KR20140091522A - 심부전증 또는 신경 손상을 치료하기 위한 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트의 용도 - Google Patents
심부전증 또는 신경 손상을 치료하기 위한 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140091522A KR20140091522A KR1020147009646A KR20147009646A KR20140091522A KR 20140091522 A KR20140091522 A KR 20140091522A KR 1020147009646 A KR1020147009646 A KR 1020147009646A KR 20147009646 A KR20147009646 A KR 20147009646A KR 20140091522 A KR20140091522 A KR 20140091522A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cardiomyopathy
- compound
- heart failure
- subject
- hypertension
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 title abstract description 6
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 title description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 title description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 title description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 35
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 35
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 17
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 16
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 13
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 12
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 11
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 10
- 208000022368 idiopathic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 4
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 45
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 38
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 19
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 18
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 18
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 17
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000034994 death Effects 0.000 description 10
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 8
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 8
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 7
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 7
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- -1 azurtarane Chemical compound 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 4
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 4
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 3
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBHWQUHEYOFBKG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(benzenesulfonyl)indol-5-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=CC2=CC(C=CC(=O)NO)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NBHWQUHEYOFBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical group SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 210000001054 cardiac fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000011702 heart failure animal model Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 2
- 229940063699 lanoxin Drugs 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- IYSYLWYGCWTJSG-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-phenylmethanimine oxide Chemical compound CC(C)(C)[N+]([O-])=CC1=CC=CC=C1 IYSYLWYGCWTJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000243321 Cnidaria Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 101710158332 Diuretic hormone Proteins 0.000 description 1
- 101710204261 Diuretic hormone class 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 102000017286 Histone H2A Human genes 0.000 description 1
- 108050005231 Histone H2A Proteins 0.000 description 1
- 101710103773 Histone H2B Proteins 0.000 description 1
- 102100021639 Histone H2B type 1-K Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000028361 Penetrating Head injury Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N SYBR Green I Chemical compound CN(C)CCCN(CCC)C1=CC(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=C2C=CC=CC2=[N+]1C1=CC=CC=C1 CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037198 cardiovascular physiology Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000009509 cortical damage Effects 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004714 cranial suture Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000005244 lower chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007107 neurocognitive deficit Effects 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 108091012236 urea binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명에는 소분자, 특히 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트의 신규 용도가 기술되어 있다. 상기 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트가 심부전증 또는 신경 손상을 앓는 환자를 치료하기 위한 약물 또는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 선도 화합물로서 유용하다.
Description
본 발명은 소분자, 특히, 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트의 신규 용도에 관한 것이다. 상기 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트는 심부전증 또는 신경 손상을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약물 또는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 선도 화합물로서 유용하다.
심부전증은 심장이 다른 신체 기관의 필요성을 충족하기에 충분한 혈액 및 산소를 순환시키는데 실패하는 통상의 심혈관 병태이다. 선진 국가에서, 인구의 약 2%는 심부전증을 앓고 있고 이는 나이가 들면서 만연된다. 심부전증은 현재 65세 이상의 개체가 병원에 입원하게 되는 주요 원인이고 건강 케어 비용을 상승시키는 주요 원인을 제공한다. 심부전증의 현재 치료는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 이뇨제, 디기탈리스 글리코사이드 및 수축 수행능을 개선시키기 위한 베타 차단제와 같은 약리학적 제제를 사용함에 의해 심장 기능을 회복시키는데 전념하고 있다. 그러나, 저혈압, 신장 기능부전 및 손상된 신체 활동과 같은 통상의 부작용이 이들 약물의 사용시 수반되어 이들의 적용을 제한한다. 말단 심부전증의 경우, 심장 이식은 약물에 대한 대안이다. 그러나, 가용한 심장 기증자의 수는 제한되어 있다.
졸중, 외상 또는 저산소증에 의해 유발되는 뇌 및 척수 손상은 흔히 평생 불구 및 조기 사망을 유발하고; 따라서, 외상적 뇌 손상(TBI) 및 허혈 졸중은 대부분의 나라에서 2개의 심각한 대중 건강 문제이다. 해마다 미국에서는 170만명으로 추정되는 TBI-관련 사망, 병원 입원 및 응급실행이 발생하고; TBI는 미국에서 모든 손상 관련 사망의 3분의1(30.5%) 또는 연간 약 52,000명의 사망에 기여하는 요소이다. 허혈 졸중에 관하여, 이는 현재 미국에서 4번째 사망원인이고 장기간 불구의 주요 원인이다. 해마다, 약 795,000명의 사람들은 졸중을 앓고 2008년에 18명의 사망중 약 1명 사망에 대한 주요 원인이다. 허혈 졸중으로 인한 사망은 2000년에서 2032까지 2배로 증가할 것으로 예측된다. 졸중을 앓으면서 살아가는 사람들의 수는 2030년까지 25%까지 증가할 것으로 예상되고 이는 미국에서만 졸중을 앓는 4백만의 사람들이 추가되는 것이다.
이전 기재의 관점에서, 관련된 기술 분야에는 심장 기능을 개선시키거나 회복시키거나 신경 기능부전 및 허혈, 저산소증 또는 외상적 뇌 손상 후 사망을 감소시키거나 예방할 수 있는 제제 또는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 적어도 부분적으로 화학식 I의 화합물이 손상으로부터 신경을 보호할 수 있거나 사람과 같은 피검체의 심장 기능을 개선시키거나 회복시킬 수 있다는 예상치 않은 발견을 토대로 한다.
화학식 I
여기서, B는 R, C(0)R, CH2R, S02R, S03R, 또는 S02NRR'이고; C는 R, C(0)R, CH2R, S02R, 또는 CH=CHC(0)NHOH이고; 각각의 Xa, Xb, Xc 및 Xd는 독립적으로 R, 할로겐, 니트로, 니트로소, OR, 또는 CH=CHC(0)NHOH이고; 각각의 R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 본 발명의 결과는 이들 활성 화합물이 심부전증 또는 신경 손상의 치료를 위한 치료학적 제제로서 사용하기 위한 잠재적인 선도 화합물임을 시사한다. 본 발명의 양태에 따라, 심부전증은 심장 섬유증, 고혈압, 심근 경색, 심근 허혈, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증 또는 특발성 심근병증으로부터 비롯될 수 있다. 신경 손상은 외상성 뇌 손상(TBI) 또는 허혈 졸중으로부터 비롯될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 심부전증 또는 신경 손상을 앓는 피검체를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 피검체에게 투여함을 포함한다:
화학식 I
여기서, B는 R, C(0)R, CH2R, S02R, S03R, 또는 S02NRR'이고; C는 R, C(0)R, CH2R, S02R, 또는 CH=CHC(0)NHOH이고; 각각의 Xa, Xb, Xc 및 Xd는 독립적으로 R, 할로겐, 니트로, 니트로소, OR, 또는 CH=CHC(0)NHOH이고; 각각의 R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 하나의 양태에서, 각각의 C, Xa, Xc 및 Xd는 독립적으로 H이고; B는 S02R이고; Xb는 CH=CHC(0)NHOH이다.
상기 피검체는 포유동물, 바람직하게는 사람일 수 있다. 상기 심부전증은 심장 섬유증, 고혈압, 심근 경색, 심근 허혈, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증, 또는 특발성 심근병증으로부터 비롯될 수 있다. 신경 손상은 TBI 또는 허혈 졸중에 의해 유발될 수 있다.
몇몇 양태에서, 피검체에게 투여되는 용량은 정맥내 주사 또는 근육내 주사와 같은 주사시 피검체 체중 kg당 약 1 내지 100mg이다. 특정 양태에서, 상기 용량은 정맥내 주사시 피검체의 체중 kg당 약 10 내지 100mg, 예를 들어, 피검체의 체중 kg당 30mg으로 피검체에게 투여된다. 상기 용량은 단일 분액으로 투여될 수 있거나, 대안적으로 1회 이상의 분액으로 투여될 수 있다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 상기된 화학식을 갖는 화합물을 투여하기 전, 투여와 함께 및/또는 투여 후 심장 기능(들)을 개선시키거나 회복시키는 것으로 공지된 제제를 피검체에게 투여함을 추가로 포함한다. 상기 제제의 예는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 디기탈리스 글리코사이드 및 베타 차단제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 양태에서, 상기 방법은 상기된 화학식을 갖는 화합물을 투여하기 전, 투여와 함께 및/또는 투여 후 신경 손상 증상을 개선시키는 것으로 공지된 제제를 피검체에게 투여함을 추가로 포함한다. 상기 제제의 예는 반응성 산소 스캐빈저, 항응고제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 제2 측면은 심부전증 또는 신경 손상을 치료하기 위한 약물 또는 악제학적 조성물을 제조하기 위한 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는 것이고, 상기 약물 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 상기된 화학식의 화합물; 및 치료학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1중량% 내지 99중량%의 수준으로 존재한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 1중량% 이상의 수준으로 존재한다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 5중량% 이상의 수준으로 존재한다. 여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 10중량% 이상의 수준으로 존재한다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 25중량% 이상의 수준으로 존재한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 약물 또는 약제학적 조성물은 상기된 화학식을 갖는 화합물을 투여하기 전, 투여와 함께 및/또는 투여 후 심장의 기능(들)을 개선시키거나 회복시키는 것으로 공지된 제제를 추가로 포함한다. 상기 제제의 예는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 디기탈리스 글리코사이드, 베타 차단제, 직접 작용 혈관확장제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 양태에서, 상기 방법은 상기된 화학식을 갖는 화합물을 투여하기 전, 투여와 함께 및/또는 투여 후 신경 손상의 증상을 개선시키는 것으로 공지된 제제를 피검체에게 투여함을 추가로 포함한다. 상기 제제의 예는 반응성 산소 스캐빈저, 항응고제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 양태에 대한 상세한 내용은 하기의 첨부된 기재에 제시되어 있다. 본 발명의 다른 특징 및 잇점은 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 기재는 첨부된 도면을 토대로 하기의 상세한 설명으로부터 보다 잘 이해될 것이고, 여기서,
도 1은 정상 래트로부터 취득한 심장 형태 및 본 발명의 한 실시예에 따라 비히클 또는 본 발명의 화합물 1로 처리된 심부전증 (HF) 래트로부터 취득한 심장 형태를 설명하는 사진을 제공한다.
