CN105517539A - 微粒的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于，提供一种平均粒径为100μm以下的微粒。本发明提供一种平均粒径为100μm以下的微粒及其制造方法。本发明还提供包含平均粒径为100μm以下的微粒的药物、食品和饲料。
Description
技术领域
本发明涉及含有有效成分且平均粒径为100μm以下的微粒及其制造方法。本发明还涉及包含含有有效成分且平均粒径100μm以下的微粒的药物、食品及饲料。
背景技术
市售有含有生理活性成分的各式各样的医药品、食品。生理活性成分有时在制造过程、产品的保存过程、进而给予到体内后会因分解、变性而失去其活性。例如，蛋白质、多肽等生理活性物质在胃内通过与胃酸和胃蛋白酶的作用而被分解、失活，几乎失去其生物活性。由于大多数生理活性物质在肠管中被吸收后而发挥功能或者在肠管中起作用，因此需要使生理活性成分在到达肠管之前不发生分解、变性。
作为医药用途中的肠溶性包衣剂、肠溶性胶囊原材料、基质原材料，可以使用丙烯酸类聚合物(EUDRAGIT(注册商标))、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)等肠溶性高分子。由于这样的肠溶性包衣剂溶解于有机溶剂而使用，因此大多不适用于因微量的有机溶剂就会失活的蛋白质、多肽等生理活性物质。由于这些包衣剂、肠溶性胶囊原材料、以及基质原材料限定于医药用途，因此在食品、饲料的用途中可以使用源自天然产物的虫胶、玉米醇溶蛋白等。作为使用了这样的源自天然产物的原材料的例子，公开了：用肠溶性薄膜包覆或者填充到肠溶性胶囊中来保护蛋白质、多肽的方法(专利文献1)；基质型肠溶性·缓释性组合物(专利文献2)；通过逐滴滴加(drop-wise)的制造方法(非专利文献1、2)；在液体中进行固化的方法(专利文献3、非专利文献3)等。
这些使用了天然产物的方法可以适用于片剂、或颗粒状的医药品、补充剂，但由于粒径过大而不能添加到其他形状的大多食品、医药品中。例如，若在食品中添加粒径大的颗粒，则食用时会有异物感。为了更具有通用性，迄今为止正在制造微米级大小的颗粒(微粒)，并且还尝试将其添加到医药品、饲料、食品中。但是，难以将肠溶性包衣剂、基质型缓释性制剂、液中固化法应用到微粒，几乎没有报告。这些方法用称为壳材的保护片剂、胶囊的物质将生理活性成分基质化、或者将成分包覆，但若颗粒的粒径变小，则这些保护成分的效果大幅降低。例如，假定颗粒是完美的球体，则直径为1毫米的颗粒与10微米的颗粒相比，10微米颗粒的直径是1毫米颗粒的1/100，相反单位体积的表面积却大100倍。由于微粒、微粒体并不是完美的球体，因此表面积变得更大。基于这样的理由，需要对对象生理活性成分使用大量的包衣剂、基质材料以及肠溶性原材料，而且单位体积的表面积的差别变得特别大，因此有难以获得由包衣、胶囊剂带来的保护成分的效果。这些问题是医药品用肠溶包衣剂和源自天然产物的成分均共同的问题。
报道了包含无缝胶囊和基质的多单元片剂，所述基质由EUDRAGIT等丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、甲基纤维素等纤维素类、硬化油等油脂类构成(专利文献4)。由于是包含基质的多单元片剂，因此与以往对片剂进行包衣的方法相比，制造方法的通用性高，但为仅适用于片剂的方法，有无法直接应用于颗粒剂、液体制剂等医药品的问题。此外，由于此处使用的EUDRAGIT等丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、甲基纤维素等纤维素类的用途仅限定于医药用途，因此也有无法用于一般的食品、饲料的用途的问题。此外，由于在冷却油中释放活性物质和明胶液来制造，因此最终产品的多单元片剂中不得不含有油，否则就需要新追加去除油并洗涤的工序。
作为基质型缓释性制剂，报道了包含鱼类生长激素(分子量约2～3万的多肽)和肠溶性高分子的基质制剂(专利文献5)。该方法中，能够制造比片剂小的毫米尺寸的颗粒，但由于是在氨水中将鱼类生长激素和肠溶性高分子溶液溶解后使其冻干来制造，因此有制造工序复杂且成本高的问题。在冻干之后需要进一步粉碎，但即使进行了粉碎，也难以以低成本制造从微米级到纳米级尺寸的微粒、微粒体。此外，还有如下问题：为了保持肠溶性，对于鱼类生长激素和肠溶性高分子的配混比率，需要使肠溶性高分子相对于鱼类生长激素为5倍以上。另外，根据药事法，所使用的肠溶性高分子被限定为仅用于医药用途，因此不能够用于一般的食品、饲料的用途。制造过程中使用的氨水在日本被指定为准药物有害物质·危险品，在其他国家几乎所有的食品、饲料的用途都受限，不能使用。
报道了一种控释药物组合物，其包含藻酸凝胶基质、缠绕于凝胶基质上的蛋白质、以及能够与缠绕的蛋白质结合的生理活性成分的组合物，该组合物在含有蛋白质分解酶的条件下进行反应时，蛋白质被分解，药物被释放(专利文献6)。此处可以使用的药剂的必要条件为需要能够与缠绕在凝胶基质上的蛋白质结合，因此有如下问题：可适用的药剂限定于无机化合物和抗生素、化疗药物等相对低分子的有机化合物，且在生理活性成分为蛋白质、多肽等时无法适用。通过该方法制作的小珠(beads)或小球(pellet)的直径为0.5～4mm，也有难以适用于微米级到纳米级尺寸的微粒、微粒体的问题。
报道了通过向低分子量胶凝剂(LMWG)中加入对象生理活性物质和聚合物、进行富集或凝胶化后使其干燥来制作含有控制型传递系统的组合物的方法(专利文献7)。但是，此处使用的胶凝剂是分子结构内具有环烷基、杂环烷基、芳香族或杂环式芳香族部分和氨基的化学合成物质，不能用于一般的食品、饲料的用途。此外，在进行了富集或凝胶化后需要使其干燥的另一工序，有工序复杂且制造成本高的问题。
报道了将生理活性物质和胶囊化剂混合来制造液体混合物、然后使液体混合物干燥来制造哺乳类新生儿用的配混物的方法(专利文献8)。该方法可以使用食品中通用的胶囊化剂，也可以适用于蛋白质、多肽等生理活性物质。但是，制作液体混合物后需要使其干燥的另一工序，有工序复杂且制造成本高的问题。为了制作尺寸小的胶囊、微粒体，需要将干燥了的液体混合物粉碎得很小，但即使将干燥物粉碎，即使能够制造直径数百微米的大颗粒，也难以制造微米级到纳米级的小颗粒。在粉碎变小的过程中，也有肽、蛋白质因热而变性的问题。此外，干燥方法限于冻干、低温真空干燥或低温喷雾干燥这种在低温下的干燥法，有制造工序需要长时间的问题。
报道了如下方法：在将含有生理活性物质的供给物以液滴的形式分散于喷雾塔内的同时，将粉化剂导入到喷雾塔内，向被喷雾的供给物的液滴上包覆粉化剂，在-20℃～500℃的范围的气体中使其干燥(专利文献9)。对于该方法，胶囊生成的机制是使雾状的粉化剂粘在被喷雾的液滴的表面并使其干燥，因此能够制造平均直径为100～2000μm的胶囊，但不能够制造平均直径为100μm以下的胶囊。此外，由于制得的胶囊脆弱，因此虽然能够使香料、甜味料的溶解性延迟，但不能适用于改善生理活性物质给予后在体内的稳定性、向体内的传递(delivery)、及向体内的吸收。
报道了通过在将作为抗癫痫药的苯妥英与EUDRAGIT等混合后进行喷雾冻干(sprayfreeze-drying)、从而制造单个微米(singlemicron)尺寸的多孔微胶囊的方法(非专利文献4)。该方法虽然能够用喷雾冻干法制造单个微米尺寸的小的微胶囊，但由于喷雾溶液的固体成分的浓度低，为1-3％，因此有冻干工艺的生产率低的问题。此外，该报道中所使用的胶囊原材料为EUDRAGIT和羟甲基丙基纤维素这2种，均限定于医药用途，因此有不能用于食品、饲料的用途的问题。进而，使用的药剂是苯妥英这种分子量为252.27的低分子化合物，无法适用于肽、蛋白质这样的分子量数千～数万以上的高分子化合物。
公开了形成与高分子电解质的复合体的方法(专利文献10)。该方法能够内包蛋白质，但有在与动物、人的胃液同等的pH条件下(pH1.0-1.5)无法抑制被包封的蛋白质分解的问题。此外，关于制造过程，例如有如下问题：将含有乳铁蛋白的水性溶液和高分子酸的溶液混合，接着回收所得的复合体，进而需要干燥工序等制造工序复杂且制造成本高。
公开了通过用碱性聚合物的水溶液对酸性聚合物的凝胶进行处理来制造缓释性乳铁蛋白微粒的方法(非专利文献5)。该方法是通过使用了含倍半油酸山梨坦的液体石蜡的液中干燥法将乳铁蛋白封入到藻酸钙等凝胶中后、进而用碱性聚合物进行处理的方法，有所使用的液体石蜡不能用于食品制造、制得的微粒限于医药品用途的问题。此处，在液中干燥法中，经由通过减压干燥除去水分、对回收的微粒进行洗涤并再次用碱性聚合物处理的这种复杂的工序来制造微粒，因此也有制造成本高的问题。此外，制得的微粒显示出缓释性，但未显示出肠溶性，即，酸性的模拟胃液比中性的模拟肠液更容易释放作为内容物的乳铁蛋白，因此有不能够抑制颗粒中的乳铁蛋白在胃中分解的问题。
专利文献
专利文献1：日本特许公开2002-161050
专利文献2：WO2006/082824
专利文献3：日本特许公开平11-130697
专利文献4：日本特开平9-52847
专利文献5：日本特开平5-85941
专利文献6：日本特许第3264948号
专利文献7：日本特公2009-520814
专利文献8：日本特公2007-520202
专利文献9：日本特公2009-537322
专利文献10：WO2006/016595
非专利文献
非专利文献1：BhopatkaretalJournalofMicroencapsulation,2005；22:91-100
