45μm和0.22μm滤芯中进行第一循环除菌过滤得粗滤药液，粗滤药液检验合格后，再将粗滤药液送至依次串联的孔径分别为0.45μm、0.22μm和0.22μm的滤芯中进行第二循环除菌过滤，得药液中间体，接着进行灌装。
具体地，第一循环除菌过滤时间为4～6min，第二循环除菌过滤时间为9～11min。并且，在进行除菌过滤时，需要在生产前和生产后对过滤器的完整性进行测试，对于孔径为0.22μm的过滤器而言，测试结果需满足，在生产前，气泡点压力≥0.34Mpa，生产后，气泡点压力≥0.27Mpa。
通过第一循环除菌过滤和第二循环除菌过滤，能够将稀配液中的杂质、可见异物等除去，同时能够除去稀配液中的细菌，达到无菌状态，使制得的药液中间体更加清澈透明，更安全。
药液配制开始至药液配制结束的间隔时间需控制在1～3h之内，药液配制开始至灌装结束的间隔时间需控制在4～12h之内，灌装结束到冻干步骤开始之间的间隔时间需控制在10～60min之内。
S2、冻干步骤包括：
S2a、预冻步骤：将药液中间体灌装后，置于油浴中预冻，控制油温在-48～-42℃，预冻2～7h。
S2b、抽真空步骤：将冻干箱内的真空度抽至23～27Pa，后续步骤在该真空度下进行。
S2c、第一干燥步骤：控制油温在-30～-3℃，干燥9～15h。
S2d、第二干燥步骤：控制油温在10～30℃，干燥4～8h。
具体地，将药液中间灌装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，然后将灌装后的低硼硅玻璃管制注射剂瓶转至冻干箱内进行冻干，首先进行预冻步骤，使制剂完全冻结，接着在真空条件下，升高油温，控制油温在-30～-3℃，为第一干燥步骤中冰升华提供所需热量，在第一干燥步骤中，仍保持油温的温度较低，避免奥美拉唑钠溶化后，溢出容器，在第二干燥步骤时，除去的水分为结合水分，干燥速度降低，在保证产品质量的前提下，缓慢提高油温，控制油温在10～30℃，以利于水分的蒸发。在低共熔点下，保持足够时间和适宜的速率进行升华干燥，能够保证注射用奥美拉唑钠组合物的稳定性。
并且，在本实施例中，在进行第一干燥步骤和第二干燥步骤时，需要保持冷阱温度为-80℃～-40℃。具体地，冷阱是在冷却的表面上以凝结方式捕集气体的阱，是置于真空容器和泵之间，用于吸附气体或捕集油蒸汽的装置。冷阱温度就是冷阱内冷却器表面的温度。
最后制得的成品(注射用奥美拉唑钠组合物)的pH值应满足在10.2～10.6之间。
稳定性实验证明：在不含螯合剂或稳定剂的情况下，本发明提供的注射用奥美拉唑钠组合物是稳定的。
与现有技术相比，本发明的注射用奥美拉唑钠组合物具有如下优点：
(1)组份种类少，且辅料简单易于获得。主药的量足够做支架，不再需要外加填充剂，在无需螯合剂或稳定剂的条件下，同样获得了稳定的注射用奥美拉唑钠组合物。
(2)在不含针剂用骨架剂的情况下，无论是溶解性还是外观性状，同样获得了符合中国药典(2015版)要求的产品。
(3)没有额外加其他辅料，通过对冻干工艺的控制，也保证了产品成型性和稳定性。
实施例一
(一)备取原料：
制剂处方：(以1000瓶计)
奥美拉唑钠 44.7g(以奥美拉唑计)
药用炭 0.1％(浓配液的体积)
注射用水 加至1000ml(生产处方全量)
内包装材料：
低硼硅玻璃管制注射剂瓶(5ml)
注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(13型)
抗生素瓶用铝塑组合盖(13型)
(二)制作工艺
1、内包装材料的洗涤与灭菌
对低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行理瓶，检查无破损后自净15min，接着清洗低硼硅玻璃管制注射剂瓶，并对低硼硅玻璃管制注射剂瓶干热灭菌后备用；同时将注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞清洗灭菌后备用。
2、配液步骤
(1)药液配制
