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CN1054588A - 侧链同系维生素d衍生物、其制备方法、含该类衍生物的医药制剂及其作医药的应用 - Google Patents

侧链同系维生素d衍生物、其制备方法、含该类衍生物的医药制剂及其作医药的应用 Download PDF

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CN1054588A
CN1054588A CN91101506A CN91101506A CN1054588A CN 1054588 A CN1054588 A CN 1054588A CN 91101506 A CN91101506 A CN 91101506A CN 91101506 A CN91101506 A CN 91101506A CN 1054588 A CN1054588 A CN 1054588A
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Abstract

本发明涉及通式I所示新型侧链同系维生素D 衍生物，其制备方法，含有该化合物的医药制剂，以及 该化合物在制药方面的应用。
该新化合物具有阻止增生和分化细胞的作用。

Description

本发明涉及式Ⅰ所示侧链同系维生素D衍生物、其制备方法、含该类化合物的药物制剂及其作医药的应用，
Figure 91101506X_IMG9
式中R1代表一个氢原子、一个羟基，或一个含1至9个碳原子的酰氧基，
R2代表一个氢原子或一个含1至9个碳原子的酰基，
R3或R4代表一个羟基或一个含1至9个碳原子的酰氧基，并且另一个取代基代表一个氢原子，或者R3和R4共同代表一个氧原子，
R5及R6各自分别代表一个含至多4个碳原子的直链烷基或支链烷基、一个三氟甲基，或者共同代表一个与叔碳原子一起形成的饱和、不饱和或芳族碳环或者含有1或2个N原子、O原子或硫原子的3、4、5或6元杂环，
B及D或者各代表一个氢原子，或者共同代表一个第二键（E构型双键），以及抑或
A代表一个在碳原子20和22之间的直接键合，且
X代表一个其中n＝1至3的亚烷基氧基-（CH2）nO-，抑或
A代表在碳原子20和22之间的桥亚甲基-（CH2-），且
X代表一个亚烷基-（CH2）n-或一个亚烷基氧基-（CH2）nO-其中n＝1至3，或者
当A代表一个直接键合及B与D共同代表一个第二键时，
Figure 91101506X_IMG10
-（CH2）2-≡或-（CH2）2-＝。
对于基团R1、R2及在基团R3或R4中可能的酰氧基或酰基，是尤其从饱和羧酸或者由苯甲酸得到的。
如果R5和R6共同与叔碳原子构成一个饱和的环碳环，则尤其考虑环丙环或环己环。作为R5和R6的烷基，尤其考虑采用含1至5个碳原子的那些烷基。
按本发明，优先的是在通式Ⅰ中，R1、R3及R4代表一个羟基或者
R5及R6代表一个甲基或共同与叔碳原子一起代表一个环丙环，
R2代表一个氢原子且n为1或2的侧链同系维生素D衍生物。
在碳原子22与23之间（当A为一个直接键合时）或者在碳原子23与24之间（当A为一个甲基时）最好为一个双键。尤其优选的化合物为：
24-（1（R）-羟基-4-甲基戊基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇;
24-（1（S）-羟基-4-甲基戊基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇;
24-（1（R）-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇;
24-（1（S）-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇，
24-（1（R）-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19）-三烯-1（S），3（R）-二醇;
24-（1（S）-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19）-三烯-1（S），3（R）-二醇;
24-（1（R）-羟基-3-异丙氧基丙基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇;
24-（1（S）-羟基-3-异丙氧基丙基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇;
24-异丙氧基甲基-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R），24（R）-三醇;
24-异丙氧基甲基-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），22E-四烯-1（S），3（R），24（S）-三醇;
24-（2-异丙氧基乙基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），22E-四烯-1（S），3（R），24（R）-三醇;
24-（2-异丙氧基乙基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），22E-四烯-1（S），3（R），24（S）-三醇;
26，27-环-24a，24b-二同型-9，10-断胆甾-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R），24a（R）-三醇;
26，27-环-24a，24b-二同型-9，10-断胆甾-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R），24a（S）-三醇。
天然维生素D2及D3（参见通式Ⅴ）本身无生物学活性，而且仅在肝脏内于25-位或在肾脏内于1-位上羟基化后，才被转变成生物学活性代谢产物。维生素D2及D3的作用在于使血浆-Ca++含量和血浆-磷酸盐含量稳定;它们抵制血浆-Ca++含量的下降。
Figure 91101506X_IMG11
麦角钙化醇：Ra＝Rb＝H，Rc＝CH3，维生素D2
双键C-22/23
胆钙化醇：Ra＝Rb＝Rc＝H 维生素D3
25-羟基胆钙化醇：Ra＝Rc＝H，Rb＝OH