非专利文献2：KanwarJRetalNanomedicine(Lond).20127:1521-50
非专利文献3：Leeetal.Bio-MedicalMaterialsandEngineering21(2011)25-36
非专利文献4：Niwaetal2009InternationalJournalofPharmaceutics,382:88-97
非专利文献5：ExpertOpinDrugDeliv.2011Nov；8(11):1469-79DrugDevIndPharm.2010Aug；36(8):879-84
发明内容
如上所述，一直在期待开发简便且廉价地制造平均粒径足够小的微粒的方法。
本发明人等进行了深入的研究，结果发现，通过对有效成分和2种以上基质形成成分同时进行喷雾使其在空中接触，能够容易地制造平均粒径为100μm以下的微粒。此外，本发明人等发现这样进行制得的微粒表现出优异的肠溶性，从而完成了本发明。
即，本发明如下。
[1]
一种直径100μm以下的微粒的制造方法，其包括如下工序：
对有效成分、基质形成成分A、以及可与基质形成成分A结合的基质形成成分B同时进行喷雾的工序；及
对在前述成分A和B结合而形成的聚合物结构中负载有前述有效成分的微粒进行回收的工序。
[2]
根据前述[1]所述的方法，其中，使前述有效成分和基质形成成分A含在第1溶液中，使前述基质形成成分B含在第2溶液中。
[3]
根据前述[1]所述的方法，其中，使前述有效成分和基质形成成分B含在第1溶液中，使前述基质形成成分A含在第2溶液中。
[4]
根据前述[1]所述的方法，其中，使前述有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B分别含在第1溶液～第3溶液中。
[5]
根据前述[1]所述的方法，其中，使前述有效成分和基质形成成分A含在第1溶液中，使前述有效成分和基质形成成分B含在第2溶液中。
[6]
根据前述[2]～[5]中的任一项所述的方法，其中，各溶液分别从各自的喷嘴进行喷雾。
[7]
根据前述[1]～[6]中的任一项所述的方法，其中，前述有效成分为蛋白质或肽。
[8]
根据前述[1]～[6]中的任一项所述的方法，其中，前述有效成分包含选自由以下物质组成的组中的至少1种成分。
牛乳铁蛋白、人乳铁蛋白、重组型牛乳铁蛋白、重组型人乳铁蛋白、乳过氧化物酶、溶菌酶、核糖核酸酶、TGFβ、血管生成素、干扰素类、白细胞介素类、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、乳铁蛋白肽、胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1衍生物、胰高血糖素、黄体生成素释放激素、亮丙瑞林、降钙素、抗利尿激素或它们的活性片段。
[9]
根据前述[1]～[8]中的任一项所述的方法，其中，前述基质形成成分A包含具有阳离子性解离基团的化合物。
[10]
根据前述[2]～[9]中的任一项所述的方法，其中，前述基质形成成分B包含具有阴离子性解离基团的化合物。
[11]
根据前述[1]～[10]中的任一项所述的方法，其中，前述基质形成成分A包含选自由以下物质组成的组中的至少1种成分：
壳聚糖、壳寡糖、聚赖氨酸、聚精氨酸、亚精胺、腐胺、赖氨酸、精氨酸、氯化钙及乳酸钙。
[12]
根据前述[11]所述的方法，其中，前述基质形成成分A的成分呈钠盐、镁盐或钙盐的形态。
[13]
根据前述[1]～[12]中的任一项所述的方法，其中，前述基质形成成分B包含选自由以下组成的组中的至少1种成分：
肌醇-6-磷酸、柠檬酸、藻酸、低分子藻酸、透明质酸、果胶、羧甲基纤维素、卡拉胶、天冬氨酸、谷氨酸、脱氧核糖核酸、寡脱氧核苷酸、脱氧核苷酸、焦磷酸、三聚磷酸、偏磷酸、聚天冬氨酸、聚乳酸、聚谷氨酸、苹果酸、酒石酸及琥珀酸。
[14]
根据前述[13]所述的方法，其中，前述基质形成成分B的成分呈钠盐、镁盐或钙盐的形态。
[15]
一种平均粒径为100μm以下的微粒，其通过前述[1]～[14]中的任一项所述的方法来制造。
[16]
一种药物、饲料或食品，其包含前述[15]所述的微粒。
[17]
根据前述[1]所述的方法，其还包含使形成的微粒干燥的工序。
[18]
根据前述[17]所述的方法，其中，前述干燥工序在-197℃～+250℃、0～大气压的条件下进行。
通过上述方法，能够简便且廉价地制造平均粒径为100μm以下的微粒。此外，使用通过上述方法制得的平均粒径为100μm以下的微粒，能够制造具有迄今没有的性质的药物、饲料或食品。
附图说明
图1是示出按照现有技术的方法制造的大颗粒(实线)和按照本发明的方法制造的微粒(虚线)的溶出试验结果的图表。
图2是示出本发明的微粒的粒径分布的图表。
图3是示出按照现有技术的方法制造的大颗粒的粒径分布的图表。
图4是示出从大鼠模型回收的小肠内容物的SDS-PAGE分析结果的图。
图5是示出本发明的微粒的粒径分布的图表。
具体实施方式
以下，对本发明详细地进行说明。以下的实施方式是用于说明本发明的示例，但并不意在将本发明仅限定于该实施方式。本发明只要不脱离其主旨，就可以以各种实施方式实施。
需要说明的是，本说明书中引用的全部文献及公开公报、专利公报及其他专利文献作为参照被引入到本说明书中。此外，本说明书包含2013年8月21日提出申请的、作为主张本申请优先权基础的日本专利申请(特愿2013-171688号)的说明书及附图中记载的内容。
1.微粒的制造方法
本发明人等发现，若对有效成分、基质形成成分A、以及可与基质形成成分A结合的基质形成成分B同时进行喷雾，则可以形成平均粒径为100μm以下的极微小的微粒。
因此，本发明提供一种直径100μm以下的微粒的制造方法(以下称为“本发明的方法”)，其包含如下工序：
对有效成分、基质形成成分A、以及可与基质形成成分A结合的基质形成成分B同时进行喷雾的工序；及
对在前述成分A和B结合而形成的聚合物结构中负载有前述有效成分的微粒进行回收的工序。
在本发明的方法中，优选使有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B含在溶液或混悬液(以下将“溶液或混悬液”总称为“溶液”。即，在本申请中，术语“溶液”可包括溶液和混悬液两者。)中。但是，由于基质形成成分A和基质形成成分B具有相互结合的性质，因此需要使它们分别含在不同的溶液中。
作为使有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B含在溶液中的例子，可以举出以下的情况。
(1)使有效成分和基质形成成分A含在第1溶液中、且使基质形成成分B含在第2溶液中的情况
(2)使有效成分和基质形成成分B含在第1溶液中、且使基质形成成分A含在第2溶液中的情况
(3)使有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B分别含在第1溶液～第3溶液中的情况
(4)使有效成分和基质形成成分A含在第1溶液中、且使有效成分和基质形成成分B含在第2溶液中的情况
对于前述(1)～(4)的情况，有效成分可以是1种，也可以是多种。特别是在前述(4)的情况下，第1溶液中所包含的有效成分和第2溶液中所包含的有效成分可以是相同的物质，或者也可以是不同的物质。
可以使用通常的喷雾器进行喷雾。
此处，“同时进行喷雾”未必是指物理上的同时，只要可形成含有有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B的混合物的喷雾，则即使产生若干时滞也不要紧。
即，“同时进行喷雾”工序中存在如下方式：
(i)将有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B从喷雾器的喷嘴排出后进行混合的方式(以下称为“喷雾后混合工艺”)；及
(ii)在喷雾之前将有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B混合，对所得的混合物直接进行喷雾的方式(以下称为“混合后喷雾工艺”)。
(i)喷雾后混合工艺
作为喷雾后混合工艺的例子，以下基于上述(1)～(4)的情况进行说明，但不限定于此。如果可以在第1溶液的喷雾在空气中滞留的期间对第2溶液(及第3溶液)进行喷雾，使两溶液(或全部的溶液)在空中以喷雾的形式接触，则这满足“同时进行喷雾”这种条件。
此处，“接触”未必是全部喷雾相互接触。因此，只要一部分喷雾能够接触，就可认为达成了本发明中所说的“接触”。这是因为即使仅一部分接触，也可以形成本发明的微粒。
此外，“在空中”是指喷雾的液滴处于因喷射力而上升或下降的状态和因重力而自由下落的状态。即，意思是指喷雾的液滴不被容器、地面等支撑其重量的状态。
需要说明的是，在喷雾后混合工艺中，各成分以包含在喷雾的液滴中的状态被混合，该混合通过各溶液的喷雾接触而瞬间达成。
从喷雾到接触在1秒以内、优选在900毫秒以内、800毫秒以内、700毫秒以内、600毫秒以内或500毫秒以内进行。
通过接触将有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B混合，并且基质形成成分A和基质形成成分B瞬间相互反应而形成交联。通过将有效成分保持在该交联结构中来形成本发明的微粒。即，只要有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B接触，就瞬间形成本发明的微粒。
