CN105748436A - 一种外用丹皮酚泡囊乳膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丹皮酚泡囊乳膏，是由丹皮酚与非离子表面活性剂、胆固醇等以自组装方式制备得到泡囊混悬液后，在与石蜡、硬脂酸甘油酯、凡士林、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯等辅料制成的泡囊乳液，可皮肤局部运用，治疗过敏性皮炎、湿疹并有美白的效果。制备的泡囊形态圆整，粒径分布较为均匀，具有较高的包封率。泡囊乳膏均匀度好，性质稳定，经大鼠、小鼠离体皮肤实验结果证明，药物的皮内滞留量显著增加，且具有缓释性。表明丹皮酚泡囊乳膏的用药局部的药物利用率高，药物储库缓释效应显著，有利于提高疗效。
Description
技术领域
本发明涉及丹皮酚泡囊乳胶剂及其制备方法，可作为皮肤局部用药，治疗各种皮肤炎症、湿疹并有美白的效果。
背景技术
丹皮酚(paeonol，简称Pae),又称牡丹酚,主要是从萝摩科植物徐长卿Cynanchumpaniculatum(Bunge)Kitagawa干燥根或全草和毛茛科芍药属植物牡丹PaeoniasuffruticosaAndr、芍药P.lactifloraPall.的根皮中提取分离出来的活性成分，味苦、辛，是一种小分子的酚类化合物，呈白色针状结晶，其分子量为166.18，分子式为C9H10O3，具有抗炎、抗过敏、抗菌、镇静、催眠、镇痛等多种药理活性。丹皮酚经皮给药用于湿疹、过敏性皮炎等疾病的治疗，克服了传统激素类药物停药后易复发、副作用大等缺点；近几年研究发现丹皮酚能抑制黑色素细胞内络氨酸酶的活性及黑色素的生成，对色斑、皮肤瘙痒、牛皮廯等具有较好的治疗作用。但由于其水溶性差、熔点低、易挥发和稳定性差等缺点，限制了它的使用和疗效。泡囊是在脂质体基础上发展起来的一种新型靶向给药系统，泡囊与脂质体同属微粒型给药系统，但泡囊兼备了脂质体的许多优点：生物相容性、细胞亲和性、无免疫原性等，并且具有显著地透过皮肤能力。前期研究我们申请了《PEG化丹皮酚非离子表面活性剂泡囊及其制备方法》，专利申请号为2014106864661，该专利有效解决了丹皮酚水溶性差、熔点低、易挥发和稳定性差等缺点，基于此申请书，我们将创造性地设想将丹皮酚泡囊与常用乳膏剂结合起来，制备得一种外用丹皮酚泡囊乳膏。
式1-1丹皮酚结构式
软膏剂是指药物与适宜基质制成的一种容易涂布于皮肤、黏膜或创面的半
固体外用制剂。软膏剂的基质包括油脂性基质、水溶性基质、乳剂型基质。其
中采用乳剂型基质制成的乳膏剂又称为乳膏剂。乳剂型基质是由水相、油相借
乳化剂的作用在一定温度下乳化而成的半固体基质，可分为水包油型（O/W）
和油包水型(W/O)两类，乳剂型基质由于乳化剂的表面活性剂作用，对油水均有一定亲和力。乳膏剂主要有保护创面、润滑皮肤和局部治疗作用，可以用于亚急性、慢性皮肤病和皮肤搔痒症等症状，但忌用于糜烂、溃疡及化脓性创面。乳膏中药物释放穿透性较好，相比较于油脂性基质更易涂布、清洗且对皮肤有保护作用。
针对近年来全球环境污染严重及人们生活观的变化，我国各大城市各类皮肤病发病率、复发率均呈现泛滥趋势，黑色素沉积、皮炎、湿疹类皮肤病均为临床常见病和多发病，此类疾病的病因复杂，涉及多种因素。目前对皮炎湿疹尚无特效疗法。因此结合泡囊与乳膏优势的泡囊乳膏剂，作为皮肤用药具有显著的高效低毒特点，可显著提高丹皮酚的治疗效果。
发明内容
本发明针对以上反映的现有外用制剂治疗皮肤病的不足，以丹皮酚为模型药物，结合其药理作用的优势，提供了一种不同于普通外用制剂的泡囊乳膏的制备方法，包括丹皮酚泡囊的制备及其泡囊凝胶剂的制备，并通过离体动物皮肤验证，该制剂有利于药物对皮肤表层的附着与润湿，对皮肤的透过性好，可在局部形成药物贮库并缓慢释放药物，持续维持局部高的药物浓度，从而有利于提高生物利用度、降低毒副作用、提高疗效。泡囊乳膏的特点为：皮肤局部使用可使包载于类似生物膜结构泡囊中的药物透皮速率和效率得到改善，进而加强药物在作用部位的富集，降低毒副作用，显著改善现有制剂的不足，高效低毒治疗相关皮肤病。
本发明的目的通过以下技术措施实现：
1.本发明丹皮酚泡囊乳膏处方由以下物质组成：丹皮酚10-25mg、Span6020-100mg、胆固醇20-60mg、单硬脂酸甘油5-10g、十八醇60-120g、白凡士林100-150g、吐温-8020-40g、磷酸氢二钠0.5-1.0g、柠檬酸0.5-1.0g、丙二醇80-120g、对羟基苯甲酸乙酯2-5g、蒸馏水适量。
