CN105665713B - 一种基于金属烧结多孔微针阵列及其制作方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，包括以下步骤：S1：制备基底混合液并将基底混合液浇注于基底模具中；所述的基底模具底部设有多个用于制备微针的锥形的孔洞；S2：将S1中的浇注有基底混合液的基底模具通风干燥并将干燥成型后得到的微针阵列从基底模具中取出；S3：将S2中的微针阵列烧结，得到金属多孔微针阵列。本发明的目的在于提供一种工艺简单、结构稳定、金属强度高的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法。

Description

一种基于金属烧结多孔微针阵列及其制作方法

技术领域

本发明涉及生物医学工程技术领域，更具体的，涉及一种基于金属烧结多孔微针阵列及其制作方法。

背景技术

在现阶段的治疗手段中，药剂治疗是最常见的治疗方式。它的治疗原理是通过一定的输运方式，将药物从体外转移到人体内后产生药效。药剂治疗中较为常见的药剂输运方式主要有注射药剂，口服片剂给药以及经皮药剂。而药物的治疗效果并不仅仅取决于药物本身，在输运方式对药物的影响也是决定治疗效果的关键因素。

注射药剂是最为直接的给药方式，但是针剂注射会给病人带来一定的痛苦，并且肝脏的首过效应会降低注射药剂的治疗效果。同时，在治疗某些疾病时，医生需要频繁给药，这既增加了患者的痛苦同样也影响治疗的效率，不仅如此注射给药很难再非医护人员的帮助下自主进行，因此这又给患者的治疗提供了极大的不变。口服给药虽然可以解决操作的问题，但是其弊端依然非常明显。目前，很多基于DNA或大分子蛋白质以及其他合成方式的药物不断的被人们研发出来，这些药物具有生物半衰期短，稳定性差、易受胃肠道酶的降解以及肝脏首过效应的影响等特点，口服这类药物容易使药物在胃肠道中被酶解掉，使生物利用度非常的低。不仅如此，口服药剂与注射药剂都会让药物浓度在人体内短时间上升到一个很高的水平，无法达到持久缓慢释药的效果，同时会对人体造成一定的副作用。

透皮给药系统很好的克服了上文提到的困难，因为透皮给药系统是透过皮肤通过毛细血管吸收而进入人体循环的，所以它避免了药物通过胃肠道时酶对他的酶解以及通过肝脏时候的“首过效应”，同时也避免了由于注射药剂时注射针对皮肤造成的破坏引发的痛感和伤口。通过控制透皮给药系统释放药物的速率，可以使药物在较长时间内以恒定的浓度存在血液中，在一定程度上降低了药物的副作用，增强了药效。因此，透皮给药系统现在受到很多国内外制剂学家的关注。

在透皮给药系统当中，药物的透皮速率是该研究的关键。它对药物透皮给药系统的好坏提供了依据。影响药物渗透的因素有很多，其中皮肤角质层对药物渗透的阻碍作用是最重要的影响因素之一。由于角质层的屏障作用，绝大部分药物很难直接渗透过皮肤。因此，必须 采取一定的手段克服角质层带来的阻碍，促进药物的渗透作用。目前常见的促透技术主要包括离子导入、超声导入法、磁场和电泳以及致孔技术,如电穿孔、热穿孔技术、微针致孔、激光导入技术等方法。微针致孔技术属于物理制孔技术，它通过微针对皮肤的穿刺作用，穿透表皮层的角质层，但不会穿透到真皮层的组织以及神经。因此有着微痛、伤口好愈合，破坏程度小等优点。同时制作工艺相对简单，有着低成本大批量生产的潜力，所以微针致孔技术的发展前景十分可观。

虽然微针阵列经皮给药技术有着很好的前景，但是微针阵列的制作工艺仍然是摆在科研工作者面前的一大难题。由于微针阵列的尺度处于微米级别，因此这对其加工制造提出了更高的要求。随着微纳技术以及微机电系统的日益成熟，为微针阵列的制造提供了良好的技术支持和保障。

在微针阵列提出初期微针阵列的制造方式主要是微机电系统，微机电系统是一种将微电子和机械结合在一起的工艺，它的操作范围也是微米级别，因此微机电系统便同样应用到了微针阵列中。早期微针阵列的原材料以硅、金属和聚合物为主，由于硅脆性大，机械强度不高，而且与人体的相容性并不明确。因此即使在微机电系统成熟的情况下，硅材料也很难在现阶段得到广泛应用。对于聚合物而言，高分子聚合物有着优异的机械强度，化学性能相对稳定，但是由于加工成本较高，加工技术不成熟的原因，高分子聚合物在现阶段也无法短时间得到推广。金属微针不仅有着优秀的力学性能，同时某些金属如钛、金、不锈钢等都有着良好的生物相容性，进入人体不会对人体带来过多的伤害。同时金属加工技术已经非常成熟，科研人员可以相对容易的制造出高精度的微针阵列。因此金属是一种理想的微针阵列制作材料，具体如中国专利CN201210316602.9，公开了一种用于透皮给药的钛实心微针的制备方法，其特点为通过墩挤的方法利用模具来制备实心钛合金微针阵列，但是该方案无法有效的输出大量的药物。中国专利CN201010204631.7，公开了一种用于透皮给药的离面空心微针阵列的制备方法，其为了提高孔洞的形成精度，采用掩膜标记的方法进行打孔，形成钛基离面空心阵列，但是该方案得到的微针阵列的微针强度与实心微针的强度差距较大。