(ii)混合后喷雾工艺
在混合后喷雾工艺中，由于在喷雾前将有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B混合，因此可能在喷雾时基质形成成分A和基质形成成分B已经开始结合反应。
但是，如果从混合到喷雾的时间足够短，则混合物在成分A和B的结合反应没有完成的阶段进行喷雾，结合反应的完成是在喷雾后。
这样，如果从混合到喷雾的时间足够短，则即使是混合后喷雾工艺，也能够形成本发明的微粒。
因此，在混合后喷雾工艺中，也是只要形成在前述成分A和B结合而形成的聚合物结构中负载有前述有效成分的微粒，就满足“同时进行喷雾”这种条件。
从混合到喷雾的时间为100ms以下、90ms以下、80ms以下、70ms以下、60ms以下、50ms以下、40ms以下、30ms以下、20ms以下、10ms以下、5ms以下。
若将基质形成成分A和基质形成成分B混合，则基质形成成分A和基质形成成分B瞬间相互反应而形成交联。通过将有效成分保持在该交联结构中来形成本发明的微粒。即，只要有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B接触，就瞬间形成本发明的微粒。
进而对本发明的微粒的(微细)结构具体进行说明。作为本发明的微粒的结构的特征，可以举出其大小。作为通过红外散射或电子显微镜观察得到的平均粒径，为100μm以下的颗粒。需要说明的是，此处的平均粒径是指通过显微镜或红外散射法测得的球当量直径的累积值为50％的粒径。颗粒的形状可以制成球体、椭圆体、两凸透镜形状、半球形状、一部分开口的球体、半球状、或这些形状的多孔体等各种形状，在相同制法和相同批中制作的微粒的90％以上呈相同形状。
此外，本发明的微粒的特征在于，在基质形成成分A和B反应而形成的基质结构内负载有有效成分。
优选的是，本发明的方法通过喷雾后混合工艺进行。
此外，在上述(1)～(4)中的任一情况中，也希望各溶液分别从各自的喷嘴进行喷雾。
优选的是，各溶液通过具有多个接近配置的喷嘴的喷雾器同时进行喷雾。由此，各溶液以喷雾的状态相互接触。
作为具有多个接近配置的喷嘴的喷雾器的例子，可以举出具备三流体喷雾口的喷雾干燥机(在Buchi公司制造的B290装置上安装有型号46555的喷嘴的装置)。该喷雾干燥器除了压缩气体的喷雾口以外，还具有2种液体的喷雾口。
此外，也可以使用日本专利第2797080号(6页、5-47行)中记载的四流体喷雾口(例如，图3、图4以及图5)。该四流体喷雾口能够将2种液体从2口的喷嘴喷出，并从剩余的2口将气体喷出。
进而，日本特开2003-117442号(5页19-8页47行)中记载有使2种溶液的喷射流(jet)以45～150°的碰撞角度进行相对碰撞的接触方法(图1及图2)，通过该方法，也能够达成本发明的“接触”。
作为能够达成本发明中的“同时进行喷雾”的喷雾器的例子，除了安装有日本Buchi公司的型号46555的喷嘴的B-290以外，还可以举出安装有三流体喷嘴和四流体喷嘴的MDL-050B和050C(藤崎电机株式会社)、安装有双喷嘴RJ10TLM1的NL-5(大川原化工机株式会社)、安装有双喷嘴RJ-10的RL-5(大川原化工机株式会社)等等。
特别是如果使用NL-5(大川原化工机株式会社)和RL-5(大川原化工机株式会社)，则能够容易地实施混合后喷雾工艺。
形成的微粒可以以原有状态回收，或者在进行了干燥处理后回收。
干燥处理可以与喷雾同时或并行进行。即，在干燥处理与喷雾同时或并行进行时，在使微粒干燥的条件下进行喷雾工序。例如，如果使用之前举出的喷雾器，则能够与喷雾同时进行干燥处理。
作为干燥处理的条件，可适宜选择-197℃～+250℃。在某个实施方式中，喷雾干燥机的入口温度可调节为100-300℃、优选为120-250℃、更优选为150-220℃。出口温度可调节为30℃以上、优选为40℃以上、更优选为45℃以上。此时，气压可调整为0～1atm。这是因为虽然通常在大气压条件下(1atm)进行喷雾干燥，但在减压喷雾干燥中利用真空泵在减压的条件下进行喷雾干燥。
或者，有效成分为对热不稳定的物质时，微粒可以通过喷雾冷却(SprayChilling)或喷雾冻干这样的方法在刚刚喷雾后进行冷却，并在使其凝结的状态下回收。或者，冷却也可以与喷雾同时或并行进行。即，在冷却处理与喷雾同时或并行进行时，在使微粒冷却的条件下进行喷雾工序。
作为冷却工序的条件，在喷雾冷却中温度为30-70℃，在喷雾冻干中，通过液态氮、冷却装置、或由水的蒸发导致的自身冷冻现象在-196～0℃的温度下进行冷却或冷冻。气压可调整为0～1atm。这是因为虽然气压在喷雾冷却中是大气压(1atm)，但在喷雾冻干中可以使用从真空到大气压。
本发明的微粒可以根据具有有效成分的生理活性而用于各种用途。
本发明的方法中所使用的有效成分只要是具有生理活性的化合物，就没有特别限定，优选为蛋白质或肽。
作为本发明的方法中所使用的肽的例子，可以举出牛乳铁蛋白、人乳铁蛋白、重组型牛乳铁蛋白、重组型人乳铁蛋白、乳过氧化物酶、溶菌酶、核糖核酸酶、TGFβ、血管生成素、干扰素类、白细胞介素类、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、乳铁蛋白肽、胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1衍生物、胰高血糖素、黄体生成素释放激素、亮丙瑞林、降钙素、抗利尿激素或它们的活性片段。
此外，有效成分可以是含有多种活性物质的组合物。
对本发明的方法中使用的基质形成成分A没有特别限定，优选含有1种以上具有阳离子性解离基团的化合物。
作为这样的化合物的例子，可以举出乳酸钙、氯化钙、壳聚糖、低分子壳聚糖、壳寡糖、聚赖氨酸、聚精氨酸、精胺、亚精胺、腐胺、赖氨酸以及精氨酸。
此外，这些化合物分别可以呈钠盐、镁盐或钙盐的形态。
此外，基质形成成分B只要是能够与前述基质形成成分A结合的物质，就没有特别限定，优选含有具有阴离子性解离基团的化合物。
作为这样的化合物的例子，可以举出肌醇-6-磷酸、柠檬酸、藻酸、低分子藻酸、透明质酸、果胶、羧甲基纤维素、卡拉胶、天冬氨酸、谷氨酸、脱氧核糖核酸、寡脱氧核苷酸、脱氧核苷酸、焦磷酸、三聚磷酸、偏磷酸及聚天冬氨酸、聚乳酸、聚谷氨酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸。
此外，这些化合物可以分别呈钠盐、镁盐或钙盐的形态。
对基质形成成分A和基质形成成分B的组合及配混量而言，本领域技术人员可以根据微粒所要求的粒径尺寸和有效成分的种类来适当决定。
以下例示基质形成成分A和基质形成成分B的组合，但并不限定于此。
作为基质形成成分A的成分含有壳聚糖时，基质形成成分B含有分子内具有阴离子性解离基团的化合物作为成分，进一步优选的是，基质形成成分B含有选自由肌醇-6-磷酸、柠檬酸、藻酸、低分子藻酸、透明质酸、果胶、羧甲基纤维素、卡拉胶、天冬氨酸、谷氨酸、脱氧核糖核酸、寡脱氧核苷酸、脱氧核苷酸、焦磷酸、三聚磷酸、偏磷酸、聚天冬氨酸、聚乳酸、聚谷氨酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸以及这些化合物的钠盐、镁盐及钙盐组成的组中的至少1种以上作为成分。
作为基质形成成分A的成分含有聚赖氨酸时，基质形成成分B含有分子内具有阴离子性解离基团的化合物作为成分，进一步优选的是，基质形成成分B含有选自由肌醇-6-磷酸、柠檬酸、藻酸、低分子藻酸、透明质酸、果胶、羧甲基纤维素、卡拉胶、天冬氨酸、或谷氨酸、脱氧核糖核酸、寡脱氧核苷酸、脱氧核苷酸、焦磷酸、三聚磷酸、偏磷酸、聚天冬氨酸、聚乳酸、聚谷氨酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸以及这些化合物的钠盐、镁盐及钙盐组成的组中的至少1种以上作为成分。
作为基质形成成分B的成分含有藻酸时，基质形成成分A含有分子内具有阳离子性解离基团的化合物作为成分，进一步优选的是，基质形成成分A含有选自由乳酸钙、氯化钙、壳聚糖、低分子壳聚糖、壳寡糖、聚赖氨酸、聚精氨酸、精胺、亚精胺、腐胺、赖氨酸以及精氨酸组成的组中的至少1种以上作为成分。
作为基质形成成分B的成分含有果胶时，基质形成成分A含有分子内具有阳离子性解离基团的化合物作为成分，进一步优选的是，基质形成成分A含有选自由壳聚糖、低分子壳聚糖、壳寡糖、聚赖氨酸、聚精氨酸、精胺、亚精胺、腐胺、赖氨酸以及精氨酸组成的组中的至少1种以上作为成分。
基质形成成分A和B可以分别是以1种化合物作为成分的物质，或者也可以是以多种化合物作为成分的混合物。例如，如基质形成成分A含有壳聚糖和乳酸钙作为成分、且基质形成成分B含有藻酸钠和肌醇-6-磷酸作为成分的情况那样，基质形成成分A和基质形成成分B可以是2种成分和2种成分的组合。
或者，基质形成成分A和基质形成成分B也可以是1种成分和多种成分的组合。作为这样的组合，例如，可以举出基质形成成分A含有壳聚糖作为成分且基质形成成分B含有藻酸钠、肌醇-6-磷酸和寡脱氧核苷酸的情况。
此外，各基质形成成分可以含有同类化合物之中分子量不同的化合物作为成分。作为这样的情况，可以举出如下情况等作为例子：基质形成成分A含有乳酸钙作为成分且基质形成成分B含有藻酸和低分子藻酸的情况；或基质形成成分A含有壳聚糖和低分子壳聚糖且基质形成成分B含有肌醇-6-磷酸的情况。
