CN105535983B - 一种侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物在制备药物控制释放载体中的应用 - Google Patents
一种侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物在制备药物控制释放载体中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物在制备药物控制释放载体中的应用。所述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物基于含有双硫五元环功能基团的环碳酸酯单体通过活性可控开环聚合得到，其分子量可控、分子量分布较窄，无需保护和脱保护过程；利用本发明所述的环碳酸酯单体开环聚合得到的聚合物具有生物可降解性，可用于控制药物释放体系，制备的肿瘤靶向的还原敏感可逆交联的纳米药物载体支持体内长循环，但在癌细胞高富集并细胞内快速解交联、释放出药物，高效特异性地杀死癌细胞。同时该碳酸酯聚合物在组织工程支架和生物芯片涂层等方面具有应用前景。
Description
本发明是申请号为 201410231049.8 、申请日为 2014年5月28日、发明名称为“侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物及其应用”的专利的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种生物可降解聚合物材料的应用，具体涉及一种侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物在制备药物控制释放载体中的应用，属于医药材料领域。
背景技术
生物可降解聚合物具有非常独特的性能，例如它们通常具有良好的生物相容性，能在体内降解，降解产物可被人体吸收或通过人体正常生理途径排出体外，而被广泛应用于生物医学的各个领域，如手术缝合线、骨固定器械、生物组织工程支架材料、和药物控制释放载体等。其中，合成的生物可降解聚合物由于其免疫原性较低、其性能含如降解性能和机械性能等均可方便得到控制等而尤其受到关注。合成的生物可降解聚合物主要有脂肪族聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。其中，聚碳酸酯如聚三亚甲基环碳酸酯（PTMC）和脂肪族聚酯如聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯（PLA）、丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）等是最常用的生物可降解聚合物，已获得美国食品药物管理部门（FDA）的许可。
但是，现有的生物可降解聚合物如PTMC、PCL、PLA和PLGA 等结构比较单一，缺乏可用于修饰的官能团，往往难以提供循环稳定的药物纳米载体或是稳定的表面修饰涂层。
聚碳酸酯的降解产物主要是二氧化碳和中性的二元醇，不产生酸性降解产物。其中功能性环状碳酸酯单体可以和很多环酯类单体，如GA、LA和ε-CL等，以及其它环状碳酸酯单体共聚，得到不同性能的生物可降解聚合物。
另外，现有技术中，在开环聚合过程中，环碳酸酯单体结构中的活泼基团易反应，因此在由单体制备功能性环状碳酸酯聚合物时都需要通过保护和脱保护步骤，这导致制备过程繁琐。
发明内容
本发明的目的是，提供一种侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物的应用。
为达到上述目的，本发明具体的技术方案为：
一种侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物在制备药物控制释放载体中的应用；所述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物的化学结构式为：
其中，R1选自以下基团中的一种：
式中k = 20-250，R4选自以下基团中的一种：
R2选自以下基团中的一种：
所述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物的分子量为3000～70000 Da。
上述技术方案中，侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物分子链上含有双硫五元环功能基团的环碳酸酯单体的单元数为4～50。
上述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物可以在引发剂存在下，在溶剂中，由含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体开环聚合得到，或者由含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体和其他环酯单体、环碳酸酯单体开环聚合得到；所述其他环碳酸酯单体包括三亚甲基环碳酸酯(TMC) ，所述其他环酯单体包括己内酯(ε-CL)、丙交酯(LA) 或乙交酯(GA)。
所述含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体的化学结构式如下：
，其可以通过以下步骤制备得到：
(1)将一水和硫氢化钠（NaSH·H2O）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，将二溴新戊二醇用恒压滴液漏斗缓慢滴加，50℃件下反应48小时，反应结束后，反应物减压蒸馏除去溶剂DMF，然后用蒸馏水稀释，用乙酸乙酯萃取四次，最后有机相旋蒸得到黄色粘稠状化合物A；
