CN105492073A - 维生素原 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及维生素K1和K2的维生素原的新制剂。这些制剂可作为例如用于食品的营养强化的营养食品或简单地补品中的营养食品，或可用于治疗受益于维生素K1和K2给药的已知的各种病症的药物。
Description
技术领域
本申请涉及维生素K1和K2维生素原的新制剂。这些制剂可作为例如用于食品的营养强化的营养食品或简单地补品中的营养食品，或可用于治疗受益于维生素K1和K2给药的已知的各种病症的药物。
背景技术
维生素K表示一组某些蛋白质的翻译后修饰所需的、大部分血液凝固所需的亲脂性和疏水性维生素。化学上它们为2-甲基-1,4-萘醌衍生物。
维生素K不是单一化合物，而是一系列相关的同系物。维生素K1被称为叶绿醌，具有系统命名全-E-2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基)萘-1,4-二酮。
维生素K2为不同的基于萘醌结构的分子和不同长度的类异戊二烯链的混合物。化合物MK-7(即7异戊二烯基团)被描述如下，但维生素的其它组分具有不同数量的类异戊二烯链。甲基萘醌具有由全-E聚异戊二烯残基组成的侧链；通常它们被称为MK-n，其中n说明类异戊二烯重复单元的数量。n的最小值为2。
然而维生素K2在各种发酵食品如奶酪中以低浓度自然地存在的并且可以很小程度上由肠道中的细菌产生，其作为食品补充剂的使用对许多种群可能是有益的。维生素K2可以通过黄豆发酵来生产，但它仍然是令人感兴趣的合成目标，因为由天然原料分离维生素是复杂的并且维生素的浓度低。此外，合成允许制备特定的甲基萘醌，而不是分离不同的甲基萘醌的混合物。
不同的人已经合成形成维生素K2的部分或其组分的甲基萘醌化合物。由Isler等人报道的甲基萘醌的第一次合成(Helv.ChimActa1958,41,786-807)使用非立体定向的方法。Tso和Chen(JChemRes1995,104-105)描述了维生素K的一锅合成，尽管他专注于形成萘醌环，而不是该分子的侧链。他的化学过程涉及3-取代异苯并呋喃酮与乙烯基砜反应形成萘醌环结构。
Suhara等人(BioorgMedChemLett17,(2007)1622-1625)描述了甲基萘醌类似物的各种合成，其中末端甲基基团被转化为羟基、醛基或酸基基团。
Naruta(JOrgChem1980,45,4097-4104)描述了通过使用三烷基烯丙基锡烷化学来使预先合成的侧链与萘醌基团结合而合成一些维生素K2类似物。
本发明人以前曾设计出形成MK-7的合成策略和涉及制造过程中关键中间体的合成的其它甲基萘醌(WO2010/035000)。该过程能够形成大合成量的现有技术中以前没能合成的维生素K2。
然而本发明人已经意识到，维生素K1尤其维生素K2对氧气和光是不稳定的。含维生素K1和K2的组分降解。例如，类异戊二烯链中的双键的外消旋化产生无活性维生素K2类似物，这些双键显然易被氧化。此外，在这些维生素中二酮本身容易被氧化。
本发明的发明人还发现，当配制成常规的剂型如存在钙或镁的片剂时，维生素K1和K2降解。而且，在该剂型的配制过程中，仍然还存在进一步降解的机会。当与片剂中的一些赋形剂如钙或镁一起直接压制时，我们观察到在压片后存在的MK-7的量严重减少，例如MK-7减少了高达30％。由于MK-7是昂贵的，对制剂来说这是不可接受的损耗。在存在钙或镁的情况下，MK-7降解好像被加速。由于钙和镁是有用的矿物质，理想的是一般能够配制维生素和MK-7，特别是与钙和镁一起。
本发明人已经认识到，有用的维生素K1和K2的维生素原可以由维生素K1和K2的单取代或双取代衍生物，例如单酯衍生物或双酯衍生物来制备，其中萘醌环的酮功能性受到保护。体内单取代或双取代维生素K1或K2的类似物能够经过水解和氧化以释放甲基萘醌型等效结构。此外，在溶液中和当暴露于光中时，单取代或双取代化合物比维生素本身更加稳定，因此具有更长的保存期限。
本发明人还发现，这些维生素K1和K2维生素原可以与一定量的钙盐和其他金属盐结合且不存在加工过程中与例如MK-7相关的降解问题。此外，由于配制过程例如直接压片中活性剂的损失低得多，维生素原还更容易配制。
因此，本发明的维生素原能够与钙和其它金属盐一起配制并具有比维生素K1或K2与钙的组合所观察到的少得多的降解。在加工和压片(如直接压缩)过程中，维生素原不像维生素K1或K2一样迅速降解，并且维生素原对光和空气是更稳定的，意味着它可以在其中光和空气暴露是常见的应用中使用，并具有更好的贮存稳定性，如在含有矿物质的饮料以及在片剂中。
发明内容
因此，从一个方面来看，本发明提供了一种组合物，如单位剂型，包含：
(A)0.0001至10wt％的式(I)或(I')的化合物，或其盐或其溶剂化物：
其中各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、-SO2R4、-COOH、-CO(CH2)pAr、-COOC1-6烷基、-CON(R2)2、COAr、-COC1-6烷基基团、-CO(CH2)pCOOR3、CO(CH2)pCON(R2)2或-CO(CHR6)pN(R5)2，其中至少一个R基团不为氢；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、氧苯基(OPh)、氧苄基(Obenzyl)、OC1-6-烷基或氧基，从而使得P原子的化合价为3或5；
各R2基团独立地为氢或C1-6-烷基；
R3为H、C1-6-烷基、Ar或(CH2)pAr；
R4为OH、C1-6-烷基、Ph、CF3或甲苯基；
各R5为H、如Boc的氨基保护基团或C1-6烷基；
各R6为H或C1-6烷基；
任何C1-6-烷基基团任选地被选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal3、(其中Hal是卤化物)、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各p为1至4；
q为2；以及
n为2至8，如3至8；和
(B)10wt％以上，例如20wt％以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐；
可选择地来看，本发明提供了包含如下的单位剂型：
(A)10至500微克的以上所定义的式(I)或(I')的化合物；和
(B)10wt％以上，例如20wt％以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐。
从另一个方面来看，本发明提供了一种以上所定义的特别是用于口服给药的营养或药物组合物。
从另一个方面来看，本发明提供一种以上所定义的组合物，所述组合物用于医药。
从另一方面来看，本发明提供了一种以上所定义的组合物，所述组合物用于治疗与维生素K1或K2相关的病症，例如用于治疗治疗骨质疏松症；以及用于治疗如动脉硬化的心血管系统的病症或者促血液凝固的病症。
从另一方面来看，本发明提供了一种治疗与维生素K1或K2相关的病症的方法，包含将有效量的以上所定义的式(I)或(I')的组合物给药至需要其的患者。
从另一方面来看，本发明提供了一种用于形成片剂单位剂型的方法，包含将(A)和(B)混合形成混合物；
(A)10至500微克的以上所定义的式(I)或(I')的化合物；和
(B)10wt％以上，如20wt％以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐；
以及直接压制该混合物形成片剂。
从另一方面来看，本发明提供了一种用以上所定义的式(I)或(I')的化合物强化并且用至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐强化的食品或饮料。
可选择地来看，本发明提供了一种用于强化食品或饮料的方法，包含向所述食品或饮料中加入以上所定义的式(I)或(I')的化合物；以及
至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐。
具体实施方式