总而言之，经过现在常见的金属加工技术如刻蚀，激光雕刻等加工出来的微针阵列即包括实心针与空心针，虽然实心针有着良好的力学性能，但是在经皮给药治疗中无法传递较大量药物，而空心针可以作为微针注射的装置，但是力学性能有略显不足。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种基于金属微米颗粒烧结的多孔微针的制造方法。该方法采用金属钛颗粒作为烧结原材料制作微针阵列，烧结成型之后的微针阵列中具有大量孔洞，在给药过程中既可以保持实心针的力学性能，同时又可以利用孔洞提供的通道进行给药。当在微针阵列两端连上电极，利用金属的导电性，可以进行电渗给药，同时通过调节电压的大小，对给药速率进行控制，达到控释的效果。最后由于烧结工艺相对简单，便于微针阵列的批量生产，带来的经济和社会效益明显。

本发明提供的技术方案为：一种基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，包括以下步骤：

S1：制备基底混合液并将基底混合液浇注于基底模具中；

所述的基底混合液包括：金属钛粉颗粒40-43wt％；乙醇46-49wt％；粘合剂6.4-7wt％；塑化剂2.8-3wt％；烧结增效剂0.8-1wt％；分散剂1.0-1.5wt％；

所述的基底模具底部设有多个用于制备微针的锥形的孔洞；

S2：将S1中的浇注有基底混合液的基底模具通风干燥并将干燥成型后得到的微针阵列从基底模具中取出；

S3：将S2中的微针阵列烧结，得到金属多孔微针阵列。

在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的基底模具包括聚二甲基硅氧烷材质的模具本体，所述的模具本体内设有凹部，所述的孔洞设置在凹部的底面。

在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的孔洞的锥形底面直径即锥形的大端端面直径为0.35～0.7mm。

在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，在S1中，所述的基底混合液在浇注于基底模具中前，将基底混合液超声振荡，待其均匀混合后取出。

优选地，在S1中，所述的基底混合液在浇注于基底模具中前，将基底混合液超声振荡8～15min。

在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，在S3中，烧结过程主要包括将放置有浇注有基底混合液的基底模具的炉体抽真空后填充还原性气氛，在升温过程排净有机物分解产物，并在降温前进行保温工作，随后逐渐冷却到室温。

在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的金属钛粉颗粒的粒径为0.2～0.4um。

在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的粘合剂为聚乙烯醇缩丁醛(分子量40,000-70,000)、聚乙烯醇(分子量12～15万)、羧甲基纤维素中的至少一种或多种组合；优选为聚乙烯醇缩丁醛。

在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的塑化剂为酞酸丁基苄酯或聚乙烯或邻苯二甲酸丁苄酯或邻苯二甲酸二己酯或邻苯二甲酸二丁酯，优选为酞酸丁基苄酯。

在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的分散剂为路润博20000或聚乙二醇(分子量190-210)或甲基苯乙烯。烧结增效剂烧结助燃剂可使烧结后的金属强度增强，节约烧结过程中的燃料比，优选为高岭土。

在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的S3之后还包括：

S4：在金属多孔微针阵列两端安装电极。

优选地，为了使微针阵列有更好的生物相容性，所述电极使用的材料是金属银，银是一种导电性和生物相容性都非常优异的材料，在微针给药过程中，电极不会对皮肤造成刺激性反应。

本发明的有益效果如下：

(1)本发明的方法，通过金属烧结形成多孔微针阵列结构，显著的简化了制备工艺和降低操作难度,特别重要的是，其解决了传统的实心针药剂输入量小和空心针强度差的问题，具有药剂输入剂量大、强度高优点。

(2)本发明的方法，采用自然沉降、通风干燥的方式进行微针阵列的干燥成型操作，对于制备微孔和微针阵列整体完整是至关重要的，传统技术中，粉末冶金或者通过其他方法进行粉末冶金操作中往往采用加压成型，但是在本发明中，传统工艺是无法适用的，通过自然沉降可以保证粉末之间的孔隙率，同时通风干燥的方式避免了微针阵列龟裂，防止在烧制和使用过程中结构稳定性降低。同时，自然沉降、通风干燥是密切联系并配合操作才能达到本发明的技术效果，即孔隙率要求采用自然沉降的方式制备，但是自然沉降导致的整体稳定性的降低，因此需要配合自然风干的方式来改善和提高整体的稳定性。

