CN105813470B - 递送高度可吸收的金属的乙二胺金属络合物用于动物营养的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高度可吸收形式的乙二胺金属络合物，优选铜、锌、铁和锰的乙二胺金属络合物用于动物营养的用途。
Description
发明领域
本发明的领域是高度生物可利用、可吸收形式的微量矿物质的动物营养补充。
发明背景
必需金属(有时称作微量矿物质)在饮食中以足量和生物学可利用形式存在对于维持家畜和家禽的健康和安宁是必要的。由于在常见的饲料成分中，必需金属(如铜、铁、锰和锌)常不足，经常将补充量的这些营养物加入到家畜和家禽的饲料中。已研发多种市售饲料添加剂以提供易于生物利用形式的必需金属。营养物的生物可用的程度通常被称作“生物利用度”。必需金属的生物利用度取决于存在于饮食中的金属形式的物理和/或化学性质。增加补充金属的生物利用度是有益的，因为这允许在饮食中使用较低浓度的金属以满足动物的营养需要，同时降低高水平的这些金属对动物和环境的潜在有害作用。
数种可用的市售产品中的微量元素的生物利用度比所述金属相应的无机来源高。增强的生物利用度是由于金属与有机分子的结合(通常称作配体)。这种结合或键连导致对于由动物利用而言增加的金属的可用性，即增加的生物利用度。这些产品中必需元素的增加的生物利用度是由于增加的溶解度、在肠中更大的稳定性、向循环中增强的吸收和/或改善的代谢利用。
包含与有机配体结合的微量元素的不同类型的产品是市售可得的。基于制备产品中所使用的配体的性质，可将这些分为不同的组。在一个种类的产品中，将氨基酸用作与金属形成络合物或螯合物的配体。在第3,941,818；3,950,372；4,067,994；4,863,898；4,900,561；4,948,594；4,956,188；5,061,815；5,278,329；5,583,243和6,166,071号美国专利中记载这些产品的实例。另一组饲料添加剂包含短链羧酸(如丙酸)的金属盐(参见第5,591,878、5,707,679、5,795,615和5,846,581号美国专利)。American Feed Control Officials将第三组微量元素添加剂分类为金属蛋白盐，并定义为“由可溶性盐与氨基酸和/或部分水解的蛋白质的螯合得到的产物”。在第3,440,054、3,463,858、3,775,132、3,969,540、4,020,158、4,076,803、4,103,003、4,172,072和5,698,724号美国专利中记载这些产品的实例。
本申请的共同受让人过去曾合成作为必需元素的更可利用来源的氨基酸的金属络合物，并对其进行专利保护。以下是这些专利的实例：第3,941,818；3,950,372；4,021,569；4,039,681和4,067,994号美国专利公开了α氨基酸的1∶1络合物，优选DL-甲硫氨酸与过渡金属锌、铬、锰和铁的络合物。在第5,278,329号美国专利中公开与L-甲硫氨酸的类似络合物的形成。第4,900,561和4,948,594号美国专利公开了含有末端氨基基团的α氨基酸的铜络合物。第4,956,188和5,583,243号美国专利公开了铜、锰、锌和铁与α羟基脂肪羧酸的络合物。第4,670,269和4,678,854号美国专利公开了钴与多羟基羧酸(如葡庚酸(glucoheptanoic acid))的络合物。第5,061,815号美国专利公开了氨基酸L-赖氨酸与微量元素的络合物。这些专利中的一些以及在许多科学出版物和技术报告中提供的数据已证明这些专利中公开的化合物的有效性。
上述专利记载了纯合成或天然氨基酸的用途。在第5,698,724号美国专利中，本申请的受让人公开了必需元素与通过蛋白质的水解获得的天然氨基酸的络合物的合成。从该专利授权后，大量的现场研究已表明来自这些络合物中的金属比来自无机来源的金属更可被生物利用。