称取生产处方量50％的注射用水置于浓配罐中，开启搅拌，其中注射用水的比重按1.0计，温度控制在48℃之间，然后将44.7g的奥美拉唑钠放入缓慢加入，并搅拌至奥美拉唑钠完全溶解，制得浓配液，停止搅拌后，按照浓配罐内的浓配液的体积的0.1％的量加入药用炭，再次开启搅拌。控制浓配液的温度在48℃，保温吸附13min。
(2)稀释
将保温吸附后，开启浓配液泵使浓配液经除炭过滤器送入稀配罐，用配方量20％的水洗涤浓配罐，获得洗液，开启浓配液泵使洗液经除炭过滤器送入稀配罐，用注射用水补足至生产处方全量，搅拌均匀，制得稀配液，利用浓度为0.1mol/L氢氧化钠溶液调节稀配液的pH值至11.3。
(3)过滤：将稀配液送至依次串联的孔径分别为0.45μm和0.22μm滤芯中进行4min的第一循环除菌过滤得粗滤药液，粗滤药液检验合格后，再将粗滤药液送至依次串联的孔径分别为0.45μm、0.22μm和0.22μm的滤芯中进行9min的第二循环除菌过滤，得药液中间体，检测中间体合格后，进行灌装。
本实施例中，药液配制开始至药液配制结束的间隔时间为1h，药液配制开始至灌装结束的间隔时间为4h。，灌装结束到冻干步骤开始之间的间隔时间为10min。
3、冻干步骤
(1)预冻步骤：控制油温逐渐降低至-48℃，预冻2h。
(2)抽真空步骤：将冻干箱内的真空度抽至23Pa，后续步骤在该真空度下进行。
(3)第一干燥步骤：控制油温从-48℃逐渐升高至-30℃，干燥15h。
(4)第二干燥步骤：控制油温从-30℃逐渐升高至30℃，干燥4h。
共计冻干时间为21h，具体参数可参见本实施例提供的冻干曲线图1。
4、抽检符合规定后压塞、出箱、轧盖、灯检。
5、包装、全检、入库。
实施例二
本实施例与实施例一中的制作工艺基本相同，不同之处在于：本实施例中的冻干步骤的工艺参数不同于实施例一中的冻干步骤的工艺参数。
具体地，冻干步骤包括：
(1)预冻步骤：控制油温逐渐降低至-45℃，预冻3h。
(2)抽真空步骤：将冻干箱内的真空度抽至23Pa，后续步骤在该真空度下进行。
(3)第一干燥步骤：控制油温从-45℃逐渐升高至-20℃，干燥10h。
(4)第二干燥步骤：控制油温从-20℃逐渐升高至10℃，干燥8h。
共计冻干时间为21h，具体参数可参见本实施例提供的冻干曲线图2。
实施例三
(一)备取原料：
制剂处方：(以1000瓶计)
奥美拉唑钠 44.7g(以奥美拉唑计)
药用炭 0.1％(浓配液的体积)
注射用水 加至1200ml(生产处方全量)
内包装材料：
低硼硅玻璃管制注射剂瓶(5ml)
注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(13型)
抗生素瓶用铝塑组合盖(13型)
(二)制作工艺
1、内包装材料的洗涤与灭菌
对低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行理瓶，检查无破损后自净15min，接着清洗低硼硅玻璃管制注射剂瓶，并对低硼硅玻璃管制注射剂瓶干热灭菌后备用；同时将注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞清洗灭菌后备用。
2、配液步骤
(1)药液配制
称取生产处方量50％的注射用水置于浓配罐中，开启搅拌，其中注射用水的比重按1.0计，温度控制在50℃之间，然后将44.7g的奥美拉唑钠放入缓慢加入，并搅拌至奥美拉唑钠完全溶解，制得浓配液，停止搅拌后，按照浓配罐内的浓配液的体积的0.15％的量加入药用炭，再次开启搅拌。控制浓配液的温度在50℃，保温吸附15min。
(2)稀释
将保温吸附后，开启浓配液泵使浓配液经除炭过滤器送入稀配罐，用配方量20％的水洗涤浓配罐，获得洗液，开启浓配液泵使洗液经除炭过滤器送入稀配罐，用注射用水补足至生产处方全量，搅拌均匀，制得稀配液，利用浓度为0.1mol/L盐酸溶液调节稀配液的pH值至11.5。
(3)过滤：将稀配液送至依次串联的孔径分别为0.45μm和0.22μm滤芯中进行5min的第一循环除菌过滤得粗滤药液，粗滤药液检验合格后，再将粗滤药液送至依次串联的孔径分别为0.45μm、0.22μm和0.22μm的滤芯中进行10min的第二循环除菌过滤，得药液中间体，检测中间体合格后，进行灌装。