所述化合物A的化学结构式如下：
(2)将化合物A保存在四氢呋喃溶液中，在空气中氧化24小时，得到化合物B，所述化合物B的化学结构式如下：
(3)氮气气氛中，将化合物B与氯甲酸乙酯溶解在干燥过的四氢呋喃中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加三乙胺，在冰水浴中反应4小时，反应结束后，过滤，滤液经旋转浓缩，再用乙醚进行3-5次重结晶，得到黄色晶体，即含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体。
上述环碳酸酯单体在二氯甲烷中可以以聚乙二醇为引发剂、双（双三甲基硅基）胺锌为催化剂开环聚合，形成嵌段聚合物，其反应式如下：
上述侧链含有双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物具有可生物降解性，可制备得到纳米粒子（粒径20-250纳米），进而可以装载抗癌药物；聚合物纳米粒子可以在催化量的还原剂如二硫代苏糖醇或谷胱甘肽催化下形成稳定的化学交联、在体内长循环，但进入细胞后在细胞内大量还原性物质存在环境下会快速解交联，释放出药物，高效杀死癌细胞。
同时，上述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物形成化学交联得到交联纳米载体后，在该交联纳米载体表面可以偶联肿瘤细胞特异性靶向分子如RGD多肽、核酸适配子、抗体、叶酸或乳糖等，能够大大增加纳米药物在癌细胞中的摄取量。
上述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物具有可生物降解性，可制备生物组织支架，聚合物在催化量的还原性物质，例如二硫代苏糖醇或谷胱甘肽存在环境下，可以促使聚合物可逆交联之后通过静电纺丝制备成纤维，此类纤维经过修饰后可以很好的粘附细胞，经过交联可以大大增强纤维的稳定性，使其在组织部位更稳定，避免了支架不稳定易解离的弊端。
由于上述方案的实施，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1. 本发明首次利用含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体通过活性可控开环均聚合或和其他碳酸酯单体、环酯单体的共聚合得到分子量可控、分子量分布较窄的碳酸酯聚合物，由于硫硫五元环基团不影响环碳酸酯单体的开环聚合，因此聚合过程无需现有技术中的保护和脱保护过程，简化了操作步骤。
2. 本发明公开的侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物具有优异的生物可降解性，可用于控制药物释放体系，可制备肿瘤靶向的还原敏感可逆交联的纳米药物载体，支持体内长循环，在癌细胞高富集的细胞内快速解交联，释放出药物，高效特异性地杀死癌细胞。
3. 本发明公开的环碳酸酯单体制备简单，由其可以方便的开环聚合得到侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物；该聚合物可进一步进行自组装用于控制药物释放体系、组织工程和生物芯片涂层，在生物材料方面，具有良好的应用价值。
附图说明
图1为实施例二中聚合物PEG5k-P(CDC2.5k-co-CL3.9k)的核磁谱图；
图2为实施例十三中聚合物P(CDC-co-CL)(6.21k)-PEG(0.5k)-P(CDC-co-CL)(6.21k)的核磁谱图；
图3为实施例十五中聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k纳米粒子粒径分布图；
图4为实施例十六中聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k交联纳米粒子高度稀释粒径变化图；
图5为实施例十六中聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k交联纳米粒子在还原性物质谷胱甘肽存在下粒径变化图；
图6是实施例十六中聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k交联纳米粒子对Raw264.7和MCF-7细胞的毒性结果图；
图7为实施例十七中载有阿霉素的聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k交联纳米粒子的体外释放结果；
图8 是实施例十七中载药的聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k交联纳米粒子对Raw264.7和MCF-7细胞的毒性结果图；
图9 是实施例十八中聚合物PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)交联纳米粒子粒径分布图及电子投射显微镜图片图；
图10是实施例十八中聚合物PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)交联纳米粒子对Raw264.7细胞的毒性结果图；
图11是实施例十九中包载阿霉素的聚合物PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)交联纳米粒子对Raw264.7细胞的毒性结果图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步描述：