도 2는 본 발명의 한 실시예에 따라 비히클 또는 본 발명의 화합물 1로 처리된 HF 래트 기원의 장음부의 매슨(Masson) 트리크롬으로 염색된 콜라겐 침적을 설명하는 사진을 제공한다.
도 3은 본 발명의 한 실시예에 따라 본 발명의 비히클 또는 화합물 1로 처리된 HF 래트에서 심장 ANP 발현을 설명하는 막대 다이아그램이다.
도 4는 좌상 용적이 본 발명의 한 실시예에 따라 어떻게 평가되는지를 설명하는 도식이다.
도 5는 본 발명의 한 실시예에 따라 TBI에 의해 유발된 좌상 영역의 감소에 대한 화합물 1 또는 VPA의 효과를 설명한다.
도 6은 본 발명의 한 실시예에 따라 TBI 피검체의 행동 기능 작업의 개선에 대한 화합물 1 또는 VPA의 효과를 설명한다.
도 7A는 본 발명의 한 실시예에 따라 30분 동안 화합물 1 또는 VPA로 처리된 MCAO 래트의 경색 영역을 설명한다.
도 7B는 본 발명의 한 실시예에 따라 30분, 2시간, 4시간 및 24시간 동안 화합물 1로 각각 처리된 MCAO 래트들의 경색 영역을 설명한다.
도 8은 본 발명의 한 실시예에 따라 VPA 또는 화합물 1로 처리된 MCAO 래트에서 cAMP 반응 요소-결합 단백질(CREB)의 상향조절을 설명한다.
도 1은 정상 래트로부터 취득한 심장 형태 및 본 발명의 한 실시예에 따라 비히클 또는 본 발명의 화합물 1로 처리된 심부전증 (HF) 래트로부터 취득한 심장 형태를 설명하는 사진을 제공한다.
도 2는 본 발명의 한 실시예에 따라 비히클 또는 본 발명의 화합물 1로 처리된 HF 래트 기원의 장음부의 매슨(Masson) 트리크롬으로 염색된 콜라겐 침적을 설명하는 사진을 제공한다.
도 3은 본 발명의 한 실시예에 따라 본 발명의 비히클 또는 화합물 1로 처리된 HF 래트에서 심장 ANP 발현을 설명하는 막대 다이아그램이다.
도 4는 좌상 용적이 본 발명의 한 실시예에 따라 어떻게 평가되는지를 설명하는 도식이다.
도 5는 본 발명의 한 실시예에 따라 TBI에 의해 유발된 좌상 영역의 감소에 대한 화합물 1 또는 VPA의 효과를 설명한다.
도 6은 본 발명의 한 실시예에 따라 TBI 피검체의 행동 기능 작업의 개선에 대한 화합물 1 또는 VPA의 효과를 설명한다.
도 7A는 본 발명의 한 실시예에 따라 30분 동안 화합물 1 또는 VPA로 처리된 MCAO 래트의 경색 영역을 설명한다.
도 7B는 본 발명의 한 실시예에 따라 30분, 2시간, 4시간 및 24시간 동안 화합물 1로 각각 처리된 MCAO 래트들의 경색 영역을 설명한다.
도 8은 본 발명의 한 실시예에 따라 VPA 또는 화합물 1로 처리된 MCAO 래트에서 cAMP 반응 요소-결합 단백질(CREB)의 상향조절을 설명한다.
첨부된 도면과 연계하여 하기 제공된 상세한 설명은 본 실시예를 기재하고자 한 것이고 본 실시예가 해석되거나 이용될 수 있는 형태만을 제공하고자 하는 것은 아니다. 기재된 내용은 실시예의 기능 및 상기 실시예를 구성하고 실시하기 위한 단계의 순서를 제시한다. 그러나, 동일하거나 동등한 기능 및 순서가 상이한 실시예에 의해 성취될 수 있다.
본 발명은, 적어도 부분적으로 화학식 I의 화합물이 심장 조직에서의 적당한 혈액 순환을 재설정하거나 신경 보호 활성을 피검체에게 제공하는데 효과적이라는 예상치 않은 발견을 토대로 한다.
화학식 I
상기식에서,
B는 R, C(0)R, CH2R, S02R, S03R, 또는 S02NRR'이고; C는 R, C(0)R, CH2R, S02R, 또는 CH=CHC(0)NHOH이고; 각각의 Xa, Xb, Xc 및 Xd는 독립적으로 R, 할로겐, 니트로, 니트로소, OR, 또는 CH=CHC(0)NHOH이고; 각각의 R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 하나의 양태에서, 각각의 C, Xa, Xc 및 Xd는 독립적으로 H이고; B는 S02R이고; Xb는 CH=CHC(0)NHOH이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 심부전증 또는 신경 손상을 치료하기 위한 치료학적 제제로서 사용하기 위한 잠재적인 선도 화합물이다. 상기 심부전증은 심장 섬유증, 고혈압, 심근 경색, 심근 허혈, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증, 또는 특발성 심근병증에 의해 유발될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 또한 피검체에게 신경 보호 활성을 제공하는데 효과적이고, 따라서, 이들 활성 화합물은 외상성 뇌 손상(TBI) 또는 허혈 졸중과 같은 신경 손상의 치료를 위한 치료학적 제제로서 사용하기 위한 잠재적인 선도 화합물이다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함에 의해 외상성 뇌 손상(TBI) 또는 허혈 졸중과 같은 신경 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
TBI는 상당수의 사망 및 영구 불구의 사례에 기여한다. 원인은 무엇보다 낙상, 자동차 사고 및 폭력을 포함한다. TBI는 머리 타박, 타격 또는 충격, 또는 뇌의 정상적 기능을 파괴하는 침투성 머리 손상에 의해 유발된다. 뇌에 대한 모든 타격 또는 충격으로 TBI가 유발되는 것은 아니다. TBI는 육체적, 인식적, 감정적 및 행동적 효과를 유발할 수 있고 결과는 완전한 회복에서 영구 불능 또는 사망에 이르는 범위일 수 있다. 신경행동 결핍, 특히, 손상된 인식 기능은 흔히 TBI 후 중대한 불구의 원인이다. 따라서, 신경행동 결핍을 개선시키는데 효과적인 화합물은 TBI를 치료하기 위한 약물 또는 조성물을 제조하기 위한 잠재적인 후보 화합물이다.
허혈 졸중은 뇌 부분으로의 혈액 공급이 감소하여 상기 영역에서 뇌 조직의 기능부전을 유발함에 의해 유발된다. 허혈 졸중이 발병하는데는 4가지 주요 이유, 혈전증(국소적 혈액 응고 형성에 의한 혈관의 막힘); 색전증(체내 기타 영역의 색전으로 인한 막힘); 전신성 관류저하(혈액 공급의 일반적 감소, 예를 들어, 쇼크에서) 및 정맥 혈전증이 있다. 뇌 허혈이 신경세포에서 cAMP 반응 요소-결합 단백질(CREB)의 강한 인산화, 및 신경보호 분자를 암호화하는 CREB-매개된 유전자 발현을 유발하는 것으로 공지되어 있고(문헌참조: Kitagawa K., FEBS J. 2007 274(13):3210-7); 따라서, CREB의 인산화를 활성화시키는데 효과적인 화합물들은 허혈 졸중을 완화시킬 수 있는 잠재적인 선도 화합물이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함에 의해 심부전증을 치료하는 방법을 제공한다. 심부전증은 심장 섬유증, 고혈압, 심근 경색, 심근 허혈, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증 또는 특발성 심근병증에 의해 유발되는 것들일 수 있다.
