CN107789324B - 一种注射用德拉沙星葡甲胺及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，具体涉及注射用德拉沙星葡甲胺及其制备方法。本发明提供的注射用德拉沙星葡甲胺：主要由德拉沙星葡甲胺、葡甲胺、磺丁基醚‑β‑环糊精、苯甲酸苄酯、pH调节剂和注射用水组成。本发明技术方案灌装量小，方便生产和运输，同时降低了临床使用中患者的医疗成本；本发明降低了磺丁基醚‑β‑环糊精的使用量，因此进一步提高了产品在临床使用中的安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及注射用德拉沙星葡甲胺及其制备方法。
背景技术
德拉沙星(英文名：delafloxacin)是由Rib-X制药公司研制开发的新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物，针对150例cSSSIs住院患者进行的双盲II期临床研究结果显示：每12小时静脉注射本品300mg、450mg，连用5-14天，对cSSSIs患者的治愈率分别达97.2％和92.5％，替加环素(tigecycine)组为91.2％。本品对耐喹诺酮类药物MRSA菌的抗菌活性至少是左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星的32倍(本品的MIC90≤0.5ug/mL，上述其他药物MIC90均大于16ug/mL)；而对MRSA的抗菌活性是达托霉素的2倍。
中国专利公布号CN 103705942 A和公布号CN 104958296 A公布了注射用德拉沙星葡甲胺的抗微生物组合物，其均利用磺丁基醚-β-环糊精的包合技术提高了德拉沙星在水溶液中的溶解度，使其在水中的溶解度达到25mg/ml，由于在临床中其每12小时静脉注射本品300mg、450mg，同时为了保持制剂使用中的充足量，注射用德拉沙星葡甲胺制剂的规格500mg为优选，其装量为20ml，这样就需要60ml以上的容器来灌装，这样即增加了临床使用中患者的治疗成本，又给生产和运输带来了极大的不便。
因此，如果能够提高德拉沙星葡甲胺在水溶液中的溶解度，降低装量，使用小规格的容器来灌装，可以有效的提高注射用德拉沙星葡甲胺的单位生产数量，加快生产速度，解决了由于包装容器过大带来的生产、运输和使用中的不便。
发明内容
针对上述出现的问题，本发明提供了一种注射用德拉沙星葡甲胺：主要由活性成分德拉沙星葡甲胺、葡甲胺、磺丁基醚-β-环糊精、苯甲酸苄酯、pH调节剂和注射用水组成。
所述德拉沙星葡甲胺的浓度范围为50mg/ml～100mg/ml，优选为75mg/ml；
所述德拉沙星葡甲胺与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为范围为1:1.2～1:1.6，优选为1:1.4；
所述述苯甲酸苄酯与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为范围为1:3～1:2，优选为1:2.5；
所述的德拉沙星葡甲胺(以德拉沙星计)和葡甲胺的质量比为1:0.1～1:0.5，优选为1:0.15；
所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、乙酸或柠檬酸中的一种或几种的混合溶液，优选为盐酸；
所述的pH范围为7.0～8.0，优选为7.5。
本发明进一步提供了上述注射用德拉沙星葡甲胺的制备方法，主要包括以下步骤：称取处方量的苯甲酸苄酯，加入预冷至室温适量的注射用水中，搅拌均匀，加入处方量的磺丁基醚-β-环糊精，升温搅拌均匀，加入处方量德拉沙星葡甲胺、葡甲胺，保温搅拌至完全溶解，调节pH值，定容至总量，搅拌均匀；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
本发明所述的上述目的具有以下优点：
1.本发明灌装量小，使用小规格的西林瓶灌装，方便生产和运输，同时降低了临床使用中患者的医疗成本；
2.由于磺丁基醚-β-环糊精具有一定的溶血性和致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用，本发明降低了磺丁基醚-β-环糊精的使用量，因此进一步提高了产品在临床使用中的安全性。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
称取处方量的苯甲酸苄酯，加入适量注射用水中，搅拌均匀，加入处方量的磺丁基醚-β-环糊精，升温搅拌均匀，加入处方量德拉沙星葡甲胺、葡甲胺，保温搅拌15min即可至完全溶解，用稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，定容至总量，搅拌均匀；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
实施例2：
处方
制备方法(同实施例1)
实施例3：
处方
制备方法(同实施例1)
实施例4：
处方
制备工艺(同实施例1)
实施例5：
处方
制备方法(同实施例1)
实施例6：
处方
制备方法(同实施例1)
实施例7：
处方
制备方法(同实施例1)
对比实施例1：
处方
制备方法
称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精，加入适量注射用水中，搅拌溶解，加入处方量德拉沙星葡甲胺、葡甲胺，搅拌至完全溶解，用稀盐酸或稀葡甲胺溶液调节pH值至9.0，定容至总量，搅拌均匀；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
对比实施例2：
处方
制备方法称取处方量的苯甲酸苄酯，加入注射用水中，搅拌至溶解，升温搅拌均匀，加入处方量德拉沙星葡甲胺、葡甲胺，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺未完全溶解，用稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，定容至总量，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺仍未完全溶解。
