CN105596324A

CN105596324A - 柚皮素在制备预防和/或治疗主动脉夹层的药物中的应用

Info

Publication number: CN105596324A
Application number: CN201510964906.XA
Authority: CN
Inventors: 郑金刚; 孔炜; 高艳香; 于长安
Original assignee: Individual
Current assignee: Gao Yanxiang; Kong Wei; Zheng Jingang
Priority date: 2015-12-21
Filing date: 2015-12-21
Publication date: 2016-05-25

Abstract

本发明提供了柚皮素在制备预防和/或治疗主动脉夹层的产品中的应用。本发明提供的预防和/或治疗主动脉夹层的药品安全低毒，药理作用较强；其原料来源丰富、广泛、价廉，可以由柚皮苷(Naringin)粗品或者单体通过水解的方法得到，或者从含柚皮素的各种药材中提取得到，或者通过其他化学方法合成得到；治本成本低廉、工艺简单、得率高；且疗效确切，有效剂量低。本发明为预防、诊断、检测、保护、治疗和研究主动脉夹层疾病提供了一种新的药物来源，且容易推广应用，能够在较短的时间内产生巨大的社会效益和经济效益。

Description

柚皮素在制备预防和/或治疗主动脉夹层的药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种柚皮素的药物新用途，具体涉及柚皮素在制备预防和/或治疗主动脉夹层的药物中的应用。

背景技术

主动脉夹层是心血管领域高危的疾病之一，是指主动脉内膜撕裂，循环中的血液通过裂口进入主动脉壁内，导致血管壁的分层。这种撕裂的血管壁非常薄弱，易于扩张或者破裂，而后者往往是致死性的。临床上未经治疗的主动脉夹层患者约36％～50％在起病后48小时内死亡，约65％～75％在2周内死亡，1年死亡率高达90％，10年死亡率几乎100％(黄冬，刘铭雅，主动脉夹层的发生机制及诊治策略，心血管病学进展，2007,28(4)：631-635.)。目前介入治疗和人工血管置换术是治疗主动脉夹层破裂的主要方法。尽管术式不断发展，但总体发病率和死亡率并没有改善(HellenthalFA,BuurmanWA,WodzigWK,SchurinkGW.BiomarkersofAAAprogression.Part1:extracellularmatrixdegeneration.NatureReviewsCardiology；2009:6,464-474.)。目前尚无有效药物控制主动脉夹层的发生发展。

发明内容

本发明的目的是提供一种柚皮素的药物新用途。

本发明所提供的柚皮素的新用途为：柚皮素可用于制备预防和/或治疗主动脉夹层的产品，具体可为药品和/或保健品。

所述主动脉夹层具体由β-氨基丙腈诱导产生。

所述主动脉夹层具体由血管紧张素II诱导产生。

将柚皮素灌胃抑制BAPN诱导的未成年小鼠主动脉夹层的发生的试验发现，柚皮素高剂量组(200mg/kg/d)、中剂量组(100mg/kg/d)和低剂量组(50mg/kg/d)均能明显抑制BAPN诱导的小鼠主动脉夹层的发生以及夹层破裂死亡，并且随着柚皮素给药剂量的增加，小鼠的夹层死亡率减小、主动脉夹层发生率降低，柚皮素高剂量组抑制BAPN诱导的小鼠主动脉夹层发生的效果最明显，其处理组的小鼠主动脉夹层发生率仅为33％，夹层死亡率为0％。对未成年小鼠的体重、饮水量、心率和收缩压进行考察发现，利用柚皮素进行灌胃抑制BAPN诱导的未成年小鼠主动脉夹层发生的同时，对小鼠的体重、饮水量、心率和收缩压均无显著影响。

将柚皮素灌胃抑制血管紧张素II诱导的老龄鼠主动脉夹层的发生的试验发现，柚皮素(200mg/kg/d)能明显抑制血管紧张素II诱导的小鼠主动脉夹层发生和夹层破裂死亡：模型对照组和柚皮素处理组的小鼠主动脉夹层发生率分别为33％和22％，模型对照组和柚皮素处理组小鼠的主动脉夹层死亡率分别为23％和13％。对小鼠的体重、心率、收缩压和24小时尿白蛋白进行考察发现，利用柚皮素进行灌胃抑制血管紧张素II埋泵诱导的小鼠主动脉夹层发生的同时，对小鼠的体重、心率、收缩压和24小鼠尿白蛋白均无显著影响。

本发明还进一步包括了以柚皮素为活性成分的预防和/或治疗主动脉夹层的产品，如药品和/或保健品。

所述药品可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

需要的时候，在上述药品中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

所述药品可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明采用两种与临床相关的主动脉夹层模型：BAPN灌胃诱导的小鼠主动脉夹层和血管紧张素II(AngiotensinII)(1000ng/kg/min)皮下埋泵诱导小鼠主动脉夹层。实验证明，将柚皮素口服灌胃，能明显抑制BAPN灌胃和AngII埋泵诱导的小鼠主动脉夹层的发生发展，可能应用于治疗主动脉夹层的病人。

本发明提供的预防和/或治疗主动脉夹层的药品安全低毒，药理作用较强；其原料来源丰富、广泛、价廉，可以由柚皮苷(Naringin)粗品或者单体通过水解的方法得到，或者从含柚皮素的各种药材中提取得到，或者通过其他化学方法合成得到；治本成本低廉、工艺简单、得率高；且疗效确切，有效剂量低。本发明为预防、诊断、检测、保护、治疗和研究主动脉夹层疾病提供了一种新的药物来源，且容易推广应用，能够在较短的时间内产生巨大的社会效益和经济效益。