심부전증은 일반 용어이고 다양한 병태의 합병증으로서 발병할 수 있다. 심부전증을 유발하는 병태는 심장이 펌프로서 잘 기능하도록 하는 능력에 영향을 미치고, 심부전증을 유발하는 예시적 병태는 다음과 같이 제시된다.
(I) 심장 섬유증: 심장 섬유증은 심장섬유아세포의 부적절한 증식으로 인해 심장 밸브가 비정상적으로 농후화됨을 언급한다. 상기 농후화는 이로부터 비롯된 심장섬유아세포의 유연성 상실과 함께 결국 심부전증을 유도할 수 있다.
(II) 고혈압: 고혈압은 전신 동맥 혈압이 상승되는 만성 심혈관 질환이다. 고혈압은 동맥내 증가된 압력 때문에 심장이 혈액을 펌핑하는 것을 어렵게하여 시간 경과시 심부전증을 유도한다.
(III) 심근 경색: 통상적으로 심장마비로서 공지된 심근 경색(MI) 또는 급성 심근 경색(AMI)은 관상 동맥의 갑작스런 차단으로 심장 근육이 정지되는 것이다. 중증 심근 경색은 심부전증을 유도할 수 있다.
(IV) 심근 허혈: 심근 허혈 또는 허혈 심장 질환(IHD)은 통상적으로 관상 동맥의 협소화로 인해 심장 근육의 감소된 혈액 공급을 특징으로 하는 질환이다.
(V) 심근병증: 심근병증은 심장 근육(심근) 질환이다. 이것은 흔히 심부전증을 유도하는 부적절한 심장 펌핑과 관련된다. 심근병증은 이의 원인에 따라 분류될 수 있다. 심근병증의 비제한적인 예는 확장성 심근병증, 비대성 심장병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증 및 특발성 심근병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 확장성 심근병증에서, 심근의 일부가 확장됨에 따라 심장은 약해지고 비대해져 효율적으로 혈액을 펌핑할 수 없다. 비대성 심근병증은 심실의 크기를 감소시키는 심실의 심장 근육(하부 챔버)의 비대 및 농후화를 포함한다. 병리학적 비대는 심부전증을 유도하고 비-병리학적, 생리학적 비대는 심부전증을 유도할 수 없다. 제한성 심근병증은 벽이 단단해지고 심장이 스트레칭하여 적당히 혈액으로 충전되는 것이 제한되는 심근병증의 한 형태이다. 이에, 제한성 심근병증 환자는 확장기 기능부전을 나타내고 결국 심부전증이 발병한다. 스트레스 심근병증, 또는 스트레스 유도된 심근병증은 급성 심부전증의 널리 인지된 원인인, 심근이 갑작스럽게 일시적으로 약해지는 일종의 비-허혈 심근병증이다. 당뇨성 심근병증은 당뇨병을 앓는 사람에서의 심장 근육 장애이다. 이것은 심장이 신체를 통해 효과적으로 혈액을 순환시키지 못하게 할 수 있고 이러한 상태는 심부전증으로서 공지되어 있다. 다른 심근병증은 또한 심부전증을 유도할 수 있다.
하기에 나타낸 것은 본 발명의 화합물 1 내지 10의 예시적 화합물이다.
화합물 1 화합물 2
화합물 3 화합물 4
화합물 5 화합물 6
화합물 7 화합물 8
화합물 9 화합물 10
본 발명의 화합물, 특히, 화학식 I의 화합물은 2011년 3월 29일자로 첸(Chen) 등에 의해 출원된 미국 특허 출원 제13/074,312호에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있고 상기 이전의 출원의 전체 내용은 본원에 참조로서 인용된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 1인, 3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-N-하이드록시-아크릴아미드는 첸 등에 의해 기재된 반응식 2에 따라 합성할 수 있다.
심부전증 또는 신경 손상을 치료하는 방법은 상기된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-N-하이드록시-아크릴아미드이다.
상기 피검체는 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 원숭이, 침팬지 및 사람을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물일 수 있다. 바람직하게, 상기 피검체는 사람이다. 심부전증은 심장 섬유증, 고혈압, 심근 경색, 심근 허혈, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증 또는 특발성 심근병증에 의해 유발된다.
몇몇 양태에서, 피검체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 유효량은 정맥내 또는 근육내 주사와 같은 주사시 피검체의 체중 kg당 약 1 내지 100mg이다. 상기 양은 피검체의 체중 kg당 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg, 바람직하게 피검체의 체중 kg당 약 30 내지 70mg, 예를 들어, 피검체의 체중 kg당 30, 40, 50, 60 또는 70mg으로 정맥내 주사시 피검체에게 투여된다. 상기 용량은 단일 분액, 또는 대안적으로 하나 이상의 분액으로 투여될 수 있다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 상기된 화학식을 갖는 화합물을 투여하기 전, 투여와 함께 및/또는 투여 후 심장 기능(들) 또는 신경 손상의 증상을 개선시키는 것으로 공지된 제제를 피검체에게 투여함을 추가로 포함한다. 심장 기능(들)을 개선시키거나 회복시킬 수 있는 제제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 이뇨제, 디기탈리스 글리코사이드, 베타 차단제, 직접 작용 혈관확장제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. ACE 억제제의 예는 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. ARB의 예는 발사르탄, 텔미사르타, 로사르탄, 이르베사르탄, 아질사르탄, 올메사르탄 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이뇨제의 예는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 하이드로클로로티아지드, 메톨라존, 스피로놀락톤 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 디기탈리스 글리코사이드의 예는 디기톡신, 디곡신, 라녹신 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 베타 차단제의 예는 아세부톨롤, 비소프롤롤, 에스몰롤, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 라베탈롤, 카베딜롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 부신돌롤 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 직접 작용 혈관확장제의 예는 하이드랄라진, 이소소르비드 디니트레이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 신경 손상의 증상을 개선시킬 수 있는 제제는 반응성 산소 스캐빈저(ROS), 항응고제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 반응성 산소 스캐빈저의 예는 카탈라제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 알파-페닐-N-3급-부틸니트론(PBN), 비타민 E, 비타민 C, 폴리페놀성 화합물, 카로테노이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항응고제의 예는 비타민 K, 와파린, 아세노쿠마롤, 헤파린, 아스피린, 클로피도그렐, 디피리다몰 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 심부전증 또는 신경 손상을 앓는 피검체를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 상기된 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 심부전증 또는 신경 손상을 앓는 비-사람 포유동물을 치료하기 위한 수의학적 의약일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1중량% 내지 99중량%의 수준으로 존재한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 1중량% 이상의 수준으로 존재한다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 5중량% 이상의 수준으로 존재한다. 여전히 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 10중량% 이상의 수준으로 존재한다. 여전히 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 25중량% 이상의 수준으로 존재한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 상기 약제학적 조성물의 약물은 심장 기능(들) 또는 신경 손상의 증상을 개선시키는 것으로 공지된 제제를 추가로 포함한다. 심장 기능(들)을 개선시키는 것으로 공지된 제제의 예는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 이뇨제, 디기탈리스 글리코사이드, 베타 차단제, 직접 작용 혈관확장제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. ACE 억제제의 예는 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. ARB의 예는 발사르탄, 텔미사르타, 로사르탄, 이르베사르탄, 아질사르탄, 올메사르탄 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이뇨제의 예는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 하이드로클로로티아지드, 메톨라존, 스피로놀락톤 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 디기탈리스 글리코사이드의 예는 디기톡신, 디곡신, 라녹신 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 베타 차단제의 예는 아세부톨롤, 비소프롤롤, 에스몰롤, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 라베탈롤, 카베딜롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 부신돌롤 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 직접 작용 혈관확장제의 예는 하이드랄라진, 이소소르비드 디니트레이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 신경 손상의 증상을 개선시키는 것으로 공지된 제제의 예는 반응성 산소 스캐빈저(ROS), 항응고제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 반응성 산소 스캐빈저의 예는 카탈라제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 알파-페닐-N-3급-부틸니트론(PBN), 비타민 E, 비타민 C, 폴리페놀성 화합물, 카로테노이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항응고제의 예는 비타민 K, 와파린, 아세노쿠마롤, 헤파린, 아스피린, 클로피도그렐, 디피리다몰 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 약물 또는 상기 약제학적 조성물은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985)]에 기재된 바와 같이 허용되는 약제학적 과정에 따라 제조된다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 제형 중에 다른 성분들과 혼화성이고 생물학적으로 허용되는 것들이다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 상기된 화학식 I의 화합물)은 단독으로 또는 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 경구, 비경구, 경피, 직장 또는 흡입투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 피검체에게 비경구로 투여된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주사로 투여될 수 있는 멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액 제조용으로 적합한 희석제 또는 용매는 1,3-부탄디올, 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 또한 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같이 천연의 약제학적으로 허용되는 오일인 주사가능한 오일을 제조하기 위해 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 알콜 희석제 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 투여 형태를 제조하는데 통상적으로 사용되는, 트윈스 또는 스팬과 같은 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제 또는 기타 유사한 유화제 또는 생물유용성 증진제는 또한 제형화를 목적으로 사용될 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다. 경구 투여용의 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 과립제, 겔제 및 호상제를 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서, 상기 활성 화합물은 셀룰로스, 실리카, 슈크로스, 락토스, 전분 또는 변형된 전분과 같은 하나 이상의 통상적인 불활성 희석제와 혼합한다. 상기 투여 형태는 또한 정상 입자에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어, 통상의 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 또는 통상의 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 통상적인 장용피로 추가로 제조될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에 따라, 고체 투여 형태는 수의학적 용도를 위해 식괴로 제형화할 수 있다. 수의학적 의약 분야에서, 상기 식괴는 전형적으로 대형 환제(≥ 5), 또는 경구로 투여될 수 있는 고체의 삼키기 용이한 약제학적 제제를 언급한다. 바람직한 양태에서, 상기 식괴는 충분량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 따라서, 상기 식괴는 바람직하게 100mg 이상, 보다 바람직하게는 1,000mg 이상 및 보다 더 바람직하게는 1,500mg 이상의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 실제 관점으로부터, 수의학적 용도를 위한 약제학적 조성물은 예를 들어, 1,000 내지 5,000mg의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 약물 또는 상기 약제학적 조성물은 국소 적용을 위해 다양한 투여 형태로 제형화할 수 있다. 당업계에 널리 공지된 피부학적으로 허용되는 광범위한 불활성 부형제가 사용될 수 있다. 국소 조성물은 액체, 크림, 로션, 연고, 겔, 분무제, 에어로졸, 피부 패취제 등을 포함할 수 있다. 전형적인 불활성 부형제는 예를 들어, 물, 에틸 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 스테아릴 알콜 및 겔-생성 물질일 수 있다. 상기 모든 투여 형태 및 부형제는 제약 분야에 널리 공지되어 있다. 투여 형태의 선택은 본원에 기재된 조성물의 효능에 중요하지 않다.