本实施例中，药液配制开始至药液配制结束的间隔时间为2h，药液配制开始至灌装结束的间隔时间为8h，灌装结束到冻干步骤开始之间的间隔时间为30min。
3、冻干步骤
(1)预冻步骤：控制油温逐渐降低至-44℃，预冻5h。
(2)抽真空步骤：将冻干箱内的真空度抽至25Pa，后续步骤在该真空度下进行。
(3)第一干燥步骤：控制油温从-44℃逐渐升高至-10℃，干燥12h。
(4)第二干燥步骤：控制油温从-10℃逐渐升高至15℃，干燥6h。
4、抽检符合规定后压塞、出箱、轧盖、灯检。
5、包装、全检、入库。
实施例四
(一)备取原料：
制剂处方：(以1000瓶计)
奥美拉唑钠 44.7g(以奥美拉唑计)
药用炭 0.1％(浓配液的体积)
注射用水 加至1500ml(生产处方全量)
内包装材料：
低硼硅玻璃管制注射剂瓶(5ml)
注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(13型)
抗生素瓶用铝塑组合盖(13型)
(二)制作工艺
1、内包装材料的洗涤与灭菌
对低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行理瓶，检查无破损后自净15min，接着清洗低硼硅玻璃管制注射剂瓶，并对低硼硅玻璃管制注射剂瓶干热灭菌后备用；同时将注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞清洗灭菌后备用。
2、配液步骤
(1)药液配制
称取生产处方量50％的注射用水置于浓配罐中，开启搅拌，其中注射用水的比重按1.0计，温度控制在52℃之间，然后将44.7g的奥美拉唑钠放入缓慢加入，并搅拌至奥美拉唑钠完全溶解，制得浓配液，停止搅拌后，按照浓配罐内的浓配液的体积的0.2％的量加入药用炭，再次开启搅拌。控制浓配液的温度在52℃，保温吸附17min。
(2)稀释
将保温吸附后，开启浓配液泵使浓配液经除炭过滤器送入稀配罐，用配方量20％的水洗涤浓配罐，获得洗液，开启浓配液泵使洗液经除炭过滤器送入稀配罐，用注射用水补足至生产处方全量，搅拌均匀，制得稀配液，用浓度为0.2mol/L氢氧化钠溶液调稀配液的pH值至11.8。
(3)过滤：将稀配液送至依次串联的孔径分别为0.45μm和0.22μm滤芯中进行6min的第一循环除菌过滤得粗滤药液，粗滤药液检验合格后，再将粗滤药液送至依次串联的孔径分别为0.45μm、0.22μm和0.22μm的滤芯中进行11min的第二循环除菌过滤，得药液中间体，检测中间体合格后，进行灌装。
本实施例中，药液配制开始至药液配制结束的间隔时间为3h，药液配制开始至灌装结束的间隔时间为12h，灌装结束到冻干步骤开始之间的间隔时间为60min。
3、冻干步骤
(1)预冻步骤：控制油温逐渐降低至-42℃，预冻6h。
(2)抽真空步骤：将冻干箱内的真空度抽至27Pa，后续步骤在该真空度下进行。
(3)第一干燥步骤：控制油温从-42℃逐渐升高至-5℃，干燥14h。
(4)第二干燥步骤：控制油温从-5℃逐渐升高至30℃，干燥4h。
4、抽检符合规定后压塞、出箱、轧盖、灯检。
5、包装、全检、入库。
实施例五
本实施例与实施例二中的制作工艺基本相同，不同之处在于：本实施例中，生产处方全量为1500ml；同时本实施例中的冻干步骤的工艺参数不同于实施例一中的冻干步骤的工艺参数。
具体地，冻干步骤包括：
(1)预冻步骤：控制油温逐渐降低至-48℃，预冻7h。
(2)抽真空步骤：将冻干箱内的真空度抽至23Pa，后续步骤在该真空度下进行。
(3)第一干燥步骤：控制油温从-48℃逐渐升高至-3℃，干燥15h。
(4)第二干燥步骤：控制油温从-3℃逐渐升高至30℃，干燥5h。
具体参数可参见本实施例提供的冻干曲线图3。
对照例1
对照例1的处方同本发明实施例二，并在实施例二的基础上加入甘露醇50g，配制过程和冻干同实施例2，本品原料为奥美拉唑，每支含44.7mg，处方中辅料筛选如下
表1.注射用奥美拉唑钠组合物辅料筛选