1α-羟基胆钙化醇：Ra＝OH，Rb＝Rc＝H
1α，-25-二羟基胆钙化醇：Ra＝Rb＝OH，
Rc＝H 钙三醇
除了其显著的钙代谢和磷酸盐代谢作用之外，维生素D2、D3及其合成衍生物还具有阻碍增生和分化细胞的作用（H.F.De Luca，维生素D在甾类激素生物化学中的代谢及功能，Hrsg.H.L.J.Makin，第2版，Blackwell科学出版社，1984年第71-116页）。在使用维生素D时，会出现超剂量现象（高钙血症）。
在24-位上羟基化的1α-胆钙化醇，已由DE-AS2526981报道，其毒性较之相应的未羟基化1α-胆钙化醇小得多。该类羟基化化合物对肠道中的钙吸收呈选择性活性，而且骨吸收作用比1α-胆钙化醇弱。
国际专利申请WO87/00834中所述的24-羟基维生素D类似物，可用来治疗人及动物由于异常的细胞增殖及/或细胞分化而引起的各种障碍。对于不同的1，25-二羟基-同型维生素D衍生物，De  Luca不久之前曾提及，骨吸收作用和HL-60细胞分化是有关各种性能的一种变异。因此，体外的骨吸收作用是体内钙活动性的直接量度。现已发现，通式Ⅰ所示本发明侧链同系维生素D衍生物，同维生素D衍生物钙化醇（1α，25-二羟基胆钙化醇）相比，意外地具有更为有利的作用谱。对钙代谢和磷酸盐代谢明显减弱（副作用由于超剂量或必需的高剂量而减小）的同时，增殖阻止作用和细胞分化作用都大体上保持下来（变异）。
本发明化合物的维生素D活性用钙三醇受体试验来测定。该试验使用一种来源于佝偻病鸡肠的特殊受体蛋白质来进行。含受体的结合蛋白与3H-钙三醇（0.5ng/ml），以0.575ml的反应体积，在试管中在待测物不存在和存在下培育1小时。为分离游离钙三醇和受体结合的钙三醇起见，进行木炭-葡聚糖吸收。为此，在每支试管中加入200μl木炭-葡聚糖悬浮液，并在22℃下恒温30分钟。接着，在4℃下将试样以1500xg离心沉淀10分钟。滗出上清液，并经在原子光（Atom-Light）中平衡约1小时后，以β-计数器测量。在基准物质（3H-钙三醇）恒定浓度下，将以不同待试物质浓度和参比物质（未标记的钙三醇）所得的竞争曲线相应联系起来，并算出竞争因子（KF）。该因子的定义是，50%竞争所必需的各待测物质和参比物质的浓度商数：
KF＝ (50%竞争时的待测物质浓度)/(50%竞争时的参比物质浓度)
按此，24-（1-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇（化合物A）的KF值为2.0，而24-（1-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（S）-二醇（化合物B）的KF值为3.6。
为测定本发明化合物的抗增殖能力，以化合物A和B作为待测物质，进行下下述试验。
用改变的Yuspa，S.及Harris，C.C.的方法（“活体外用乙酸视黄基酯处理小鼠表皮细胞后改变的分化”，Exp.Cell Res.86，第95-105页，1974年），制备并培养新生小鼠的生角质细胞。将雌、雄两种性别的新生NMRI小鼠用断头术杀死，剖离皮肤，在抗菌素-抗霉菌药溶液中洗涤，并在4℃下，使真皮侧向下，在Dispase Ⅱ溶液（1.2U/ml于组织培养基M199+25mmol/l HEPES+15%胎牛血清（FCS）+50U/ml青霉素/链霉素（P/S）（标本介质）中恒温过夜。剥除表皮，并通过胰蛋白酶作用制备单细胞悬浮液。经离心分离后，使细胞沉淀再悬浮。经萘胺兰染色后，测定小球状活细胞的数目，在Primaria 24孔微滴板上将该细胞以4×105个细胞/cm2的密度，接种在组织培养基（M199+15%FCS+50U/ml P/S）上，经在37℃下恒温24小时后，用经磷酸盐缓冲的盐溶液（PBS）洗涤细胞，然后在无血清的组织培养基（M199+50U/ml P/S+0.5%乙醇）中，与待测物质和无待试物质在32.5℃下再恒温24小时。尔后，加入0.4μci/50μl3H-甲基胸苷（40ci/mmol）。4小时后，吸出培养基，并添加500μl冰冷的10%三氯乙酸（TCA），使反应结束。用TCA和PBS洗涤细胞，通过在蛋白酶K溶液（10mmol/l Tris-HCl、10mmol/1 EDTA、10mmol/l NaCl、0.2%Triton-X100，pH8.0，50μg/ml蛋白激酶K）中培育，使之溶解，并用离心法使溶解产物澄清。用闪烁光度测定法测定上清液中的放射性，并在用联咪基苯基吲哚（Diamidinophenylindol）（DAPI）使DNA染上特定颜色后，用萤光光度测定法测定DNA的浓度。
之后，钙三醇以及化合物A和B以下列IC50值：
钙三醇 2×10-9mol/l
化合物A 1×10-8mol/l
化合物B 3.2×10-9mol/l
依剂量地阻止3H-胸苷嵌入DNA。
钙三醇及本发明化合物，26，27-环-24a，24b-二同型-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R），24a（R）-三醇（化合物C）和26，27-环-24a，24b-二同型-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R），24a（S）-三醇（化合物D）的分化促进作用，实际上并无差别。
由文献（Mangelsdorf，D.J.等，J.Cell  Biol，98：第391-398页（1984年））已知，用钙三醇在活体外处理人体白血病细胞（前髓细胞谱系HL60）能诱导细胞分化成巨噬细胞。
为定量表示钙三醇类似物的刺激分化作用起见，进行下面所举的试验：
在37℃下，将HL60细胞在组织培养基（RPMI-10%胎牛血清）中，在含5%CO2的空气气氛下进行培养。
为对物质进行试验起见，用离心分离出细胞，并将2.8×105个细胞/ml接种到无酚红的组织培养基中。将待试物质溶于乙醇，并用不含酚红的组织培养基稀释到所需浓度。把梯度稀释物以1∶10的比例同细胞悬浮液混合，各将100μl这种加有待测物质的细胞悬浮液吸移到96孔微滴板的凹坑中。为对照起见，用类似方法在细胞悬浮液中加入溶剂。经在含5%CO2的空气中，37℃恒温96小时以上后，将100μl NBT-TPA溶液〔氮兰四唑（NBT），溶液中最终浓度为1mg/ml，十四酰佛波醇肉豆蔻酸酯（TPA），溶液中最终浓度为2×10-7mol/l〕吸移到容有细胞悬浮液的96孔微滴板每个凹坑中。