본 발명의 약물 또는 상기 약제학적 조성물은 또한 경구 점막을 통한 약물의 전달을 위해 협측 및/또는 설하 약물 투여 단위와 같이, 점막 적용을 위해 다양한 투여 형태로 제형화할 수 있다. 약제학적으로 허용되고, 적합한 부착 정도 및 목적하는 약물 방출 프로필 둘다를 제공하고, 투여될 활성제 및 협측 및/또는 설하 약물 투여 단위에 존재할 수 있는 임의의 기타 성분들과 혼화성인 광범위한 생분해성 중합체성 부형제가 사용될 수 있다. 일반적으로, 중합체성 부형제는 경구 점막의 젖은 표면에 부착하는 친수성 중합체를 포함한다. 중합체성 부형제의 예는 아크릴산 중합체 및 공중합체; 가수분해된 폴리비닐알콜; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리아크릴레이트; 비닐 중합체 및 공중합체; 폴리비닐피롤리돈; 덱스트란; 구아 검; 펙틴; 전분; 및 셀룰로스 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게는 사람에서 심부전증 또는 신경 손상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기된 바와 같은 화학식의 화합물을 함유하는 본 발명의 약물 또는 상기 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 상기 약물 또는 조성물은 예를 들어, 경구, 비강, 폐, 경피, 예를 들어, 수동 또는 이온 영동 전달, 또는 비경구, 예를 들어, 직장, 데포, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내, 뇌내, 안과용액 또는 연고와 같이 적절하거나 목적하는 작용 부위로 조성물의 활성 성분(들)을 효과적으로 수송할 수 있는 임의의 경로에 의해 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 함께 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용량은 선택된 특정 화합물 또는 조성물, 투여 경로 및 환자의 목적하는 반응을 유발하는 화합물의 능력(단독으로 또는 하나 이상의 약물과 조합하여)에 대해서 뿐만 아니라 완화시킬 질환 상태 또는 병태의 중증도, 환자의 연령, 성별, 체중, 환자의 상태 및 치료될 병리학적 병태의 중증도, 환자에 대한 동시 투여 약물 또는 특별한 식이 및 당업자가 인지하는 기타 인자, 및 담당의에 의해 궁극적으로 판단되는 적절한 용량에 따라 다양할 것임을 인지할 것이다. 투여 계획은 개선된 치료학적 반응 제공하도록 조정할 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 화합물 또는 조성물의 임의의 독성 또는 치명적인 효과가 치료학적으로 이로운 효과에 의해 능가되는 양이다. 바람직하게, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 증상의 수 및/또는 중증도가 감소되도록 하는 용량 및 시간으로 투여된다.
편의를 위해, 본원의 기재에 사용되는 특정 용어를 여기에 종합한다. 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
단수 형태 "a", "및", 및 "the"는 본원에서 달리 명백하게 특정되지 않는 경우 복수 언급을 포함하도록 사용된다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소원자(예를 들어, C1-C10)를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 1가 탄화수소를 언급한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 3급-부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어, C2-C10) 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 1가 탄화수소를 언급한다. 알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 및 1,4-부타디에닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 용어 "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소원자(예를 들어, C2-C10) 및 하나 이상의 3중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 1가 탄화수소를 언급한다. 알키닐의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐 및 1-메틸-2-부티닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 언급한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 용어 "아릴"은 1가의 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 모노사이클릭, 14-탄소 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 언급한다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N, S 또는 Se)를 갖는 1가의 방향족 5 내지 8원의 모노사이클릭, 8 내지 12원의 바이사이클릭 또는 11 내지 14원의 트리사이클릭 환 시스템을 언급한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 테트라졸 및 티아졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 언급된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되고 비치환된 잔기를 둘 다 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 상의 가능한 치환체는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다,
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 예방적(예를 들어, 예방학적), 치유적 또는 완화적 치료를 포함하고, 또한 본원에 사용된 바와 같은 "치료하는"은 예방적(예를 들어, 예방학적), 치유적 또는 완화적 치료를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 심부전증 또는 신경 손상의 치료와 관련하여 목적하는 치료학적 결과를 성취하기 위해 필요한 용량 및 시간 동안의 유효량을 언급한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 예를 들어, 생리학적으로 허용되고, 사람에게 투여되는 경우 위 경련 및 어지럼증 등과 같이 목적하지 않은 반응을 전형적으로 생성시키지 않는 "일반적으로 안전한 것으로 간주되는" 분자 실체 및 조성물을 언급한다. 바람직하게, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 연방 또는 지방 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 및 보다 특히 사람에서 사용하기 위해 일반적으로 인지되는 다른 약전에 목록된 것을 의미한다.
상기 용어 "화합물", "조성물", "활성 화합물", "제제" 또는 "약물"은 본원에서 피검체(사람 또는 동물)에게 투여되는 경우, 국소 및/또는 전신 작용에 의해 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물 또는 화합물들 또는 조성물을 언급하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
상기 용어 "투여된", "투여하는" 또는 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하거나 체내 동등한 양의 활성 화합물을 형성하는 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여하는 수단을 언급하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
상기 용어 "피검체" 또는 "환자"는 본 발명의 조성물 및/또는 방법으로 치료 가능한 사람 종을 포함하는 동물을 언급한다. 상기 용어 "피검체" 또는 "환자"는 하나의 성별이 구체적으로 언급되지 않는 경우 남성 및 여성 둘다를 언급하는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 용어 "피검체" 또는 "환자"는 신경 손상의 치료로부터 이로울 수 있는 임의의 포유동물을 포함한다.
상기 용어 "심장 기능을 개선시키는"은 조성물이 투여되지 않거나 방법이 사용되지 않은 피검체에서의 심장 기능과 비교하여 측정시 심장 기능을 개선시키는데 효과적인 기간동안 피검체에 대해 조성물이 투여되거나 방법이 사용되는 것을 의미한다. 더욱이, "개선시키다"는 또한 심부전증의 증상을 완화시키는 것을 의미한다.
상기 용어 "회복시키다"는 조성물이 투여되지 않거나 방법이 사용되지 않은 피검체에서 심장 기능과 비교하여 피검체에서 심장 기능을 장기간(예를 들어, 수주 또는 수개월로 측정시) 개선시키는 것을 언급한다.
본 발명은 제한 보다는 입증을 목적으로 제공된 하기의 양태를 참조로 보다 구체적으로 설명된다.
실시예
실시예 1. 화합물 1은 심부전증을 갖는 피검체에서 심장 섬유증을 감소시킨다
본 발명의 화합물이 심장 기능을 개선시킬 수 있는지를 입증하기 위해, 동물에게 이소프로테레놀을 피하 주사하여 심부전증을 유도함에 이어서 시험 화합물(예를 들어, 화합물 1) 또는 비히클로 처리하여 심장 기능에 대한 시험 화합물(들)의 효과를 심장초음파로 관찰하였다.
