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CN105431137A - Syk抑制剂的制剂 - Google Patents

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CN105431137A
CN105431137A CN201480043494.XA CN201480043494A CN105431137A CN 105431137 A CN105431137 A CN 105431137A CN 201480043494 A CN201480043494 A CN 201480043494A CN 105431137 A CN105431137 A CN 105431137A
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CN
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pharmaceutically acceptable
dimethanesulfonate
tablet
hydrate
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Application number
CN201480043494.XA
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B.李
D.斯珀格
D.斯蒂芬迪斯
M.J.卡斯蒂尔
R.帕克达曼
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51359427&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105431137(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Abstract

本发明公开了一种药物组合物，包含具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、或其水合物以及至少一种药学上可接受的聚合物。所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物可为甲磺酸盐，包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，或其水合物。本发明还公开了使用该药物组合物的方法。

Description

SYK抑制剂的制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求于2013年7月30日提交的美国临时专利申请系列号61/860,198的优先权，其全部公开引入本发明作为参考。
技术领域
本发明涉及抑制脾酪氨酸激酶(spleentyrosinekinase，Syk)活性的化合物的药物组合物。本发明还涉及制备这种药物组合物的方法，以及这种药物组合物在治疗受试者的各种疾病(包括癌症和炎性病症)中的用途。
背景技术
多种咪唑并吡嗪化合物正被研究用于抑制脾酪氨酸激酶(Syk)的活性。Syk是非受体酪氨酸激酶，其在多种细胞类型(包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、T细胞、天然杀伤细胞、血小板和破骨细胞)的免疫受体和整合素介导的信号传导中发挥关键作用。
已经报道，Syk在通过B细胞受体的信号传导中发挥重要作用，所述B细胞受体已知是B细胞中的重要存活信号(survivalsignal)。因此，抑制Syk活性可用于治疗一些类型的癌症，包括B细胞淋巴瘤和白血病。此外，认为Syk活性的抑制可用于治疗其他疾病和病症，包括炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、过敏性障碍和自身免疫疾病。
已经发现抑制Syk活性的一种化合物由式I表示：
或其药学上可接受的盐。该化合物及其合成已描述于美国专利号8,450,321和8,455,493中，将其全部内容引入本发明作为参考，且将其实施例1和2引入本发明作为具体参考。
早期的临床方案集中于口服给药式I化合物。期望一种具有低个体间差异、延长的剂量线性和低药物-药物相互作用的式I化合物的口服制剂。此外，期望一种商业上可行的式I化合物制剂的制造方法。例如，期望这样一种方法，当制备不同批次的药物活性成分时几乎没有或没有差异，且其可容易处理并在商业规模上制造。还期望一种在制造过程和储存中化学和物理稳定的制剂。
发明内容
本发明提供了式I化合物的药物组合物(包括，例如，口服给药的制剂)，其实现了一或多种上文所述未满足的需求。所提供的药物组合物(包括，例如，口服给药的制剂)能降低受试者中的生物药物响应的个体间差异。此外，所提供的药物组合物(包括，例如，口服给药的制剂)能表现出延长的剂量线性，导致更高的疗效。所提供的药物组合物(包括，例如，口服给药的制剂)能降低式I化合物与其他药物(尤其是与抗酸药)的药物-药物相互作用，其能提高式I化合物在正服用所述其他药物(例如，抗酸药)的受试者(例如人)中的生物利用度。