通过在37℃和含5%CO2的空气气氛下培育2小时，由于细胞内释出氧原子团，受TPA促进而在分化成巨噬细胞的细胞中，NBT还原成不溶性的甲
Figure 91101506X_IMG12
。
为结束反应起见，吸出96孔微滴板上的东西，添加甲醇使粘附的细胞固定，并在固定后将之干燥。
为溶解所生成的细胞内甲
Figure 91101506X_IMG13
结晶，向各凹坑中吸移100μl氢氧化钾（2val/l）及100μl二甲亚砜，并用超声波粉碎1分钟。甲
Figure 91101506X_IMG14
的浓度用分光光度法在650nm处进行测定。
所生成的甲
Figure 91101506X_IMG15
，其浓度被视为HL60细胞分化诱导成巨噬细胞的量度。待试物质的相对效应可由ED50（待试物质）/ED50（钙三醇）的商数算得。
因此，钙三醇、维生素C和维生素D的ED50值分别为1.81.8×10-9mol/l、2.2×10-9mol/l和2.5×10-9mol/l。
由于减小了高钙性危险，故而本发明的物质特别适于制备医药，治疗以高增生为特征的疾病，例如高增生性皮肤病（银屑病）及恶性肿瘤（白血病、结肠癌、乳房癌）。治疗成功的前提条件是，先检证目的器官中存在钙三醇受体。
因此，本发明也涉及医药制剂，其中含有至少一种通式Ⅰ所示的化合物同一种药用上载体。本发明化合物可制成溶于药用溶剂的溶液剂，或者制成在适当药用溶剂或载体中的乳剂、悬浮剂或分散剂，或者制成含有本身已知的固态载体物质的丸剂、片剂或胶囊剂。对于局部使用，本发明化合物宜制成乳膏剂或软膏剂，或者制成某种适于局部使用的医药剂型。每种这样的剂型还可含有其它药用且无毒的辅料，例如稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、色素、乳化剂或矫味剂。本发明化合物宜于以适合注射或静脉输注的无菌溶液形式来使用，或者以经口给药的方式经消化道服用，或者以乳膏剂、软膏剂、洗剂或适于经真皮的硬膏剂形式来使用，如同EP-A-0387077中所述那样。
每日剂量为0.1μg/病人/日-1000μg（1mg）/病人/日，以1.0-500μg/病人/日为佳。
此外，本发明还涉及通式Ⅰ所示化合物制备医药的应用。
按本发明，通式Ⅰ所示侧链同系维生素D衍生物的制备，如下进行：将通式Ⅳ的化合物
其中R1′为一个氢原子或一个被保护的羟基;
R2′为一个羟基保护基团，而且
A、X以及R5与R6具通式Ⅰ中所述含意
在必要时经选择性氢化侧链中双键，生成通式Ⅳa的化合物
Figure 91101506X_IMG17
式中R1′、R2′、A、X以及R5与R6具通式Ⅳ中所述含意，而且
必要时在羰基官能团发生还原后，并必要时在将反应所生成的通式Ⅲa和Ⅲb所示的反向异构羟基化合物分离
所示且式中R1、R2、A、X以及R5与R6具通式Ⅳ中所述含意，B与D具通式Ⅰ中所述含意
之后，用紫外光照射，使立体异构体的5，6-双键反转，转变成通式Ⅱ的化合物
式中R1′、R2′、A、B、D、X，以及R5与R6具通式Ⅲa/Ⅲb中所述含意
接着通过解离所存在的羟基保护基团，并必要时通部分或完全地使羟基酯化，使该化合物转化为通式Ⅰ所示的化合物。
通式Ⅳ所示化合物中侧链羰基官能团的还原，举例来说，用三氯化铈/硼氢化钠在一种极性溶剂中进行。在还原中产生分别由通式Ⅲa和Ⅲb所示的R-羟基异构体，或者S-羟基异构体。两种异构体可用色谱法予以分离。
需要时，可在羰基官能团还原之前，使侧链上的双链有选择地氢化。锂-三叔丁氧基铝氢化物等适于在极性溶剂中用作氢化剂。
然后通式Ⅲa/Ⅲb所示化合物向通式Ⅱ所示化合物的转变，举例来说，通过在一种所谓“三重态敏化剂（Triplettsensibilisator）”存在下，用紫外光照射来进行。在本发明范围内，对此使用蒽。通过将5，6-双键的π-链断开，使A-环绕5，6-单键旋转180°，并重建5，6-双键，就可使立体异构体的5，6-双键反转。
接着，脱去所存在的羟基保护基团。较佳的是，在使用四正丁基铵氟化物的条件下，以及在必要时，将自由羟基按常用方法，用适当的羧酰卤（卤-氯、溴）或羧酸酐予以部分酯化或完全酯化。
原料的制备
1.1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-20（S）-甲酰基-9，10-断孕-5E，7E，10（19）-三烯  1：
1的制备按M.J.Calverley（Tetrahydron 43，第4609页（1987年），也见国际专利申请WO87/00834）的方法进行。上述文献中也说明了R1为氢原子的原始化合物的制备方法、
2.1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-20（R）-甲基-9，10-断孕-5E，7E，10（19）-三烯-21-甲醛2：
醛2按一种新方法来制备。
a.在25℃下，向1.8g氢化钠（80%，溶于油中）在70ml无水THF中所成的悬浮液，滴加15.57g二乙基磷酰基-乙氧基乙酸乙酯（按W.Grell及H.Machleidt，《Liebigs  Ann.Chem.699，第53页（1966年）制备）溶于200ml THF所成的溶液。添加毕，在60℃下再搅拌90分钟，重新冷至25℃，并滴加一种由6.2g1溶于70ml THF所成的溶液。回流搅拌2小时，然后将冷却后的反应溶液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。经干燥（用Na2SO4）及浓缩后，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯对所得粗产物进行色谱分离。主馏分得5.2gl（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-23-（乙氧基-9，10-断胆-5E，7E，10（19）-四烯-24-羧酸乙酯，为C-22双键异构体的油状混合物。
b.将5.2g由a.制得的产物，溶于120ml甲苯，并在0℃下，慢慢加入20ml 20%二异丁基铝氢化物的甲苯溶液。30分钟后，在0℃下小心地将反应溶液倾入NH4Cl溶液，并用乙酸乙酯萃取之。经常规处理，得4.88gl（S），3（R）-双（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-23-乙氧基-9，10-断胆-5E，7E，10（19），22-四烯-24-醇，为无色油状的异构体混合物，未经提纯随即加入下述步骤。