(3)本发明的方法，采用合适比例的金属钛粉颗粒、乙醇、粘合剂、塑化剂、烧结增效剂、分散剂来形成较为稳定的分散体系，并且通风干燥后整个微针阵列处于粘结牢固结构稳定的状态，这对于微针的硬度的提高和改善是非常重要的。

(4)本发明的方法，采用超声振荡处理基底混合液可以有效的提高混合液中各组分混合的均匀性。

(5)本发明的方法，模具本体采用聚二甲基硅氧烷材质，其主要原因在于，其弹性模量小，且透明适于观察，可以保证微针阵列结构标准可重复操作性强，并且由于材质本身的疏水特性，可以保证其和微针剥离过程中不会有粘连，提高微针阵列的整体稳定性。

(6)本发明的方法，采用梯度式的烧结方法，适用于钛金属粉末颗粒，采用该烧结方法可以有效的提高微针的强度。

综合来说，本发明金属微针阵列的制作方法,通过金属烧结形成多孔微针阵列结构,可简化金属微针的制作工艺且操作简单。本发明可以通过调节烧结条件的孔膜上的若干小孔的孔径大小以及金属钛粉颗粒与乙醇的比例等方式来改变微针阵列长度以及微针粗细,使金属微针的形状具有可控性,且制作设备结构简单,成本低廉,使用方便。阵列中的孔洞给药物提供了进入皮肤的通道，同时接入直流电源可使金属微针阵列具有电渗给药的功能，提高了给药效率，因此在经皮给药和微针电极检测方面都有很大的应用前景！

附图说明

图1是本发明的实施例1的基底模具的结构示意图；

图2是本发明的实施例1的基底模具的剖视图；

图3是本发明的实施例1的金属多孔微针阵列的结构示意图；

图4是本发明的实施例1的金属多孔微针阵列的截面扫描电镜图。

各标号具体为：1、模具本体，2、凹部，3、孔洞，4、基座，5、微针。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，对本发明的技术方案作进一步的详细说明，但不构成对本发明 的任何限制。

实施例1

利用金属烧结制作的金属多孔微针阵列的制作方法的制作设备包括基底模具、用于蒸发液体的通风干燥箱、用于金属烧结的高温烧结炉，其中，基底模具如图1和2所示，包括聚二甲基硅氧烷材质的模具本体1，所述的模具本体内设有凹部2，所述的孔洞3设置在凹部2的底面。具体来说，凹部2的深度为2mm，这是为了使基底混合溶液在蒸干之后保证有足够的金属钛粉填充在在凹部2和孔洞3的内部。孔洞3采用6*6的结构布置，单个孔洞3的形状为圆锥形，底面直径为0.45mm，深度为500um。在本实施例中，该底面直径的选择是非常重要的，其不仅决定和影响微针的长度和直径，还会影响凹部2底面上孔洞3的分布数目以致影响微针阵列的分布。

金属烧结多孔微针阵列制造方法包括下列步骤：

a.制作基底混合物溶液，所属基底混合液是由金属钛粉颗粒(粒径0.3um)、乙醇、聚乙烯醇缩丁醛(分子量40,000-70,000)、酞酸丁基苄酯、烧结增效剂以及路润博20000混合而成，然后放入超声清洗仪中振荡8～15min，取已混合均匀的基底混合物溶液浇注与基底模具上；

b.将步骤a的基底模具放置在通风干燥箱中室温通风干燥40h，干燥成型后将微针阵列从模具中脱离；

c.将步骤b中微针阵列放入高温烧结炉中烧结，随后降温之室温后取出得到金属多孔微针阵列；

具体来说，烧结的具体方法为：

S31：在惰性气体氛围中，以5℃/min的速度升温至400℃的温度烧结0.5h，并在烧结炉内进行通气操作；

S32：以5℃/min的速度升温至1250℃，再烧结1.5h；

S33：以10℃/min的速度降温至室温。

d.将步骤c中两个金属多孔微针阵列之间用电极连接，并在微针阵列两端连接直流恒流电源。

如图3所示，最后得到的金属多孔微针阵列包括基座4和基座上的6*6个微针5。

具体的，制作设备还包括用于蒸发乙醇的通风干燥箱，通风干燥过程在室温下进行，同时湿度不做控制，干燥过程放在良好的通风环境中，可以避免由于干燥温度过高造成的微针表面出现龟裂的情况。