实施例一 含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体（CDC）的合成
1、一水合硫氢化钠（28.25 g，381.7 mmol）溶在400 mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，50℃加热至完全溶解，逐滴加入二溴新戊二醇（20 g，76.4 mmol），反应48小时。反应物减压蒸馏除去溶剂DMF，然后用200mL蒸馏水稀释，用250 mL乙酸乙酯萃取四次，最后有机相旋蒸得到黄色粘稠状化合物A，产率：70%；
2、溶解在400 mL的四氢呋喃（THF）中的化合物A在空气中放置24小时，分子间巯基氧化成硫硫键，得到化合物B，产率；>98%；
3、在氮气保护下，化合物B（11.7 g，70.5 mmol）溶于干燥过的THF（150 mL）中，搅拌至完全溶解。接着冷却到0℃，加入氯甲酸乙酯（15.65 mL，119.8 mmol），然后逐滴加入Et3N（22.83 mL，120.0 mmol）。待滴加完毕后，该体系在冰水浴条件下继续反应4 h。反应结束后，过滤掉产生的Et3N·HCl，滤液经旋转浓缩，最后用乙醚进行多次重结晶，得到黄色晶体，即含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体（CDC），产率：64%。
实施例二 两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-P(CDC2.5k-co-CL3.9k)的合成
在氮气环境下，0.28 g（1.46 mmol）CDC单体和0.4 g（3.51 mmol）的己内酯（ε-CL）溶在3 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.5 g（0.1mmol） 和0.1 mol/L的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-P(CDC2.5k-co-CL3.9k)。
式中，m=113.6，x=34.2，y=13.0, n=47.2。
附图1为上述聚合物的核磁图谱。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 1.65 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 2.30 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2-),3.08 (s, -CCH2), 3.30 (m，-OCH3)，4.03 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-), 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07 (s, -OCH2CCH2O-), 4.31 (m, -CCH2)；GPC测的分子量：14.0 kDa，分子量分布：1.56。
实施例三 两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k的合成
在氮气环境下，将0.3 g（1.56 mmol）CDC单体、2 mL二氯甲烷加入密封反应器里，然后加入分子量为5000的聚乙二醇 0.5 g （0. 1 mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.08 (s, -CCH2), 3.30 (m，-OCH3)， 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07 (s, -OCH2CCH2O-), 4.31 (m, -CCH2)。
式中，m=113.6，n=14.6。
实施例四 两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-P(CDC3.8k-co-CL14k)的合成
在氮气环境下，0.5 g（2.6 mmol）CDC单体和1.5 g（13.2 mmol）的己内酯（ε-CL）溶在10 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.5 g （0.1mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-P(CDC3.8k-co-CL14k)，GPC测的分子量：30.6 kDa，分子量分布：1.34。
式中，m=113.6，x=122.8, y=19.8, n=142。
实施例五 两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG1.9k-P(CDC3.9k-co-CL3.8k)的合成
在氮气环境下，0.4 g（2.1 mmol）CDC单体和0.4 g（3.51 mmol）的己内酯（ε-CL）溶在3 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量1900的聚乙二醇 0.4 g （0.21mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG1.9k-P(CDC3.9k-co-CL3.8k)， GPC测的分子量：0.96 kDa，分子量分布：1.35。
式中，m=43.2，x=33.3，y=20.3, n=53.6。
实施例六 侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯均聚物Alk-PCDC2.8k的合成