乙二胺(EDA)在化学领域是公知的，并且是许多化合物和聚合物的构建块。它还是用于金属络合的重要配体。因此，已将其通过化学修改以得到最好的和公知的螯合剂之一，EDTA(乙二胺四乙酸)。寻找用于金属的化学络合的良好配体与寻找用于将金属为了动物行为表现而营养递送至动物的良好配体完全不同。很多因素决定配体是否会有效地将矿物质递送至动物。评价给定金属配体的有效性经常可能是困难，因为无机矿物质是矿物质的营养可行来源。很多因素决定有机金属来源是否适合于提供微量矿物质的生物可用来源。微量矿物质的良好载体必须是在生理条件下具有溶解度，在胃酸中稳定的有机分子；它必须能够通过肠壁完整吸收，并且它必须向动物体释放所述微量矿物质以使用，而不是将其排泄。
必须通过仔细选择研究来测定有机微量矿物质的增加的性能或功效，以确保在鉴定相对于矿物质反应的性能反应。通常需要相同金属水平与无机对照的比较。要被认为是有机微量矿物质，要求金属-配体络合物完整的吸收。如果它在吸收前发生分解，不会期望其与无机矿物质的性能差异。
综合上文所述，有效的有机微量矿物质必须是在生理条件下可溶且稳定的，并且所述矿物质必须被完整吸收。已在动物营养领域使用的常见配体是丙酸、氨基酸、羟酸、蛋白盐等。
因此，本发明的主要目的是提供在生理条件下高度可吸收、可溶的，在胃酸中稳定，被完整吸收并能够向动物释放矿物质而不是将其排泄的形式的金属铜、铁、锌和锰的优选小分子配体。
本发明的另一目的是提供上述易于处理形式的金属配体，以及易于制备且易于用于补充的金属配体。
实现上述目的的方法和方式等会由本发明的详细说明变得清楚。
发明概述
高度可吸收形式的乙二胺金属络合物，优选铜、锌、铁和锰的乙二胺金属络合物用于动物营养的用途。
附图简述
图1显示Cu-EDA的细胞通透性的图表。
图2显示Zn-EDA与ZnO以及砂的比较家禽结果的图表。
图3显示实施例20的比较羊数据的图表。
优选实施方案的详细描述
关键要注意的是，本发明的配体的有机部分是单独的乙二胺，不是乙二胺四乙酸(EDTA)或其它更大的分子。这是重要的，因为较小的分子意味着较小的体积，并增加了高比率地通过肠成功吸收并同化入动物的生物体系的机会，而不是作为排泄物简单地通过所述体系。当然，如果是后者，它只是被浪费，而对动物无任何营养益处。
据发明人所知，虽然EDA是公知的金属络合剂，但尚未将它用作金属的递送配体。它与一些之前列出的现有技术有机金属配体相比具有数个优点。它是小的，与一些其它配体相比，这允许更高的金属浓度。它是稳定的络合物，而一些其它有机配体形成太弱的络合物，诸如羟酸和直链酸(straight acid)。乙二胺克服了这些问题。难以预料什么会是有效的有机微量矿物质。由于溶解度和稳定性问题，容易知道什么不会起作用，但是络合物是否可被吸收必须通过实验来确定。由于它的小尺寸、溶解度和吸收，它符合有效有机微量矿物质络合物的所有要求。这些络合物的一般结构如下：
平衡离子会根据对于形成所使用的何种金属材料而改变。例如，ZnCl2会具有氯化物平衡离子，并且ZnSO4会具有硫酸根。优选的金属是Zn、Fe、Mn、Cu。根据合成条件，络合物可由游离胺以及质子化的胺制备。这些结构表明也会起作用的质子化的胺(II、IV和V)。所述平衡离子可以是用于平衡电荷并提供中性配体的任意阴离子。然而，最有可能且优选的是氯化物或硫酸氢根阴离子(在胺上，如结构V)。本文中所使用的短语“平衡离子”既是指对于金属的平衡离子，也是指对于氮(如果其被质子化)的平衡离子。
所述产物可以无载体形式使用，或与无毒的载体一起使用。合适的载体包括：磷酸氢钙、碳酸钙、二氧化硅、研磨的玉米芯、乳清、纤维素和其它木纤维以及糖粉或任意上述的混合物。
在下文的实施例中，对于锌、铜、铁和锰EDA配体说明其制备和营养补充用途，并且将它们与无机来源对比，以表明小分子的生物利用度。
所述实施例是说明性和非限制性的。尽管申请人仅使用了EDA与本文中提到的四种金属，也可制备和使用其它，如铬等。
实施例
实施例1：
锌EDA氯化物
1，2乙二胺二盐酸盐-氯化锌(II)