c.在室温下，将b.中制得的化合物（4.88g）在由55ml二氯甲烷和55ml70%含水乙酸所组成的混合物中搅拌4小时。接着，添加NH3溶液，将之中和，并用二氯甲烷萃取。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯，色谱分离粗产物。依此方法，制得2.02g1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-24-羟基-9，10-断胆-5E，7E，10（19）-三烯-23-酮5，为无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s，12H，Si-CH3），0.52（s，3H，H-18），0.81和0.84（s，je  9H，Si-t-butyl），0.90（d，J＝7Hz，3H，H-21）3.09（t，J＝5Hz，1H，OH），4.10（dd，1H，H-24），4.16（m，1H，H-3），4.21（dd，1H，H-24），4.39（m，1H，H-1），4.88，4.93（s，je  1H，H-19），5.77  6.39（d，J＝11Hz，je  1H，H-6，H-7）。
d.将C.中制得的产物（2.02g）溶于25ml甲醇和25ml THF，并在0℃下加入300mg硼氢化钠。在0℃下搅拌1.5小时，然后将反应混合物倾入NH4Cl溶液，并用乙酸乙酯萃取之。制得1.75g 1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-9.10-断胆-5E，7E，10（19）-三烯-23，24-二醇 6，为无色油状的23-差向异构体混合物，就这样用于下述反应。
e.将d.中所得的1.75g产物溶于40ml甲苯，并在冰水冷却下分次加入1.23g四乙酸铅。搅拌30分钟，重新加入1.0g pb（OAc）4，并在+5至+10℃下继续搅拌15分钟。为处理起见，加入NaHCO3溶液，用硅藻土过滤所产生的悬浮液，并用乙酸乙酯萃取滤液。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯色谱分离粗产物。在主馏分从乙醇中结晶出来后，得560mg 1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-20（R）-甲基-9，10-断孕-5E，7E，10（19）-三烯-21-甲醛，熔点为101-104℃。
将醛1和醛2分别与式
Figure 91101506X_IMG20
所示正膦进行的反应，产生通式（Ⅳ）所示的化合物（Wittig）反应）。
所用磷内鎓盐的制备：
1.异丁基羰基亚甲基三苯基正膦
a.溴甲基.异丁基酮
将50ml异丁基甲基酮溶于240ml甲醇中，在0℃下加入20ml溴，并在添加完毕后，在+10℃下再搅拌1.5小时。尔后，加入360ml水，并在室温下继续搅拌16小时。为进行分离，在反应混合物中掺入饱和食盐溶液，分离所析出的有机相，并用乙醚萃取水相。汇集后的有机相用10%的Na2CO3溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。经过滤后，在喷水空气泵真空中脱除溶剂，并蒸馏残留物。主馏分含53.7g溴甲基 异丁基酮，其K15-20p为67-69℃。
b.异丁基羰基甲基三苯基鏻溴化物。
在500ml圆底烧瓶中，均匀混合溴甲基异丁基酮（53.6g）和三苯基膦（78.5g），并在起初的强烈反应热效应衰减后，在室温和氮气氛下保持12小时。尔后，将固体反应物溶于330ml二氯甲烷，并回流加热30分钟。在添加500ml乙醚后，使之冷却到室温，然后过滤分离产物。干燥后得111.7g鏻盐，其熔点为244-245℃。
c.异丁基羰基亚甲基三苯基正膦
将b.中制得的产物111.6g同1500ml二氯甲烷和1500ml 2N NaOH混合，并在室温下搅拌30分钟。分离出有机相，用水洗涤，并用Na2SO4干燥之。使浓缩后所得的固态残留物在叔丁基甲基醚中再结晶，得72.2g熔点为120-121℃的内鎓盐。
2.异戊基羰基亚甲基三苯基正膦
标题化合物的生成，以相似于1.中所述的方法，通过异戊基甲基酮的溴化来进行。溴化物与三苯基膦反应，生成鏻盐，并用2N  NaOH生成内鎓盐。
用50.0ml异戊基·甲基酮和18.2ml溴为原料，经蒸馏提纯，得54.68g 1-溴-5-甲基己-2-酮，K15-20p为80-86℃。用54.58g溴化物和74.14g三苯基膦作原料。制得91.6g鏻盐，熔点为230-233℃。以91.6g鏻盐为原料，经用NaOH处理并在二氯甲烷/酯中再结晶粗产物后，制得69.8g标题化合物，熔点为64-67℃。
3.异丙氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦
将2.43g钠溶于150ml异丙醇。经添加20.0g氯甲基羰基亚甲基三苯基正膦（R.F.Hudson等，J.Org.Chem.28第2446页（1963年））之后，溶于200ml异丙醇，回流加热8小时。将冷却后的反应混合物倾入食盐溶液中，并用乙酸乙酯萃取。经浓缩后所得的油状残留物，用乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离。制得9.53g标题化合物，熔点为134℃。
4.（2-异丙氧基乙基）-羰基亚甲基三苯基正膦
a.1-溴-4-异丙氧基-丁-2-酮
在一种由68.2g 4-异丙氧基-2-丁酮（F.B.Hasan等，J.Biolog.Chem.256，第7781页1981年）溶于315ml甲醇所成的溶液中，在0℃下滴加26.9ml溴，尔后在+10℃下搅拌1.5小时。接着，向反应溶液滴加470ml水，并在室温下搅拌16小时。为进行分离，将其倾入饱和食盐溶液，并用乙醚萃取。蒸馏粗产物，得78.07g溴衍生物，K15-20p为95℃。
b.4-异丙氧基-2-氧代-丁基-三苯基鏻溴化物
按1.中所述的方法，由78.0g在a.中所得的溴化物和97.85g三苯基膦，制得133.35g鏻盐，熔点为183℃。
c.（2-异丙氧基乙基）-羰基亚甲基三苯基正膦
如1.中所述，将b.中所得的溴化鏻（133.2g）用2N  NaOH的二氯甲烷溶液处理。经在乙酸乙酯中再结晶粗产物后，得64.38g标题化合物，熔点为97℃。