2.本发明丹皮酚泡囊乳膏的制备方法
丹皮酚泡囊制备：将丹皮酚、非离子表面活性剂、膜稳定剂、长循环辅料及膜添加剂溶于有机溶剂中，该有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃或异丙醇及其任意组合，然后通过高温挥发除去有机溶剂，并加热至(50±2)℃熔融以构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中,(50±2)℃下恒温搅拌2.5h，使有机溶剂完全挥发，即得丹皮酚泡囊。
丹皮酚泡囊乳膏制备：称取处方量单硬脂酸甘油酯、十八醇、白凡士林混合加热至80℃熔化为油相；另称取处方量吐温-80、磷酸氢二钠、柠檬酸、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯、纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为600r/min,乳化温度为80℃,乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。
具体实施方式
实施例1丹皮酚泡囊乳膏，其组成为：
丹皮酚20mg、Span6080mg、胆固醇20mg、磷酸二鲸蜡酯20mg,注射用水60mL，无水乙醇5mL,乳化时间3h。该方法得到的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊包封率为46.66%，载药量6.67%；
称取单硬脂酸甘油酯5g、十八醇100g、白凡士林100g混合加热至80℃熔化为油相；另称取处方量吐温-8020g、磷酸氢二钠0.5g、柠檬酸0.5g、丙二醇100g、对羟基苯甲酸乙酯3g、纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为800r/min,乳化温度为80℃，乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。该方法得到的泡囊乳膏膏体细腻均匀，粒度较小、水油不分层。
实施例2丹皮酚泡囊乳膏，其组成为：
丹皮酚25mg，Span6080mg、胆固醇20mg、磷酸二鲸蜡酯10mg,注射用水100mL，无水乙醇5mL，乳化时间2h，该方法得到的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊包封率为46.90%，载药量8.69%；
称取单硬脂酸甘油酯5g、十八醇120g、白凡士林100g混合加热至80℃熔化为油相；另称取处方量吐温-8020g、磷酸氢二钠0.5g、柠檬酸0.5g、丙二醇100g、对羟基苯甲酸乙酯3g、纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为800r/min,乳化温度为60℃，乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。该方法得到的泡囊乳膏膏体细腻均匀，粒度较小、水油不分层。
实施例3丹皮酚非离子表面活性剂泡囊，其组成为：
丹皮酚25mg、Span6090mg、胆固醇30mg、磷酸二鲸蜡酯10mg，注射用水60mL，无水乙醇8mL,乳化时间3h，该方法得到的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊的包封率为63.26%，载药量10.2%；
称取单硬脂酸甘油酯5g、十八醇120g、白凡士林100g混合加热至70℃熔化为油相；另称取处方量吐温-8020g、磷酸氢二钠0.5g、柠檬酸0.5g、丙二醇100g、对羟基苯甲酸乙酯3g、纯化水，混合、溶解，加热至70℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为800r/min,乳化温度为60℃，乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。该方法得到的泡囊乳膏膏体适中，粒度较小、水油不分层。
实施例4丹皮酚非离子表面活性剂泡囊，其组成为：
丹皮酚20mg、Span6080mg、胆固醇40mg、磷酸二鲸蜡酯10mg，注射用水100mL，无水乙醇5mL,乳化时间3h，该方法得到的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊的包封率为43.26%，载药量5.77%；
