CN105461718A - 一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，步骤为：将7-氮杂吲哚、雷尼镍、乙醇搅拌并充入氢气反应；反应过滤，滤饼用乙醇洗涤，合并滤液，浓缩干，得7-氮杂吲哚啉粗品；将该粗品与对甲苯磺酸、二氯甲烷混合，滴加溴素并搅拌；将反应液用硫代硫酸钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚啉产品；将该产品溶于甲苯，加入二氧化锰，加热回流反应；将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗，合并有机相，干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚粗品，用PE/EA混合溶液结晶得成品。本发明具有成本较低，工艺简单，操作简易等优点，适合大规模工厂生产，该方法生成产品的纯度在99%以上，产率在74%以上，综合利用率高。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种用于合成重要抗肿瘤药物中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺。
背景技术
7-氮杂吲哚是一类重要的化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似。它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而具有潜在的生物和药用价值，因而在医学研究上被广泛应用。
5-溴-7-氮杂吲哚是一种研制新型抗肿瘤药物的药物中间体，目前虽有多种合成5-溴-7-氮杂吲哚的方法，如以2-氨基吡啶为原料，经过溴化，耦合，关环而成，但其反应工艺繁杂，需要大量的溴素，成本太高，并且反应产率低下，不适合大规模工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明旨在提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，本发明的制备工艺具有成本较低，合成工艺路线简单明了，操作简易等优点，该方法生成产品的纯度在99%以上，产率在74%以上，综合利用率高。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其反应方程式如下：
本发明的合成工艺的具体步骤如下：
步骤1）取一定量的7-氮杂吲哚，加入到压力反应釜中，同时加入一定量的雷尼镍，以一定体积的乙醇做底液，搅拌下充入一定压力的氢气，升温后，反应若干小时；
步骤2）待步骤1的反应完冷却后过滤，滤饼用乙醇洗涤数次，合并滤液，将滤液浓缩干，得到7-氮杂吲哚啉粗品；
步骤3）将步骤2中制得的7-氮杂吲哚啉粗品与一定量的对甲苯磺酸以及一定体积的二氯甲烷加入到四口瓶中，室温滴加一定量的溴素，滴完后常温下进行搅拌；
步骤4）将步骤3中得到的反应液用一定浓度的硫代硫酸钠洗数次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚啉产品；
步骤5）将步骤4中制得的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品溶于一定体积的甲苯中，加入一定量的二氧化锰，加热回流反应若干小时；
步骤6）将步骤5中得到的反应液冷却到室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗数次，合并有机相，干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚粗品，用石油醚-乙酸乙酯混合溶液结晶得5-溴-7-氮杂吲哚产品。
进一步的，步骤1中所充入的氢气的压力为4MPa，反应温度为95℃，反应时间为12小时。
进一步的，步骤2中滤饼用乙醇洗涤的次数为2次。
进一步的，步骤3中搅拌的时间为8小时。
进一步的，步骤4中用于洗涤反应液的硫代硫酸钠的浓度为0.2mol/L，洗涤次数为3次。
进一步的，步骤5中加热回流反应的时间为4小时。
进一步的，步骤6中滤饼用二氯甲烷洗涤的次数为2次，石油醚-乙酸乙酯混合溶液的PE/EA=10：1。
进一步的，步骤1中所使用的7-氮杂吲哚的质量为60g，雷尼镍的质量为20g，乙醇的体积为400mL；步骤2中所制得的7-氮杂吲哚粗品地质量为59g；步骤3中所使用的7-氮杂吲哚啉粗品的质量为59g，甲苯磺酸的质量为6.8g，二氯甲烷的体积为600mL，四口瓶的容积为1L，溴素的质量为51.2g；步骤4中所制得的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品的质量为84.8g；步骤5中所使用的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品的质量为84.8g，甲苯的体积为400mL中，二氧化锰的质量为221.5g；步骤6中所制得的5-溴-7-氮杂吲哚产品的质量为75g。
本发明的有益效果是：
本发明采用7-氮杂吲哚为主要原料，经过氢化还原生成7-氮吲哚啉，再溴化生成5-溴-7-氮吲哚啉，最后脱氢生成5-溴-7-氮杂吲哚。本发明的制备工艺具有成本较低，合成工艺路线简单明了，操作简易等优点，适合大规模工厂生产并且产率相当的高，该方法生成产品的纯度在99%以上，产率在74%以上，综合利用率高。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。
具体实施方式
下面将结合实施例，来详细说明本发明。
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其反应方程式如下：
本发明的合成工艺的具体步骤如下：
步骤1）取60g7-氮杂吲哚，加入到压力反应釜中，同时加入20g雷尼镍，以400mL乙醇做底液，搅拌下充入4MPa氢气，将温度升到95℃，反应12h；
步骤2）待步骤1的反应完冷却后过滤，滤饼用乙醇洗2次，合并滤液，将滤液浓缩干，得到7-氮杂吲哚啉粗品59g，产率为97.5%；
步骤3）将步骤2中制得的59g的7-氮杂吲哚啉粗品与6.8g对甲苯磺酸以及600mL二氯甲烷加入到1L的四口瓶中，室温滴加51.2g的溴素，滴完后常温搅拌8h；
步骤4）将步骤3中得到的反应液用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚啉产品84.8g，收率约86%；
步骤5）将步骤4中制得的84.8g的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品溶于400mL甲苯中，加入221.5g的二氧化锰，加热回流反应4h；