5.（1-乙基丙氧基甲基）-羰基亚甲基三苯基正膦
类似于异丙氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦的制备方法，使3.04g钠溶于100ml  3-戊醇所成的溶液，与25.0g氯甲基羰基亚甲基三苯基正膦反应，制得晶态油状的标题化合物，熔点为66-70℃。
6.环丙基甲氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦。
相似于异丙氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦的制备方法，使由5.58g钠溶于25.0g环丙基甲醇和200ml甲苯所成的溶液，与30.0g氯甲基羰基亚甲基三苯基正膦反应。制得固体状标题化合物，熔点为121℃。
7.（3-丁炔基）-羰基亚甲基三苯基正膦
使20.0g甲基羰基亚甲基三苯基正膦溶于628ml四氢呋喃，并在-78℃下，滴加41.3ml丁基锂（1.6mol的己烷溶液。接着，滴加5.0ml炔丙基溴。经加热到室温后，将反应混合物置于冰/食盐溶液上，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相后，得23.4g固体物。用柱色谱法提纯（硅胶/乙酸乙酯），得15.4g标题化合物，熔点为135-136℃。
8.（3-丁烯基）-羰基亚甲基三苯基正膦
由溶于471ml四氢呋喃的15.0g甲基羰基亚甲基三苯基正膦，同31.0ml丁基锂和4.28ml烯丙基溴，进行相似于7的反应，制得晶状油状标题化合物，熔点为92-93℃。
改变Wittig反应中所用的酮组分，可按相似方法进而制备通式Ⅳ所示的化合物。
实施例1
将1.6g1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-20（R）-甲基-9，10-断孕-5E，7E，10（19）-三烯-21-甲醛溶于50ml甲苯，所成溶液在添加3.02g异戊基羰基亚甲基三苯基正膦后，在80℃和氩气氛下搅拌16小时。接着，减压除去溶剂，并用己烷/乙酸乙酯在硅胶上对残留物进行色谱分离。主馏分得1.15g〔1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-9，10-断胆-5E，7E，10（19），23（E）-四烯-24-基〕-4-甲基-戊-1-酮，为无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s，12H，Si-CH3），0.56（s，3H，H-18），0.87（s，18H，Si-t.-丁基）;0.88（d，J＝7Hz，6H，C-（CH3）2），0.95（d，J＝7Hz，3H，H-21）;4.25（m，1H，H-3）;4.55（m，1H，H-1）;4.94和5.00（s，je1H，H-19）;5.82和6.46（d，J＝11Hz，je1H，H-6，H-7）;6.10（d，J＝16Hz，1H，H-24）;6.80（m，1H，H-23）。
实施例2
将572mg三氯化铈七水合物溶于10ml甲醇，并添加溶于5ml甲醇中的按实施例1所制化合物（1.10g）。经添加61mg氢化硼钠后，在0℃下搅拌30分钟。为分离起见，将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，并予以浓缩。用己烷/乙酸乙酯，在硅胶上对如此制得的非对映异构醇混合物，进行色谱分离。在洗脱序列中，得到290mg1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-24-（1-羟基-4-甲基戊基）-9，10-断-5E，7E，10（19），23（E）-胆四烯（差向异构体A）及120mg差向异构体B。这两种差向异构体呈现完全相同的核磁共振谱。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s，12H，Si-CH3），0.49（s，3H，H-18），0.86（s，18H，Si-t.-butyl）;0.86（d，J＝7Hz，6H，C-（CH3）2）;0.88（d，J＝7Hz，3H，H-21）;4.16（m，1H，H-3）;4.48（m，1H，H-1）;4.88和4.93（s，je1H，H-19）;5.40（dd，J＝15.5u.7Hz，1H，H-24）;5.55（m，1H，H-23）;5.77和6.40（d，J＝11Hz，je1H，H-6，H-7）。
实施例3
将290mg在实施例2中制得的产物（差向异构体A）溶于80ml甲苯，所成的溶液在添加44mg蒽和0.01ml三乙胺后，在Pyrex硬玻璃浸入式反应器中用一盏高压水银灯（飞利浦HPK125）照射。照射时间为3.5分钟。导入氮气流，来保证溶液被均匀搅拌。经浓缩并用己烷/乙酸乙酯在硅胶上色谱分离后，得241mg1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-24-（1-羟基-4-甲基戊基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23（E）-四烯，为无色油状物。
〔α〕20 D+49.6°（CHCl3，C＝0.425）。
以相似方法处理120mg按实施例2制得的极性异构体（差向异构体B），得113mg无色油状物。〔α〕20 D+41.4°（CHCl3，c＝0.285）。
实施例4
由差向异构体A按实施例3制得的产物225mg溶于5mlTHF，所成溶液在添加1.31ml  1M四丁基铝氟化物THF溶液后，在60℃下搅拌60分钟。冷却后，倾入饱和食盐溶液中，并用乙酸乙酯萃取。粗产物用己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离，并制得85mg24-（1-羟基-4-甲基戊基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇，为白色泡沫。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.57ppm（s，3H，H-18），0.84（d，J＝7Hz，3H，H-21）;0.92（d，J＝7Hz），6H，C-（CH3）2;4.03（m，1H，H-25）;4.23（m，1H，H-3）;4.43（m，1H，H-1）;5.00和5.33（s，je1H，H-19）;5.45（dd，J＝15.5u.7Hz，1H，H-24）;5.60（m，1H，H-23）;6.02和6.38（d，J＝1Hz，je11H，H-6，H-7）。