特别地，所提供的药物组合物具有良好的生物药物性能；可使用稳健、可放大和商业上可行的固体制剂和方法进行制备；且在制造过程中和在制造过程后(例如储存中)展现物理和化学稳定性。
在一些方面，提供了包含式I化合物或其盐或式I化合物或其盐的水合物和载体的组合物。所述组合物可为药物组合物(例如配制成用于口服给药的药物组合物)，或用于制造片剂形式的药物组合物的前体组合物(例如用于喷雾干燥的进料溶液或由喷雾干燥形成的喷雾干燥粉末)。该组合物可为液体形式(例如，当该组合物为用于喷雾干燥的进料溶液)或为固体形式(例如，当该组合物为片剂或喷雾干燥粉末的形式)。
在一些方面，提供了包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物，和药学上可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体为药学上可接受的聚合物。
在一些方面，提供了一种组合物，其包含：
(i)式I化合物的甲磺酸盐：
或其水合物，
其中所述甲磺酸盐包含式I化合物的阳离子和甲磺酸根阴离子，和
其中所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比至少是1:1；和
(ii)药学上可接受的载体。
在一个变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比介于1:1至3.3:1。在另一变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比介于1.9:1至3.3:1。
在一些实施方案中，式I化合物的甲磺酸盐或其水合物是式I化合物的二甲磺酸盐水合物。在一些实施方案中，式I化合物的甲磺酸盐或其水合物是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。在其他实施方案中，式I化合物的甲磺酸盐或其水合物是式I化合物的单甲磺酸盐或其水合物。
在一些方面，提供了一种组合物，其包含：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐：
或其水合物，和
(ii)药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物，是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
在另一方面，提供了一种组合物，其包含：
(i)式I化合物：
或其阳离子；
(ii)甲磺酸或其阴离子；和
(iii)药学上可接受的载体。
在一些方面，提供了一种组合物，其包含式I化合物的水合物或其阳离子，和甲磺酸或其阴离子。在一个变型中，所述水合物为单水合物。
在一些实施方案中，本发明所述组合物(包括，例如，本发明所述的药物组合物)为片剂。在一个实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐(例如式IA的二甲磺酸盐)配制成片剂。在一个变型中，本发明所提供的片剂包含式I化合物的二甲磺酸盐的水合物。在另一变型中，本发明所提供的片剂包含式I化合物的二甲磺酸盐的单水合物。还在另一变型中，本发明所提供的片剂包含多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐的单水合物的多晶型。
在另一实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐(例如式IIA的单甲磺酸盐)配制成片剂。在一个变型中，本发明所提供的片剂包含式I化合物的单甲磺酸盐。
在一些实施方案中，本发明所述的组合物(包括，例如，本发明所述的药物组合物)配制成包含固态分散体的片剂。这种片剂在本发明中被称为“固态分散体片剂”。在一些实施方案中，本发明所述的组合物(包括，例如，本发明所述的药物组合物)配制成包含喷雾干燥的固态分散体的片剂。这种片剂在本发明中被称为“喷雾干燥的固态分散体片剂”。在一些实施方案中，包含本发明所述固态分散体的片剂(包括，例如，包含喷雾干燥的固态分散体的片剂)还包含聚合物基质。在一个变型中，式I化合物的二甲磺酸盐(例如式IA的二甲磺酸盐)分散在该聚合物基质中。在一个变型中，所述聚合物基质由药学上可接受的聚合物形成或获得。在另一变型中，所述聚合物基质由羟丙基甲基纤维素形成或获得。
在一个变型中，本发明所提供的片剂包含式I化合物的甲磺酸盐。在另一变型中，本发明所提供的片剂包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物，其中所述甲磺酸盐包含式I化合物的阳离子和甲磺酸根阴离子，且其中所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比介于1.9:1至3.3:1。