本发明涉及维生素K1或K2的维生素原。维生素K1的类似物为如下结构：
其中R为如以上所定义。
在该化合物是维生素K2类似物的范围内，本发明的化合物优选地为MK-6、MK-7或MK-8的类似物，即n为4至6。MK-9也是一种选择，因此n＝7。最优选地，它们是MK-7的类似物，n为5。因此，如果萘醌环的2位上的长链类异戊二烯是是优选的。
本发明的所有化合物可以是式(I)或(I')的单取代或双取代类似物。因此，两个R基团不能为氢。在本发明的化合物为单取代的情况下，该取代基可存在于萘醌环上的任一酮位置(1或4位，其中1位邻近类异戊二烯链，4-位邻近甲基基团)。然而，如果本发明的化合物为双取代的是优选的。在本发明的一个实施方式中，两个R基团均为乙酸盐(从而在1和4位形成-OCOCH3)。然而，对于两个R基团均不是乙酸盐，也在本发明的范围内。
式(I)或(I')的化合物中采用的取代基团R为相同的或不同在本发明的范围内，然而如果这些是相同是优选的。双取代化合物通常更稳定。
因此，本发明还提供了一种组合物，其包括上述式(I)或(I')的单取代化合物(即一个R基团为H)和MK-n化合物，理想的组合物(如营养食品或药物组合物)包括对应于所述式(I)或(I')的单取代化合物的所述MK-n化合物。特别地，组合物可包括MK-7和式(I)或(I')的单取代化合物，其中n为5。
在本发明的化合物的一个实施方式中，至少一个R为含磷-P(R1)y基团，即，从而使得氧原子结合到磷原子上。磷原子可以处于其3价态或5价态，优选5价态。其中P为5价，y是3，1个R1基团代表氧基，从而形成P＝O基团。因此，优选的P基团为P(O)(R7)2，其中各R7为C1-6-烷基、卤素、OH或OC1-6烷基。理想情况下，此基团为PO(OH)2。在另一个实施方式中，它可以为P(＝O)OC1-6烷基)2，例如P＝O(OEt2)。
当P原子处于3价态，y为2并且R1不应为氧基。R1优选为OH，C1-6-烷基或OC1-6烷基。特别优选的是，3价基团为-P(OC1-6-烷基)2或P(OH)2。
在另一可选择优选的实施方式中，本发明的化合物为单酯或二酯。优选的酯基团为甲基酯，乙基酯或苯基酯。酯和含磷-P(R1)y基团的组合是进一步优选的选择。
进一步的选择为其中R为-CO(CH2)pAr，如苄基的化合物。
进一步优选的选择是使用单碳酸酯或二碳酸酯或氨基甲酸酯，即其中R基团为-COOH或-COOC1-6烷基或其中R基为CON(R2)2。
进一步优选的实施方式为使用硫酸盐或其衍生物，即其中R为SO2R4。R4优选为OH或代表甲基或甲苯基(由此形成甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)。
在本发明的任何实施方式中，基团R2优选为氢。因此任何氨基基团优选为NH2。
我们还发现，使用式-CO(CHR6)pN(R5)2的R基团为优选的。R6优选为H或C1-6烷基如C1-4烷基基团。至少一个R5优选为H，其他R5优选为如BOC(叔丁氧羰基)的保护基团。下标p优选为1或2。因此，优选的基团为-CO(CHR6)1/2NH(R5)，其中R5为如BOC的氨基保护基团，R6为H或C1-6烷基。
使用-CO(CH2)pCOOR3是进一步优选的选择，特别是其中R3为H。在该实施方式中下标p可优选为1-3。
Ar优选地为Ph或4-CF3-Ph-。
当本发明的化合物包含烷基链，例如作为酯的一部分或作为氨基基团的一部分，该烷基链可以含有选自-OR2、N(R2)2或COOR2的取代基。因此，该取代基为分子提供极性并有助于其在体内溶解。如果存在的话，优选这样的一种基团应存在。优选地，该基团应该为OH。优选地不存在这样的取代基。
如果本发明的化合物为式(I)是优选的。
然而，在进一步优选的实施方式中，本发明的化合物在OR位置包含至少一个酯OCO-。优选的化合物为式(Ia)或(Ib)的化合物，或其盐或其溶剂化物
其中各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、COAr、-CO(CH2)pAr、-COC1-6烷基基团、-CO(CH2)pCOOH或CO(CHR6)pN(R5)2，其中至少一个R基团不为氢且R基团优选相同；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、氧苯基、氧苄基、OC1-6-烷基或氧基，从而使得P原子的化合价为3或5；
各R2基团独立地为氢或C1-6-烷基；
各R5为H，如BOC的氨基保护基团或C1-6烷基；
各R6为H或C1-6烷基；
任何C1-6-烷基基团任选地被选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各p为1至4；
q为2；以及
n为4至7。Hal为卤化物，优选Cl或F。
本发明的优选的化合物为式(II)至(IV)：
其中n为3至8，如4至7，优选为4至6；
或这些化合物的单取代类似物。
进一步优选的化合物是式(V)或(V')的那些化合物，或其盐或其溶剂化物
其中两个R基团为COCH2Ar、COAr或-COC1-6烷基基团；
各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
R6为H或C1-6烷基；
q为2；以及
n为4至7。
已经令人惊奇地发现，本发明的化合物比其相应的二酮维生素K1或K2类似物具有更长的保存期限。不希望受到理论的限制，设想所要求保护的化合物是不易被氧化。
然而重要的是，OR基团能够在体内水解和氧化以产生天然MK-n类似物和由此维生素K2型结构。所要求保护的结构都基于容易水解的酯型连接。
以上化合物(Ⅱ)和(IV)，特别是如下化合物是令人感兴趣的
其中n为其中n为3至8，如4至7，优选4至6；特别是5。
据设想，在强化食品补充剂、食品和饮料如软饮料中这些化合物是特别有用的。因此，本发明进一步提供了一种用15至400微克的式(Z)或(Z')的化合物强化的食品补充剂
其中X为甲基、乙基或CH2Ph，q为2且n为其中n为3至8，如4至7，优选4至6，特别是5。
从另一方面来看，本发明提供了一种用式(Z)或(Z')的化合物强化的食品或饮料
其中X为甲基、乙基或CH2Ph，q为2且n为其中n为3至8，如4至7，优选4至6；特别是5。食品或饮料中可以存在15至400微克的化合物。
如果食品补充剂、食品或饮料还用至少一种如本文所定义的金属盐强化，它也是优选的。
合成
本节讨论维生素K2类似物的合成。可以使用由叶绿醌开始的相同的化学过程制备维生素K1类似物。本发明的化合物可由相应的甲基萘醌化合物，例如MK-7合成。作为起始原料使用的甲基萘醌化合物可以按照WO2010/035000的方案来制备，WO2010/035000通过引用并入本文。天然存在的维生素K2也可以在这里使用。因此将理解的是，起始甲基萘醌反应物可能包含不同的MK-n(其中n为链长)化合物的混合物。天然存在的维生素K2是由不同长度的链形成。
因此，本发明涵盖了其中具有以上所定义的式(Ⅰ)的化合物的混合物(其中n值变化)的组合物，例如包含式(I)的MK-6、MK-7和MK-8类似物的混合物。
可以通过在存在例如酸酐和锌如Ac2O/Zn下处理来实现在环的酮官能性上酯基团的合并。在碱如乙酸钠的存在也有助于合成。使用的其它酸酐包含，尤其丙酸酐等。在方案1中概述了一般方案
方案1
磷化合物的合成可以按照方案2中的方案来实现：
方案2
因此，使用适当的还原剂(即不影响类异戊二烯链的立体化学)该萘醌环可被还原，然后与例如POCl3反应。使用简单的化学过程萘醌的还原还允许形成上述提到的硫酸盐、碳酸盐和氨基甲酸盐。一旦在环上创立相对亲核的羟基基团，则对技术人员来说利用采用亲电子试剂的公知亲核取代反应各种各样的化学过程变得可用。
通过双取代化合物的选择性水解可方便地实现单取代化合物的形成。已发现，邻近类异戊二烯链的OR基团比邻近甲基基团的OR基团更快地水解。那允许发生选择性水解，因此允许单取代型结构的形成。
如果所需的单取代包含环的4位(邻近类异戊二烯链)上的酯基团，可以通过在酯化(或其他加成)型过程中小心控制来实现。4位酮基团比1-位酮基团稍快地酯化。因此使用化学计算量的反应物可以促进4-位上的单取代。