在氮气环境下，0.3 g（1.6 mmol）CDC单体溶在1 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入精制的丙炔醇 1 mmol/L 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯均聚物Alk-PCDC2.8k。
实施例七 侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物iPr-P(CDC0.8k -co-CL92k)的合成
在氮气环境下，0.1 g（0.52 mmol）CDC单体和10 g（87.7 mmol）的己内酯单体（CL）溶在10 mL二氯甲烷中的ε-CL，加入密封反应器里，然后加入异丙醇6 mg（0.1 mmol）和1mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应2天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物iPr-P（CDC-co-CL）（0.8k-92k），GPC测的分子量：102.3 kDa，分子量分布：1.36。
式中，x=4.2，y=80.7, n=84.9。
实施例八 三嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-PCDC1.0k-PCL3.2k的合成
在氮气环境下，0.12 g（1.5 mmol）CDC单体溶在2 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.5 g （0.31 mmol） 和1mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，再在手套箱氮气保护下加入己内酯（ε-CL）0.35 g（0.31 mmol），继续反应一天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物三嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-PCDC1.0k-PCL3.2k。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 1.65 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 2.30 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 3.08 (s, -CCH2), 3.30 (m，-OCH3)，4.03 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-), 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07(s, -OCH2CCH2O-), 4.31 (m, -CCH2)； GPC测的分子量：10.4 kDa，分子量分布：1.45。
实施例九 两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)的合成
在氮气环境下，0.4 g（2.1 mmol）CDC单体和0.4 g（1.2 mmol）的2,4,6-三 甲 氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯单体（TMBPEC）溶在5mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.5 g （0.1 mmol） 和1mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)。GPC测的分子量：12.4kDa，分子量分布：1.47。
式中，m=113.6，x=16.7，y=10.2, n=26.9。
实施例十 三嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG1.9k-PCL1.8k-PCDC0.7k的合成
在氮气环境下，0.2 g（1.76 mmol）己内酯（ε-CL）溶在2 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量1900的聚乙二醇0.19克（0.1 mmol）和1mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，再在手套箱氮气保护下加入CDC单体80 mg（0.42 mmol），继续反应一天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到三嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG1.9k-PCL1.8k-PCDC0.7k。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 1.65 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 2.30 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 3.08 (s, -CCH2), 3.30 (m，-OCH3)，4.03 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-), 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07 (s, -OCH2CCH2O-), 4.31 (m, -CCH2)； GPC测的分子量：0.64 kDa，分子量分布：1.32。