附图说明

图1为实施例1中模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠死亡率的影响。

图2为实施例1中模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠夹层发生率的影响。

图3为实施例1中模型对照组和柚皮素高剂量组小鼠主动脉大体图像。

图4为实施例1中模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠体重的影响。

图5为实施例1中模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠饮水量的影响。

图6为实施例1中模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠心率的影响。

图7为实施例1中模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠收缩压的影响。

图8为实施例2中模型对照组和柚皮素灌胃对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠主动脉夹层发生率的影响。

图9为实施例2中模型对照组和柚皮素处理组的小鼠主动脉大体图像。

图10为实施例2中模型对照组和柚皮素处理组对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠体重的影响。

图11为实施例2中模型对照组和柚皮素处理组对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠心率的影响。

图12为实施例2中模型对照组和柚皮素处理组对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠收缩压影响。

图13为实施例2中模型对照组和柚皮素处理组对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠24小时尿白蛋白的影响。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、柚皮素灌胃抑制BAPN(β-氨基丙腈)诱导的未成年小鼠主动脉夹层的发生

1、BAPN诱导的未成年小鼠主动脉夹层的模型

使用3周龄的雄性C57小鼠，分为四组，分别为模型对照组(BAPN0.8g/kg/d饮水+生理盐水灌胃)、柚皮素低剂量组(BAPN0.8g/kg/d饮水+柚皮素50mg/kg/d灌胃)、柚皮素中剂量组(BAPN0.8g/kg/d饮水+柚皮素100mg/kg/d灌胃)和柚皮素高剂量组(BAPN0.8g/kg/d饮水+柚皮素200mg/kg/d灌胃)，BAPN饮水的同时给予灌胃。实验过程中观察小鼠一般情况和死亡率，BAPN饮水四周后取材，观察小鼠主动脉夹层发生率。

2、柚皮素灌胃抑制BAPN诱导的未成年小鼠主动脉夹层的发生

模型对照组和各剂量组灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠死亡率的影响如图1所述，模型对照组和各剂量组灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠夹层发生率的影响如图2所示，模型对照组和柚皮素高剂量组小鼠的主动脉大体图像如图3所示，由图1、图2和图3可知，BAPN诱导小鼠主动脉夹层的发生率达79％，BAPN诱导小鼠主动脉夹层破裂死亡率达30％，柚皮素高、中和低剂量组均能明显抑制BAPN诱导的小鼠主动脉夹层的发生以及夹层破裂死亡，并且随着柚皮素给药剂量的增加，小鼠的夹层死亡率减小、主动脉夹层发生率降低，柚皮素高剂量组抑制BAPN诱导的小鼠主动脉夹层发生的效果最明显，其处理组的小鼠主动脉夹层发生率仅为33％，夹层死亡率为0％。

模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠体重的影响如图4所示，模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠饮水量的影响如图5所示，模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠心率的影响如图6所示，模型对照组和不同剂量柚皮素灌胃对BAPN诱导的未成年C57小鼠收缩压的影响如图7所示。由图4-图7的结果可知，利用柚皮素进行灌胃抑制BAPN诱导的未成年小鼠主动脉夹层发生的同时，对小鼠的体重、饮水量、心率和收缩压均无显著影响。

实施例2、柚皮素灌胃抑制血管紧张素II诱导的老龄鼠主动脉夹层的发生

1、血管紧张素II诱导的老龄鼠主动脉夹层的模型

使用8～9月龄雄性C57小鼠，分为两组，分别给予血管紧张素II2500ng/kg/min埋泵+生理盐水灌胃(模型对照组)和给予血管紧张素II2500ng/kg/min埋泵+柚皮素200mg/kg/d灌胃(柚皮素处理组)，埋泵前一周开始灌胃。实验过程中观察小鼠一般情况和死亡率，埋泵后14天取材，观察小鼠主动脉夹层发生率。

2、柚皮素灌胃抑制血管紧张素II诱导的老龄鼠主动脉夹层的发生

模型对照组和柚皮素处理组对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠主动脉夹层发生率的影响如图8所示，模型对照组和柚皮素处理组的小鼠主动脉大体图像如图9所示，模型对照组对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠的体重和收缩压的影响分别如图10和图12所示，由图8、图9、图10和图12可以看出，血管紧张素II埋泵能使小鼠体重减轻、收缩压升高、小鼠死亡率和夹层发生率增加，而柚皮素能明显抑制血管紧张素II诱导的小鼠主动脉夹层发生和夹层破裂死亡：模型对照组和柚皮素处理组的小鼠主动脉夹层发生率分别为33％和22％，模型对照组和柚皮素处理组小鼠的主动脉夹层死亡率分别为23％和13％。

模型对照组和柚皮素处理组对对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠体重的影响如图10所述，模型对照组和柚皮素处理组对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠心率的影响如图11所述，模型对照组和柚皮素处理组对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠收缩压影响如图12所示，模型对照组和柚皮素处理组对血管紧张素II诱导的老年C57小鼠24小时尿白蛋白的影响如图13所示，由图10-图13的结果可知，利用柚皮素进行灌胃抑制血管紧张素II埋泵诱导的小鼠主动脉夹层发生的同时，对小鼠的体重、心率、收缩压和24小鼠尿白蛋白均无显著影响。

Claims

1.柚皮素在制备预防和/或治疗主动脉夹层的产品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述产品为药品和/或保健品。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述主动脉夹层由β-氨基丙腈诱导产生。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述主动脉夹层由血管紧张素II诱导产生。

5.一种预防和/或治疗主动脉夹层的产品，其活性成分为柚皮素。

6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于：所述产品为药品和/或保健品。