用相似方法处理按实施例3用差向异构体B制得的产物（95mg），得35mg无色油状差向异构体三醇。两种差向异构体的核磁共振谱完全相同。
实施例5
以相似于实施例1中所述的方法，使溶于53ml甲苯的2.05g1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-20-（R）-甲基-9，10-断孕-5E，7E，10（19）-三烯-21甲醛，与3.4g异丁基羰基亚甲基三苯基正膦反应。经色谱提纯后，得〔1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-9，10-断胆-5E，7E，10（19），23（E）-四烯-24-基〕-3-甲基-丁-1-酮，熔点为79-81℃（从乙醇中制得），〔α〕20 D+52.6°（CHCl3，c＝0.500）。
实施例6
使1.75g实施例5中制得的产物，在实施例2的诸条件下进行还原，以此制得差向异构体油状混合物1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-24-（1（R，S）-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5E，7E，10（19），23E-四烯。经用己烷/乙酸乙酯在硅胶上色谱分离，依洗脱序制得780mg差向异构体A和600mg差向异构体B，为无色油状物，核磁共振谱并无不同。
实施例7
相似于实施例3进行三重敏化光异构作用，并接着相似于实施例4进行甲硅烷基醚（silylether）分解，以此由700mg按实施例6制得的差向异构体A，制得240mg24-（1-羟基-3-甲基丁基）9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇（化合物A），分解温度区间为119-125℃。〔α〕20 D+38.8°（甲醇，c＝0.505）。
用相似方法处理330mg差向异构体B，得129mg24-（1-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（S）-二醇（化合物B），分解温度区间为139-145℃，〔α〕20 D+54.8°（甲醇，c＝0.505）。
实施例8
将170mg按实施例5制得的产物溶于5ml THF，所成的溶液在添加200mg锂-三叔丁氧基铝氢化物后，于室温下搅拌90分钟。为进行分离，加入0.8ml饱和NH4Cl溶液，过滤，并浓缩滤液，在Al2O3（Merck，中性，步骤Ⅲ）上色谱分离粗产物，得108mg 1-〔1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）9，10-断胆-5E，7E，10（19）-三烯-24-基〕-3-甲基-丁-1-酮，为无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.53ppm（s，3H，H-18）;4.22（m，1H，H-3）;4.54（m，1H，H-1）;4.93und 4.98（m，je1H，H-19）;5.82und 6.46（d，J＝11Hz，je1H，H-6，H-7）。
实施例9
相似于实施例3进行光化学双键异构化，并相似于实施例4进行甲硅烷基醚分解，用100mg由实施例8所得的产物，制得50mg1-〔1（S），3（R）-二羟基-9，10-断胆-5Z，7E，10（19）-三烯-24基〕-3-甲基-丁-1-酮。
紫外（甲醇）：212nm（ε＝14  300），265（15  860）。
实施例10
1.6g1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-20（R）-甲基-9，10-断孕-5E，7E，10（19）-三烯-21-甲醛与（2-异丙氧基乙基）-羰基亚甲基三苯基正膦进行相似于实施例1的反应，得1.15g  1-〔1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-9，10-断胆-5E，7E，10（19），23（E）-四烯-24-基〕-3-异丙氧基-丙-1-酮，为无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s，12H，Si-CH3），0.55（s，3H，H-18），0.86和0.90（s，je9H，Si-t.-丁基）;0.96（d，J＝7Hz，3H，H-21）;1.15（d，J＝7Hz，6H，C（CH3）2）;3.60（m，1H，CH-O）;3.73（t，J＝7Hz，2H，CH2-O）;4.23（m，1H，H-3）;4.55（m，1H，H-1）;4.95和5.00（m，je1H，H-19）;5.83和6.46（d，J＝11Hz，je1H，H-6，H-7）;6.11（d，J＝15.5Hz，1H，H-24）;6.87（m，1H，H-23）。
实施例11
用相似于实施例2的方法，相似于实施例3的光异构化，以及相似于实施例4的甲硅烷基醚分解，由1.05g按实施例10所制的产物，制得143mg  24-（1（R，S）-羟基-3-异丙氧基丙基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23-四烯-1（S），3（R）-二醇，为非对映异构体的1∶1混合物，可用高压液相色谱法予以分离。两种异构体的核磁共振谱完全相同。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.57ppm（S，3H，H-18），0.94（d，J＝7Hz，3H，H-21）;1.15（d，J＝7Hz6H，C（CH3）2），4.17（m，1H，H-3）;4.21（m，1H，H-25）;4.38（m，1H，H-1）;4.98和5.29（m，je1H，H-19）;5.45（dd，J＝15.5和7Hz，1H，H-24）;5.63（m，1H，H-23）;6.02und 6.38（d，J＝11Hz，je1H，H-6，H-7）。
实施例12