实施例十一 两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-P(CDC5k-co-TMC20k)的合成
在氮气环境下，0.1 g（0.52 mmol）CDC单体和0.4 g（3.85 mmol）的三亚甲基碳酸酯（TMC）溶在3 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.1 g（0.02 mmol） 和0.1 mol/L的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-P(CDC4.9k-co-TMC19.0k)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.08 (t, -COCH2 CH 2 CH2O-), 3.08 (s, -CCH2),3.30 (m，-OCH3)，3.65 （t，-OCH 2 CH2O-），4.28 (t, -COCH2CH2 CH 2 O-), 4.31 (m, -CCH2)；GPC测的分子量：34.5 kDa，分子量分布：1.48。
式中，m=113.6，x=25.5，y=186.3, n=211.8。
实施例十二 三嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-PLA7.8k-PCDC1.7k的合成
在氮气环境下，0.45 g（3.13 mmol）丙交酯（LA）溶在3 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.25 g （0.05 mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，再在手套箱氮气保护下加入CDC单体100 mg（0.52 mmol），继续反应一天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到三嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG5k-PLA7.8k-PCDC1.7k。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (m, -COCH（CH 3 ) O-), 3.08 (s, -CCH2),3.30 (m，-OCH3)，3.65 (m，-OCH 2 CH2O-)， 4.07 (s, -OCH 2 CCH2O-), 5.07 (m, -COCH（CH3)；GPC测的分子量：16.8 kDa，分子量分布：1.47。
式中，m=113.6，x=122.2，y=8.9, n=131.1。
实施例十三 三嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物P(CDC-co-CL)(6.21k)-PEG(0.5k)-P(CDC-co-CL)(6.21k)的合成
在氮气环境下，1.5 g（13.2 mmol）ε-CL和0.0625 g（0.325 mmol）CDC单体溶在8mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，后加入0.05 g的PEG500（0.01 mmol）和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），反应一天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到三嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物P(CDC-co-CL)(6.21k)-PEG(0.5k)-P(CDC-co-CL)(6.21k)。
附图2为上述聚合物的核磁图谱：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 1.65 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 2.30 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2-),3.08 (s, -CCH2), 4.03 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-), 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07(s, -OCH2CCH2O-), 4.31 (m, -CCH2)； GPC测的分子量：14.6 kDa，分子量分布：1.38。
式中，m=11.4，x=6.3，y=43.9, n=51.2。
实施例十四 两嵌段侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG1.9k-b-PCDC0.8k的合成