称取单硬脂酸甘油酯5g、十八醇120g、白凡士林120g混合加热至80℃熔化为油相；另称取处方量吐温-8025g、磷酸氢二钠0.5g、柠檬酸0.5g、丙二醇120g、对羟基苯甲酸乙酯3g、纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为800r/min,乳化温度为60℃，乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。该方法得到的泡囊乳膏膏体细腻均匀，粒度较小、水油不分层。
实施例5丹皮酚非离子表面活性剂泡囊，其组成为：
丹皮酚30mg、Span6080mg、胆固醇20mg、磷酸二鲸蜡酯10mg，注射用水100mL，无水乙醇8mL,乳化时间2.5h，该方法得到的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊的包封率为63.86%，载药量13.7%；
称取单硬脂酸甘油酯5g、十八醇120g、白凡士林120g混合加热至80℃熔化为油相；另称取处方量吐温-8025g、磷酸氢二钠0.5g、柠檬酸0.5g、丙二醇120g、对羟基苯甲酸乙酯3g、纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为800r/min,乳化温度为60℃，乳化25分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。该方法得到的泡囊乳膏膏体较稀，粒度较小、水油不分层。
实施例6丹皮酚非离子表面活性剂泡囊，其组成为：
丹皮酚20mg、Span6080mg、胆固醇30mg、磷酸二鲸蜡酯20mg,注射用水60mL，无水乙醇8mL,乳化时间3h，该方法得到的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊的包封率为49.86%，载药量6.65%；
称取单硬脂酸甘油酯5g、十八醇120g、白凡士林120g混合加热至80℃熔化为油相；另称取处方量吐温-8025g、磷酸氢二钠0.5g、柠檬酸0.5g、丙二醇120g、对羟基苯甲酸乙酯3g、纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为1000r/min,乳化温度为60℃，乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。该方法得到的泡囊乳膏膏体较稀，粒度较小、水油不分层。
实施例7丹皮酚非离子表面活性剂泡囊，其组成为：
丹皮酚30mg、Span6080mg、胆固醇20mg、磷酸二鲸蜡酯15mg,注射用水60mL，无水乙醇8mL,乳化时间2h，该方法得到的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊的包封率为65.65%，载药量13.6%；
称取单硬脂酸甘油酯5g、十八醇120g、白凡士林120g混合加热至80℃熔化为油相；另称取处方量吐温-8025g、磷酸氢二钠0.5g、柠檬酸0.5g、丙二醇120g、对羟基苯甲酸乙酯3g、纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为800r/min,乳化温度为70℃，乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。该方法得到的泡囊乳膏膏体细腻均匀，粒度较小、水油不分层。
实施例8丹皮酚非离子表面活性剂泡囊，其组成为：
丹皮酚10mg、Span6065mg、Span4055mg、胆固醇120mg、磷酸二鲸蜡酯25mg,注射用水100mL，无水乙醇5mL,乳化时间3h，该方法得到的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊的包封率为74.34%，载药量5.27%；
称取单硬脂酸甘油酯5g、十八醇120g、白凡士林120g混合加热至80℃熔化为油相；另称取处方量吐温-8025g、磷酸氢二钠0.5g、柠檬酸0.5g、丙二醇120g、对羟基苯甲酸乙酯3g、纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为800r/min,乳化温度为80℃，乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。该方法得到的泡囊乳膏膏体细腻均匀，粒度较小、水油不分层。