基质形成成分A和基质形成成分B的配混比(基质形成成分为混合物时是混合物整体的比率)以摩尔比计例如可以在1:1000～100:1的范围，优选以基质形成成分A和基质形成成分B各自的解离基团的总摩尔比计为1:100～10:1，最优选以解离基团的总摩尔比计为1:10～5:1。
使有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B含在溶液中时，使用的溶剂只要不使有效成分变性或失活，就没有特别限定，水性溶剂或有机溶剂均可。作为优选的溶剂的例子，可以举出水、乙酸、乙醇、或以任意比率含有它们的混合溶液。
含在溶液中的情况下，有效成分的浓度为0.01～50％(w/v)、0.01～50％(w/v)、0.1～50％(w/v)、0.5～50％(w/v)、1.0～50％(w/v)、2.0～50％(w/v)、3.0～50％(w/v)、4.0～50％(w/v)、5.0～50％(w/v)、6.0～50％(w/v)、7.0～50％(w/v)、8.0～50％(w/v)、9.0～50％(w/v)、10～50％(w/v)。
含在溶液中的情况下，基质形成成分A的浓度为0.01～50％(w/v)、0.1～45％(w/v)、0.5～40％(w/v)。
含在溶液中的情况下，基质形成成分B的浓度为0.01～50％(w/v)、0.1～45％(w/v)、0.5～40％(w/v)。
制造本发明的微粒时，除了有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B以外，还可以加入稳定剂等添加剂。作为添加剂的例子，可以举出氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸等)、葡萄糖、山梨糖醇、丙三醇、甘露醇、磷酸钠、丙二醇、葡聚糖(例如18～82kD)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、肝素、明胶(A型和B型)、羟乙基淀粉(HES)、硫酸葡聚糖、聚磷酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚乳酸、魔芋、葡甘露聚糖、支链淀粉、明胶、虫胶、玉米醇溶蛋白、果胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、水溶性大豆多糖类、瓜尔胶、黄原胶、罗望子胶、卡拉胶、Eudragit(注册商标)、Carbopol(注册商标)、甲基丙烯酸羟乙酯等。这些添加物可以与有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B同时进行喷雾而添加，或者也可以在喷雾前添加到含有有效成分、基质形成成分A或基质形成成分B的溶液中。
2.微粒及其用途
本发明的微粒的特征在于，至少含有有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B，其平均粒径为100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。
有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B如已经说明过的。此外，除了有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B以外，还可以含有添加剂。添加剂也如已经说明过的。
本发明的微粒可以根据有效成分的种类用于各种用途。
例如，本发明的微粒也可以用作药物，或者也可以用作食品添加物或饲料添加物。
将本发明的微粒用作药物时，可以在该微粒中添加其他成分(载体、赋形剂等)而制成药物组合物(以下称“本发明的药物组合物”)的形态。
本发明的药物组合物的给药途径只要是药学上可允许的给药途径，就没有特别限制，可以根据治疗方法来选择，优选经口、舌下、经鼻、经肺、经消化管、经皮、滴眼、静脉注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、局部注射、外科移植等，特别优选经口给药。
本发明的药物组合物可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉末等固体制剂，也可以是溶液、混悬液或乳液等液体制剂，或者软膏、乳膏或糊剂等半液体制剂。或者也可以是吸入剂、贴剂、喷雾剂、外用剂、药用刷牙剂。
在本发明的药物组合物中，除了本发明的微粒和上述载体以外，还可以任意配混医药上可接受的其他成分。作为药理学上可接受的其他成分的例子，可以举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、保存剂、助剂、润滑剂、甜味剂、香料等，但不限定于这些。作为药学上可允许的其他成分，例如，可以举出乳化助剂(例如，碳数6～22的脂肪酸、其医药上可接受的盐、白蛋白、葡聚糖)、稳定剂(例如胆固醇、磷脂酸)、等渗剂(例如氯化钠、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖)、pH调节剂(例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺)。这些可以使用一种或二种以上。本发明的组合物中的该添加剂的含量为90重量％以下是适宜的，优选为70重量％以下，更优选为50重量％以下。
本发明的药物组合物可通过在载体的分散液中加入本发明的微粒、适当地进行搅拌来制备。此外，对于添加剂，可以任选在本发明的微粒的添加前或添加后在适当的工序中添加。作为在制备本发明的药物组合物时可使用的水性溶剂，只要是药学上可接受的水性溶剂，就没有特别限定，例如，可以举出注射用水、注射用蒸馏水、生理盐水等电解质溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖溶液等糖溶液。此外，对于该情况下的pH和温度等条件，本领域技术人员可以适宜选择。
本发明的组合物可以制成例如液体制剂、其冻干制剂。该冻干制剂可以通过利用常规方法对具有液体制剂形态的本发明的组合物进行冻干处理来制备。例如，可以在对具有液体制剂形态的本发明的组合物进行适当的灭菌后，将规定量分注到小瓶中，在约-40～-20℃的条件下进行2小时左右的预冷冻，在约0～10℃下在减压下进行一次干燥，接着，在约15～25℃下在减压下进行二次干燥而进行冻干。然后，通常用氮气对小瓶内部进行置换，压盖，可以得到本发明的组合物的冻干制剂。
本发明的组合物的冻干制剂通常可以通过添加任意适当的溶液(再溶解液)进行再溶解来使用。作为这样的再溶解液，可以举出注射用水、生理盐水、其他一般输液。该再溶解液的液体量根据用途等而异，没有特别限定，冻干前液体量的0.5～2倍量、或500mL以下是适当的。
作为对本发明的药物组合物进行给药时的给药量，理想的是在考虑了所含有的本发明的微粒的种类、剂型、年龄、体重等患者的状态、给药途径、疾病的性质和程度的基础上来进行调制，作为对成人而言本发明的微粒的有效成分的量，通常在每天0.1mg～20g/人的范围内、优选在1mg～1g的范围内。该数值有时也因有效成分的种类、目标疾病的种类、给药形态、目标分子而异。因此，根据情况，有时其以下的用量就足够，或者相反有时也需要其以上的用量。
例如，将以牛乳铁蛋白或人乳铁蛋白作为有效成分的微粒对体重60kg的成人进行经口给药时，可以以每天1～4次、优选1或2次进行给药，每1次的给药量为0.1～500mg、优选为1～300mg。
此外，本发明的微粒显示出优异的肠溶性。特别是对于乳铁蛋白等由肠吸收的成分，可以期待不被胃酸破坏而传递到肠的这点能获得高的效果。因此，本发明的微粒对以在肠内起作用的物质或在肠中被吸收而起作用的物质作为有效成分的药物的制备有用。
本发明的微粒除了可以用作药物以外，还可以用作补充剂、化妆品、食品以及饲料的原料或添加物。作为原材料或添加物使用时，可以将其他材料和该颗粒直接混合，或也可以经加热灭菌处理后进行混合。
例如，以牛乳铁蛋白作为有效成分的微粒用作药物、补充剂或食品原料时，可以获得抗菌、抗病毒、增强免疫、预防感染、抗癌、调节血压、阿片样作用、改善失眠、抗焦虑、改善痴呆症状、改善记忆缺陷、改善脂质代谢、抗氧化、抗衰老、抗炎症、促进铁吸收、改善干眼症、镇痛等功效。用作饲料时，除了前述的药物、补充剂、食品原料的功效以外，还可以获得促进生长、促进发育、改善成品率、改善肉质、改善味道、改善风味、改善色调的功效。
作为补充剂的形态的例子，可以举出硫化剂、片剂、胶囊剂、贴剂、粉末、液体制剂等。
作为化妆品的例子，可以举出喷雾剂、乳膏剂、粉末剂、面膜剂、贴剂、乳液、化妆水、皂、洗发水、沐浴露、刷牙剂、洗涤剂等。
作为食品的例子，可以举出布丁、果冻(jelly)、魔芋果冻、奶油、奶油球(creampotions)、黄油、油脂、香辛料、流质食品、营养固体食物、清凉饮料、酒精饮料、运动饮料、矿泉水、饮用水、能量饮料、含乳饮料、育儿用配方奶、育儿用配方奶粉、奶精(CreamingPowder)、发酵乳、果汁饮料、蔬菜汁、碳酸饮料、酸奶、蛋黄酱、调味品(dressing)、番茄酱、调味料、醋、沙司(sauce)、酱油、甜料酒、甜料酒风调味料、冰淇淋、冰淇淋配料、软冰淇淋配料、生奶油、冰制食品、刨冰、刨冰糖浆、意式冰淇淋(gelato)、冻酸奶、奶糖、糖果(candy)、橡皮糖(Gummi)、饼干、脆饼干、年糕、面包、面包配料粉、蛋糕、炸面圈(doughnut)、华夫饼、百吉饼、土豆片、巧克力、罐头、瓶装罐头、鱼肉熟食品(日语：練り产品)、加工肉、香肠、鱼肉肠、鱼肉熟食品、火腿(ham)、果酱(jam)、花生酱、豆腐、大酱、魔芋、魔芋面、人工米、琼脂、干面、生面、半生面、方便面、速溶汤、甑煮食品(retortfood)、胶凝剂、吞咽困难者用增稠剂、吞咽困难者用食品、婴儿食品、速溶咖啡、茶包红茶、茶包绿茶、烹饪添加剂、冷冻食品、三明治、便当、饭团、紫菜盐、腌制品、纳豆、或人造黄油(margarine)等。