将EDA(100ml，1.5mol)在1L的去离子水(dI water)中溶解，并加热至50℃。向该溶液中加入浓盐酸(437.5mL，5.25mol)，并将所述溶液搅拌15分钟。一次性加入氧化锌(50.3g，1.5mol)，并搅拌45分钟，或直至悬浮液变为溶液。完成后，将反应物在真空烘箱中干燥为白色固体(314g)。
ICP：27％Zn
1H NMR(D2O，300MHz)δ3.23(宽s，4H)
IR(KBr)：1598，1574，1493，1444cm-1
分析测定值：C，9.79；H，3.73；N，11.13；Cl，51.24。
实施例2：
锌EDA氯化物
1，2乙二胺二盐酸盐-氯化锌(II)
将EDA二盐酸盐(22g，0.16mol)在200mL的去离子水中溶解，并加热至40℃。向该溶液中加入已在单独容器中溶解的氯化锌(23.6mL，0.16mol)。在连续搅拌下，将该溶液在40℃下加热两小时。完成后，将反应物在真空烘箱中干燥为白色固体(34g)。
ICP：26％Zn
1H NMR(D2O，300MHz)δ3.40(宽s，4H)
IR(KBr)：1581，1486，1465cm-1
分析测定值：C，8.97；H，3.55；N，10.21；Cl，52.36。
实施例3：
锌EDA硫酸盐
1，2乙二胺硫酸氢盐-硫酸锌(II)
将EDA(33ml，0.5mol)在250mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。将ZnSO4七水合物(143g，0.5mol)在单独容器中的50mL去离子水中悬浮，并用磁力搅拌棒搅拌5分钟。将悬浮液一次性加入反应容器中。随着加入浓H2SO4(36N，28mL)，所述悬浮液澄清。然后将溶液在50℃下加热1.5小时，然后在真空烘箱中蒸发为白色固体(127g)。
ICP：20.9％Zn
1H NMR(D2O，300MHz)δ3.39(s，4H)
IR(KRr)：1595，1573，1490，1473cm-1
分析测定值：C，7.55；H，3.07；N，8.64；S，19.37。
实施例4：
铜EDA氯化物
1，2乙二胺二盐酸盐-氯化铜(II)
将EDA(33ml，0.5mol)在250mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。将氯化铜二水合物(85.24g，0.5mol)在单独容器中的50mL去离子水中悬浮，并用磁力搅拌棒搅拌5分钟。将悬浮液一次性加入反应容器中。随着加入浓HCl(12M，83mL)，所述悬浮液澄清。然后将溶液在50℃下加热1.5小时，然后在真空烘箱中蒸发为绿蓝色固体(100g)。
ICP：21.4％Cu
1H NMR(D2O，300MHz)δ3.24(宽s，4H)。
IR(KBr)：1573，1493cm-1
分析测定值：C，10.42；H，3.89；N，11.76；Cl，53.40。
实施例5：
铜EDA氯化物
1，2乙二胺二盐酸盐-氯化铜(II)
将EDA二盐酸盐(100g，0.76mol)在600mL的去离子水中溶解，并加热至40℃。向该溶液中加入已在单独容器中溶解的氯化铜(100.76g，0.76mol)。在连续搅拌下，将该溶液在60℃下加热两小时。完成后，将反应物在真空烘箱中干燥为白色固体(178g)。
ICP：23.54％Cu
1H NMR(D2O，300MHz)δ3.17(s，4H)
IR(KBr)：1576，1502cm-1
分析测定值：C，9.12；H，3.77；N，10.36；Cl，52.73。
实施例6：
铜EDA氯化物-CuO
1，2乙二胺二盐酸盐-氯化铜(II)
将EDA(33ml，0.5mol)在250mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。将氧化铜(39.8g，0.5mol)一次性加入反应容器中。随着加入浓HCl(12M，166mL)，悬浮液澄清。然后将溶液在50℃下加热2.5小时，然后在真空烘箱中蒸发为浅黄色固体(143g)。
