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CN105658334A - 制备包含高剂量强度活性成分的吸入用药物制剂的方法 - Google Patents

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CN105658334A
CN105658334A CN201480055491.8A CN201480055491A CN105658334A CN 105658334 A CN105658334 A CN 105658334A CN 201480055491 A CN201480055491 A CN 201480055491A CN 105658334 A CN105658334 A CN 105658334A
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Abstract

本发明涉及将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的吸入用干粉制剂中的方法及其设备。提供分散胶囊，所述胶囊包含：圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘。

Description

制备包含高剂量强度活性成分的吸入用药物制剂的方法
本发明提供了将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的吸入用干粉制剂中的方法及其设备。
背景技术
药理学活性成分通过吸入向气道的施用是一种广泛使用的技术，特别是用于治疗可逆的气道阻塞、炎症和高反应性。
一些用于向气道施用药物的最广泛使用的系统以干粉吸入器(DPI)为代表，所述干粉吸入器又可以分成两个基本类型：i)单次剂量吸入器，用于施用活性化合物的单次细分剂量；每个单次剂量通常填充在胶囊中；ii)多次剂量吸入器，其预装载了足够较长治疗周期的量的活性成分。
借助于DPI作为干粉用于吸入的药物应当以微粉化颗粒的形式使用。通常通过技术人员已知的常规研磨方法实现微粉化。
尽管药物的微粉化是在吸入过程中沉积在下呼吸道中所必需的，还已知的是，颗粒越细，它们之间的粘聚力越强。强粘聚力会阻碍在制造过程中对粉末的处理(倾倒、填充)。此外，它们会减小颗粒的流动性，同时在多次剂量DPI中有利于团聚及其向贮藏库壁的粘附。所述现象会损害粉末从贮藏库向计量室的负载，且因此导致处理和计量准确度问题。
差流动性对递送的剂量的可吸入分数(respirablefraction)也是有害的，其中活性颗粒不能适当地离开吸入器，主要因为它们保持附着于吸入器的内部和/或作为大附聚物离开吸入器；附聚的颗粒又不可到达肺的细支气管和肺泡部位。关于吸入器的每次启动之间以及在吸入器之间和不同批次的颗粒之间颗粒团聚程度的不确定性，也导致较差的剂量再现性。
由于该原因，通常如下配制吸入用粉剂：将微粉化的药物稀释在药理学上惰性的、生理上可接受的较粗颗粒的赋形剂中，以产生所谓的“交互有序混合物(interactiveorderedmixtures)”。
但是，已经发现，特别是要以相对较高的剂量(例如等于或高于100μg/启动)递送的粘附性活性成分难以分散，且形成附聚物(即使通过与粗赋形剂颗粒混合来稀释它们)。
附聚物的存在会在可吸入粉末制剂的制造中带来问题，所述可吸入粉末制剂具有活性成分在掺合物中的良好均匀度分布以及通过DPI施用以后的良好剂量再现性和高可吸入分数。
考虑到上述问题，非常有利的是，提供制备包含粘附性活性成分的吸入用粉末制剂的方法，所述粘附性活性成分要在每次启动时以高剂量递送，当用粗载体颗粒适当地稀释时能够实现活性颗粒的良好分散。
本发明的方法解决了所述问题。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的干粉制剂中的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)提供分散胶囊，其包含：圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘；