用醛1和异丙氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦为原料，以相似于实施例1-4的程序，制得异构体B（5Z，7E，22E-1（S），3（R），24（S）-9，10-断-24a，24b-二同型-24b-氧胆-5，7，10（19），22-四烯-1，3，24-三醇），熔点为131-132℃。
实施例13
用醛1和（2-异丙氧基乙基）-羰基亚甲基三苯基正膦为原料，以相似于实施例1-4的步骤，制得异构体B（5Z，7E，22E-1（S），3（R），24（S）-9，10-断-24a，24b，24c-三同型-24c-氧杂胆-5，7，10（19），22-四烯-1，3，24-三醇，熔点为125-126℃。
实施例14
相似于实施例1，使0.85g1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-20（R）-甲基-9，10-断孕-5E，7E，10（19）-三烯-21-甲醛4.5g环丙基甲基羰基三苯基正膦进行反应。经用己烷/乙酸乙酯在硅胶上色谱提纯后，得500mg1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-26，27-环-24a，24b-二同型-9，10-断胆-5E，7E，10（19），23E-四烯-24a-酮，为无色泡沫。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s，12H，Si-CH3）;0.09及0.50（m，各2H，H-26及H-27）;0.50（s，3H，H-18）;0.83及0.85（s，各9H，Si-t.丁基）;0.91（d，J＝7.3Hz，3H，H-21）;0.96（m，1H，H-25）;2.47（d，J＝6Hz，2H，H-24b）;4.16（m，1H，H-3）;4.47（m，1H，H-1）;4.89及4.93（s，各1H，H-19）;5.77及6.40（d，J＝11Hz，各1H，H-6及H-7）;6.08（d，J＝15.5Hz，H-24）;6.75（ddd，J＝15.5、9、6.5Hz，1H，H-23）。
实施例15
相似于实施例2，使实施例14中所制产物进行反应，产生200mg1（S），3（R）-双-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-26，27-环-24a，24b-二同型-9，10-断胆-5E，7E，10（19），23E-四烯-24a（R，S）-醇，为差向异构体的油状混合物，两者的核磁共振谱无区别。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s，12H，Si-CH3）;0.09及0.40（m，各为2H，H-26及H-27）;0.50（s，3H，H-18）;0.68（m，1H，H-25）;0.81及0.86（s，各为9H，Si-t.-butyl）;0.88（d，J＝7Hz，3H，H-21）;1.40（t，J＝7Hz，H-24b）;4.13（m，1H，H-24a）;4.17（m，1H，H-3）;4.49（m，1H，H-1）;4.88及4.93（s，各为1H，H-19）;5.45（dd，J＝15.5、6.5Hz，1H，H-24）;5.59（ddd，J＝15.5、7、6.5Hz，1H，H-23）;5.77及6.40（d，J＝11Hz，各为1H，H-6及H-7）。
实施例16
相似于实施例3，经进行三重敏化光异构化，并相似于实施例4脱除保护基团，用190mg在实施例15中所述的化合物作原料，制得86mg26，27-环-24a，24b-二同型-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R），24a（R，S）-三醇，为非对映异构体的1∶1混合物，两者可用高压液相色谱法分离。两种非对映异构体的核磁共振谱完全相同。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.09及0.49（m，各为2H，H-26及H-27）;0.53（s，3H，H-18）;0.70（m，1H，H-25）;0.93（d，J＝7Hz，3H，H-21）;4.18（m，1H，H-24a）;4.22（m，1H，H-3）;4.43（m，1H，H-1）;5.00及5.32（s，各为1H，H-19）;5.50（dd，J＝15.5、6.5Hz，H-24）;5.64（ddd，J＝15.5、7、6.5Hz，1H，H-23）;6.02及6.38（d，J＝11Hz，各为1H，H-6及H-7）。
实施例17
以醛1和（1-乙基丙氧基甲基）-羰基亚甲基三苯基正膦为原料，用相似于实施例1-4的步骤，制得异构体B（5Z，7E，22E-1（S），3（R），24（S）-26，27-二甲基-24a，24b，-二同型-24b-氧杂-9，10-断胆-5，7，10（19），22-四烯-1，3，24-三醇），熔点为103-105℃。
实施例18
以醛1和环丙基甲氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦为原料，按相似于实施例1-4的程序，制得异构体B（5Z，7E，22E-1（S），3（R），24（S）-26，27-环-24a，24b，24c-三同型-24b-氧杂-9，10-断胆-5，7，10（19），22-四烯-1，3，24-三醇）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝0.16ppm（m，2H）;0.43（m，2H）;0.53（s，3H）;1.00（d，J＝6Hz，3H）;3.21（m，4H）;4.00（m，2H）;4.19（m，1H）;4.51（d，J＝5Hz，1H）;4.70（d，J＝5Hz，1H）;4.75（m，1H）;4.82（d，J＝5Hz，1H）;5.21（m，1H）;5.39（m，2H）;5.98（d，J＝11Hz，1H）;6.18（d，J＝11Hz，1H）。
实施例19
以醛1和（3-丁炔基）-羰基亚甲基三苯基正膦为原料，按相似于实施例1-4的步骤制得异构体B（5Z，7E，22E-1（S），3（R），24（S）-24-（3-丁炔基）-9，10-断胆-5，7，10（19），22-四烯-1，3，24-三醇），熔点为115-118℃。
实施例20