应该理解的是，在最终分子合成完成前，可能增加OR基团。特别是，本发明人先前已经教导了用于制造维生素K2的方法，其依靠Kumada或Suzuki化学过程来偶联类异戊二烯链和萘醌环。这里可以使用该化学过程。
在WO2010/035000中，如果通过使五异戊烯醇(pentaprenol)与携带2-类异戊二烯单元的萘醌连接来发展MK-7的7个单元类异戊二烯链是优选的。在被连接到五异戊烯醇(pentraprenol)之前，此过程中的关键中间体可以具有本发明的OR基团。因此，合成中的关键中间体为式(VII)：
其中R为如上所定义。为了使该化合物与五异戊烯醇型结构连接，将羟基基团转化为更好的离去基团，尤其是卤素基团是有用的。因此，本发明的另一个方面涉及式(VI)的化合物：
其中Hal为卤化物，特别是溴化物，R为如上所定义。
本领域技术人员将能够设计各种用于在式(Ⅰ)的化合物上引入必需的R基团的方案。例如，技术人员可以按照方案3中的思路：
方案3
在这个方案中，单取代萘醌与七元类异戊二烯链连接，然后将另外的羧基基团连接到游离的羟基上。因此将理解这里存在许多本领域技术人员可用的选择。
式(I)的化合物也可以作为盐存在。式(I)的化合物的盐是其中平衡离子为药学可接受的那些盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可获得使用，例如，在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否药学上可接受，都包括在本发明的范围之内。
药学上可接受的盐定义为包括治疗活性的、无毒性的、能够形成根据式(I)的化合物的酸式加成盐形式。所述盐可以通过用适当的酸，例如无机酸，例如氢卤酸，尤其是盐酸、氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸，处理根据式(I)的化合物的碱形式来获得。
相反地，所述酸式盐形式可以通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的根据式(I)的化合物也可以通过用适当的有机和无机碱处理来转化成其治疗活性的、无毒的碱式盐形式。适当的碱式盐形式包括，例如铵盐；碱和碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁和钙盐；与有机碱的盐，例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、醇胺盐以及与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸的盐。
相反，所述碱式盐形式可通过用适当的酸处理而转化成游离酸形式。
式(I)的化合物的药学上可接受的酸式加成盐形式为优选的式(I)的化合物的药学上可接受的盐形式。
本发明还包括式(I)的化合物的溶剂化物。术语溶剂化物包括碱性化合物的溶剂加成形式以及其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物能够形成。这种溶剂加成形式的实例为例如水合物、醇化物等。
当然，在本发明的组合物中将有可能使用式(I)的化合物的混合物。
本文中完全相同的合成原理也适用于式(I')的化合物。
组合物
本发明的组合物可包含0.0001至10wt％的式(I)或(I')的化合物，如0.001至1wt％的式(I)或(I')的化合物或0.01至1wt％。通常情况下，在本发明的组合物，如单剂量形式，例如片剂或胶囊中，具有10至500微克如25至200微克的式(I)或(I')的化合物。因此，如果本发明的组合物为片剂并且包括25至200微克的式(I)或(I')的化合物是最优选的。
如果本发明的组合物用于强化食物或饮料，则加入量将反应所讨论的食品，将被设计成在典型份量的所讨论的食品中为消费者提供10至500微克的式(I)或(I')的化合物。因此，与消耗更多的牛奶相比，在消耗量小的像黄油的食品中，式(I)或(I')的化合物的实际浓度可能更高。
可选择地来看，式(I)或(I')的化合物的添加量旨在每天给消耗者递送10至500微克的式(I)或(I')的化合物。
将式(I)或(I')的化合物与至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐相结合。优选的离子基于2+离子。优选的盐是钙盐或镁盐。也可以使用盐的混合物。
盐可优选为任何药学上可接受的盐，如卤化物、硝酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碳酸盐、甘油磷酸盐、碳酸氢盐、二氢磷酸盐或脱水磷酸盐。
在一个最优选的实施方式中，盐为钙盐，理想地碳酸钙。
我们已观察到，当用钙盐配制MK-7时，MK-7快速降解。使用维生素原解决了这个问题。因此，我们能够用钙盐配制MK-7维生素原且没有与MK-7所观察到的严重水平的降解。
组合物中盐的量可以是至少10wt％，如至少20wt％或至少30wt％。在存在盐的混合物的情况下，仍然要求其中之一以组合物的至少10wt％的量存在。虽然这些值适用于食品补充剂，应当理解的是，通常以较低的浓度向食品或饮料添加盐。
典型的单位剂量形式可以为在重量上700至1000mg。理想的是，40wt％以上的剂型包括盐，理想地钙盐或镁盐，如60wt％以上，理想地75wt％以上。
在最优选的实施方式中，本发明的组合物含有具有过量的Ca盐的Ca和Mg盐。
与盐和维生素原一起，可以使用其他已知的赋形剂。
进一步优选的选项涉及添加其他维生素或维生素原和/或其它矿物盐，如连同钙一起的Zn和Se。
本发明的化合物也可以在联合治疗中与其它活性剂一起使用。
应该理解的是，用于根据本发明使用的药物组合物可以为任何合适的形式，但理想的是，它们是用于口服给药，理想地以片剂的形式。这样的片剂可以用常规方式配制。
本发明的组合物也可用于强化食品，或者仅仅用作营养食品，即作为食品补充剂如维生素丸或多种维生素丸。因此本发明的维生素原与其他维生素或维生素原组合使用是特别优选的。
我们已经表明，我们的化合物提供了体内持久性效应。在我们的大鼠模型中，我们已经表明，12小时后，本发明的化合物能够提供与MK-7本身相同水平的活性成分。例如对每天一次给药，这使得该化合物引起注意。
本发明的化合物可以用于直接应用、延迟应用、改良应用、持续应用、脉冲或控释应用。
在本发明中有用的用于口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实例包括，但不限于，淀粉、预糊化淀粉、羧基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、含水硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。
在本文中有用的用于口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括，但不限于，阿拉伯树胶；纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶；葡萄糖；右旋糖；木糖醇；聚甲基丙烯酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；山梨醇；淀粉；预糊化淀粉；黄蓍胶；黄原胶树脂；藻酸盐；镁-铝硅酸盐；聚乙二醇；阿拉伯树胶或膨润土。
用于口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例(除本文所需要的钙盐)包括，但不限于，乳糖、脱水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(特别是微晶纤维素)。
在本发明的组合物中有用的药学上可接受的润滑剂的实例包括，但不限于，滑石、聚乙二醇、环氧乙烷的聚合物、十二醇硫酸钠、油酸钠、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅。