ICP：23.68％Cu
IR(KBr)：1571，1495cm-1
分析测定值：C，8.16；H，3.53；N，9.18；Cl，51.73。
实施例7：
铜EDA硫酸盐
1，2乙二胺二硫酸盐氢-硫酸铜(II)
将EDA(33ml，0.5mol)在250mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。将硫酸铜五水合物(124.9g，0.5mol)在单独容器中的50mL去离子水中悬浮，并用磁力搅拌棒搅拌5分钟。将悬浮液一次性加入反应容器中。随着加入浓H2SO4(36N，28mL)，悬浮液澄清。然后将溶液在50℃下加热1.5小时，然后在真空烘箱中蒸发为蓝色固体(180g)。
ICP：17.9％Cu
1H NMR(D2O，300MHz)δ3.22(宽s，4H)。
IR(KBr)：1616，1545，1507，1486cm-1
分析测定值：C，6.09；H，4.22；N，6.81；S，15.89。
实施例8：
铁EDA硫酸盐
1，2乙二胺二硫酸氢盐-硫酸铁(II)
将EDA(33ml，0.5mol)在250mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。将FeSO4七水合物(139.01g，0.5mol)在单独容器中的50mL去离子水中悬浮，并用磁力搅拌棒搅拌5分钟。将悬浮液一次性加入反应容器中。随着加入浓H2SO4(36N，28mL)，悬浮液澄清。然后将溶液在50℃下加热1.5小时，然后在真空烘箱中蒸发为浅绿色固体(153.74g)。
ICP：16.1％Fe
IR(KBr)：1611，1530，1509cm-1
分析测定值：C，6.45；H，3.50；N，7.24；S，20.09。
实施例9：
铁EDA氯化物
1，2乙二胺二盐酸盐-氯化铁(II)
将EDA(33ml，0.5mol)在250mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。将氯化亚铁四水合物(99.4g，0.5mol)在单独容器中的50mL去离子水中悬浮，并用磁力搅拌棒搅拌5分钟。将悬浮液一次性加入反应容器中。随着加入浓HCl(12M，83mL)，悬浮液澄清。然后将溶液在50℃下加热1.5小时，然后在真空烘箱中蒸发为浅绿色固体(111g)。
ICP：22.7％Fe
IR(KBr)：1617，1509cm-1
分析测定值：C，8.72；H，3.62；N，9.88；Cl，50.44。
实施例10：
锰EDA氯化物
1，2乙二胺二盐酸盐-氯化锰(II)
将EDA(33ml，0.5mol)在250mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。将氯化锰四水合物(99g，0.5mol)在单独容器中的50mL去离子水中悬浮，并用磁力搅拌棒搅拌5分钟。将悬浮液一次性加入反应容器中。随着加入浓HCl(12M，83mL)，悬浮液澄清。然后将溶液在50℃下加热1.5小时，然后在真空烘箱中蒸发为浅粉色固体(119g)。
ICP：21.7％Mn
IR(KBr)：1620，1616，1511，1505cm-1
分析测定值：C，9.12；H，3.85；N，10.42；Cl，53.65。
实施例11：
锰EDA氯化物-MnO
1，2乙二胺二盐酸盐-氯化锰(II)
将EDA(33ml，0.5mol)在250mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。将氧化锰(43.5g，0.5mol)一次性加入反应容器中。随着加入浓HCl(12M，166mL)，悬浮液澄清。然后将溶液在50℃下加热2.5小时，然后在真空烘箱中蒸发为浅粉色固体(131g)。
ICP：25.08％Mn
IR(KBr)：1617，1590，1509cm-1