| 实施例 | 实施例二 | 对照例1 |
| 外观 | 疏松块状 | 疏松块状 |
| 溶解性(10ml生理盐水) | 易溶 | 易溶 |
| 完全溶解所需时间(min) | 2 | 4 |
由以上实验可将，冻干后两者的外观都显白色疏松块状，实施例二制得的注射用奥美拉唑钠组合物的溶解性优于对照例1。
对照例2
在制剂工艺中，需加入适量针用药用炭，有除热原、去杂质，脱色、助滤的作用。但药用炭在除热原、脱色的过程，对主药也可能产生一定量的吸附，造成主药含量下降，影响产品质量，且主药含量下降与药用炭用量有关。为此，以澄明度和主药含量为指标，考察药用炭对主药的吸附情况及其用量。
按处方(奥美拉唑钠44.7mg)，投料200瓶，取奥美拉唑钠8.89g，加注射用水100ml(50％)搅拌至溶解，精密量取溶液25ml置50ml烧杯中，同法量取2份，分别加入0.05％、0.1％、0.2％针用药用炭50℃保温吸附15min，过滤脱炭，转移至50ml量瓶中，加水至刻度，精密滤过，观察吸附前后的溶液外观性状，测定吸附前后主药含量和澄明度。
表2.不同用量的药用炭对制剂的影响
| 样品 | 外观性状 | 含量(％) |
| 0.05％ | 微黄色澄清透明 | 99.88 |
| 0.1％ | 无色澄清透明 | 99.78 |
| 0.2％ | 无色澄清透明 | 96.47 |
参见表2，试验结果表明，药用炭对注射用奥美拉唑钠组合物有一定的吸附性，结果表明：采用药用炭吸附，可改善样品的外观，药用炭用量在0.1％～0.2％之间，随药用炭用量的增加，对主药有少量吸附。因此在实际生产过程中，可根据原料药质量选择药用炭用量。但药用炭的用量过低，会导致制剂出现变色或浑浊的情况。
下面，将针对本发明实施例制成的注射用奥美拉唑钠组合物的稳定性进行测定。
分别取实施例一、实施例二和实施例三制备的注射用奥美拉唑钠组合物样品放置于同一室温条件下，分别于0、2、4、6、8、10、12个月时取样，测定相关各项指标，鉴定其稳定性，结果参见表3。
表3.不同批次的注射用奥美拉唑钠组合物的长期稳定性测定
表3结果表明：本发明实施例提供的奥美拉唑钠在长期试验下，其稳定性佳。
下面将对奥美拉唑钠的稳定性的影响因素进行试验。
取研制的注射用奥美拉唑钠样品(041001)进行影响因素考察，考察项目定为：外观性状、含量、有关物质、澄明度、水分、碱度、溶液澄清度，分别进行了高湿、高温、强光试验。
高温试验 取样品120瓶，仿市售包装，在60℃下放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目考察。
高湿试验 取样品120瓶，仿市售包装，在25℃相对湿度90％±5％条件下放置10天。于第5天和第10天取样，按考察项目考察。
强光试验 取样品120瓶，仿市售包装，于照度为4500±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目考察。
结果见表4。
表4.样品041001影响因素考察
结论：影响因素试验结果表明：样品经市售包装在高温、强光条件下有关物质略有增加，但均在合格范围内，其余指标无明显变化。高湿条件下，各项指标较为稳定。影响因素结果试验说明高温、强光可引起样品的降解，故提示本品应避光，晾暗处保存。
其中，pH值、溶液颜色、水分和细菌内毒素可参照(中国药典2015年版)进行鉴定。
有关物质的检测包括奥美拉唑磺酰化物、总杂质和单一杂质的检测，其中，奥美拉唑磺酰化物不得超过标示量的0.6％，总杂质不得操作标示量的1.0％，单一杂质不得超过标示量的0.6％。具体检测方法可参照现有技术。
综上所述，本发明的注射用奥美拉唑钠组合物具有如下优点：
(1)组份种类少，且辅料简单易于获得。主药的量足够做支架，不再需要外加填充剂，在无需螯合剂或稳定剂的条件下，同样获得了稳定的注射用奥美拉唑钠组合物。
(2)在不含针剂用骨架剂的情况下，无论是溶解性还是外观性状，同样获得了符合中国药典(2015版)要求的产品。