实施例9丹皮酚非离子表面活性剂泡囊，其组成为：
丹皮酚10mg、Span6055mg、Span4065mg、胆固醇100mg、磷酸二鲸蜡酯30mg,注射用水100mL，无水乙醇5mL,乳化时间4h，该方法得到的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊的包封率为80.09%，载药量4.25%；
称取单硬脂酸甘油酯5g、十八醇100g、白凡士林120g混合加热至80℃熔化为油相；另称取处方量吐温-8025g、磷酸氢二钠0.5g、柠檬酸0.5g、丙二醇80g、对羟基苯甲酸乙酯3g、纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转速为800r/min,乳化温度为60℃，乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，检测、灌装、包装，即得。该方法得到的泡囊乳膏膏体细腻均匀，粒度较小、水油不分层。
Claims (7)
1.一种丹皮酚泡囊乳膏，其特征在于：该泡囊乳膏是以包载丹皮酚的泡囊混悬液，以及吐温80、石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯、十八醇、柠檬酸为原料制成的。
2.根据权利要求1所述的丹皮酚泡囊乳膏，该泡囊乳膏由以下物质组成：
含丹皮酚0.3-0.8g的丹皮酚泡囊混悬液
单硬脂酸甘油酯5-10g
十八醇60-120g
白凡士林100-150g
吐温-8020-40g
磷酸氢二钠0.5-1.0g
柠檬酸0.5-1.0g
丙二醇80-120g
对羟基苯甲酸乙酯2-5g
蒸馏水加至1000g。
3.根据权利要求1所述的丹皮酚泡囊乳膏，其中丹皮酚泡囊混悬液由以下物质组成：
丹皮酚15-30mg
非离子表面活性剂60-100mg
膜稳定剂20-50mg
膜添加剂20-50mg
注射用水加至适量。
4.根据权利要求3所述的丹皮酚泡囊乳膏，其特点在于:所述非离子表面活性剂包括①脱水山梨醇的脂肪酸酯(脂肪酸山梨坦，即Span类)；②聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯类(聚山梨酯,即Tween类)；③聚氧乙烯脂肪醇醚(即Brij类)；④合成的两亲性嵌段共聚物。
5.根据权利要求1所述的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊，其所述的膜稳定剂为胆固醇，在泡囊中加入胆固醇主要起到膜稳定剂的作用，通常将这种作用解释为填充效应；生物膜的流动性太强不能形成泡囊，加入胆固醇后，可以显著抑制非离子表面活性剂中碳氢链的运动，降低膜的流动性；同时也可以有效防止泡囊由胶晶态向液晶态转变、提高膜的稳定性及药物的保留率、降低药物的泄漏进而提高药物的缓释及靶向性。
6.根据权利要求3所述的丹皮酚泡囊，其所述的膜添加剂为磷酸二鲸蜡酯，其是一种负电荷诱导剂加入到泡囊体系中，因其与非离子表面活性剂之间电荷斥力的影响，可以有效阻止泡囊的聚集，保证泡囊的完整性与均一性，进而可以明显降低细胞通透性、提高膜的物理稳定性及多室双分子层膜的间距。
7.根据权利要求1所述的丹皮酚非离子表面活性剂泡囊，其是通过以下步骤制备：
（1）首先制备泡囊
精密称取丹皮酚20mg、膜稳定剂20mg、膜添加剂40mg、长循环辅料30mg溶于8mL的无水乙醇中,水浴加热到(50±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相快速注射到60mL水相中,(50±2)℃下恒温搅拌2.5h，使有机溶剂完全挥发，即得PEG化丹皮酚非离子表面活性剂泡囊；
制备泡囊乳膏
称取处方量单硬脂酸甘油酯、十八醇、白凡士林混合加热至80℃熔化为油
相；另称取处方量吐温-80、磷酸氢二钠、柠檬酸、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯、
纯化水，混合、溶解，加热至80℃作为水相，将水相缓缓加入油相中，搅拌转
速为600r/min,乳化温度为80℃,乳化20分钟,待冷至45℃时加入同温度的丹皮酚泡囊混悬液，继续搅拌，至温度降至25℃，即得丹皮酚泡囊乳膏。
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