用于口服组合物的合适的药学上可接受的添味剂的实例包括，但不限于，合成香料和天然芳香油如精油、花、果实(例如，香蕉、苹果、酸樱桃、桃)以及它们的组合的提取物和类似的香料。它们的使用取决于许多因素，其中最重要的是将要服用该药物组合物的人群的感官可接受性。
用于口服组合物的合适的药学上可接受的染料的实例包括，但不限于，合成和天然染料，例如二氧化钛、β-胡萝卜素和葡萄柚皮的提取物。
用于口服组合物的药学上可接受的甜味剂的合适的实例包括，但不限于，阿司帕坦、糖精、糖精钠、甜蜜素、木糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。药学上可接受的缓冲剂的合适的实例包括，但不限于，柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠。
药学上可接受的表面活性剂的合适的实例包括，但不限于，十二醇硫酸钠和聚山梨醇酯。
药学上可接受的防腐剂的合适的实例包括，但不限于，各种抗菌剂和抗真菌剂如溶剂，例如乙醇、丙二醇、苄醇、氯丁醇、季铵盐和对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)。
药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的合适的实例包括，但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)、硫脲、生育酚和丁基羟基茴香醚。
应用
因此维生素K2和MK-7具有有据可查的治疗性应用，本发明制备的维生素K2的维生素原适于所有已知的维生素K2的治疗性应用。它也可以用作食物补充剂或任何营养食品产品，例如作为维生素添加剂。
其中维生素K2给药可以有助于治疗的病症包括骨质疏松症和骨相关疾病；一般的心血管健康，如动脉硬化、心肌梗塞、血管钙化、糖尿病、男性不育症以及与炎症相关的病症等。
在治疗、预防、控制、改善或降低式(I)的化合物可能具有效用的疾病或病症的风险中，可以将本发明的化合物单独使用或与一种或多种其它药物组合联合使用。
式(I)的化合物特别是在治疗骨质疏松症、癌症、糖尿病、男性不育症或心血管疾病具有效用。该化合物也可以用作维生素添加剂或在任何其它已知的维生素K2的应用中使用，例如注射到新出生的婴儿中以促进血液凝结。
公知维生素K1在凝血级联反应中具有重要作用并且对于骨蛋白形成是必需的。
本发明的化合物可以每天服用一次、每天服用两次，或更频繁或少次数其依赖于给药的目的，优选每天服用一次。特别优选地MK-7的类似物可以每天给药一次，而其它甲基萘醌类的类似物例如MK-4不能。
剂量和给药频率也取决于所讨论的用途，例如是否用于临床应用或经由补充剂。20至250微克/天的剂量适合作为食品补充剂。120至500微克/天的剂量可适合作为药剂制品。
特别地，本发明的组合物可用于食品强化，例如纳豆的食品强化。
本发明的化合物的另一个主要优点是，它们可以在任何时间服用。常规维生素K补充剂随餐服用，因为与脂肪一起消耗它们提高了体内维生素K的生物利用度。然而，许多消耗者不记得随餐一起服用产品或者随餐如几乎没有脂肪的早餐一起吃维生素K补充剂。因此，在这些情况下维生素K补充剂的生物吸收降低。
本发明的化合物较少依赖于脂肪的存在并提供了在任何时间或随早餐一起服用的能力，因为不需要与脂肪酸添加剂一起给药该化合物。
现在将参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。
在实施例中按照：
实施例1
将2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1,4-二酮(1.00g,1.34mmol)、苯酸酐(6.00g,26.52mmol)，NaOAc(0.134g,1.64mmol)和Zn粉(0.31g,4.74mmol)添加到一起并加热至140℃。在140℃1小时后，将反应混合物冷却至室温并用THF(40mL)稀释。添加Et2NH(20mL)，搅拌反应混合物另一小时之后，添加庚烷(50mL)。将所得混合物过滤并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(庚烷：EtOAc梯度)，以得到0.58(50％)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基二苯甲酸酯，为深黄色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(t,J＝7.8,4H),7.80–7.65(m,4H),7.62–7.52(m,4H),7.44–7.36(m,2H),5.18–5.00(m,7H),3.60–3.38(m,2H),2.31(s,3H),2.12–1.85(m,23H),1.66(s,3H),1.63–1.47(m,22H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.51,143.06,142.86,136.49,135.36,135.15,135.12,134.04,134.02,133.95,131.46,130.90,130.64,129.42,129.39,129.02,128.95,127.49,126.76,126.63,126.53,124.64,124.64,124.46,124.25,121.78,121.57,121.40,39.97,39.95,39.84,27.38,27.38,27.00,26.96,26.94,26.91,26.79,25.91,25.91,17.90,16.57,16.57,16.26,16.24,16.22,13.45.
MS:m/z[M+Na]+计算的C60H74NO4:881.5485；得到的:881.4
实施例2
向THF(75mL)和H2O(20mL)的混合物中的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基二苯甲酸酯(4.71g,5.48mmol)的溶液中添加LiOH.H2O(1.84g,443.8mmol)。将所得溶液在超声波浴中脱气5分钟并在50℃下搅拌20小时之后，加入3MHCl(水溶液)直到pH为2。用EtOAc(2×250mL)萃取所得的混合物。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到22.30g(50％)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯(A)和1.18g(25％)的3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-2-甲基萘-1-基苯甲酸酯(B)。
MS:m/z[M+Na]+计算的C53H70NO3:777.5223；得到的:777.5
产物A的NMR数据
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.0,2H),8.21-8.12(m,1H),7.75–7.56(m,2H),7.51(t,J＝7.7,2H),7.43–7.38(m,2H),5.21–5.05(m,7H),3.44(s,2H),2.21(s,3H),2.17–1.93(m,25H),1.71(s,3H),1.69–1.54(m,21H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.15,147.19,138.20,135.31,135.17,135.14,135.10,134.00,133.96,131.44,130.65,130.43,129.56,128.91,128.69,126.28,126.13,125.24,124.64,124.50,124.43,124.24,124.14,121.82,121.63,121.18,117.55,39.94,39.85,27.37,26.97,26.93,26.90,26.77,25.90,17.89,16.55,16.23,16.21,12.14.