(3)没有额外加其他辅料，通过对冻干工艺的控制，也保证了产品成型性和稳定性。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其特征在于，包括：
配液步骤和冻干步骤，其中，
所述配液步骤包括：备取奥美拉唑钠44.7g、注射用水以及药用炭，将所述奥美拉唑钠、所述药用炭和所述注射用水混合搅拌均匀，过滤后制得药液中间体，接着将所述药液中间体灌装；
所述冻干步骤包括：
预冻步骤：将所述药液中间体灌装后，置于油浴中预冻，控制油温在-48～-42℃，预冻2～7h；
第一干燥步骤：控制油温在-30～-3℃，干燥9～15h；以及
第二干燥步骤：控制油温在10～30℃，干燥4～8h。
2.根据权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其特征在于，在所述预冻步骤之后，在所述第一干燥步骤之前，还包括抽真空步骤，并在真空度为23～27Pa下进行所述第一干燥步骤和所述第二干燥步骤。
3.根据权利要求2所述的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其特征在于，在进行所述第一干燥步骤和所述第二干燥步骤时，保持冷阱温度-80℃～-40℃。
4.根据权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其特征在于，所述灌装结束到所述冻干步骤开始之间的间隔时间为10～60min。
5.根据权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其特征在于，所述配液步骤包括：
药液配制：取生产处方全量50％的所述注射用水，温度控制在48～52℃，开启搅拌，加入所述奥美拉唑钠搅拌溶解，制得浓配液，接着加入所述药用炭，并控制所述浓配液的温度为48～52℃，保温吸附13～17min；其中，所述药用炭的加入量为所述浓配液的体积的0.1％～0.2％；
稀释：将保温吸附后的所述浓配液送入稀配罐，用生产处方全量20％的所述注射用水洗涤浓配罐，获得洗液，将所述洗液经送入所述稀配罐，用所述注射用水补足至生产处方全量，搅拌均匀，制得稀配液；以及
过滤：将所述稀配液送至依次串联的孔径分别为0.45μm和0.22μm滤芯中进行第一循环除菌过滤得粗滤药液，所述粗滤药液检验合格后，再将所述粗滤药液送至依次串联的孔径分别为0.45μm、0.22μm和0.22μm的滤芯中进行第二循环除菌过滤，得所述药液中间体，接着进行所述灌装。
6.根据权利要求5所述的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其特征在于，在所述稀释步骤中，再将所述浓配液和所述洗液送至所述稀配罐之前，先对所述浓配液和所述洗液进行除碳过滤。
7.根据权利要求5所述的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其特征在于，在所述稀释步骤中，用浓度为0.1～0.2mol/L氢氧化钠溶液或浓度为0.1～0.2mol/L盐酸溶液调所述稀配液的pH值至11.3～11.8。
8.根据权利要求5所述的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其特征在于，所述第一循环除菌过滤时间为4～6min，所述第二循环除菌过滤时间为9～11min。
9.根据权利要求5所述的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺，其特征在于，在过滤步骤中，孔径为0.22μm的滤芯的气泡点压力值在生产前大于或等于0.34，在生产后大于或等于0.27。
10.一种注射用奥美拉唑钠组合物，其特征在于，其是由如权利要求1～9任一项所述的注射用奥美拉唑钠组合物的制作工艺制备而成。
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2016
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