在氮气环境下，将0.08 g（0.42 mmol）CDC单体、2 mL二氯甲烷加入密封反应器里，然后加入分子量为1900的聚乙二醇 1.9 g （1 mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物PEG1.9k-b-PCDC0.8k。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.08 (s, -CCH2), 3.30 (m，-OCH3)， 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07 (s, -OCH2CCH2O-), 4.31 (m, -CCH2)。
式中，m=43.2，n=4.2。
由以上结果可知，通过对一系列聚合物的表征，CDC的开环聚合和共聚合是可控的，并且其分子量与设计相符合，聚合物的分子量分布较窄。
实施例十五 聚合物纳米粒子PEG5k-b-PCDC2.8k的制备
采用透析法制备聚合物纳米粒。聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k溶解在N，N-二甲基甲酰胺（2 mg/mL）中，取200 μL滴加到800 μL磷酸盐缓冲溶液（10 mM，pH 7.4，PB）中，装入透析袋（MWCO 3500）中透析过夜，换五次水，透析介质为PB（10 mM，pH 7.4）。最终得到的聚合物纳米粒的浓度为0.2 mg/mL。由动态光散射粒度分析仪（DLS）测的形成的纳米粒为173 nm，并且粒径分布很窄，见附图3。
实施例十六 聚合物纳米粒子PEG5k-b-PCDC2.8k的交联、解交联、细胞毒性
纳米粒的交联按加催化量的二硫代苏糖醇（DTT）进行。将聚合物纳米粒水溶液通氮气10分钟，尽量将空气赶净。然后向密闭反应器中的纳米粒溶液（1 mL ，0.25 mg/mL，3.21×10-5 mmol）中加入10 μL溶解在二次水中的二硫代苏糖醇（DTT）（0.007 mg，4.67×10-5 mmol，硫辛酸官能团摩尔数10 %），密闭室温搅拌反应1天。测定粒子的尺寸为150纳米，和没有交联的粒径相比较少约15%， 交联之前的纳米粒子大小为173纳米左右。交联后的纳米粒子在浓度稀释100倍以后其粒径和粒径分布几乎没有变化；在生理条件下稳定，由此可以看出，双硫交联可以很大程度上提高纳米粒的稳定性，见附图4。
二硫键可以很容易在还原剂如谷胱甘肽（GSH）作用下断裂。在氮气保护和37 ℃条件下，将交联纳米粒溶液通氮气10分钟后，加入还原性物质谷胱甘肽使其在聚合物纳米粒子溶液中的最终浓度为10 mM。利用动态光散射粒度分析仪跟踪纳米粒子解交联粒径的变化情况，见附图5，可以看出，加 10 mM还原性物质谷胱甘肽（GSH）后，交联纳米粒子粒径随着时间的推移逐步被破坏，说明聚合物中双硫环在大量还原物质存在下会断裂。在细胞质中也存在高浓度的GSH，因此制备的纳米药物载体循环稳定，但被细胞内吞后能快速解离，释放药物。
采用MTT法对交联纳米粒子的细胞毒性进行测试。使用到的细胞为MCF-7 （人乳腺癌细胞）细胞和Raw 264.7（小鼠巨噬细胞）细胞。以1×104个/mL将HeLa细胞或Raw 264.7细胞接种于96孔板，每孔100 μL，培养至细胞贴壁后，实验组加入含有不同浓度的聚合物纳米粒的培养液，另设细胞空白对照孔和培养基空白孔，平行4个复孔。培养箱中培养24小时后取出96孔板，加入MTT （5.0 mg/mL）10 μL，继续培养4小时后每孔加入150 μL DMSO溶解生成的结晶子，用酶标仪于492 nm处测其吸光度值（A），以培养基空白孔调零，计算细胞存活率。
式中AT为试验组490 nm处的吸光度，AC为空白对照组492 nm处的吸光度。聚合物浓度分别为0.1，0.2，0.3，0.4，0.5 mg/mL。附图6为纳米粒的细胞毒性结果，从图中可以看出，当聚合物纳米粒的浓度从0.1 mg/mL增大到0.5 mg/mL时，Raw264.7细胞和MCF-7细胞的存活率仍高于85%，说明PEG5k-b-PCDC2.8k聚合物纳米粒具有良好的生物相容性。
实施例十七 交联纳米粒PEG5k-b-PCDC2.8k的载药、体外释放及细胞毒性
以阿霉素作为药物。由于抗癌药物阿霉素是荧光敏感物质，整个操作在避光条件下进行。首先除去阿霉素的盐酸盐，其操作为：1.2 mg (0.002 mmol) 阿霉素溶解在225 μL的DMSO中，加三乙胺0.58 mL (m = 0.419 mg, 0.004 mmol) 搅拌12小时，吸走上层清液。阿霉素的DMSO溶液浓度为5.0 mg/mL。将纳米聚合物纳米粒PEG5k-b-PCDC2.8k溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中。将阿霉素的二甲亚砜溶液与聚合物纳米粒子PEG5k-b-PCDC2.8k的DMF溶液按预定的药物与聚合物质量比混合均匀，搅拌下缓慢向其中加入4倍于其体积的二次水（15 s/d），滴完后对一次水透析。
载药纳米粒子的交联也按实施例十五的交联方法进行。将100 μL交联载阿霉素的聚合物纳米粒子溶液冷冻干燥，然后溶解于3.0 mL DMSO中，利用荧光分光光谱仪测试，结合阿霉素的标准曲线计算包封率。
载药量（DLC）和包封率（DLE）根据以下公式计算：
载药量（wt.%）=（药物重量/聚合物重量）×100 %
包封率（%）=（装载药物重量/药物总投入量）×100 %
表1为上述计算结果，可以看出，聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k纳米粒子对小分子抗癌药物阿霉素具有高效的包埋作用。
表1 交联载阿霉素的聚合物纳米粒子中载药量、包封率的结果