作为饲料的例子，可以举出宠物用饲料、家畜用饲料、赛马用饲料、鱼用饲料、昆虫饲料、爬行类饲料、两栖类饲料、实验动物用饲料、动物园用饲料、或鸟类用饲料等。
实施例
以下，用实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明的范围不受这些实施例的限定。
[实施例1](有效成分为溶液且混合前喷雾工艺)
将壳聚糖(甲阳化学株式会社制造)溶解在1％乙酸中，从而准备1.5％壳聚糖667g。在该溶液中加入10％牛乳铁蛋白(森永乳业株式会社制造)333ml，制备喷雾原液。在50％肌醇六磷酸溶液(筑野食品工业株式会社)中添加氢氧化钠，将pH调节至6，从而准备肌醇六磷酸最终浓度为6％的另一喷雾原液667g。在大川原化工机株式会制造的NL-6上安装RJ10-TLM1喷嘴，将这2种溶液通过各自的液体输送向喷雾塔内导入。以送风量87m3/h、喷嘴雾化空气量9m3/h、入口温度200℃运转。得到含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末约5g。
[实施例2](有效成分为溶液且混合前喷雾工艺)
将壳聚糖(甲阳化学株式会社制造)溶解在1％乙酸中，从而准备0.15％壳聚糖667g。在该溶液中加入1％牛乳铁蛋白(森永乳业株式会社制造)333ml，制备喷雾原液。在50％肌醇六磷酸溶液(筑野食品工业株式会社)中添加氢氧化钠，将pH调节至6，从而准备肌醇六磷酸最终浓度为0.6％的另一喷雾原液667g。其他条件与实施例1同样地进行，得到含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末约1g。
[实施例3](有效成分为溶液且混合前喷雾工艺)
将10g藻酸钠(NACALAITESQUE,INC.制造、型号31130-95)溶解于水500ml中。在该溶液中加入4.6％牛乳铁蛋白500ml，制备喷雾原液。准备2.5％乳酸钙溶液1000ml作为另一喷雾原液。其他条件与实施例1同样地进行，得到含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末约5g。
[实施例4](有效成分为溶液且喷雾后混合工艺)
将壳聚糖(甲阳化学株式会社制造)溶解在1％乙酸中，从而准备1.5％壳聚糖50ml。在该溶液中加入1％牛乳铁蛋白(森永乳业株式会社制造)25ml，制备喷雾原液。在50％肌醇六磷酸溶液(筑野食品工业株式会社)中添加氢氧化钠，将pH调节至6，从而准备肌醇六磷酸最终浓度为6％的另一喷雾原液75g。在日本Buchi公司制造的B-290上安装三流体喷嘴，将这2种溶液通过各自的液体输送向喷雾塔内导入。在入口温度为150℃的条件下进行喷雾。得到含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末1g。
[实施例5](有效成分为溶液且喷雾后混合工艺)
将8g藻酸钠(NACALAITESQUE,INC.制造、型号31130-95)溶解在水400ml中。在该溶液中加入1.7％牛乳铁蛋白400ml，制备喷雾原液。准备2.5％乳酸钙溶液800ml作为另一喷雾原液。在藤崎电机株式会社制造的MDL-050M上安装四流体直边(straightedge)喷嘴SE4003，将这2种溶液通过各自的液体输送以15ml/分钟的速度向喷雾塔内导入。在入口温度为200℃、吸气风量为1m3/分钟、喷嘴空气为45NL/分钟下进行喷雾干燥。得到含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末约10g。
[实施例6](有效成分为溶液且喷雾后混合工艺)
将8g藻酸钠(NACALAITESQUE,INC.制造、型号31130-95)溶解于水400ml中。将肌醇六磷酸最终浓度为6％的溶液500g和10％牛乳铁蛋白100ml溶解在该溶液中，制备喷雾干燥原液约1000ml。准备2.5％乳酸钙溶液及1.5％壳聚糖作为另一喷雾原液1000ml。在藤崎电机株式会社制造的MDL-050M上安装四流体直边喷嘴SE4003，将这2种溶液通过各自的液体输送以15ml/分钟的速度向喷雾塔内导入。其他条件与实施例4同样地进行，得到含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末约10g。
[实施例7](有效成分为溶液且喷雾后混合工艺)
在5％壳聚糖溶液4L中加入10％牛乳铁蛋白2L，制备喷雾干燥原液约6L。准备4％肌醇六磷酸6L。在藤崎电机株式会社制造的MDL-050M上安装四流体直边喷嘴SE4003，将这2种溶液通过各自的液体输送以15ml/分钟的速度向喷雾塔内导入。其他条件与实施例4同样地进行，得到含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末约500g。
[实施例8]
在通过与实施例6同样的方法制造的、含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末200g中加入乳糖456g、微晶纤维素(商品名：Avicel)160g、羧甲基纤维素·钙盐16g、蔗糖脂肪酸酯8g，得到混合物，用混合机将所得的混合物粉碎，制成通过100目的粉末。利用打片机对该混合粉末进行打片，制得片剂。
[实施例9]
在通过与实施例6同样的方法制造的、含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末200g中加入水50g、乙醇50g，在研钵中混炼后，转移到烹饪用不锈钢制筛网中，用研杵按压，使得到的颗粒进行空气干燥，从而制得颗粒剂约150g。
[实施例10]
将通过与实施例6同样的方法制造的、含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末200g和乳清浓缩粉末1kg混合，制造乳清蛋白基质的肌肉增强营养剂1.2kg。
[实施例11](有效成分为溶液且喷雾后混合工艺)
在1％牛乳铁蛋白(森永乳业株式会社制造)25ml中以最终浓度为0.02％的方式加入猪胃蛋白酶(Sigma-AldrichCorporation制造)，在37℃下加热2小时之后，在68℃下加热30分钟。在该混悬液中添加溶解于1％乙酸而成的1.5％壳聚糖(甲阳化学株式会社制造)50ml，制备喷雾原液。在50％肌醇六磷酸溶液(筑野食品工业株式会社)中添加氢氧化钠，将pH调节至6，从而准备肌醇六磷酸最终浓度为6％的另一喷雾原液75g。在日本Buchi公司制造的B-290上安装三流体喷嘴，将这2种溶液通过各自的液体输送向喷雾塔内导入。在入口温度为150℃的条件下进行喷雾。得到含有牛乳铁蛋白分解肽作为生理活性成分的干燥微粉末约1g。
[实施例12](有效成分为溶液且喷雾后混合工艺)
在1％重组型人乳铁蛋白(美国Ventria公司制造)25ml中添加溶解于1％乙酸而成的1.5％壳聚糖(甲阳化学株式会社制造)50ml，制备喷雾原液。在50％肌醇六磷酸溶液(筑野食品工业株式会社)中添加氢氧化钠，将pH调节至6，从而准备肌醇六磷酸最终浓度为6％的另一喷雾原液75g。在日本Buchi公司制造的B-290上安装三流体喷嘴，将这2种溶液通过各自的液体输送向喷雾塔内导入。在入口温度为150℃的条件下进行喷雾。得到含有重组型人乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末约1g。
[实施例13](有效成分为溶液且喷雾后混合工艺)
在1％人胰岛素(Sigma-AldrichCorporation制造)25ml中添加溶解于1％乙酸而成的1.5％壳聚糖(甲阳化学株式会社制造)50ml，制备喷雾原液。在50％肌醇六磷酸溶液(筑野食品工业株式会社)中添加氢氧化钠，将pH调节至6，从而准备肌醇六磷酸最终浓度为6％的另一喷雾原液75g。在日本Buchi公司制造的B-290上安装三流体喷嘴，将这2种溶液通过各自的液体输送向喷雾塔内导入。在入口温度为150℃的条件下进行喷雾。得到含有人胰岛素作为生理活性成分的干燥微粉末约1g。
[试验例1]
是为了制造通过以往的方法得到的大颗粒、将其性质与本发明的微粒进行比较而进行的。按照Bio-MedicalMaterials2125-362011制造含有胰岛素作为生理活性成分的大颗粒。即，使3％胰岛素分散在溶解于1％乙酸溶液而成的3％壳聚糖中，制成原液1。将原液1放入到安装有0.241mm直径的针的注射器中，边用磁力搅拌器缓慢地搅拌，边将液滴滴入到6％肌醇六磷酸溶液(pH6、25℃)中。用水将大颗粒清洗后，进行冻干。
[试验例2]
该方法是为了研究在体外从微粒、大颗粒的溶出性而进行的试验。根据Bio-MedicalMaterials2125-362011，制备模拟胃液和模拟肠液。即，对于模拟胃液，是将2g氯化钠和7ml的35％盐酸溶解并用蒸馏水调节至1L而得到的。对于模拟肠液，是将250ml的0.2MKH2PO4和118ml的0.2NNaOH溶解并调节至1L(pH6.8)而得到的。对于评价的颗粒，在模拟胃液中在37℃、2小时、80rpm下，边使其旋转边进行孵育，更换为模拟肠液，在37℃下进一步孵育2小时以上。使在各模拟溶液中溶出的药剂通过0.45μm的过滤器之后，施用到反相HPLC中，进行分析。