(ii)将所述活性成分和所述载体颗粒的等分试样装载进步骤(i)的胶囊中；
(iii)将所述胶囊装配至卷筒(drum)，所述卷筒装有所述载体的剩余部分；
(iv)将所述卷筒插入旋转体混合器设备中；和
(v)运转所述旋转体混合器以混合整个粉末。
本发明也涉及用于分散粘附性的高剂量强度微粉化活性成分的胶囊形式的设备，所述胶囊包含：圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘。
定义
“卷筒”表示可变容量的罐，其由惰性材料制成，经常由钢制成，优选地由不锈钢制成，具有要与螺旋塞(4)配合的孔洞(开口)。所述卷筒通常用于产品的运输、过程处理和贮存。
“粘附性的活性成分”是指具有等于或高于10mJ/g的比能量值的微粉化粉末。应用Freeman技术和测量体积、流动和剪切性能的FT4通用粉末流变仪，可以确定比能量。在动态试验过程中，随着螺旋叶片穿过样品而测量作用于所述螺旋叶片上的旋转力和轴向力。从这些数据确定基本流动能量(BFE)，并视作粉末的流变能力或流动阻力的量度。比能量(SE)是粉末将如何在不受限的或低应力的环境中流动的量度，且它被视作粉末粘聚力指数[参见ZaunerJ等人QuantitativeStudyofProcessandMaterialParametersonFlowBehaviorandPowderBinderSeparationofFeedstocks:ExperimentalDesign3DSimulationModelandBalanceModelforSeparationinSuspensions；见ADVANCESINPOWDERMETALLURGYANDPARTICULATEMATERIALSV1-4PTS1-132008,1-13)。如在FreemanR,Measuringtheflowpropertiesofconsolidated,conditionedandaeratedpowders—acomparativestudyusingapowderrheometerandarotationalshearcell,-PowderTechnology,2007,174,25-33)中报道的，从在有限制的、精确体积的粉末中建立特定流型所需的能量计算表面能。所述流型是叶片的向上顺时针方向运动，从而产生粉末的温和提升和低应力流动。
“旋转体混合器”表示这样的设备：其通过整个混合器壳或体的旋转而建立颗粒运动。
“载体颗粒”表示由任何药理学惰性的(非治疗活性的)生理上可接受的材料构成的颗粒。
就本发明的目的而言，“高剂量强度活性成分”是要使用干粉吸入器(DPI)装置递送的那些成分，所述装置在吸入器的每次启动以后递送的标称剂量等于或高于100微克(μg)。“启动”是指通过单次激活(例如机械或呼吸)从所述装置释放活性成分。
术语“分散”表示得到活性成分在粉末制剂中的良好均一性(homogeneity)，其中通过肉眼确定或通过本领域技术人员已知的其它方法诸如筛分或具有显微术成像系统的近红外分光光度法(NearImaging)确定，不存在所述活性成分的微粉化颗粒的附聚物。
表述“良好均一性”表示这样的粉末，其中，在混合后，组分的分布的均匀度(表示为变动系数(CV)，也被称作相对标准差(RSD))小于5.0％。它经常根据技术人员已知的方法来确定，例如通过从粉末的不同部分取样，和通过HPLC或其它等效分析方法试验所述组分。
术语“粗”是指具有至少几十微米的尺寸的物质。
一般而言，通过用激光衍射测量特征性等价球体直径(被称作体积直径)来量化颗粒的粒度。
还可以通过借助于合适的已知仪器例如筛分析仪测量质量直径来量化粒度。
体积直径(VD)通过颗粒的密度与质量直径(MD)相关联(假定颗粒的密度不依赖于尺寸)。
以体积直径的方式表示活性成分和赋形剂细颗粒的级分的粒度，而以质量直径的方式表示粗颗粒的级分的粒度。
所述颗粒具有正态(高斯)分布，其以对应于50重量％的颗粒的体积或质量直径的体积或质量中值直径(VMD或MMD)的方式定义，且任选地，以分别10％和90％的颗粒的体积或质量直径的方式定义。