以醛1和（3-丁烯基）-羰基亚甲基三苯基正膦为原料，按相似于实施例1-4的程序，制得异构体B（5Z，7E，22E-1（S），3（R），24（S）-24-（3-丁烯基）-9，10-断胆-5，7，10（19），22-四烯-1，3，24-三醇），熔点为146-147℃。

Claims (13)

1、通式Ⅰ所示的侧链同系维生素D衍生物，
Figure 91101506X_IMG2
式中，
R1代表一个氢原子、一个羟基或一个含1-9个碳原子的酰氧基，
R2代表一个氢原子或一个含1-9个碳原子的酰基，
R3或R4代表一个羟基或一个含1-9个碳原子的酰氧基，而另一个取代基代表一个氢原子，或者R3和R4共同代表一个氧原子，
R5和R6各自分别代表一个含至多4个碳原子的直链或支链烷基、一个三氟甲基，或者共同代表一个同叔碳原子形成的饱和、不饱和或芳族环碳环或含有1或2个N原、O原子或S原子的3、4、5或6元杂环，
B和D或者各代表一个氢原子，或者共同代表一个第二键(E构型双键)，以及抑或
A代表一个位于碳原子20和22之间的直接键合，同时
X代表一个亚烷基氧基-(CH2)nO-，其中n=1至3，抑或A代表一个位于碳原子20和22之间的桥亚甲基(-CH2-)，同时X代表一个亚烷基-(CH2)n-或一个亚烷基氧基
-(CH2)nO-，其中n=1至3，或者当A代表一个直接键合，
同时B和D共同代表一个第二键时，
Figure 91101506X_IMG3
-(CH2)2-≡或-(CH2)2-二基团。
2、权利要求1所述的维生素D衍生物，其中R1代表一个羟基。
3、权利要求1所述的维生素D衍生物，其中R2代表一个氢原子。
4、权利要求1所述的维生素D衍生物，其中A是位于碳原子20和碳原子22之间的一个直接键合。
5、权利要求1所述的维生素D衍生物，其中A为一个桥亚甲基。
6、权利要求1所述的维生素D衍生物，其中B和D共同为一个第二键。
7、权利要求1所述的维生素D衍生物，其中R3或R4为一个羟基。
8、权利要求1所述的维生素D衍生物，其中X中的n为1或2。
9、权利要求1所述的维生素D衍生物，其中R5和R6代表甲基。
10、权利要求1所述的维生素D衍生物，其中R5、R6和叔碳原子共同代表一个环丙基环。
11、24-（1（R）-羟基-4-甲基戊基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇，
24-（1（S）-羟基-4-甲基戊基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇，
24-（1（R）-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇，
24-（1（S）-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇，
24-（1（R）-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19）-三烯-1（S），3（R）-二醇，
24-（1（S）-羟基-3-甲基丁基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19）-三烯-1（S），3（R）-二醇，
24-（1（R）-羟基-3-异丙氧基丙基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇，
24-（1（S）-羟基-3-异丙氧基丙基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R）-二醇，
24-异丙氧基甲基-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），22E-四烯-1（S），3（R），24（R）-三醇，
24-异丙氧基甲基-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），22E-四烯-1（S），3（R），24（S）-三醇，
24-（2-异丙氧基乙基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），22E-四烯-1（S），3（R），24（R）-三醇，
24-（2-异丙氧基乙基）-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），22E-四烯-1（S），3（R），24（S）-三醇，
26，27-环-24a，24b-二同型-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R），24a（R）-三醇，
26，27-环-24a，24b-二同型-9，10-断胆-5Z，7E，10（19），23E-四烯-1（S），3（R），24a（S）-三醇。
12、制备通式Ⅰ所示侧链同系维生素D衍生物的方法，
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6，以及A、B、D和X的含意同权利要求1中所述，其特征在于，将通式Ⅳ的化合物
Figure 91101506X_IMG5
式中
R1′为一个氢原子或一个被保护的羟基，
R2′为一个羟基保护基团，同时
A、X以及R5和R6具通式Ⅰ中所述含意
需要时经选择氢化侧链上双键后，转化成通式Ⅳa的化合物
Figure 91101506X_IMG6
其中R1′、R2′、A、X以及R5和R6具通式Ⅳ中所述含意，并在需要时，于羰基官能团发生还原后，以及在必要时，分离反应所生成、通式Ⅲa和Ⅲb的差向异构羟基化合物的混合物
Figure 91101506X_IMG7
其中R1′、R2′、A、X以及R5和R6具通式Ⅳ中所述含意，而B和D具通式Ⅰ中所述含意。
通过用紫外光照射，使立体异构体在5，6-双键处反转，完成通式Ⅱ所示的化合物
Figure 91101506X_IMG8
式中R1′、R2′、A、B、D、X以及R5和R6具通式Ⅲa/Ⅲb中所述含意，并接着通过脱除所存在的羟基保护基团，并在必要时通过使羟基部分酯化或完全酯化，将通式Ⅱ所示化合物转化成通式Ⅰ所示化合物。
13、药物制剂，其特征在于，含有至少一种据权利要求1-11所述的化合物和至少一种药用载体。
14、据权利要求1-11所述各化合物在制药方面的应用。
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