步骤6）将步骤5中得到的反应液冷却到室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2次，合并有机相，干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚粗品，用PE/EA=10：1的石油醚-乙酸乙酯混合溶液结晶得5-溴-7-氮杂吲哚产品75g，产率90%。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1）取一定量的7-氮杂吲哚，加入到压力反应釜中，同时加入一定量的雷尼镍，以一定体积的乙醇做底液，搅拌下充入一定压力的氢气，升温后，反应若干小时；
步骤2）待步骤1的反应完冷却后过滤，滤饼用乙醇洗涤数次，合并滤液，将滤液浓缩干，得到7-氮杂吲哚啉粗品；
步骤3）将步骤2中制得的7-氮杂吲哚啉粗品与一定量的对甲苯磺酸以及一定体积的二氯甲烷加入到四口瓶中，室温滴加一定量的溴素，滴完后常温下进行搅拌；
步骤4）将步骤3中得到的反应液用一定浓度的硫代硫酸钠洗数次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚啉产品；
步骤5）将步骤4中制得的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品溶于一定体积的甲苯中，加入一定量的二氧化锰，加热回流反应若干小时；
步骤6）将步骤5中得到的反应液冷却到室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗数次，合并有机相，干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚粗品，用石油醚-乙酸乙酯混合溶液结晶得5-溴-7-氮杂吲哚产品。
2.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于：步骤1中所充入的氢气的压力为4MPa，反应温度为95℃，反应时间为12小时。
3.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于：步骤2中滤饼用乙醇洗涤的次数为2次。
4.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于：步骤3中搅拌的时间为8小时。
5.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于：步骤4中用于洗涤反应液的硫代硫酸钠的浓度为0.2mol/L，洗涤次数为3次。
6.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于：步骤5中加热回流反应的时间为4小时。
7.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于：步骤6中滤饼用二氯甲烷洗涤的次数为2次，石油醚-乙酸乙酯混合溶液的PE/EA=10：1。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于：步骤1中所使用的7-氮杂吲哚的质量为60g，雷尼镍的质量为20g，乙醇的体积为400mL；步骤2中所制得的7-氮杂吲哚粗品地质量为59g；步骤3中所使用的7-氮杂吲哚啉粗品的质量为59g，甲苯磺酸的质量为6.8g，二氯甲烷的体积为600mL，四口瓶的容积为1L，溴素的质量为51.2g；步骤4中所制得的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品的质量为84.8g；步骤5中所使用的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品的质量为84.8g，甲苯的体积为400mL中，二氧化锰的质量为221.5g；步骤6中所制得的5-溴-7-氮杂吲哚产品的质量为75g。
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|---|---|---|---|---|
| CN106188050A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-12-07 | 南通雅本化学有限公司 | 一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的生产工艺 |
| CN109232563A (zh) * | 2018-10-26 | 2019-01-18 | 雅本化学股份有限公司 | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1625555A (zh) * | 2002-02-01 | 2005-06-08 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉化合物 |
| EP2070928A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-17 | NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. | 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors |
| CN102584820A (zh) * | 2012-02-06 | 2012-07-18 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1625555A (zh) * | 2002-02-01 | 2005-06-08 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉化合物 |
| EP2070928A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-17 | NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. | 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors |
| CN102584820A (zh) * | 2012-02-06 | 2012-07-18 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106188050A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-12-07 | 南通雅本化学有限公司 | 一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的生产工艺 |
| CN109232563A (zh) * | 2018-10-26 | 2019-01-18 | 雅本化学股份有限公司 | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 |
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