定义粒度分布的另一个常见方案是借助于三个值：i)中位直径d(0.5)，其为50％的分布在该值以上且50％在该值以下的直径；ii)d(0.9)，其中90％的分布低于该值；iii)d(0.1)，其中10％的分布低于该值。
在气雾化后，将粒度表示为质量空气动力学直径(MAD)，而以质量中位数空气动力学直径(MMAD)和几何标准差(GSD)的方式表示粒度分布。MAD指示颗粒悬浮于空气流中进行运输的能力。MMAD对应于50重量％的颗粒的质量空气动力学直径。
术语“硬团粒”表示球形的或半球形的单元，其芯由粗赋形剂颗粒制成。
术语“滚圆”表示在处理过程中发生的将颗粒修圆的过程。
术语“良好流动性”表示这样的制剂：其在制造过程中易于处理，且能够确保治疗有效剂量的准确的和可再现的递送。
通过不同的试验诸如休止角、Carr氏指数、豪斯纳比率或穿过小孔的流速，可以评价流动特征。
通过根据在欧洲药典(Eur.Ph.)7.3,第7版中描述的方法测量穿过小孔的流速，测定流动性能。
表述“可吸入分数”表示将到达患者肺的活性颗粒的百分比的指数。
根据在常见药典中、特别是在欧洲药典(Eur.Ph.)7.3,第7版中报道的规程，使用合适的体外设备诸如AndersenCascadeImpactor(ACI)、MultiStageLiquidImpinger(MLSI)、NextGenerationImpactor(NGI)或技术人员已知的其它设备，评价可吸入分数。
它通过细颗粒质量(先前的细颗粒剂量)与递送剂量的百分比比率来计算。
递送剂量从设备中的累积沉积来计算，而细颗粒质量从具有<5.0微米的直径的颗粒的沉积或通过本领域技术人员已知的其它方法来计算。
附图说明
图1显示了根据本发明的分散胶囊的前立视图；
图2是图1的分散胶囊的透视图。
发明详述
本发明涉及制备包含载体颗粒的吸入用粉末制剂的方法，所述方法提供粘附性的、高剂量强度微粉化活性成分在粉末制剂中的良好分散，且因此提供良好均一性。
本发明的方法被证实比基于其它混合系统的方法更快和更可再现。
在通过本发明的方法得到的粉末制剂中，不存在活性成分的附聚物，从而导致提高的活性成分分布的均匀度，并因此导致提高的递送剂量再现性的均匀度。
没有观察到活性成分的损失。
此外，通过本发明的方法得到的粉末制剂被证实比基于不同混合系统加工的那些更可流动，因为在分散步骤中产生更少量的细载体颗粒。
所述载体颗粒可以包含任何药理学惰性的、生理上可接受的、无定形的或结晶性的物质或它们的组合；优选的材料是结晶性糖和例如单糖类诸如葡萄糖或阿拉伯糖或二糖类诸如麦芽糖、蔗糖、右旋糖和乳糖。还可以使用多元醇诸如甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、拉克替醇。
优选的材料是乳糖，更优选α-乳糖一水合物。市售的α-乳糖一水合物的例子是和市售的甘露醇的一个例子是
所述载体颗粒经常包含粗载体颗粒。
所述粗颗粒应当具有等于或高于80微米、优选地等于或大于125微米、更优选地等于或大于150微米、甚至更优选地等于或大于175微米的质量中值直径。
有利地，所有粗颗粒具有在50-1000微米范围内的质量直径，优选地被包含在60-500微米之间。
在本发明的某些实施方案中，所述粗颗粒的质量直径可能被包含在80-200微米之间，优选90-150微米之间，而在另一个实施方案中，所述质量直径可能被包含在200-400微米之间，优选210-355微米之间。
优选地，所述粗颗粒的质量直径被包含在210-355微米之间。
一般而言，技术人员通过使用适当的分级器进行筛分，选择最适当大小的粗赋形剂颗粒。
当粗颗粒的质量直径被包含在200-400微米之间时，所述粗赋形剂颗粒优选地具有相对多裂缝的表面，也就是说，在所述表面上存在裂口和沟和其它凹陷区域，在本文中共同地称作裂隙。“相对多裂缝的”粗颗粒可以以在WO01/78695和WO01/78693(它们通过引用并入本文)中定义的裂隙指数或粗糙性系数的方式来定义，并且它们可以根据其中报道的描述来表征。有利地，所述粗颗粒的裂隙指数是至少1.25，优选地至少1.5，更优选地至少2.0，而粗糙性系数是至少1.25。
所述载体还可以包含与粗颗粒混合的生理上可接受的材料的细颗粒。通常，所述生理上可接受的材料是上面关于粗载体颗粒报道的那些，且优选地，所述粗颗粒和细颗粒由相同的生理上可接受的活性物质、更优选α-乳糖一水合物构成。