1.1 심부전증 동물 모델의 제조
성체 수컷 위스타르 래트(각각 체중이 약 240 내지 270g이고, 제조원(BioLASCO Taiwan Co., Ltd)으로부터 구입하였다)를 본 연구에 사용하였다. 상기 동물들을 "HF + 비히클" 또는 "HF + 화합물 1" 그룹으로 무작위로 할당하였다. 심부전증(HF) 래트에게 이소프로테레놀을 100mg/kg의 용량으로 1회 피하 주사하였다. 이들을 온도 조절(24-25℃) 및 12:12 광암 시이클하에 있는 동물실에 수용하였다. 표준 실험 래트는 마음대로 음식 및 수돗물에 접근할 수 있게 하였다. 모든 동물 실험은 기관(Institutional Animal Care and Utilization Committee of the Taipei Medical University (Taipei, Taiwan, R.O.C.))에 의해 확립된 지침에 따라 수행하였다.
1.2 약물의 제조 및 투여
화합물 1을 0.4%의 카복시메틸셀룰로스 중에 최종 농도 100mg/ml로 용해시켰다.
이소프로테레놀을 투여한지 1주 후에, 7일 동안 하루 1회 경구 위관영양법으로 심부전증 래트에 화합물 1(100mg/kg) 또는 비히클(0.4% 카복시메틸셀룰로스)을 무작위로 투여받도록 하였다. 이어서, 래트를 나트륨 펜토바르비탈(100mg/kg, Sigma)의 복강내 주사로 마취시켰다. 이어서 정중선 개흉술을 수행하고 심장을 제거하고 무게를 측정하고 추가 분석을 위해 각각의 래트에서 해부하였다.
1.3 심장초음파 검사
동물을 안락사키기기 전에 15-6L 프로브(6 내지 15 MHz, SONOS 5500, Agilent Technologies, Palo Alto, California) 또는 Vivid I 초음파 심혈관 시스템(GE Healthcare, Haifa, Israel)을 장착한 HP Sonos 5500 시스템을 사용하여 심장 초음파 검사를 수행하였다. LV 말단-확장기 직경(LVEDD), LV 말단-수축기 직경(LVESD) 및 벽 두께를 M-모드 트레이싱으로 측정하였다. 상기 LV 계수 단축 %는 ([LVEDD-LVESD]/LVEDD) x 100로서 계산하였다. LV 박출 계수를 테크홀즈 식으로 계산하였다.
결과는 표 1에 요약한다. 모든 정량적 데이타는 평균 ± S.E.M으로 나타내고 독립적(un-paired) T 시험을 사용하여 그룹간의 차이를 비교하였다. 상기 값은 평균 ± S.E.M으로 나타내고, *P<0.05는 동일 그룹의 처리 전후와 비교했을 때이고 #P<0.05는 동일 처리의 비히클 및 화합물 1 그룹과 비교했을 때이다.
심혈관 생리학에서, 박출 계수는 각각의 심장 박동과 함께 우심실 및 좌심실에서 펌핑되어 나오는 혈액의 분획이다. 예를 들어, 심근 경색 또는 심근병증 동안에 발생한 심장 근육에 대한 손상은 혈액을 분출하는 심장의 능력을 손상시키고 따라서 박출 계수를 감소시킨다. 따라서, 박출 계수에서의 감소는 흔히 심부전증을 앓는 피검체에서 관찰된다. 화합물 1(100mg/kg)을 투여받은 심부전증 래트는 비히클로 처리된 심부전증 래트의 박출 계수(EF=59%)와 비교하여 박출 계수(EF=81%)가 현저히 증가했음을 나타냈다. 하이드랄라진은 또한 심부전증을 치료하기 위해 임상적으로 가용한 약물로서 본 동물 모델에 사용하였다. 이소프로테레놀(150mg/kg)의 1회 정맥 주사로 심부전증을 유도한지 1주 후에, 하이드랄라진(10mg/kg)을 7일 동안 하루 1회 복강내(i.p.)로 투여하였다. 상기 결과는 하이드랄라진이 박출 계수를 59±4 %에서 76±10 %로 증가시켰음을 지적하였다(데이타는 나타내지 않음).
이들 결과는 본 발명의 화합물 1이 심장 기능을 개선시키는데 효과적임을 지적한다.
1.4 형태 조직학적 검사
도 1은 대조군 래트 및 비히클 또는 화합물 1로 처리된 HF 래트로부터 취득한 심장 형태를 도시한다. 상부 패널 사진은 심장의 정면도를 나타낸다. 백색 변화는 심장 섬유증의 존재를 지적한다. 비히클로 처리된 HF 래트는 대조군 래트 또는 화합물 1로 처리된 래트와 비교하여 중증의 심장 섬유증을 나타내는 것으로 주지된다. 하부 패널은 심실간 격막으로부터 분리된 심장 챔버로부터 취득한 사진이다. HF + 비히클 래트에서 좌심실 정점부에서 상당한 백색 변화가 나타났지만 대조군 래트 및 HF-화합물 1 래트에서는 나타나지 않았다.
화합물 1로 처리되거나 처리되지 않은 심부전증 래트로부터 제조된 좌심실 정점부는 포르말린으로 고정시키고 파라핀으로 매립하였다. 조직은 간질 콜라겐 침적을 가시화하기 위해 매슨 트리크롬으로 염색하였다. 도 2는 비히클 또는 화합물 1로 처리된 HF 래트에서 콜라겐 침적을 도시하고, 여기서, 청색은 심장 섬유증을 나타낸다. 조직형태학적 조사는 화합물 1로 처리된 HF 래트가 비히클로 처리된 래트 보다 덜한 심장 섬유증을 발병하였음을 밝혔다.
이전의 기재된 관점에서, 본 발명의 화합물 1은 심부전증 동물 모델에서 심장 기능을 상당히 개선시킨다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 1은 심장의 박출 계수를 증가시키고 심장 섬유증의 발병을 감소시키는데 효과적이다. 상기 발견은 화합물 1이 심부전증을 앓는 피검체에서 심장 기능을 개선시키거나 회복시킬 수 있다는 본 발명자의 제안을 확인시켜 준다.
실시예 2. 화합물 1은 심장 ANP 발현을 감소시킨다
본 실시예에서는 심방 나트륨이뇨성 펩타이드(AP)의 발현을 조사하여 이의 발현에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 설명한다.
약물의 제조 및 투여는 상기된 바와 같이 수행하였다. 총 RNA는 TRIzol 시약을 사용함에 의해 조직으로부터 추출하였다. 총 RNA는 제조업자의 지침(Invitrogen, Carlsbad, USA)에 따라 무작위 프라이머(Invitrogen, Carlsbad, USA) 및 슈퍼스크립트 III cDNA 합성 키트(Invitrogen)를 사용하여 역전사시켰다. ANP 및 GAPDH의 RNA 발현은 ABI PRISM7300 시스템(Applied Biosystems, Foster City, USA)과 함께 SYBER 녹색 기반 qPCR을 사용하여 수행하였다. 프라이머 및 프로브는 프라이머 익스프레스(Primer Express) 2.0 (Applied Biosystems)을 사용하여 디자인하였다. 모든 유전자에 대한 역치 사이클(Ct) 값은 2(-ΔΔCt) methoc |를 사용함에 의해 GAPDH RNA 발현에 대한 이들 각각의 Ct 값으로 표준화하였다. 결과는 도 3에 도시한다.
ANP는 심장 근육 세포에 의해 분비되는 폴리펩타이드 호르몬이다. 높은 혈압에 반응하여 심방성 단핵구의 심방에서 근육 세포에 의해 방출된다. 따라서, ANP는 심부전증의 임상적 및 기능적 파라미터이다. 도 3에 도시된 결과는 1주일 동안 화합물 1(100mg/kg)의 경구 복용이 비히클로 처리된 것들과 비교하여 심부전증 래트에서 심장 ANP mRNA를 상당히 감소시켰음을 지적한다. 따라서, 본 발명의 화합물 1은 심부전증 동물 모델에서 심장 기능을 상당히 개선시킨다.
실시예 3 화합물 1은 뇌 손상을 앓는 피검체에 대해 신경 보호 활성을 제공한다
3.1 외상성 뇌 손상(TBI) 동물 모델의 제조
본 발명의 화합물이 임의의 신경 보호 효과를 갖는지를 입증하기 위해, 동물은 TBI를 나타내도록 인위적으로 유도하고 이어서 시험 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 발프로산) 또는 비히클로 처리하였고, 뇌 타박상 영역 및 행동 기능 결핍에 대한 시험 화합물(들)의 효과는 각각 TTC 염색 및 행동 시험(예를 들어, 숙련된 앞다리 뻗치기 시험)으로 측정하였다.