用实施例4的微粒和试验例1中制造的大颗粒研究溶出性。图1中示出结果。对于试验例1中制造的以往类型的大颗粒，一半以上的胰岛素已经在模拟胃液中溶出，相反在之后的模拟肠液中几乎没有溶出。即，在与胃液同等的酸性条件下，不能充分抑制内包的胰岛素的释放。而对于本发明的实施例4的微粒，内包的乳铁蛋白在模拟胃液中几乎不溶出，而在之后的模拟肠液中大部分溶出。这样，以往的大颗粒和本发明的微粒表现出完全不同的溶出特性。可知本发明的微粒在胃中的稳定性更高。此外，对实施例1～14的微粒或食品进行了分析，获得了大致相同的结果。
图1示出实施例4和试验例1的微粒的溶出试验结果。在图1中，横轴表示溶出时间(分钟)、纵轴表示溶出率(％)，虚线表示本发明的微粒的溶出、实线表示通过以往方法得到的大颗粒的溶出。
[试验例3]
通过激光衍射·散射粒径分布测定来研究实施例4的微粒和试验例1中制造的大颗粒的粒度分布。将其结果示于图2和图3。
在图2中，横轴表示粒径(μm)、纵轴表示频率(％)、黑线表示本发明的微粒的粒度分布。
在图3中，横轴表示粒径(μm)、纵轴表示频率(％)、黑线表示通过以往方法制造的大颗粒的粒度分布。
本发明的微粒的平均粒径为8μm、最大颗粒的粒径为100μm以下，与此相对，通过以往的方法得到的大颗粒的平均粒径为数百μm的粒径、且最大颗粒的粒径至少为1000μm。需要说明的是，此处的平均粒径是指通过激光衍射·散射粒径分布测定法测得的球当量直径的累积值为50％的粒径。
[试验例4]
研究将颗粒给予至动物后的生理活性物质在体内的稳定性、向体内的吸收、及向体内传递(delivery)是否有改善。
将溶解或混悬于100mMHCl的对照乳铁蛋白或实施例6中制造的微粒以相当于每1kg大鼠体重为50mg乳铁蛋白的方式，用胃管对10周龄的禁食大鼠F344进行给药，30分钟后回收小肠内容物。对于回收的小肠内容物，用SDS-PAGE用样品缓冲液稀释至2倍，使上清液加热变性后，供给至SDS-PAGE。
图4中示出电泳的结果。微粒化后的乳铁蛋白在泳道1上迁移，给予了对照乳铁蛋白的大鼠的小肠内容物在泳道2上迁移。数字表示分子量标记的大小，箭头表示未分解的乳铁蛋白的迁移位置。
如图4所示，仅在给予微粒时，在小肠中观察到未分解的乳铁蛋白。可知通过微粒会改善给予至动物后的生理活性物质在体内的稳定性、向体内的吸收、及向体内的传递(delivery)。
[实施例14](有效成分为混悬液且喷雾前混合工艺)
在50％肌醇六磷酸溶液(筑野食品工业株式会社制造)中添加氢氧化钠将pH调节至6并用水稀释，从而制成12％肌醇六磷酸溶液100ml。在该溶液中混合100ml100％乙醇(和光纯药工业制造)，制成原液1。制成将牛乳铁蛋白以最终浓度为1％的方式溶解于1000ml的125mMNaCl中而成的溶液。将1000ml的乙醇一次性加入到该溶液中，进行剧烈搅拌，制成乳铁蛋白的混悬液。通过以6000rpm将混悬液离心，回收沉淀物，并再混悬于之前加入的原液1中，由此制成喷雾原液。将壳聚糖(烧津水产化学工业株式会社制造)溶解于1％乙酸，制成1.5％壳聚糖200ml的喷雾原液。在大川原化工机株式会制造的NL-6上安装RJ10-TLM1喷嘴，将这2种喷雾原液通过各自的液体输送向喷雾塔内导入。混悬液用磁力搅拌器进行搅拌以使在喷雾中不形成沉淀。在送风量84m3/小时、喷嘴雾化空气量8m3/h、入口温度200℃下运转。得到含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末约8g。
[实施例15](有效成分为混悬液且喷雾后混合工艺)
在50％肌醇六磷酸溶液(筑野食品工业株式会社制造)中添加氢氧化钠将pH调节至6并用水稀释，从而制成12％肌醇六磷酸溶液100ml。在该溶液中混合100ml100％乙醇(和光纯药工业制造)，制成原液1。制成将牛乳铁蛋白以最终浓度为1％的方式溶解于1000ml的125mMNaCl而得到的溶液。将1000ml的乙醇一次性加入到该溶液中，进行剧烈搅拌，制成乳铁蛋白的混悬液。通过以6000rpm将混悬液离心，回收沉淀物，并再混悬于之前加入的原液1中，制成喷雾原液。将壳聚糖(烧津水产化学工业株式会社制造)溶解于1％乙酸，制成1.5％壳聚糖200ml的喷雾原液。在藤崎电机株式会社制造的MDL-050M上安装四流体直边喷嘴SE4003，将这2种喷雾原液通过各自的液体输送以10ml/分钟的速度向喷雾干燥机内导入。以入口温度150℃、吸气风量1m3/分钟、喷嘴空气45NL/分钟进行喷雾干燥。混悬液用磁力搅拌器进行搅拌以使在喷雾中不形成沉淀。得到含有牛乳铁蛋白作为生理活性成分的干燥微粉末约12g。
[试验例5]
通过激光衍射·散射粒径分布测定法研究实施例15中得到的微粒的粒度分布。将其结果示于图5。在图5中，横轴表示粒径(μm)、纵轴表示频率(％)、黑线表示粒度分布。实施例15的微粒的平均粒径为60μm。实施例15的微粒的粒径比在实施例4中制作并在试验例3中分析的微粒的平均粒径(8μm)大，但平均粒径为100μm以下，是48μm，100μm以下的颗粒占颗粒整体的89％。即实施例15中得到的大多颗粒的粒径为100μm以下。对实施例14的微粒也进行了分析，获得了大致相同的结果。需要说明的是，此处的平均粒径是指通过激光衍射·散射粒径分布测定法测得的球当量直径的累积值为50％的粒径。
产业上的可利用性
通过本发明的方法能够简便且廉价地制造平均粒径为100μm以下的微粒。此外，使用通过上述方法制造的平均粒径为100μm以下的微粒，能够制造具有迄今没有的性质的药物、饲料或食品。
Claims (16)
1.一种直径100μm以下的微粒的制造方法，其包括如下工序：
对有效成分、基质形成成分A、以及能够与基质形成成分A结合的基质形成成分B同时进行喷雾的工序；及
对在所述成分A和成分B结合而形成的聚合物结构中负载有所述有效成分的微粒进行回收的工序。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，使所述有效成分和基质形成成分A含在第1溶液中，使所述基质形成成分B含在第2溶液中。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，使所述有效成分和基质形成成分B含在第1溶液中，使所述基质形成成分A含在第2溶液中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，使所述有效成分、基质形成成分A以及基质形成成分B分别含在第1溶液～第3溶液中。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，使所述有效成分和基质形成成分A含在第1溶液中，使所述有效成分和基质形成成分B含在第2溶液中。
6.根据权利要求2～5中的任一项所述的方法，其中，各溶液分别从各自的喷嘴进行喷雾。
7.根据权利要求1～6中的任一项所述的方法，其中，所述有效成分为蛋白质或肽。
8.根据权利要求1～6中的任一项所述的方法，其中，所述有效成分包含选自由以下物质组成的组中的至少1种成分：
牛乳铁蛋白、人乳铁蛋白、重组型牛乳铁蛋白、重组型人乳铁蛋白、乳过氧化物酶、溶菌酶、核糖核酸酶、TGFβ、血管生成素、干扰素类、白细胞介素类、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、乳铁蛋白肽、胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1衍生物、胰高血糖素、黄体生成素释放激素、亮丙瑞林、降钙素、抗利尿激素或它们的活性片段。
9.根据权利要求1～8中的任一项所述的方法，其中，所述基质形成成分A包含具有阳离子性解离基团的化合物。
10.根据权利要求2～9中的任一项所述的方法，其中，所述基质形成成分B包含具有阴离子性解离基团的化合物。
11.根据权利要求1～10中的任一项所述的方法，其中，所述基质形成成分A包含选自由以下物质组成的组中的至少1种成分：
壳聚糖、壳寡糖、聚赖氨酸、聚精氨酸、亚精胺、腐胺、赖氨酸、精氨酸、氯化钙及乳酸钙。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述基质形成成分A的成分呈钠盐、镁盐或钙盐的形态。
13.根据权利要求1～12中的任一项所述的方法，其中，所述基质形成成分B包含选自由以下物质组成的组中的至少1种成分：
肌醇-6-磷酸、柠檬酸、藻酸、低分子藻酸、透明质酸、果胶、羧甲基纤维素、卡拉胶、天冬氨酸、谷氨酸、脱氧核糖核酸、寡脱氧核苷酸、脱氧核苷酸、焦磷酸、三聚磷酸、偏磷酸、聚天冬氨酸、聚乳酸、聚谷氨酸、苹果酸、酒石酸及琥珀酸。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述基质形成成分B的成分呈钠盐、镁盐或钙盐的形态。
15.一种直径100μm以下的微粒，其通过权利要求1～14中的任一项所述的方法来制造。
16.一种药物、饲料或食品，其包含权利要求15所述的微粒。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106721536A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-31 | 大连海洋大学 | 一种包被海盐及其制备方法 |