阿霉素的释放实验是在37 ℃恒温摇床中震荡（200 rpm）进行。药物释放是用二组平行样进行对比的，每组各有二个平行样：第一组，交联载阿霉素的聚合物纳米粒子在加入10 mM 谷胱甘肽（GSH）模拟细胞内还原环境PB (10 mM, pH 7.4) 中的释放；第二组，交联载阿霉素的聚合物纳米粒子在PB (10 mM, pH 7.4) 中的释放；载药聚合物纳米粒子浓度为25 mg/L，取0.5 mL 放入释放用透析袋（MWCO: 12,000-14,000） 中，每个试管中加入相应的透析溶剂25 mL，在预定的时间间隔，取出5.0 mL透析袋外部介质用作测试，同时向试管中补加5.0 mL 相应介质。使用EDINBURGH FLS920荧光仪测定溶液中药物浓度。附图7为阿霉素累积释放量与时间的关系，从图中可以看出，加入模拟肿瘤细胞的还原性物质谷胱甘肽（GSH）后，其释放明显要快于没有加GSH组分，说明载药的交联纳米粒子在10 mM 还原物质GSH的存在下，能有效的释放药物。
载DOX的PEG5k-b-PCDC2.8k交联纳米粒子用MTT法测试其对Raw264.7细胞（小鼠巨噬细胞）、MCF-7（人乳腺癌细胞）细胞等的毒性，载药未交联纳米粒及游离药物作为对照。以Raw264.7细胞为例，将Raw264.7细胞以1×104个/mL接种于96孔板，每孔100 μL，培养至细胞贴壁后，实验组分别加入含有0.01、0.1、1、5、10、50和100 μg/mL的载阿霉素交联纳米粒子溶液，载阿霉素未交联纳米粒子溶液及游离阿霉素的新鲜培养液，另设细胞空白对照孔和培养基空白孔，每孔设4个复孔。培养箱中培养48小时后取出96孔板，加入MTT（5.0 mg/mL）10 μL，继续培养4 h后每孔加入150 μL DMSO溶解生成的结晶子，用酶标仪于492 nm处测其吸光度值（A），以培养基空白孔调零，计算细胞存活率。
附图8 是上述载药的聚合物PEG5k-b-PCDC2.8k交联纳米粒子对Raw264.7和MCF-7细胞的毒性结果图；从结果可以看出，载阿霉素的交联纳米粒子对Raw264.7细胞的半致死浓度为4.89 μg/mL，载阿霉素的交联纳米粒子对MCF-7细胞的半致死浓度为2.31 μg/mL，所以载DOX的PEG5k-b-PCDC2.8k交联纳米粒子能有效的在细胞内释放药物并杀死癌细胞。
实施例十八 聚合物纳米粒PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)的制备、交联、解交联及细胞毒性
纳米粒子采用透析法制备。聚合物PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)溶解在N，N-二甲基甲酰胺（5 mg/mL）中，取200 μL滴加到800 μL磷酸盐缓冲溶液（10 mM，pH 7.4，PB）中，装入透析袋（MWCO 3500）中透析过夜，换五次水，透析介质为PB（10 mM，pH 7.4）。最终得到的聚合物纳米粒为胶束结构，其浓度为0.2 mg/mL。附图9为聚合物PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)交联纳米粒子粒径分布图及电子投射显微镜图片图；可以看出，由动态光散射粒度分析仪（DLS）测的形成的纳米胶束为60 nm，并且粒径分布很窄；由透射电子显微镜可以看出，交联的纳米粒子为球状，并且分散均匀，尺寸与DLS所测相吻合。
纳米粒的交联按加催化量的二硫代苏糖醇（DTT）进行。将聚合物纳米粒水溶液通氮气10分钟，尽量将空气赶净。然后向密闭反应器中的纳米粒溶液（1 mL ，0.25 mg/mL，3.21×10-5 mmol）中加入10 μL溶解在二次水中的二硫代苏糖醇（DTT）（0.007 mg，4.67×10-5 mmol，硫硫五元环摩尔数10 %），密闭室温搅拌反应1天。测定粒子的尺寸为55纳米，和没有交联的粒径相比减少约8%。这是因为交联之后的纳米粒子相对于没有交联的纳米粒子核内更紧实。交联后的纳米粒子在浓度稀释100倍以后其粒径和粒径分布几乎没有变化；在生理条件下稳定，由此可以看出，双硫交联可以很大程度上提高纳米粒的稳定性。
二硫键可以很容易在还原剂如谷胱甘肽作用下断裂。在氮气保护和37 ℃条件下，将交联纳米粒溶液通氮气10分钟后，加入谷胱甘肽（GSH）使其在聚合物纳米粒子溶液中的最终浓度为10 mM。利用动态光散射粒度分析仪跟踪纳米粒子解交联粒径的变化情况。加10 mM还原性物质谷胱甘肽（GSH）后，交联纳米粒子粒径随着时间的推移逐步被破坏，说明聚合物中双硫环在大量还原物质存在下会断裂。在细胞质中也存在高浓度的GSH，因此制备的纳米药物载体循环稳定，但被细胞内吞后能快速解离，释放药物.
采用MTT法对交联纳米粒的细胞毒性进行测试。使用到的细胞为HepG2（人肝癌细胞） 细胞和Raw 264.7（小鼠巨噬细胞）细胞。以1×104个/mL将MCF-7（人肝癌细胞）细胞或Raw 264.7（小鼠巨噬细胞）细胞接种于96孔板，每孔100 μL，培养至细胞贴壁后，实验组加入含有不同浓度的聚合物纳米粒的培养液，另设细胞空白对照孔和培养基空白孔，平行4个复孔。培养箱中培养24小时后取出96孔板，加入MTT （5.0 mg/mL）10 μL，继续培养4小时后每孔加入150 μL DMSO溶解生成的结晶子，用酶标仪于492 nm处测其吸光度值（A），以培养基空白孔调零，计算细胞存活率。
式中AT为试验组490 nm处的吸光度，AC为空白对照组492 nm处的吸光度。聚合物浓度分别为0.3，0.6，0.9，1.2，1.5 mg/mL。附图10为纳米粒细胞毒性结果，从图中可以看出，当聚合物纳米粒的浓度从0.3 mg/mL增大到1.5 mg/mL时，孵育24小时后HepG2和MCF-7细胞的存活率仍高于85%，说明PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)聚合物纳米粒具有良好的生物相容性。