产物B的NMR数据
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝7.6,2H),8.15–8.10(m,1H),7.69(t,J＝7.3,2H),7.57(t,J＝7.6,2H),7.43–7.36(m,2H),5.18–5.03(m,7H),3.48(s,2H),2.29(s,3H),2.16–1.90(m,25H),1.85(s,3H),1.68(s,3H),1.61–1.51(m,18H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.34,147.92,139.02,138.07,135.78,134.99,134.93,134.92,134.89,133.72,131.24,130.39,129.37,128.75,126.35,126.27,124.93,124.45,124.31,124.23,124.15,123.52,121.82,121.26,120.69,120.05,39.77,39.75,39.72,39.68,26.80,26.76,26.73,26.70,26.67,26.38,25.71,17.70,16.40,16.13,16.04,16.03,13.61.
实施例3
将2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯(0.21g,0.28mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中并冷却至0℃。向该溶液中添加氯磷酸二乙酯(60μL,0.42mmol)和Et3N(59μL,0.42mmol)。室温下搅拌反应混合物20小时后，减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到70mg(29％)4-((二乙氧基磷酰基)氧基)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚烷-1-基)-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯，为无色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8.0,2H),8.21(d,J＝8.5,1H),7.70–7.64(m,2H),7.55(t,J＝7.7,2H),7.48(t,J＝7.6,1H),7.44–7.35(m,1H),5.17–4.99(m,7H),4.28–4.07(m,4H),3.45(d,J＝25.3,2H),2.49(s,3H),2.12–1.86(m,24H),1.66(s,3H),1.63–1.52(m,21H),1.28(t,J＝7.1,6H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.26,142.90,142.81,142.14,142.12,136.49,135.32,135.13,135.11,135.10,135.07,133.97,131.41,131.06,131.03,130.58,129.37,128.92,126.98,126.98,126.93,126.87,126.84,126.56,126.53,126.22,124.62,124.48,124.41,124.21,122.94,121.31,121.28,64.97,64.91,39.94,39.93,39.84,27.39,26.98,26.93,26.91,26.90,26.88,26.82,25.89,17.87,16.56,16.36,16.29,16.21,16.21,16.19,14.07.
MS:m/z[M+Na]+计算的C57H79O6P:913.5512；得到的:913.5
实施例4
将3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-2-甲基萘-1-基苯甲酸酯(0.2g,0.26mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中并冷却至0℃。向该溶液中添加氯磷酸二乙酯(57μL，0.40mmol)和Et3N(56μL，0.40mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时后，减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到0.184g(79％)的4-((乙氧基(((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)氧基)磷酰基)氧基)-3-乙基-2-甲基萘-1-基苯甲酸酯，为无色油状物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.35–8.29(m,2H),8.28–8.18(m,1H),7.77–7.63(m,2H),7.64–7.51(m,2H),7.52–7.36(m,2H),5.24–4.93(m,7H),4.37–4.06(m,4H),3.82–3.64(m,2H),2.26(s,3H),2.13–1.86(m,24H),1.78(s,3H),1.66(s,3H),1.61–1.52(m,18H),1.34(t,J＝7.1,6H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ164.82,142.51,142.42,142.34,142.32,136.19,135.30,135.08,135.06,135.04,133.99,131.38,130.53,130.41,130.36,129.30,128.96,127.76,127.74,126.73,126.71,126.68,126.68,126.67,126.61,126.07,124.60,124.47,124.41,124.21,123.19,122.00,121.03,64.97,64.91,39.91,27.26,26.96,26.91,26.89,26.86,25.87,17.86,16.61,16.34,16.27,16.19,13.45.
MS:m/z[M+Na]+计算的C57H79O6P:913.5512；得到的:913.5
实施例5
将N-Boc-Gly-OH(86mg,0.40mmol)，DMAP(57mg,0.47mmol)和DCC(97mg,0.47mmol)添加到((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1基苯甲酸酯(0.20g,0.26mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时后，混合物用乙醚(20mL)稀释。然后该有机溶液用5％柠檬酸(15mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到0.12g(50％)的4-(((叔丁氧基羰基)甘氨酰基)氧基)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯，为浅黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝7.8,2H),8.11(d,J＝7.8,2H),7.75–7.64(m,2H),7.50–7.37(m,3H),5.18(s,1H),5.15–5.00(m,7H),4.43–4.30(m,2H),3.54–3.34(m,2H),2.27(s,3H),2.13–1.87(m,24H),1.70(s,3H),1.61–1.53(m,21H),1.48(s,9H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.39,165.03,155.86,142.81,142.25,136.40,135.15,133.82,133.71,131.24,130.64,130.41,130.20,129.36,129.11,128.74,128.48,127.02,126.17,124.43,124.00,121.55,120.98,80.39,42.46,39.75,39.73,39.71,39.62,28.34,27.11,26.79,26.74,26.72,26.70,26.69,26.60,25.70,17.69,16.37,16.01,13.19.
MS:m/z[M+Na]+计算的C60H81NO6:934.5962；得到的:934.6
实施例6
将N-Boc-Val-OH(78mg,0.36mmol)，DMAP(53mg,0.43mmol)和DCC(89mg,0.43mmol)添加到CH2Cl2(10mL)中的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯(0.18g,0.24mmol)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌20小时后，用乙醚(20mL)稀释。然后该有机溶液，用5％柠檬酸(15mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到73mg(32％)的4-(((叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰)氧基)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯，为浅黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝7.7,2H),8.10(d,J＝7.7,2H),7.72–7.63(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.49–7.35(m,3H),5.20–5.01(m,8H),4.76–4.65(m,1H),3.57–3.34(m,2H),2.63–2.50(m,1H),2.27(s,3H),2.11–1.87(m,24H),1.66(s,3H),1.64–1.52(m,21H),1.48(s,9H)1.17–1.08(m,6H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.26,170.01,158.89,142.77,141.70,141.70,135.85,135.30,133.89,133.89,133.85,132.78,132.42,130.20,129.55,129.38,129.10,128.01,127.70,127.40,127.38,127.30,125.34,125.30,125.22,123.40,123.26,123.21,122.99,79.11,72.57,57.94,38.72,38.70,38.59,29.92,27.33,26.86,25.75,25.71,25.69,25.66,25.58,24.67,18.82,16.65,15.33,14.99,12.29.