| CN109261087A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-01-25 | 北京尚唐印刷包装有限公司 | 中空微胶囊及其制法和应用 |
| CN111315241A (zh) * | 2017-10-05 | 2020-06-19 | 普拉克生化公司 | 乳酸盐粉末及其制备方法 |
| CN113631251A (zh) * | 2019-03-15 | 2021-11-09 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1肽的喷雾干燥工艺 |
| CN114957733A (zh) * | 2022-05-12 | 2022-08-30 | 安徽工程大学 | Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子及其制备方法和在疏水药物负载的应用 |
| CN116058439A (zh) * | 2022-12-27 | 2023-05-05 | 珠海市德海生物科技有限公司 | 一种替代抗生素的饲料添加剂及利用其制备的生鱼饲料 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3546931C2 (de) | 1984-05-02 | 1999-08-05 | Amada Co | Blechbearbeitungsmaschine zum Zuschneiden eines blechartigen Werkstückes |
| CA2997684A1 (en) * | 2015-09-07 | 2017-03-16 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Freeze-dried alginic acid preparation |
| PT108885B (pt) * | 2015-10-12 | 2019-02-13 | Hovione Farm S A | Método de produção de partículas compósitas inaláveis mediante a utilização de um atomizador de três fluidos |
| MX2018004854A (es) * | 2015-10-20 | 2018-11-12 | Massachusetts Inst Technology | Sistemas y metodos para retencion de fluidos en superficie. |
| CN105341418A (zh) * | 2015-12-03 | 2016-02-24 | 龙虎山景区野猪养殖场专业合作社 | 一种增强野猪肠胃功能的饲料及其制备方法 |
| KR101825029B1 (ko) * | 2016-09-26 | 2018-03-14 | 경상대학교산학협력단 | 산양유 단백질 분해물 유래 하이드로겔 나노 전달체 및 그 제조방법 |
| DE102016013737A1 (de) * | 2016-11-17 | 2018-05-17 | WindplusSonne GmbH | Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze zur Behandlung von Kalzinose sowie diätische Lebensmittel mit Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen als Zusatzstoffe |
| EP3764789A2 (en) | 2018-03-12 | 2021-01-20 | Massachusetts Institute of Technology | Articles and systems involving reaction products on surfaces and associated methods |
| WO2019232410A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Basf Corporation | Spray drying composition and related methods |
| CN108782968B (zh) * | 2018-07-28 | 2021-12-28 | 厦门同欣荣饲料科技有限公司 | 一种大黄鱼饲料及其制备方法 |
| JP6606268B1 (ja) * | 2018-11-06 | 2019-11-13 | ユニ・チャーム株式会社 | ペットフード |
| KR102483471B1 (ko) * | 2020-02-13 | 2023-01-06 | 주식회사 페라메드 | 사료 첨가제 및 그의 제조방법 |
| CN111357889A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-07-03 | 浙江省农业科学院 | 一种南方小花蝽的人工饲料及其制备方法和应用 |
| CN112755239A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-05-07 | 上海市肿瘤研究所 | 一种复合多孔微球及其制备方法和应用 |
| CN113514294B (zh) * | 2021-04-22 | 2024-06-07 | 济南海关技术中心 | 一种鸡蛋中苏丹红标准样品及其制备方法 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3205884B2 (ja) * | 1991-10-01 | 2001-09-04 | 武田薬品工業株式会社 | 凝集防止剤をコーティングした徐放性微粒子製剤 |
| JP2002017337A (ja) * | 2000-05-02 | 2002-01-22 | Biofuerumin Seiyaku Kk | 噴霧乾燥による菌体乾燥物 |
| WO2003059389A1 (fr) * | 2002-01-16 | 2003-07-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale |
| JP2004292398A (ja) * | 2003-03-27 | 2004-10-21 | Fujisaki Denki Kk | 複合微細粉末の製造方法と製造装置 |
| WO2005023224A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Peptron Co., Ltd | Preparation method for sustained release microspheres using a dual-feed nozzle |
| WO2006016595A1 (ja) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Nrl Pharma, Inc. | ラクトフェリン複合体及びその製造方法 |
| WO2008003043A3 (en) * | 2006-06-28 | 2009-02-12 | Surmodics Inc | Combination degradable and non-degradable matrices for active agent delivery |
| CN101784267A (zh) * | 2007-06-18 | 2010-07-21 | 延世大学校产学协力团 | 包含壳聚糖和植酸的缓释壳聚糖胶囊 |
| US20110008293A1 (en) * | 2007-11-14 | 2011-01-13 | The University Of Queensland | Device and method for preparing microparticles |
| CN102883798A (zh) * | 2010-03-22 | 2013-01-16 | Mjr喷气医药有限公司 | 用于制备微粒和纳米粒的方法和设备 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9004950D0 (en) | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Kelco Int Ltd | Controlled release formulation |
| JPH0585941A (ja) | 1991-09-27 | 1993-04-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マトリツクス製剤 |
| US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