对比实施例3：
处方
制备方法称取处方量的苯甲酸苄酯45.00g，加入预冷至室温的600ml注射用水中，搅拌至溶解，升温搅拌15min，加入处方量德拉沙星葡甲胺75.00g、葡甲胺11.25g，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺未完全溶解，用稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值至9.0，定容至总量，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺仍未完全溶解。
对比实施例4：
处方
制备方法称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精105.00g，加入预冷至室温的600ml注射用水中，搅拌至溶解，升温搅拌15min，加入处方量德拉沙星葡甲胺75.00g、葡甲胺11.25g，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺未完全溶解，用稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，定容至总量，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺仍未完全溶解。
对比实施例5：
处方
制备方法称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精105.00g，加入预冷至室温的600ml注射用水中，搅拌至溶解，升温搅拌15min，加入处方量德拉沙星葡甲胺75.00g、葡甲胺11.25g，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺未完全溶解，用稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值至9.0，定容至总量，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺仍未完全溶解。
对比实施例6：
处方
制备方法称取处方量的苯甲酸苄酯，加入适量注射用水中，搅拌至溶解，升温搅拌15min，加入处方量德拉沙星葡甲胺，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺未完全溶解，用稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，定容至总量，保温搅拌60min，德拉沙星葡甲胺仍未完全溶解。
验证实施例
影响因素试验
将本发明实施例1～7与对比实施例1-6所得成品制剂置于25℃、RH60％的恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察复溶前后外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表1
表1影响因素试验(高温60℃)考察结果
备注：■白色至类白色冻干块状物；●无色澄明液体。
★按照容器(西林瓶)总体积的三分之一来灌装
▲每瓶中的含有德拉沙星葡甲胺(以德拉沙星计)的质量相同(每瓶中含500mg)。
由长期考查试验可知：实施例1～7与对比实施例1在24个月内外观性状、pH、水分、有关物质与含量等各项指标一致，均未发生明显变化。在主药含量相等的情况下，对比实施例1中灌装量大，使用的容器西林瓶大，不利于生产和运输，同时增加了成本。而对比实施例2～5则在溶液配制过程中主药不能完全溶解。对比实施例6的有关物质明显变大。
Claims (8)
1.一种注射用德拉沙星葡甲胺，其特征在于，由活性成分德拉沙星葡甲胺、葡甲 胺、磺丁基醚-β-环糊精、苯甲酸苄酯、pH调节剂和注射用水组成；所述德拉沙星葡甲胺的浓度范围为50mg/ml～100mg/ml；所述苯甲酸苄酯与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为范围为1:3～1:2；所述的德拉沙星葡甲胺和葡甲胺的质量比为1:0.1～1:0.5；其中，德拉沙星葡甲胺的质量是以德拉沙星计。
2.如权利要求1所述的一种注射用德拉沙星葡甲胺，其特征在于，所述德拉沙星葡甲胺与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为范围为1:1.2～1:1.6。
3.如权利要求2所述的一种注射用德拉沙星葡甲胺，其特征在于，所述德拉沙星葡甲胺与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为范围为1:1.4。
4.如权利要求1所述的一种注射用德拉沙星葡甲胺，其特征在于，所述苯甲酸苄酯与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为范围为1:2.5。
5.如权利要求1所述的一种注射用德拉沙星葡甲胺，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、乙酸或柠檬酸中的一种或几种的混合溶液。
6.如权利要求1-5任一权利要求所述的一种注射用德拉沙星葡甲胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取处方量的苯甲酸苄酯，加入预冷至室温适量的注射用水中，搅拌均匀，加入处方量的磺丁基醚-β-环糊精，升温搅拌均匀，加入处方量德拉沙星葡甲胺、葡甲胺，保温搅拌至完全溶解，调节pH，定容至总量，搅拌均匀；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
7.如权利要求6所述的一种注射用德拉沙星葡甲胺的制备方法，其特征在于，所述的pH为7.0～8.0。
8.如权利要求6所述的一种注射用德拉沙星葡甲胺的制备方法，其特征在于，所述的pH为7.5。
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