MS:m/z[M+Na]+计算的C63H87NO6:976.6431；得到的:976.5
实施例7
将2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1,4-二酮(324mg,0.50mmol)，丙酸酐(7.50mL,80mmol)，NaOAc(50mg,0.60mmol)和锌粉(100mg,1.55mmol)添加在一起并加热至130℃。搅拌反应混合物30分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用CHCl3萃取(×2)，干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到250mg(66％)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基二丙酸酯，为黄色油状物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.76–7.55(m,2H),7.55–7.33(m,2H),5.09(dt,J＝5.4,3.7,7H),3.39(d,J＝4.7,2H),2.77(qd,J＝7.6,5.3,4H),2.22(s,3H),2.15–1.82(m,24H),1.76(s,3H),1.67(s,3H),1.58(d,J＝5.9,18H),1.37(td,J＝7.6,6.1,6H).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ173.06,172.64,136.40,135.38,135.11,131.45,126.44,126.35,124.60,124.44,124.13,121.56,121.38,77.65,77.23,76.81,39.94,39.80,27.74,27.21,27.02–26.89,26.80,25.92,17.90,16.59,16.24,13.26,9.63.
MS:m/z[M+Na]+计算的C52H74O4:785.55；得到的:785.7
实施例8
向THF(100mL)和H2O(25mL)的混合物中的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基二丙酸酯(5.59g,7.0mmol)的溶液中添加LiOH.H2O(2.35g,56mmol)。将所得溶液在超声波浴中脱气5分钟，在50℃下搅拌20小时后，加入3MHCl(水溶液)直到pH为3。用EtOAc(2×250mL)萃取所得的反应混合物。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到2.23g(45％)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(A)和1.48g(30％)的3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-2-甲基萘-1-基丙酸酯(B)。
MS:m/z[M+Na]+计算的C49H70O3:729.52；得到的:729.5
产物A的NMR数据
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–8.01(m,1H),7.61–7.56(m,1H),7.44–7.38(m,2H),5.15–4.98(m,8H),3.43–3.28(m,2H),2.80(q,J＝7.6,2H),2.27(s,3H),2.14–1.88(m,24H),1.76(s,3H),1.66(s,3H),1.61–1.52(m,18H),1.36(t,J＝7.6,3H).
产物B的NMR数据
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.4,1H),7.60(d,J＝7.5,1H),7.45–7.36(m,2H),5.28–5.20(m,1H),5.17–4.99(m,7H),3.51(d,J＝6.8,2H),2.76(q,J＝7.5,2H),2.23(s,3H),2.18–1.90(m,24H),1.85(s,3H),1.66(s,3H),1.63–1.48(m,18H),1.38(t,J＝7.6,3H).
实施例9
将2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.14g,0.20mmol)溶解在二氯甲烷CH2Cl2(6mL)中，冷却至0℃。向该溶液中添加氯磷酸二乙酯(43μL,0.30mmol)和Et3N(42μL,0.30mmol)，反应混合物在室温下搅拌20小时后，减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到50mg(46％)的4-((二乙氧基磷酰)氧基)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1-基丙酸酯，为黄色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.2,1H),7.60(d,J＝8.0,1H),7.51–7.38(m,2H),5.16–4.98(m,7H),4.25–4.07(m,4H),3.38(s,2H),2.75(q,J＝7.5,2H),2.44(s,3H),2.09–1.90(m,23H),1.76(s,3H),1.70–1.62(m,3H),1.62–1.52(m,16H),1.35(t,J＝7.5,3H),1.26(t,J＝7.0,6H)ppm；
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ173.04,142.68,141.91,136.50,135.41,135.17,135.14,135.12,135.10,131.44,130.80,126.94,126.90,126.82,126.79,126.51,126.50,126.45,126.16,124.63,124.50,124.49,124.41,124.16,122.94,121.37,121.12,4.95,64.89,39.96,39.94,39.84,32.10,27.74,27.30,26.99,26.95,26.93,26.89,25.90,22.90,17.89,16.62,16.35,16.28,16.22,16.21,14.32,14.01,9.57ppm.
MS:m/z[M+H]+计算的C53H76NO6P:843.5693；得到的:843.6
实施例10
将N-Boc-Val-OH(67mg,0.32mmol)，DMAP(47mg,0.38mmol)和DCC(78mg,0.38mmol)加入到CH2Cl2(5mL)中的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.15g,0.21mmol)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时后，用乙醚(20mL)稀释该混合物。然后，该有机溶液用5％柠檬酸(15mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到54mg(28％)的3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-2-甲基-4-(丙酰氧基)萘-1-基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸，为无色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝4.7,1H),7.60(d,J＝6.6,1H),7.47–7.39(m,2H),5.15–4.99(m,8H),4.76–4.62(m,1H),3.44–3.29(m,2H),2.76(q,J＝7.5,2H),2.60–2.48(m,1H),2.23(s,3H),2.11–1.90(m,24H),1.75(s,3H),1.67(s,3H),1.62–1.52(m,18H),1.47(s,9H),1.36(t,J＝7.6,3H),1.18(d,J＝6.8,3H),1.10(d,J＝6.9,3H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.98,170.99,156.14,142.70),142.56,136.51,135.40,135.16,135.13,135.11,135.09,131.43,130.55,127.18,126.63,126.51,126.44,126.39,124.63,124.49,124.43,124.16,121.53,121.32,80.30,59.13,39.96,39.94,39.83,31.14,28.62,28.55,27.75,27.23,26.99,26.95,26.93,26.89,26.87,25.90,20.04,17.89,17.65,16.61,16.25,16.22,16.21,13.47,9.61.
MS:m/z[M+Na]+计算的C59H87NO6:928.46；得到的:928.7
实施例11
将N-Boc-Gly-OH(55mg,0.26mmol)，DMAP(37mg,0.31mmol)和DCC(64mg,0.31mmol)加入到CH2Cl2(5mL)中的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.12g,0.17mmol)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时后，用乙醚(20mL)稀释该混合物。然后，该有机溶液用5％柠檬酸(15mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到60mg(41％)的4-(((叔丁氧基羰基)甘氨酰基)氧基)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1-基丙酸酯，为黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66–7.62(m,1H),7.60–7.55(m,1H),7.41–7.35(m,2H),5.13–4.90(m,8H),4.29(d,J＝5.1,2H),3.25(s,2H),2.70(q,J＝7.6,2H),2.16(s,3H),2.05–1.82(m,24H),1.69(s,3H),1.60(s,3H),1.56–1.46(m,18H),1.41(s,9H),1.30(t,J＝7.6,3H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.84,168.33,157.01,142.77,142.30,142.30,136.60,136.37,135.43,135.18,135.15,135.13,135.10,131.51,131.48,130.60,127.18,126.69,126.53,126.31,124.64,124.50,124.44,124.17,121.58,121.26,80.54,39.95,39.83,28.54,27.76,27.21,27.00,26.94,26.90,26.87,25.91,17.90,16.63,16.26,16.23,13.34,9.59.