성체 수컷 스프라그-돌리 래트(Adult male Sprague-Dawley rats) (각각 체중이 약 250-300g이고, 제조원(BioLASCO Taiwan Co., Ltd)으로부터 구입하였다)를 본연구에 사용하였다. 래트는 하기의 3가지 그룹으로 무작위로 할당하였다: (i) TBI + 시험 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 발프로산 (VPA)), (ii) TBI+VEH (즉, 비히클-처리된 TBI 래트), 및 (iii) 허위(허위 작동된 대조군). 이들을 온도 조절(24-25℃) 및 12:12 광암 사이클하에 있는 동물실에 수용하였다. 표준 실험 래트는 마음대로 음식 및 수돗물에 접근할 수 있게 하였다. 모든 동물 실험은 기관(Institutional Animal Care and Utilization Committee of the Taipei Medical University (Taipei, Taiwan, R.O.C.))에 의해 확립된 지침에 따라 수행하였다.
수술 마취는 복강내(ip)로 투여되는 케타민(90 mg/kg 체중) 및 크실라진(10 mg/kg 체중)으로 유도하였다. 마취 후, 동물을 정위 프레임에 확보하고 기계적으로 환기시켰다. 피질 타박상을, 조절된 임팩터 장치 TBI-0200 TBI 모델 시스템(Precision Systems and Instrumentation)을 사용하여 노출된 피질상에 생성시켰다. 두피 및 두개의 건막을 후퇴시켰고 3 mm 직경의 원형 개두술은 버르(burr) 드릴을 사용하여 중간 시상봉합의 옆쪽(바람직한 뒷다리에 대한 반대쪽에서)에서 하기의 좌표: 두개골 계측점으로부터 AP = +1mm, ML = ± 2.5mm의 중앙에서 수행하였다. 간략하게, 충격 축을 연장하고 충격 팁은 중앙 집중시켜 이것이 경뇌막에 접촉될때까지 개두 부위상으로 낮추었다. 이어서, 막대기를 후퇴시키고 충격 팁은 더 멀리 전진시켜 래트에 대해 적당한 중증의 뇌 손상을 생성시켰다(팁 직경, 3 mm; 피질 타박 깊이, 2 mm; 충격 속도, 4 m/초). 각각의 충격 후 충격 팁을 멸균 알콜로 깨끗이 닦고 수술 후 시덱스(cidex)로 추가로 세정하고/소독하였다. 심부 체온은 수술동안에 가열 패드로 37 ± 0.5°C로 유지시켰다. 수술 직후 피부 타박상을 나일론 봉합사로 봉쇄하였다.
3.2 약물의 제조 및 투여
화합물 1은 15mg/ml의 농도로 5% 에탄올, 35% 폴리에틸렌 글리콜 및 60% 정상 식염수 중에 용해시켰다. TBI 후 0 내지 7일째에 모든 시험 동물에게 화합물 1 (30 mg/Kg), 발프로산(VPA, 30 mg/kg) 또는 비히클(5% 에탄올, 35% 폴리에틸렌 글리콜 및 60% 정상 식염수)을 정맥내 주사하였다.
3.3 샘플 제조
동물은 코랄 하이드레이트(400mg/kg)로 깊게 마취시키고 정상 식염수 및 4% 파라포름알데하이드 둘다로 관류시켰다. 문측-꼬리 까지의 생검(두께 2mm)을 피질 조직 상실의 하기 측정을 위해 절개하였다. 정렬된 뇌 조각들과 함께 이미지의 획득은 스캐너(HP photosmart BllOa, 600 dpi)를 통해 완수했다.
3.4 타박상 용적 측정
절제 및 고정으로부터 비롯된 가능한 차등 수축을 고려하여, 피질 손상의 양은 총 피질 용적의 일부로서 평가할 수 있다. 본 연구에서, "타박상 비율"은 타박상 용적과 동측성 뇌 간의 상호관계로서 정의하였다. 각 조각에 대한 타박상 비율을 구하기 위해, 타박상 용적의 면적(c면적) 및 동측성 뇌의 면적(b면적) 둘다를 손으로 윤곽을 나타내고 포함된 픽셀의 수를 특징으로 한다. 도 4는 타박상 용적의 평가를 도식적으로 나타낸다. 간략하게, 추가의 분석을 위해 전체 타박상 용적을 기재하기 위해, 특히 타박상 용적의 면적을 분석하였다. 두께가 2mm인 단일 조각내 타박상 용적은 0.5 x (면적front + 면적back) x 2로 정의되고, 따라서, 전체 타박성 용적은0.5 x (Ai + A2) x 2 + 0.5 x (A2 + A3) x 2 + ... + 0.5 x (AN_i + AN)x 2로서 나타낸다. 상기 식은 하기 방정식으로 나타낼 수 도 있다.
타박상 용적 = 
3.5 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드(TTC) 염색
TTC 염색을 사용하여 상이한 신경 조직의 다양성을 비교함에 의해 병변 크기를 평가하였다. 상기 절개된 뇌를 2mm 두께의 절편으로 조각내고 37℃에서 30분동안 1% TTC 용액 중에서 항온처리하였다. 생존 신경 조직에서, 데하이드로게나제 효소는 TTC를, 조직을 검붉은색으로 염색시키는 적색 포르마잔 색소로 전환시켰다. 상기 손상된 조직은 이들이 TTC와 반응하는 데하이드로게나제 효소가 결핍되어 있기 때문에 연백색으로 염색되었다.
도 5는 TBI에 의해 유발된 타박상의 감소에 대한 시험 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 VPA의 효과를 도시한다. 도 5로부터 본 발명의 화합물 1은 히스톤 데악틸라제(HDAC) 억제제로서 공지된 화합물이고 발작을 조절하기 위해 사용된 발프로산(VPA)과 비교하여 손상된 뇌 조직의 면적을 감소시키는데 보다 효과적임이 자명하다.
3.6 트레이닝/행동 시험
모든 시험 동물을 숙련된 앞다리 뻗치기 작업에 대해 표준이 되도록 트레이닝시켰다. 이어서 동물은 TBI 수술을 받도록 하고 이후 이들은 상기된 바와 같은 상이한 실험 그룹으로 할당하였다. 각각의 동물은 수술 후 제1, 제3 및 제7일 째에 숙련된 앞발 뻗치기 작업에 대해 시험하였고 이어서 6주 동안 매주 시험하였다. 시험 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 VPA) 또는 비히클이 투여되는(즉, 1일, 3일 또는 7일) 날에, 모든 행동 시험은 약물 주사 전에 수행하였다. 숙련된 앞발 뻗치기는 이전에 기재된 바와 같이 시험하였다. 간략하게, 동물을 투명 Plexiglas 챔버 (30 cm x 36 cm x 30 cm)에 넣고 창문을 통해 1cm 거리의 플랫폼상에 놓여진 작은 슈크로스 펠렛(45 mg; Bilaney Consultants, Frenchtown, NJ)에 도달하여 이를 회수하도록 트레이닝시켰다. 트레이닝 초기 동안에, 어느 다리잡이인지를 결정하고 펠렛의 위치를 선호하는 앞다리의 사용에 맞게 조정하였다. 수술 전에, 수술전 시험의 마지막 3회 시험 기간의 평균으로서 정의되는 기준선 수행능을 확립하였다. 성공은 제1 시도에서 동물이 펠렛을 잡아 이를 입안에 넣는 것(즉 "제1 뻗치기 성공")으로서 정의하였다. 각각의 시험 기간은 선호하는 앞다리를 사용하여 20회의 뻗치기 기회로 이루어진다. 선호하지 않는 앞다리를 사용한 시도는 분석에 포함되지 않았다. 수술전 표준은 연속 3일 동안 20회 시도에서 적어도 16회 성공이다. 5분의 최대 시간 제한/시험 기간이 주어졌다.
3.7 결과
실시예 3.2에 기재된 단계에 따라 제조된 약물을 실시예 3.1의 3개 그룹의 TBI 동물에 투여하였고 이들 동물에 상기된 바와 같이 숙련된 앞다리 뻗치기 작업에 적용하고 결과를 도 6에 도시한다. 또한, VPA 뿐만 아니라 본 발명의 화합물 1은 TBI에 의해 유발되는 행동 기능 결핍을 상당히 개선시키고 이러한 발견은 화합물 1이 뇌 손상을 앓는 피검체에 대해 신경 보호 활성을 제공할 수 있다는 본 발명자의 제안을 확인시켜 준다.
실시예 4. 화합물 1은 허혈 졸중을 갖는 피검체에게 신경 보호 활성을 제공한다
본 실시예에서, 본 발명의 화합물의 효과는 허혈 졸중 동물 모델을 사용하여 입증하였다. 실시예 3에 기재된 과정과 유사하게, 동물이 허혈 졸중을 나타내도록 인위적으로 유도하고 이어서 경색 영역상에 시험 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 발프로산) 또는 비히클로 처리하고 cAMP 반응 요소-결합 단백질(CREB)의 상향 조절은 각각 TTC 염색 및 웨스턴 블롯 분석으로 측정하였다.