分析测定值：C，8.57；H，3.61；N，9.57；Cl，48.51。
实施例12：
锰EDA硫酸盐
1，2乙二胺二硫酸氢盐-硫酸锰(II)
将EDA(33ml，0.5mol)在250mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。将MnSO4单水合物(84.5g，0.5mol)在单独容器中的50mL去离子水中悬浮，并用磁力搅拌棒搅拌5分钟。将悬浮液一次性加入反应容器中。随着加入浓H2SO4(36N，28mL)，悬浮液澄清。然后将溶液在50℃下加热1.5小时，然后在真空烘箱中蒸发为浅粉色固体(146g)。
ICP：16.5％Mn
IR(KBr)：1675，1638，1609，1532cm-1
分析测定值：C，7.09；H，3.30；N，8.10；S，19.78。
实施例13：
锌EDA氯化物-(甲醇)
1，2乙二胺-氯化锌(II)
将氯化锌(II)(102g，0.75mol)在800mL的60℃甲醇中溶解，以形成澄清溶液。由于反应的剧烈放热性质，缓慢加入乙二胺(50mL，0.75mol)。浅白色固体立即从溶液中沉淀，并将该悬浮液搅拌另外一小时。将白色固体(115g)过滤，并在真空烘箱中干燥。
1H NMR(D2O，300MHz)δ3.01(d，4H)
IR(KBr)：1573cm-1
ICP：32.7％Zn
分析测定值：C，12.34；H，4.19；N，14.2；Cl35.83
实施例14：
铜EDA氯化物-(甲醇)
1，2乙二胺-氯化铜(II)
将氯化铜(II)二水合物(56g，0.33mol)在500mL的60℃甲醇中溶解，以形成翠绿色溶液。由于反应的放热性质，缓慢加入乙二胺(22mL，0.33mol)。浅蓝色固体立即从溶液中沉淀，并将该悬浮液搅拌另外一小时。将浅蓝色固体(61g)过滤，并在真空烘箱中干燥。
1H NMR(D2O，300MHz)δ3.16(s，4H)
IR(KBr)：1570cm-1
ICP：33.4％Cu
分析测定值：C，12.44；H，4.13；N，14.14；Cl36.16
实施例15：
锰EDA氯化物-(甲醇)
1，2乙二胺-氯化锰(II)
将氯化锰(II)(55g，0.44mol)在500mL的60℃甲醇中溶解，以形成浅棕色溶液。由于反应的放热性质，缓慢加入乙二胺(29.4mL，0.44mol)。浅褐色固体立即从溶液沉淀，并将该悬浮液搅拌另外一小时。将浅褐色固体(67g)在分析前过滤，并在真空烘箱中干燥。
IR(KBr)：1591，1510cm-1
ICP：22％Mn
分析测定值：C，15.08；H，4.84；N，13.28；Cl30.77
实施例16：
铁EDA氯化物-(甲醇)
1，2乙二胺-氯化铁(II)(20788-115)-甲醇
将氯化亚铁(II)四水合物(50g，0.25mol)在500mL的60℃甲醇中溶解，以形成暗绿色溶液。由于反应的放热性质，缓慢加入乙二胺(16.8mL，0.25mol)。暗绿色固体立即从溶液中沉淀，并将该悬浮液搅拌另外一小时。在过滤以及在真空烘箱中干燥后，暗绿色固体变成暗红色固体(38g)。
1H NMR(D2O，300MHz)δ3.17(宽s，4H)
IR(KBr)：1510cm-1
ICP：26.5％Fe
分析测定值：C，12.16；H，5.03；N，10.89；Cl32.31
实施例17：
锌EDA-氯化物硫酸盐
1，2乙二胺二盐酸盐-硫酸锌(II)
将EDA盐酸盐(22g，0.16mol)在100mL的去离子水中溶解，并加热至50℃。向该溶液中加入硫酸锌七水合物(50.3g，0.17mol)。将溶液在50℃下搅拌另外2小时。完成后，将反应物在真空烘箱中干燥为白色固体(58g)。
ICP：22.5％Zn
IR(KBr)：1595，1574，1491，1474cm-1
实施例18：