实施例十九 交联纳米粒PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)的载阿霉素、体外释放及细胞毒性
PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)交联纳米粒装载阿霉素、体外释放方法同实施例十七。采用MTT法对其形该交联载药纳米粒对Raw264.7和HepG2等细胞的毒性进行测试，载药的未交联纳米粒及游离药物作为对照。以Raw264.7为例，将Raw264.7以1×104个/mL接种于96孔板，每孔100 μL，培养至细胞贴壁后，实验组分别加入含有0.01、0.1、1、5、10、50和100 μg/mL的载阿霉素交联纳米粒溶液，载阿霉素未交联纳米粒溶液及游离阿霉素的新鲜培养液，另设细胞空白对照孔和培养基空白孔，每孔设4个复孔。培养箱中培养48小时后取出96孔板，加入10 μL 的MTT（5.0 mg/mL），继续培养4 h后每孔加入150 μL的 DMSO溶解生成的结晶子，用酶标仪于492 nm处测其吸光度值（A），以培养基空白孔调零，计算细胞存活率，结果见附图11，载阿霉素的交联纳米粒对Raw264.7细胞的半致死浓度为12.8 μg/mL，相对于游离阿霉素，只增大了不到十倍，所以载药的PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k)交联纳米粒能有效在细胞内释放药物并杀死癌细胞，而对应的空交联纳米粒对HepG2和Raw264.7细胞有很好的生物相容性。
实施例二十cRGD修饰的肿瘤靶向的载药聚合物纳米粒cRGD-PEG5k-P(CDC3.2k-co-TMBPEC3.5k )的制备及细胞毒性
按照实施例九中方法合成Mal-PEG6k-P(CDC3.8k-co-TMBPEC3.5k)聚合物，并按照实施例十五中所述方法制备装载DOX的纳米粒，并按照实例十六中所述方法制备交联载药纳米粒。之后用cRGD-SH短肽通过迈克尔加成反应制备表面偶联cRGD的纳米粒子，其能被恶性胶质瘤细胞特异性内吞，从而更有效地杀死肿瘤细胞，达到化学治疗的效果。按照实施例十九细胞毒性的实验方法，此处我们选用恶性脑胶质瘤（U87MG细胞）细胞做MTT毒性试验，这是因为这种细胞表面有对cRGD过度表达的整合蛋白，通过细胞毒性试验结果可知，纳米粒子中cRGD- PEG6k-P(CDC3.8k-co-TMBPEC3.5k)在整个聚合物重量比为20%时，孵育了48小时，并在加入载药纳米粒子4小时后吸走样品，继续孵育44小时，其药物半致死量相对于没有cRGD的载药纳米粒子减少了六倍，由此结果可知，表面修饰cRGD的载药纳米粒子可以与细胞表面特殊的受体结合并内吞进入细胞，相对于没有靶向的纳米粒子，其主动靶向性很强，能有效的杀死肿瘤细胞，在载药纳米粒子对肿瘤的靶向治疗中有广泛的应用前景。
实施例二十一 载药PEG5k-PLGA7.8k-PCDC1.7k修饰纳米金棒表面、及NIR触发的药物释放
三嵌段聚合物PEG5k-PLGA7.8k-PCDC1.7k纳米粒修饰的纳米金棒的制备
在剧烈搅拌下，溶解在DMSO中的聚合物溶液（2 mL，5mg/mL）滴加到纳米金棒的分散液中（5 mL， 0.1mg/mL）搅拌4小时，离心两次除去没有接上去的聚合物，再次分散在磷酸缓冲溶液中，通过TGA来检测修饰上金棒的聚合物产率，通过与单独的聚合物相比，聚合物修饰的金棒的产率为80%（理论按百分之一百投料）。聚合物修饰的纳米金棒的载药。在上述得到的聚合物修饰的纳米金棒溶液中，逐滴滴加10%，20%，30%的溶解在DMSO中的药物，搅拌半小时之后在室温下孵育12 h，并通过透析12小时除去游离的小分子药物，透析介质为pH为7.4的磷酸缓冲溶液，之后通过荧光检测其对药物的包裹效率为70~90%，由此可知，聚合物修饰的纳米金棒可以高效的包裹小分子疏水药物。
NIR触发的聚合物修饰的纳米金棒的药物释放。聚合物修饰的纳米金棒分散在10mL 磷酸缓冲溶液中，隔一小时用强度为0.2 W/㎝2，波长为808 nm的红外光照射5 min，在特定的时间间隔内取500 µL溶液出来，离心，测上清液的荧光，由此分析释放出来的小分子药物含量。通过荧光检测可知，光照过后的聚合物修饰的纳米金棒的药物释放为92%，远远快于没有光照的对照组（释放仅为18%），由此可知，此类聚合物修饰的纳米金棒材料可应用于近红外触发的药物释放。
Claims (2)
1.一种侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物在制备药物控制释放载体中的应用；所述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物的化学结构式如下：
其中，R1选自以下基团中的一种：
式中k = 20-250，R4选自以下基团中的一种：
R2选自以下基团中的一种：
所述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物的分子量为3000～70000 Da。
2.根据权利要求1所述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物在制备药物控制释放载体中的应用，其特征在于：所述侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物分子链上含有双硫五元环功能基团的环碳酸酯单体的单元数为4～50。
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