其中，基底混合物溶液的成分的重量比值为,金属钛粉颗粒：乙醇：聚乙烯醇缩丁醛：酞酸丁基苄酯：路润博20000：烧结增效剂＝43:46:6.4:2.8:1:0.8。所述基底混合物溶液的成分的重量比值的设置是为了不造成材料的浪费以及混合比例的不足影响微针的生成质量,由于金属钛粉颗粒与乙醇的比例影响微针的长度与粗细。为了使干燥成型的微针具有更好的结合强度，乙醇悬浊液中加入了塑化剂和粘合剂。所述粘合剂使用的是聚乙烯醇缩丁醛，而酞酸丁基苄酯则作为混合液中的塑化剂。聚乙烯醇缩丁醛和酞酸丁基苄酯可以促进基底混合液中的各项成分在干燥过程中的结合。使微针可以在从模具中剥离之后保持原有的形状。同时这三种物质在高温烧结过程中会氧化分解，不会存在于微针阵列中。因此在给药过程中不会对人体造成伤害。路润博20000是一种100％活性高分子分散剂，能够改善有机/无机颜料的分散性和稳定性。并能缩短混合时间，提高生产效率。

将其截面放入扫面电镜中进行拍摄，得到扫描电镜图图4，我们可以发现阵列具有孔隙，并且在拍照过程中具有金属光泽。

根据本实施例的工艺所制备得到的金属多孔微针阵列中的微针为多孔结构，药剂输入量大，具有表面金属光泽光泽，制备工艺简单，同时其结构强度远优于空心针的强度。

实施例2

本实施例操作方法与与实施例一类似，所不同之处在于，本实施例中选用孔径为0.5mm的小孔，孔距为0.5mm，孔距是指相邻孔洞之间边缘最短距离，模具本体1上均匀分布49个小孔，每行7个共7行。本实施例中，基底混合液中金属钛粉颗粒(粒径0.2um)的含量是42％，乙醇含量为48％，塑化剂选择邻苯二甲酸二己酯，含量为1.2％，粘合剂为聚乙烯醇(分子量12～15万)且用量为7％，分散剂选择聚乙二醇(分子量190-210)且用量为1％，烧结增效剂选择高岭土含量为0.8％。烧结之后所得微针阵列同样具有与实例一相似性能。

实施例3

本实施例操作方法与与实施例一类似，所不同之处在于，本实施例中选用孔径为0.6mm的小孔，孔距为0.7mm，模具本体1上均匀分布25个小孔，每行5个共5行。本实施例中，基底混合液中金属钛粉颗粒(粒径0.4um)的含量是40％，乙醇含量为49％，塑化剂选择邻苯二甲酸二丁酯，用量为2.4％，粘结剂为羧甲基纤维素且用量为6.5％，分散剂选择聚乙二醇(分子量190-210)且用量为1.1％，烧结增效剂选择高岭土含量为1％。烧结过程结束后，降温速率调整为5℃/min，根据实例3所制备出的微针阵列在性能上与实例一相似。

以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：制备基底混合液并将基底混合液浇注于基底模具中；

所述的基底混合液包括：金属钛粉颗粒40-43wt％；乙醇46-49wt％；粘合剂6.4-7wt％；塑化剂2.8-3wt％；烧结增效剂0.8-1wt％；分散剂1.0-1.5wt％；

所述的基底模具底部设有多个用于制备微针的锥形的孔洞；

S2：将S1中的浇注有基底混合液的基底模具通风干燥并将干燥成型后得到的微针阵列从基底模具中取出；

S3：将S2中的微针阵列烧结，得到金属多孔微针阵列。

2.根据权利要求1所述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，其特征在于，所述的孔洞的锥形底面直径为0.35～0.7mm。

3.根据权利要求2所述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，其特征在于，所述的基底模具包括聚二甲基硅氧烷材质的模具本体，所述的模具本体内设有凹部，所述的孔洞设置在凹部的底面。

4.根据权利要求1所述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，其特征在于，在S1中，所述的基底混合液在浇注于基底模具前，将基底混合液超声振荡，待其均匀混合后取出。

5.根据权利要求1至4任一所述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，其特征在于，所述的金属钛粉颗粒的粒径为0.2～0.4um。

6.根据权利要求5所述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，其特征在于，所述的粘合剂为聚乙烯醇缩丁醛，聚乙烯醇、羧甲基纤维素中的至少一种或多种组合。

7.根据权利要求5所述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，其特征在于，所述的塑化剂为酞酸丁基苄酯或聚乙烯或邻苯二甲酸丁苄酯或邻苯二甲酸二己酯或邻苯二甲酸二丁酯。

8.根据权利要求5所述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，其特征在于，所述的分散剂为路润博20000或聚乙二醇或甲基苯乙烯。

9.根据权利要求1所述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，其特征在于，所述的S3之后还包括：

S4：在金属多孔微针阵列两端安装电极。