| JPH0952847A (ja) | 1995-08-10 | 1997-02-25 | Sando Yakuhin Kk | 徐放性製剤 |
| JP4234803B2 (ja) | 1997-10-27 | 2009-03-04 | 久光製薬株式会社 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
| JP4592041B2 (ja) | 2000-11-24 | 2010-12-01 | 株式会社Ｎｒｌファーマ | 生活の質を改善する新規食品の製造法および用途 |
| JP3554302B2 (ja) | 2001-10-10 | 2004-08-18 | 大川原化工機株式会社 | 液体を微粒子にする方法及びこれに用いるノズル |
| WO2003059382A2 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Supratek Pharma Inc. | Pharmaceutical compositions comprising polyanionic polymers and amphiphilic block copolymers and methods of use thereof to improve gene expression |
| RU2006101616A (ru) | 2003-06-20 | 2006-07-27 | Ньютриниа Лтд. (Il) | Способ защиты биоактивных соединений и композиции, содержащие указанные соединения |
| JP4050784B2 (ja) | 2005-02-03 | 2008-02-20 | 株式会社Ｎｒｌファーマ | マトリックス型腸溶性・徐放性組成物 |
| EP1800694A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-27 | Applied NanoSystems B.V. | Controlled release gels |
| US20090252789A1 (en) | 2006-05-19 | 2009-10-08 | Gil Trophardy | One step spray-drying process |
| US20080102128A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-05-01 | Flamel Technologies, Inc. | Modified-release microparticles based on amphiphilic copolymer and on active principles(s) and pharmaceutical formulations comprising them |
| CN101338036B (zh) * | 2007-07-06 | 2010-11-03 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 生物相容快速凝胶化水凝胶及其喷雾剂的制备方法 |
| EP2014280B1 (en) * | 2007-07-13 | 2014-10-08 | CC-Ery GmbH | Micro-particles, blood-substitute and method for forming same |
| JP6017797B2 (ja) | 2012-02-20 | 2016-11-02 | シャープ株式会社 | 照明装置 |
-
2014
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-
2016
- 2016-03-10 JP JP2016046540A patent/JP6329579B2/ja active Active
-
2017
- 2017-06-14 US US15/622,816 patent/US20170348236A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3205884B2 (ja) * | 1991-10-01 | 2001-09-04 | 武田薬品工業株式会社 | 凝集防止剤をコーティングした徐放性微粒子製剤 |
| JP2002017337A (ja) * | 2000-05-02 | 2002-01-22 | Biofuerumin Seiyaku Kk | 噴霧乾燥による菌体乾燥物 |
| WO2003059389A1 (fr) * | 2002-01-16 | 2003-07-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale |
| JP2004292398A (ja) * | 2003-03-27 | 2004-10-21 | Fujisaki Denki Kk | 複合微細粉末の製造方法と製造装置 |
| WO2005023224A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Peptron Co., Ltd | Preparation method for sustained release microspheres using a dual-feed nozzle |
| WO2006016595A1 (ja) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Nrl Pharma, Inc. | ラクトフェリン複合体及びその製造方法 |
| WO2008003043A3 (en) * | 2006-06-28 | 2009-02-12 | Surmodics Inc | Combination degradable and non-degradable matrices for active agent delivery |
| CN101784267A (zh) * | 2007-06-18 | 2010-07-21 | 延世大学校产学协力团 | 包含壳聚糖和植酸的缓释壳聚糖胶囊 |
| US20110008293A1 (en) * | 2007-11-14 | 2011-01-13 | The University Of Queensland | Device and method for preparing microparticles |
| CN102883798A (zh) * | 2010-03-22 | 2013-01-16 | Mjr喷气医药有限公司 | 用于制备微粒和纳米粒的方法和设备 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106721536A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-31 | 大连海洋大学 | 一种包被海盐及其制备方法 |
| CN111315241A (zh) * | 2017-10-05 | 2020-06-19 | 普拉克生化公司 | 乳酸盐粉末及其制备方法 |
| CN109261087A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-01-25 | 北京尚唐印刷包装有限公司 | 中空微胶囊及其制法和应用 |
| CN113631251A (zh) * | 2019-03-15 | 2021-11-09 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1肽的喷雾干燥工艺 |
| US12138349B2 (en) | 2019-03-15 | 2024-11-12 | Novo Nordisk A/S | Process for spray drying a GLP-1 peptide |
| CN114957733A (zh) * | 2022-05-12 | 2022-08-30 | 安徽工程大学 | Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子及其制备方法和在疏水药物负载的应用 |
| CN114957733B (zh) * | 2022-05-12 | 2024-04-05 | 安徽工程大学 | Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子及其制备方法和在疏水药物负载的应用 |
| CN116058439A (zh) * | 2022-12-27 | 2023-05-05 | 珠海市德海生物科技有限公司 | 一种替代抗生素的饲料添加剂及利用其制备的生鱼饲料 |
| CN116058439B (zh) * | 2022-12-27 | 2024-11-26 | 珠海市德海生物科技有限公司 | 一种替代抗生素的饲料添加剂及利用其制备的生鱼饲料 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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