通常，所述细载体颗粒具有小于35微米、优选地小于15微米的MMD。
所述载体还可以包含一种或多种添加剂以促进在吸入器启动后活性颗粒从载体颗粒的释放。所述添加剂可以包括给定的材料或多种材料的组合。
有利地，所述添加剂是具有抗粘着性能的材料诸如氨基酸亮氨酸和异亮氨酸。所述添加剂还可以由一种或多种水溶性的表面活性物质(例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂)组成。
优选地，所述添加剂是不溶于水的润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂醇、硬脂酸和蔗糖单棕榈酸酯。更优选地，所述添加剂是硬脂酸镁。
在本发明的一个特定实施方案中，所述载体由以下物质组成：
i)具有低于15微米的MMD的微粒的级分，其由α-乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的混合物构成(细载体级分)；
ii)具有高于175微米的直径的α乳糖一水合物颗粒的级分。
所述微粒(i)可以根据在WO01/78693(其通过引用并入本文)中公开的方法制备。
例如，所述微粒可以如下制备：将两种组分混合到一起且然后通过研磨进行微粉化。可替换地，可以将每种组分单独地微粉化，然后通过混合进行组合。
在本发明的某些实施方案中，所述微粒级分由90-99重量％的α-乳糖一水合物颗粒和10-1重量％的硬脂酸镁颗粒组成；在一个特别优选的实施方案中，所述微粒级分由98％的α-乳糖一水合物颗粒和2％的硬脂酸镁颗粒组成。所述微粒级分和所述粗颗粒之间的重量比分别是15:85至5:95，甚至更优选10:90。
作为第一步，本发明的方法包括使用分散胶囊，其包含具有由筛网(2)构成的外侧边界的圆柱形室(1)，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭，其中所述分散胶囊被两个纵向杆(6)连接至圆盘(5)。
技术人员应当使用圆柱形室和螺旋帽(4)，所述螺旋帽(4)具有能够穿过卷筒的孔洞的尺寸。
所述分散胶囊有利地被紧固夹子连接至卷筒。
技术人员还应当根据产品批次大小调节圆柱形室(1)和杆(6)的长度。
技术人员根据粗载体颗粒的尺寸合适地选择筛网的孔尺寸。优选地，网目尺寸被包含在600μm至1200μm(微米)之间。
所述圆盘(5)和所述杆(6)可以由任意合适的惰性材料制成，有利地由钢制成，优选地由不锈钢制成。
在分散胶囊内部的球也可以由任意合适的惰性材料(诸如钢或硬特优选不锈钢，更优选AISI316型不锈钢)制成。
有利地，它们的直径小于5cm，优选2cm。
在第二步中，将一种或多种微粉化活性成分和载体颗粒的等分试样装载在分散胶囊中。
微粉化活性成分颗粒和所述载体颗粒部分之间的比率可能有利地被包含在1:0.5至1:10(按重量计)之间，优选地在1:2至1:5(按重量计)之间。
在第三步中，将本发明的分散胶囊装配至填充了剩余载体部分的卷筒，并用夹子固定。
取决于批次的大小，技术人员应当选择适当容量的卷筒。
然后将所述卷筒插入混合器设备中。
可以适当地使用商购可得的任何旋转体混合器设备。所述混合器包括V-形和双锥体设备。
这类混合器诸如TurbulaTM或DynaMIXTM可商购得自BachofenAG(Muttenz,瑞士)。
此后，以使包含活性成分的部分被迫穿过筛网的孔的方式，将所有粉末混合不超过40分钟、有利地不超过30分钟、优选地不超过20分钟的时间。
一般而言，技术人员应当根据加工的批次的大小适当地调节混合器的旋转速度。
在所述方法结束时，可以将得到的粉末收获并原样使用。
另外，任选地，可以将粉末倒入可得自Frewitt(Fribourg,瑞士)的筛分机中。
技术人员应当根据粗载体颗粒的粒度选择筛网的适当网目尺寸。
可以在合适的已知设备(诸如TurbulaTM混合器或DynaMIXTM混合器)中对从Frewitt机器收集的粉末进行另一个混合步骤。一般而言，技术人员应当根据期望的均一性程度调节混合时间和混合器的旋转速度。