4.1 중뇌 동맥 폐색 (MCAO) 동물 모델(또는 허혈 졸중 래트 모델)의 제조
중뇌 동맥(MCA) 폐색은 시험된 래트의 하위 뇌 정맥의 말단들을 연결하여 허혈 졸중의 병태를 모방하도록 상기 동물 모델에 성취하였다. 간략하게, 일시적 절개에 의해 우측 MCA에 접근함에 의해 우측 MCA를 하위 뇌 정맥의 수준에 노출시킨다. 양측의 통상의 경동맥을 목 절개를 통해 분리하고 동맥류 클립으로 폐색시킨다. 이어서 MCA를 단지 원거리의 하위 뇌 정맥에 10-0 나일론 연결에 의해 폐색시켰다. 60분 후, 래트를 다시 마취시키고 경동맥 클립을 제거하고 목 절개부위를 닫았다. 마취로부터 완전히 회복된 후 래트를 이들의 수용 케이지에 복귀시켰다. 허위 수술은 MCAO 수술과 유사하고 경뇌막을 개방시키는 단계를 포함하지만 MCA 또는 경동맥 혈관을 분리하거나, 클립핑하거나 순환시키는 단계는 없다.
4.2 약물의 제조 및 투여
화합물 1은 15mg/ml의 농도로 5% 에탄올, 35% 폴리에틸렌 글리콜 및 60% 정상 식염수 중에 용해시켰다. MCAO 후 0 내지 7일째에 모든 시험 동물에게 화합물 1(30mg/kg), 발프로산(VPA, 30mg/kg) 또는 비히클(5% 에탄올, 35% 폴리에틸렌 글리콜 및 60% 정상 식염수)을 정맥내 주사하였다.
4.3 CREB의 웨스턴 블롯 분석
수거된 단백질 샘플을 람리(Laemli) 샘플 완충액과 혼합하였다. 상기 샘플 완충액을 SDS-폴리아크릴아미드 겔상에 분리하고 인산염 완충액(PBS) 중에 5% 밀크, 0.05% Tween-20으로 차단된 니트로셀룰로스 막으로 이동시킴에 이어서 상응하는 1차 항체 및 완충액으로 밤새 항온처리하였다. PBS/Tween-20 및 PBS 중에서 세척한 후, 히스톤 데아세틸라제 억제제 1(HDAC1), 히스톤 데아세틸라제 억제제 2(HDAC2), 아세틸화된 히스톤 H2A(Ac-H2A), 활성화된 히스톤 H2B(Ac-H2B), cAMP 반응 요소-결합 단백질(p-CREB)의 인산화, 및 우측 전엽 뇌(RA), 우측 후엽 뇌(RP), 좌측 전엽 뇌(LA) 및 좌측 후엽 뇌(LP)에서 발현되는 cAMP 반응 요소-결합 단백질(t-CREB)의 총 단백질을 포함하는 면역표지된 단백질 밴드는 각각 화학발광 시스템(ECL, GE Healthcare Bioscience, Buckinghamshire, UK), 및 HyperfilmTM ECL(GE Healthcare Bioscience)로의 자가방사선 노출 둘다와 함께 HRP-접합 항-토끼, 항-마우스 또는 항-염소 항체(Santa CruzBiotechnology; 희석 1:5,000)를 사용하여 검출하였다. 면역블롯팅 정량은, 정량 One TM 소프트웨어(Bio-Rad)를 통해 완수했다.
4.4 결과
실시예 4.2에 기재된 단계에 따라 제조된 약물을 실시예 4.1의 MCAO 래트의 3개 그룹(N=5, 각각의 그룹에 대해)에 투여하고 이어서 이들 동물의 경색 영역을 염색시키고 실시예 3.4 및 3.5에 기재된 유사 단계에 의해 평가하고 결과는 도 7A 및 7B에 나타낸다. 3개의 처리 윈도우, 즉, 졸중 후 30분, 2시간, 및 4시간에서 경색 용적을 각각 측정하고 경색 용적의 상당한 감소가 MCAO 래트에서 화합물 1 및/또는 VPA 처리 후 3일의 처리 윈도우상에 나타냈다(도 7A). 또 다른 예에서, MACO의 유도 후, 각각 30분, 2시간, 4시간 및 24시간에 래트에 화합물 1을 주입하였고; 경색 용적은 MCAO 후 3일째에 계산하였다. 상기 결과는 화합물 1의 처리가 MCAO 후 24시간째에도 경색 용적을 상당히 감소시킬 수 있다는 것을 확인시켜 주었다(도 7B).
상기 지적된 바와 같이, 뇌 허혈은 신경세포에서 신경보호 분자를 암호화하는 cAMP 반응 요소-결합 단백질(CREB) 및 CREB 매개된 유전자 발현물의 강산 인산화를 유도하고(Kitagawa K., FEBS J. 2007 274(13):3210-7); 따라서, CREB의 인산화를 활성화시키는데 효과적인 화합물은 허혈 졸중을 완화시킬 수 있는 잠재적인 선도 화합물이다. CREB 인산화의 수준은 실시예 4.3에 기재된 단계에 따라 웨스턴 블롯 분석에 의해 측정하였다. 결과는 도 8에 나타낸다. 도 8에서 명확한 바와 같이, 인산화된 CREB(p-CREB) 및 총 CREB(t-CREB)를 포함하는 CREB의 상향 조절은 화합물 1 처리를 받은 래트에서 우측 및 좌측 전엽(RA, LA) 및 우측 및 좌측 후엽(RP, LP) 뇌 영역 둘다에서 관찰되었다.
본 발명의 광범위한 범위를 설정하는 수치적 범위 및 파라미터가 대략적인 것이지만 특정 실시예에 제시된 수치는 가능한한 정확하게 보고된다. 그러나 임의의 수치는 고유적으로 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 오차로부터 필연적으로 비롯된 특정 오차를 포함한다.
상기 기재된 양태는 단지 예로서 제공된 것이고 다양한 변형이 당업자에 의해 수행될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 명세서, 실시예 및 데이타는 본 발명의 예시적 양태의 구성 및 용도에 대한 완전한 기재를 제공한다. 본 발명의 다양한 양태가 특정 정도로 또는 하나 이상의 개별 양태를 참조로 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나는 것 없이 기재된 양태에 많은 변형을 가할 수 있다.
Claims (20)
- 심부전증 또는 신경 손상 치료용 약물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
화학식 I
상기식에서,
B는 R, C(0)R, CH2R, S02R, S03R, 또는 S02NRR'이고;
C는 R, C(0)R, CH2R, S02R, 또는 CH=CHC(0)NHOH이고;
각각의 Xa, Xb, Xc 및 Xd는 독립적으로 R, 할로겐, 니트로, 니트로소, OR, 또는 CH=CHC(0)NHOH이고;
각각의 R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. - 제1항에 있어서, 각각의 C, Xa, Xc 및 Xd가 독립적으로 H이고; B가 S02R이고; Xb가 CH=CHC(0)NHOH인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 심부전증이 심장 섬유증, 고혈압, 심근 경색, 심근 허혈, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증 또는 특발성 심근병증 중 어느 하나에 의해 유발되는, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 심부전증이 심장 섬유증 또는 고혈압에 의해 유발되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 신경 손상이 외상성 뇌 손상 또는 허혈 졸중인, 화합물.
- 유효량의 제1항의 화합물을 피검체에게 투여함을 포함하는, 심부전증 또는 신경 손상을 앓는 피검체를 치료하는 방법.
- 제6항에 있어서, 각각의 C, Xa, Xc 및 Xd가 독립적으로 H이고; B가 S02R이고; Xb가 CH=CHC(0)NHOH인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 피검체가 사람인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 심부전증이 심장 섬유증, 고혈압, 심근 경색, 심근 허혈, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증 또는 특발성 심근병증 중 어느 하나에 의해 유발되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 심부전증이 심장 섬유증 또는 고혈압에 의해 유발되는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 신경 손상이 외상성 뇌 손상 또는 허혈 졸중인, 방법.
- 심부전증 또는 신경 손상 치료용 약물로서 사용하기 위한 하기의 구조를 갖는 화합물.
- 제12항에 있어서, 상기 심부전증이 심장 섬유증, 고혈압, 심근 경색, 심근 허혈, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증 또는 특발성 심근병증 중 어느 하나에 의해 유발되는, 화합물.
- 제13항에 있어서, 상기 심부전증이 심장 섬유증 또는 고혈압에 의해 유발되는, 화합물.
- 제12항에 있어서, 신경 손상이 외상성 뇌 손상 또는 허혈 졸중인, 화합물.