在37℃下，于pH 5.5-7.4的(HBSS)Hanks缓冲盐溶液中转移Cu2+。Cu2+的浓度为100μg/mL。各数据点是三次测定的平均值。使用Caco-2(异质人上皮结肠直肠腺癌)细胞培养物模型，其由FDA认可用于表征药物吸收模式。将含适合浓度产物的测试溶液加载到顶端(供体)侧。在0、3和6h取供体样品(2500μL)和收集器样品，随后向供体侧加入2500μL新鲜供体溶液，或向收集器侧加入2500μL新鲜缓冲液。通过ICP-OES测定金属含量。
图1显示图示结果，并表明Cu-EDA比CuSO4的明显优势。
实施例19：
羊
在时间0时，向羊给予250mg锌(来自ZnSO4)的推注。然后在6小时时，向它们给予无锌(砂)、氧化锌或Zn-EDA的另一推注。与其它处理相比，用Zn-EDA处理的血清锌水平最高，并且在更长的时间更高。结果如图2中所示。
实施例20：
家禽试验
动物为雄性科布雏鸡。用1日龄的动物开始试验。将ZnSO4用作对比例(使用80ppm来自ZnSO4的锌)。Zn-EDA代替40ppm的锌，这样有40ppm来自ZnSO4的Zn和40ppm来自Zn-EDA的Zn，并将其与80ppm来自ZnSO4的Zn比较。使用真正的雏鸡集成餐。它们包含500ftu的植酸酶和NSP酶(非淀粉多糖降解酶)。营养水准目标是AgriStat′s 75th百分位数。试验具有完全随机的设计。每种处理有12个重复，每个重复有21只禽类。
下表1显示代表用科布雄性雏鸡的家禽试验的数据。它表明当实施本发明时，统计学显著的改善的饲料转化率和较低的死亡率。
表1
a饮食补充锌＝80ppm
b代替40ppm来自硫酸盐的Zn
cZnEDA的Zn含量是24.1
在下面的实施例中，给予羊如实施例19中的推注注射，然后在不同间隔测量血摄取。基于过去用EDA的实验，由于一些原因，30小时的水平似乎是观察的分化的最佳点。
实施例21
对Fe-EDA(实施例9)和Fe-EDA(实施例16)测试在血液中的铁摄取，将其与FeSO4推注注射对比。如可从图3中可见，在每个间隔，Fe-EDA样品都好于无机硫酸铁，在30小时最明显。
实施例22
如实施例19和21，用MnSO4相对于实施例10的Mn-EDA进行实验。与其它测试的配体相比，在所有点，羊的锰血摄取都在较低的水平。这可能是Mn本身的特性。然而在30小时时的数据与无机MnSO4相比确实表现出显著性差异。
30小时
MnSO4 24
Mn-EDA(实施例10) 33
从以上可见，本发明确实完成至少全部其所说明的目的。
Claims (12)
1.将动物的饮食用微量矿物质营养补充的方法，其包括：
向动物饲喂少量下式的乙二胺(EDA)金属配体以有效补充微量矿物质：
M(EDA)X，
其中M是选自锌、铁、铜和锰的金属，EDA是与所述金属配位的乙二胺，并且X表示选择用于提供中性金属和/或配体的平衡离子。
2.权利要求1的方法，其中所述动物是驯化的家畜或家禽动物。
3.权利要求1的方法，其中在饲喂前，将所述乙二胺金属配体与无毒的载体混合。
4.权利要求3的方法，其中所述载体选自糖、发酵可溶物、饲料谷物、玉米芯粉、纤维素和乳清。
5.权利要求4的方法，其中饮食补充量的所述乙二胺金属配体足以满足对所选择的所述金属的动物日常需要。
6.用于在动物饮食中营养补充微量矿物质的组合物，其包含：
无毒的载体；和
下式的乙二胺(EDA)金属配体：
M(EDA)X
其中M是选自锌、铁、铜和锰的金属，EDA是与所述金属配位的乙二胺，并且X表示选择用于提供中性金属和/或配体的平衡离子。
7.权利要求6的组合物，其中所述载体选自糖、发酵可溶物、饲料谷物、玉米芯粉、纤维素和乳清。
8.权利要求6的组合物，其中所述金属是锌。
9.权利要求6的组合物，其中所述金属是铁。
10.权利要求6的组合物，其中所述金属是铜。
11.权利要求6的组合物，其中所述金属是锰。
12.权利要求6的组合物，其中X是选自氯化物、硫酸根和硫酸氢根的平衡离子。
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