当粗载体颗粒的粒度被包含在150-400微米之间、优选212-355微米之间时，所述粉末制剂优选地呈“硬团粒”的形式。这可以如下得到：对粉末混合物进行滚圆步骤，该步骤应当执行至少2小时，甚至更优选4小时。
在本说明书中提及的活性成分颗粒将包含有效量的至少一种高剂量强度活性物质，其可以借助于DPI以吸入用粉末形式递送至肺。有利地，所述高剂量强度活性剂是这样的活性成分：其标称剂量等于或高于100μg(微克)，更有利地等于或高于200μg，优选地等于或高于400μg。
在本发明的某些实施方案中，标称剂量可能是600μg、800μg或1200μg。
合适的治疗活性剂包括经常通过吸入来施用用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物。所述呼吸药物的例子是在WO2008/006509、WO2009/077068、WO2009/127320、WO2009/018909和WO2010/089107中公开的磷酸二酯酶抑制剂，或在WO2011/161018、WO2011/160918、WO2011/160919.WO2010/015324和WO2010/072338中公开的抗-毒蕈碱样药剂。在本发明的某些实施方案中，前述活性剂可以与选自皮质类固醇和/或β2-激动剂的额外活性成分联合使用，前提条件是，它们在贮存和使用条件下彼此相容。
通常，每种微粉化活性成分的至少90％的颗粒具有等于或低于6微米的直径。
有利地，将本发明的方法应用于具有特定粘附性(cohesivity)的微粉化活性成分，所述粘附性表示为等于或高于10mJ/g、优选地高于15mJ/g、更优选地高于20mL/g的比能量值。根据在‘定义’段落中的报道来确定比能量。
下述实施例例证了本发明。
具体实施方式
实施例1-包含抗-毒蕈碱样药剂作为活性成分的粉末制剂的制备
在表1中报道了粉末制剂的组成。
表1-C1干粉制剂
如下所述制备4kg批次大小的干粉制剂。
根据标准研磨技术，将抗-毒蕈碱样化合物(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷氯化物(在WO2010/015324中举例为C1)进行微粉化。
通过在运行于氮气下的喷射磨机中研磨，以98:2的重量百分比比率将具有小于250微米的平均粒度的α-乳糖一水合物颗粒和具有小于35微米的平均粒度的硬脂酸镁颗粒共微粉化，以得到被指示为微粒的共微粉化颗粒的级分。
以90:10的重量百分比比率，将所述微粒与具有212-355微米之间的质量直径的有裂隙的粗α-乳糖一水合物颗粒一起在Turbula混合器中混合4小时，以得到载体。
将微粉化的化合物C1和载体的等分试样(与C1的重量比率为1:1)装载在配有1mm大小的筛网(2)的分散胶囊中。整个设备由不锈钢制成。碾磨球也由不锈钢制成且具有2cm的直径。
将分散胶囊装配至22l不锈钢卷筒，所述卷筒装有剩余载体部分的等分试样。
将卷筒插入DynaMIXTM混合器设备，将所述设备运转20分钟。
收集的粉末在目检后没有表现出任何附聚物。将它装载进在WO2004/012801中描述的多次剂量干粉吸入器中以后，以活性成分的分布均匀度和气溶胶性能的方式表征它。
如下评价活性成分的分布均匀度：从不同粉末部分取20个样品，并通过HPLC确定。每个样品具有被包含在1-3剂活性成分之间的质量单位(massunit)。
在表2中报告了结果(平均值±RSD)。
根据在欧洲药典2008年第6版第2.9.18段中报道的条件，使用NewGenerationImpactor(NGI)进行气溶胶性能的评价。
从吸入器装置气雾化3剂以后，将ACI设备拆解，并如下回收在各段(stage)中沉积的药物的量：用溶剂混合物洗涤，然后通过高效液相色谱法(HPLC)定量。计算下述参数：i)递送剂量，其为在撞击器的所有部分中回收的、从所述装置递送的药物的量；ii)细颗粒质量(FPM)，其为具有等于或低于5.0微米的粒度的递送剂量的量；iii)细颗粒分数(fineparticlefraction)(FPF)，其为细颗粒剂量的百分比；iv)MMAD。
在表2中报告了结果(平均值±RSD)。
表2
分布均匀度 98.2(±1.1)
递送剂量[μg] 160.4
细颗粒质量<5μm[μg] 81.5
细颗粒分数<5μm[％] 50.8