- 하기의 구조를 갖는 유효량의 화합물을 피검체에게 투여함을 포함하는, 심부전증 또는 신경 손상을 앓는 피검체를 치료하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 피검체가 사람인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 심부전증이 심장 섬유증, 고혈압, 심근 경색, 심근 허혈, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 스트레스 심근병증, 당뇨성 심근병증 또는 특발성 심근병증 중 어느 하나에 의해 유발되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 심부전증이 심장 섬유증 또는 고혈압에 의해 유발되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 신경 손상이 외상성 뇌 손상 또는 허혈 졸중인, 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161534902P | 2011-09-15 | 2011-09-15 | |
| US61/534,902 | 2011-09-15 | ||
| US201161537589P | 2011-09-22 | 2011-09-22 | |
| US61/537,589 | 2011-09-22 | ||
| PCT/US2012/055664 WO2013040520A1 (en) | 2011-09-15 | 2012-09-15 | Use of indolyl and indolinyl hydroxamates for treating heart failure of neuronal injury |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140091522A true KR20140091522A (ko) | 2014-07-21 |
Family
ID=47883813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147009646A Abandoned KR20140091522A (ko) | 2011-09-15 | 2012-09-15 | 심부전증 또는 신경 손상을 치료하기 위한 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트의 용도 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9296692B2 (ko) |
| EP (1) | EP2763673B1 (ko) |
| JP (1) | JP6180417B2 (ko) |
| KR (1) | KR20140091522A (ko) |
| CN (1) | CN104080451B (ko) |
| AU (1) | AU2012308243B2 (ko) |
| CA (1) | CA2848877A1 (ko) |
| MX (1) | MX355015B (ko) |
| RU (1) | RU2615767C2 (ko) |
| TW (1) | TWI464147B (ko) |
| WO (1) | WO2013040520A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220019284A (ko) | 2019-08-22 | 2022-02-16 | 가부시키가이샤 하모닉 드라이브 시스템즈 | 유닛타입의 파동기어장치 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106456606A (zh) * | 2013-11-24 | 2017-02-22 | 台北医学大学 | 吲哚基及吲哚啉基异羟肟酸于治疗神经退化病症或认知缺乏的用途 |
| EP3368512B1 (en) * | 2015-10-27 | 2023-12-06 | Taipei Medical University | Indoline derivatives for treatment and/or prevention of fibrosis diseases |
| CN107141247B (zh) * | 2017-06-02 | 2020-03-20 | 烟台大学 | 抗心脏衰竭化合物、其制备方法及应用 |
| RU2673481C1 (ru) * | 2017-12-11 | 2018-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗГУ) | Способ комплексной терапии при сочетанной ишемии центральной гемодинамической системы, нижних конечностей, сердца и головного мозга |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5338755A (en) | 1990-07-31 | 1994-08-16 | Elf Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5175164A (en) * | 1991-06-05 | 1992-12-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole |
| JP2881688B2 (ja) * | 1995-09-27 | 1999-04-12 | 小野薬品工業株式会社 | スルホンアミド誘導体 |
| GB9805520D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DK1088819T3 (da) * | 1999-09-30 | 2005-09-12 | Pfizer Prod Inc | 6-azauracilderivater som thyroidreceptorligander |
| JP2001233875A (ja) * | 1999-10-12 | 2001-08-28 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリミジン−５−カルボキサミド化合物、その製造法およびその用途 |
| JP2002371059A (ja) * | 2000-05-16 | 2002-12-26 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
| EP1491540B1 (en) * | 2001-03-30 | 2006-12-13 | Pfizer Products Inc. | Intermediates useful for the synthesis of pyridazinone aldose reductase inhibitors |
| ES2390057T3 (es) * | 2004-04-20 | 2012-11-06 | Amgen Inc. | Arilsulfonilamidas y usos como hidroxiesteroide deshidrogenasa |
| CN101052640B (zh) * | 2004-09-03 | 2011-05-11 | 默克雪兰诺有限公司 | 吡啶亚甲基唑烷酮类及其作为磷酸肌醇抑制剂的用途 |
| WO2006038594A1 (ja) * | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬 |
| WO2006101456A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | S*Bio Pte Ltd | Bicyclic heterocycles hydroxamate compounds useful as histone deacetylase (hdac) inhibitors |
| WO2006117165A2 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Means and methods for the treatment of head injuries and stroke |
| AU2006280062A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-22 | Novartis Ag | Method of use of deacetylase inhibitors |
| GB0526257D0 (en) * | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2007084625A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Mount Sinai School Of Medicine | Novel compounds and methods for inhibiting p53 activity |
| EP2465850B1 (en) * | 2006-02-28 | 2016-11-23 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Therapeutic compounds |
| WO2008042795A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Histone acetyle transferase activators and histone deacetylase inhibitors in the treatment of alcoholism |
| WO2008076954A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Novartis Ag | Heterocycle compounds and methods of use thereof |
| KR20090099561A (ko) * | 2006-12-15 | 2009-09-22 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | Ｎ-히드록시아크릴아미드 화합물 |
| EP2139852A1 (en) * | 2006-12-19 | 2010-01-06 | Pharmos Corporation | Sulfonamide derivatives with therapeutic indications |
| TW201028421A (en) * | 2009-01-15 | 2010-08-01 | Abbott Lab | Novel benzenesulfonamides as calcium channel blockers |
| AR076753A1 (es) * | 2009-05-07 | 2011-07-06 | Gruenenthal Chemie | Derivados de carboxamida y urea aromaticas sustituidas como ligandos del receptor de vanilloides. |
| US9126938B2 (en) * | 2009-08-17 | 2015-09-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Phosphatidylcholine transfer protein inhibitors |
| FR2949278B1 (fr) * | 2009-08-18 | 2012-11-02 | Commissariat Energie Atomique | Procede de fabrication d'un dispositif d'emission de lumiere a base de diodes electroluminescentes |
| TWI429628B (zh) * | 2010-03-29 | 2014-03-11 | Univ Taipei Medical | 吲哚基或吲哚啉基羥肟酸化合物 |
-
2012
- 2012-09-15 CN CN201280045262.9A patent/CN104080451B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-15 US US14/345,246 patent/US9296692B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-15 TW TW101133927A patent/TWI464147B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-09-15 EP EP12831877.1A patent/EP2763673B1/en not_active Not-in-force
- 2012-09-15 CA CA2848877A patent/CA2848877A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-15 RU RU2014114860A patent/RU2615767C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-15 MX MX2014003256A patent/MX355015B/es active IP Right Grant
- 2012-09-15 AU AU2012308243A patent/AU2012308243B2/en not_active Ceased
- 2012-09-15 JP JP2014530917A patent/JP6180417B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-15 KR KR1020147009646A patent/KR20140091522A/ko not_active Abandoned
- 2012-09-15 WO PCT/US2012/055664 patent/WO2013040520A1/en active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220019284A (ko) | 2019-08-22 | 2022-02-16 | 가부시키가이샤 하모닉 드라이브 시스템즈 | 유닛타입의 파동기어장치 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104080451B (zh) | 2016-08-24 |
| TWI464147B (zh) | 2014-12-11 |
| TW201313679A (zh) | 2013-04-01 |
| EP2763673A4 (en) | 2015-05-06 |
| AU2012308243A1 (en) | 2014-04-17 |
| JP6180417B2 (ja) | 2017-08-16 |
| JP2014526518A (ja) | 2014-10-06 |
| EP2763673A1 (en) | 2014-08-13 |
| AU2012308243A8 (en) | 2014-05-22 |
| CN104080451A (zh) | 2014-10-01 |
| RU2615767C2 (ru) | 2017-04-11 |
| MX355015B (es) | 2018-04-02 |
| US9296692B2 (en) | 2016-03-29 |
| CA2848877A1 (en) | 2013-03-21 |
| AU2012308243B2 (en) | 2017-09-14 |
| EP2763673B1 (en) | 2018-08-01 |
| WO2013040520A1 (en) | 2013-03-21 |
| US20150065552A1 (en) | 2015-03-05 |
| MX2014003256A (es) | 2014-09-15 |
| RU2014114860A (ru) | 2015-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101577471B1 (ko) | 자색반병의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| CA2340206A1 (en) | Use of anti-pressor agents for vascular remodeling in genital dysfunction | |
| KR20140091522A (ko) | 심부전증 또는 신경 손상을 치료하기 위한 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트의 용도 | |
| US20090068143A1 (en) | Orally effective cannabinoid analogs | |
| CN110325214A (zh) | 用于预防和治疗神经元损伤的低剂量药物组合 | |
| CN101879151A (zh) | 大黄素在制备p2x3介导神经病理痛/神经系统疾病药物中的应用 | |
| RU2481124C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения | |
| RU2830221C2 (ru) | Средство, ослабляющее постинфарктное ремоделирование миокарда | |
| CN109350615A (zh) | 盐酸水苏碱在预防和治疗缺血性脑血管疾病的新用途 | |
| Walker et al. | PRAZOSIN: LONG‐TERM TREATMENT OF MODERATE AND SEVERE HYPERTENSION AND LACK OF “TOLERANCE” | |
| CN109125308A (zh) | 秋水仙碱在预防和治疗缺血性脑血管疾病的新用途 | |
| JP2004231557A (ja) | エピネフリン含有抗腫瘍剤 | |
| TW201424735A (zh) | 以靈芝酸保護心臟免於壞死或損傷之方法與組成物 | |
| KR20130092470A (ko) | 서브스턴스-ｐ를 포함하는 신경병증성 통증 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20140411 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20170612 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20180119 Patent event code: PE09021S01D |
|
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20180511 |
|
| PC1904 | Unpaid initial registration fee |