MS:m/z[M+Na]+计算的C56H81NO6:886.60；得到的:886.8
实施例12
将N-Boc-β-Ala-OH(57mg,0.30mmol),DMAP(44mg,0.36mmol)和DCC(74mg,0.36mmol)添加到CH2Cl2(10mL)中的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.14g，0.20mmol)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。用CH2Cl2(25mL)稀释所得混合物，过滤，用5％柠檬酸(15mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烷：EtOAc梯度)纯化，以得到80mg(34％)的3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-2-甲基-4-(丙酰氧基)萘-1-基3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸，为浅黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.61(m,2),7.47–7.41(m,2),5.16–5.00(m,8H),3.61–3.52(m,2H),3.39(s,2H),3.06–2.95(m,2H),2.76(q,J＝7.5,2H),2.21(s,3H),2.10–1.89(m,24H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.61–1.54(m,18H),1.46(s,9H),1.36(t,J＝7.6,3H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.81,168.62,157.34,142.64,142.53,136.56,135.43,135.19,135.16,135.15,135.11,131.46,130.82,130.61,127.10,126.61,126.52,126.47,126.39,124.64,124.51,124.49,124.44,124.15,121.75,121.66,121.30,39.97,39.95,39.84,28.64,27.77,27.23,27.00,26.96,26.94,26.91,26.87,25.91,17.90,16.62,16.26,16.24,16.23,13.36,9.60.
MS:m/z[M+Na]+计算的C57H83NO6:900.61；得到的:900.6
实施例13
将2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1,4-二酮(0.524g,0.807mmol)，4-(三氟甲基)苯酸酐(0.757g,2.09mmol)，NaOAc(87.3mg,1.06mmol)和锌粉(0.156g,2.38mmol)添加到一起并加热至170℃。在170℃23小时后，将反应混合物冷却至室温并用THF(40毫升)稀释。添加Et2NH(20mL)，搅拌反应混合物另一个1小时之后，加入庚烷(50mL)。所得混合物经过滤，并减压除去滤液中的溶剂。粗产物通过HPLC纯化，得到83.7mg(11％)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基双(4-(三氟甲基)苯甲酸酯)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(t,J＝8.6,4H),7.88–7.81(m,4H),7.76–7.65(m,2H),7.45–7.40(m,2H),5.17–4.98(m,7H),3.59–3.34(m,2H),2.31(s,3H),2.15–1.83(m,24H),1.65(s,3H),1.62–1.46(m,18H),1.24(s,3H).
MS:m/z[M+Na]+计算的C62H72F6O4:1017.52；得到的:1017.3
实施例14
将2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.13g，0.18mmol)溶解在CH2Cl2(3mL)中。向该溶液中添加琥珀酸酐(37mg，0.37mmol)和DMAP(45mg，0.37mmol)，反应混合物在室温下搅拌3.5小时之后，用饱和NaHCO3(水溶液)萃取所得溶液。水相用2MHCl酸化直到pH为2，随后用EtOAc萃取(2×100mL)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下除去溶剂。通过快速色谱法使用庚烷中的梯度EtOAc(见表13)纯化粗产物以获得43mg(30％)的4-((3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-2-甲基-4-(丙酰氧基)萘-1基)氧基)-4-氧代丁酸，为黄色油状物。
MS:m/z[M+Na]+计算的C53H74NO6:829.54；得到的:829.5
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.75–7.68(m,1H),7.64–7.57(m,1H),7.46–7.38(m,2H),5.15–4.97(m,8H),3.45–3.30(m,2H),3.10–3.00(m,2H),2.90–2.81(m,2H),2.80–2.68(m,2H),2.21(s,3H),2.12–1.85(m,23H),1.74(s,3H),1.66(s,4H),1.61–1.49(m,18H),1.35(t,J＝7.6,3H).
实施例15
2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1基)-3-甲基萘-1,4-二基二丙酸酯
将维生素K2MK-7(MK:3:94,324mg,0.5mmol)、锌粉(100mg,1.55mmol)、无水乙酸钠(50mg,0.60mmol)和丙酸酐(7.5ml,80mmol)的混合物在30分钟期间加热至130℃，冷却至室温后倒入水(100ml)中并用CHCl3(2×50ml)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。减压蒸馏掉过量的丙酸酐，并通过快速色谱法(庚烷:EtOAc95:5)纯化剩余的油状物，以提供得到250mg产量的标题化合物，为无色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.73-7.66(2H,m),7.49-7.46(2H,m),5.14-5.10(7H,m),3.44,3.42,2.83-2.77(m,4H),2.26(s,3H),2.24-1.95(m,24H),1.80(s,3H),1.71(s,3H),1.63-1.60(m,18H),1.43-1.40(m,6H).
13CNMR(75MHz,CDCl3):δ173.4,172.6,142.7,136.60,135.3,131.7,130.7,127.3,126.6,124.7,124.3,121.6,40.1,27.9,27.4,27.1,26.0,18.0,16.7,16.4,13.6,9.9
实施例16:
乙酸3-(3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基)-4-羟基-2-甲基-萘-1-基酯
(在反应和分离净化试验期间关闭通风罩内的光)。
将乙酸酐(4.7ml)中的维生素K2MK-7(0.1997g,0.31mmol)、锌(0.064g,0.98mmol)和乙酸钠(0.0304g,0.37mmol)的混合物在N2气氛下回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(50ml)稀释，过滤，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到0.160g(71％)的粗制的标题化合物，为无色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60–7.78(m,2H),7.38–7.53(m,2H),4.90–5.24(m,7H),3.43(s,2H),2.49(s,3H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.85–2.16(m,24H),1.79(s,3H),1.69(s,3H),1.59(d,J＝5.6Hz,18H).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ169.58,169.15,142.71,142.42,136.44,135.34,135.07,135.06,135.04,135.02,131.39,130.46,127.08,126.48,126.40,126.38,126.28,124.53,124.39,124.34,124.05,121.52,121.32,121.22,39.87,39.75,27.19,26.90,26.84,26.81,26.71,25.85,20.84,20.77,17.83,16.53,16.19,16.16,13.21.