可以明白，根据本发明的方法加工的粉末制剂显示出良好的活性成分分布均匀度(如低RSD所证实的)以及良好的气溶胶性能。
实施例2–包含磷酸二酯酶抑制剂作为活性成分的粉末制剂的制备
在表3中报告了粉末制剂的组成。
表3-C2干粉制剂
如下所述制备干粉制剂的批次大小。
通过本领域已知的方法，将磷酸二酯酶抑制剂(-)-3-环丙基甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苯甲酸1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙酯(在WO2010/089107中举例为C2)微粉化，以制备颗粒形式的活性物质，所述颗粒具有适合于吸入的典型粒度。
如在实施例1中所报道的，制备载体。
如在实施例1中所报道的，加工微粉化的活性成分和载体。

Claims (15)

1.一种将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的干粉制剂中的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)提供分散胶囊，其包含圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘；
(ii)将所述活性成分和所述载体颗粒的等分试样装载进步骤(i)的胶囊中；
(iii)将所述胶囊装配至卷筒，所述卷筒装有所述载体的剩余部分；
(iv)将所述卷筒插入旋转体混合器设备中；和
(v)运转所述旋转体混合器以混合整个粉末。
2.根据权利要求1所述的方法，其中以等于或高于100μg的标称剂量递送所述活性成分。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述标称剂量等于或高于200μg。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述标称剂量等于或高于400μg。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述活性成分选自经常通过吸入来施用用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述药物是磷酸二酯酶抑制剂或抗-毒蕈碱样药剂。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述载体包含药理学惰性的、生理上可接受的物质。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述物质是选自葡萄糖、阿拉伯糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖和乳糖的结晶性糖。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述糖是α-乳糖一水合物。
10.根据权利要求7-9中的任一项所述的方法，其中所述载体颗粒具有等于或高于80微米的质量中值直径。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述质量中值直径等于或大于175微米。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述载体还包含一种或多种添加剂。
13.一种用于分散粘附性的高剂量强度微粉化活性成分的胶囊形式的设备，所述胶囊包含：圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网构成的外侧边界，所述室(2)含有碾磨球(3)且在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘。
14.据权利要求13所述的设备，其中所述筛网具有被包含在600μm至1200μm(微米)之间的尺寸。
15.根据权利要求13或14所述的设备，其中所述碾磨球(3)、所述圆盘(5)和所述杆(6)由不锈钢制成。
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