MS(电喷射)(pos):757/758/759(M+Na)+
稳定性
将MK-7的光稳定性与如上文所述的本发明的化合物进行比较。化合物分别溶解在乙酸乙酯或MCT油中，转移到小玻璃瓶(透明玻璃)中，并放置在光线充足(普通室内照明)的实验室的工作台上。19小时以上的曝光后对样品进行分析。
通过HPLC使用aHPLC_KB_001对该样品进行分析，HPLC条件描述如下。
HPLC-DAD高压系统：Agilent,LC系统1100系列
分析柱:SupelcosilC-18,4.6×250mm,5μm
柱温:40℃
流速:1mL/min
进样量:8μL
UV-检测:270nm/340nm
运行时间:20min
洗脱液:50％溶剂C:具有0.1％v/v乙酸的MeOH/水
(95/5v/v)50％溶剂D:异丙醇
在表1和2中给出所测试的材料的结果的概述。样品中MK-7和MK-7衍生物的含量已量化为色谱图的总峰面积的％面积。结果表明，在MCT油中，MK-7在溶液中对光敏感，光暴露24小时后观察到约70％的降解。对MK-7的类似物，24小时的测试期间后结果几乎没有变化，因此该化合物对光照暴露稳定的多得多。在乙酸乙酯中MK7甚至更快地降解。注意，实施例2a和2b表明表2之后所讨论的协同行为。
表1：在乙酸乙酯中
结果表明：MK-7在溶液中对光敏感，19小时光暴露之后观察到约50％降解。
表2.在MCT油脂中
实施例17-体内试验
简易程序：小鼠
将具有重量范围38-45g的雄性小鼠C57BL6随机分配成用MK-7化合物或其衍生物的不同组。每组具有四只小鼠(除实施例2b，其中测试了仅3只小鼠)。在实验前允许小鼠自由采食常规食物。在实验的当天，通过向小鼠给药溶解在乙醇中的MK-7化合物和衍生物，(2mg/kgMK-7等摩尔；100μl/40g小鼠或玉米油中的MK-71mg/kg)。灌胃时，撤掉食料而不撤掉水。
口服(300-500微升)4小时后收集静脉血，然后通过颈脱位法处死小鼠。将血液收集到涂有EDTA的管中，制备血浆之前立即置于冰上。
通过以10000g离心10分钟来制备血浆，将血浆等分并冷冻至-20℃直至进行对MK-7定量。
简易程序：大鼠
雄性大鼠6-8周龄，体重约180-225g。动物禁食过夜，自由饮水。通过灌胃对动物给药100μg/kg体重(以推荐制剂和剂量体积)剂量的试验物质。在给药后的下一个48小时期间的不同时间点收集血液样品(150-200μl)。
通过灌胃测定在雄性eSpragueDawley大鼠中含有MK-7的不同制剂的生物利用度。制剂都溶解于葵花子油中。约0.4ml/动物(取决于动物的体重)经由灌胃(100μg/kg体重)。每种制剂有6只动物。在给药后2小时和12小时从各动物的尾静脉收集血液样品并转移到肝素锂管中。血浆中分析物的定量通过LC-MS-MS分析来测定：分析物：血浆中的MK-7。数据是四次测量(不包括低值和高值)的平均值。
表3-在小鼠中
| 小鼠:2mg/kg溶解于乙醇/水中 | 4h平均值摄取ng/ml MK-7 |
| MK-7 | 4 |
| 实施例12 | 2,5 |
| 实施例2A | 1,9 |
| 实施例2B | 4 |
| 小鼠:溶解于玉米油中1mg/kg | 4h平均值摄取ng/ml MK-7 |
| MK-7 | 1,7 |
| 实施例12 | 1,2 |
表4-大鼠研究油(向日葵油)中0.1mg/kg
| 化合物 | 2h,ng/ml MK-7 | 12h ng/ml MK-7 |
| MK-7 | 3.6 | 2.7 |
| 实施例7 | 2.2 | 2.7 |
对于实施例7和MK-7，给药后12小时大鼠的血清水平相同。在小鼠实施例12、2A、2B中，溶解于乙醇中，所有实施例在4小时后在血浆中显示出MK-7。在小鼠中实施例12中，溶解于玉米油中，试剂溶解并且4小时后测定血浆中的MK-7。
在这两个实验中，清楚的是，在血浆中维生素原产生MK-7。
实施例18-钙盐组合物
我们将47mg的0.19wt％的实施例16(双乙酸酯)的微晶纤维素MCC中的MK-7衍生物的制剂与645mg的90wt％的碳酸钙、8g的硬脂酸镁和745mg的MCC结合，使用直接压缩配制这种混合物的片剂。
配制后，我们从片剂中回收MK-7衍生物。我们从片剂中回收88wt％的衍生物。
除了使用MK-7而不是MK-7衍生物之外，使用相同的条件重复相同的实验。与先前制剂的量相比，我们从片剂中回收了77.6wt％的MK7。因此，我们表明，在压片过程中MK7的损失是23％。
已发现，在配制过程中MK7与钙一起降解。这表明MK-7衍生物比MK7与钙更相容。
Claims (18)
1.一种组合物，如单位剂型，包含
(A)0.0001至10wt％的式(I)或(I')的化合物，或其盐或其溶剂化物：
其中各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、-SO2R4、-COOH、-CO(CH2)pAr、-COOC1-6烷基、-CON(R2)2、COAr、-COC1-6烷基基团、-CO(CH2)pCOOR3、CO(CH2)pCON(R2)2或-CO(CHR6)pN(R5)2，其中至少一个R基团不为氢；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、氧苯基、氧苄基、OC1-6-烷基或氧基，从而使得P原子的化合价为3或5；
各R2基团独立地为氢或C1-6-烷基；
R3为H、C1-6-烷基、Ar或(CH2)pAr；
R4为OH、C1-6-烷基、Ph、CF3或甲苯基；
各R5为H、如Boc的氨基保护基团或C1-6烷基；
各R6为H或C1-6烷基；
任何C1-6-烷基基团任选地被选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal3、(其中Hal是卤化物)、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各p为1至4；
q为2；以及
n为2至8，如3至8；和
(B)10wt％以上，例如20wt％以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐。
2.一种单位剂型，包含
(A)10至500微克的如权利要求1所定义的式(I)或(I')的化合物；和
(B)10wt％以上，例如20wt％以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐。
3.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物包括25至200微克的式(I)或(I')的化合物。
4.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物为片剂。
5.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物为通过直接压制形成的片剂。
6.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物中存在至少40wt％的钙盐。
7.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述化合物为式(Ia)或(Ib)的化合物，或其盐或其溶剂化物
其中各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、COAr、-COC1-6烷基基团、-CO(CH2)pAr、-CO(CH2)pCOOH或CO(CHR6)pN(R5)2，其中至少一个R基团不为氢且优选地R基团相同；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、氧苯基、氧苄基、OC1-6-烷基或氧基，从而使得P原子的化合价为3或5；
各R2基团独立地为氢或C1-6-烷基；
各R5为H、如Boc的氨基保护基团、或C1-6烷基；
各R6为H或C1-6烷基；
任何C1-6-烷基基团任选地被选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各p为1至4；
q为2；以及
n为4至7。
8.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述化合物为式(V)或(V')的化合物，或其盐或其溶剂化物
其中两个R基团均为COAr、COCH2Ar或-COC1-6烷基基团；
各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各R6为H或C1-6烷基；
q为2；以及
n为4至7。
9.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述钙盐为碳酸钙。
10.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中R都不是氢。
11.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中两个R基团相同。
12.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中两个R基团均为COCH3或都不是COCH3。
13.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中一个R为-COC1-6烷基基团或COAr基团，其中Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；以及R6为H或C1-6烷基。
14.如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述化合物为
其中n为5。
15.一种用于强化食品或饮料的方法，包含将以上所定义的式(I)或(I')的化合物和至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐添加到所述食品或饮料中。
16.如权利要求1至16中所述的组合物，所述组合物用于治疗与维生素K相关的病症，如用于治疗骨质疏松症和如动脉硬化的心血管系统的病症。
17.一种治疗与维生素K相关的病症的方法，包括将有效量的如权利要求1至14中所述的组合物给药至需要其的患者。
18.一种用于形成单位剂型的方法，包含将(A)和(B)混合：
(A)10至500微克的以上所定义的式(I)或(I')的化合物；和
(B)10wt％以上，如20wt％以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se盐。
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