如本发明中进一步详述，式I化合物或其药学上可接受的盐(包括，例如，式I化合物的二甲磺酸盐)或其水合物，可与载体(其可为药学上可接受的载体)组合，以形成进料溶液，将其喷雾干燥以制备喷雾干燥粉末(也称作固态分散体或固态分散体颗粒)。在一个变型中，所述进料溶液还包含水，和任选的额外溶剂。因此，本发明还提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐的喷雾干燥粉末，例如包含式I化合物的二甲磺酸盐的喷雾干燥粉末。然后可将所述喷雾干燥粉末与至少一种额外的药学上可接受的载体组合(例如，通过干法制粒)，并可将所得制粒压成片剂。在一个变型中，用于喷雾干燥的至少一种药学上可接受的载体为药学上可接受的聚合物。所述药学上可接受的聚合物可形成聚合物基质。因此，在一个方面，提供了一种组合物，其包含分散于聚合物基质中的式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物(包括，例如，式I化合物的二甲磺酸盐)。在另一方面，提供了一种组合物，其包含分散于聚合物基质中的式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物(包括，例如，式I化合物的二甲磺酸盐)和至少一种药学上可接受的载体。在特定的方面，所述聚合物基质由羟丙基甲基纤维素形成或获得。
在一些实施方案中，本发明提供了包含喷雾干燥粉末的片剂，其中所述喷雾干燥粉末包含式I化合物或其药学上可接受的盐，例如包含式I化合物的二甲磺酸盐的喷雾干燥粉末，且这种片剂的特征在于X射线衍射图包括在6.3处和26.1至26.6之间的2θ-反射(±0.2°)。应理解，±0.2°也可表达为“加或减0.2度2θ”。
在其他实施方案中，所述片剂为干法制剂片剂。通过干法制粒形成的片剂在本发明称为“干法制粒片剂”。在一个变型中，所述固态分散体片剂，例如所述喷雾干燥的固态分散体片剂为干法制粒片剂。
在另一变型中，如本发明中进一步详述，式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，式I化合物的二甲磺酸盐)，或其水合物，可通过以下方法制成片剂：将式I化合物的药学上可接受的盐(比例，例如，式I化合物的二甲磺酸盐)，或其水合物，与药学上可接受的载体结合，通过干法制粒形成颗粒，并将该颗粒压成片剂。
在一些实施方案中，所述片剂包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(其可在本发明称为“3型”、“III型”或“多晶型3”)，其特征在于或具有包括在13.8、16.9、22.9和26.1处的2θ-反射(±0.2°)的X射线衍射图。在所述片剂的其他实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型为多晶型3，其特征在于或具有包括在7.7、12.9、17.7和18.1处的2θ-反射(±0.2°)的X射线衍射图。还在该片剂的其他实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型为多晶型3，其特征在于或具有包括在7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9和26.1处的2θ-反射(±0.2°)的X射线衍射图。当描述X射线衍射图中的2θ-反射时，应理解±0.2°还可表示为“加或减0.2度2θ”。在所述片剂的一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型为多晶型3，其特征在于或具有基本上如图1A所示的X射线衍射图。在所述片剂的其他实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型为多晶型3，其特征在于或具有基本上如图1B所示的X射线衍射图。
在一个方面，提供了一种药物组合物，其包含式IA的二甲磺酸盐：
和至少一种药学上可接受的聚合物。本领域技术人员将理解，当所述二甲磺酸盐以上式IA描述时，则意指其离子形式(例如，式I化合物的阳离子形式和甲磺酸的阴离子形式)。在一个变型中，式IA的二甲磺酸盐为水合物。
在一些实施方案中，式IA的二甲磺酸盐配制成片剂。因此，在一个方面，本发明详述的片剂包含式IA的二甲磺酸盐或其水合物。
在一些实施方案中，将式IA的二甲磺酸盐或其水合物配制成固态分散体片剂。在一个变型中，所述固态分散体片剂为喷雾干燥的固态分散体片剂。在一些实施方案中，包含式IA的二甲磺酸盐的固态分散体片剂(例如喷雾干燥的固态分散体片剂)还包含至少一种药学上可接受的聚合物，其可为聚合物基质的形式。在另一变型中，所述至少一种药学上可接受的聚合物形成聚合物基质。还在另一变型中，式IA的二甲磺酸盐分散在该聚合物基质中。
在其他实施方案中，所述片剂为干法制粒片剂。在一个变型中，式IA的二甲磺酸盐或其水合物为3型多晶型，其特征在于或具有包括在13.8、16.9、22.9和26.1处的2θ-反射(±0.2°)的X射线衍射图。
在本发明所述的组合物的一些实施方案中(包括，例如，本发明所述的药物组合物、片剂、进料溶液和喷雾干燥粉末)，其中所述组合物包含药学上可接受的聚合物，所述药学上可接受的聚合物为沉淀抑制剂。在一个变型中，所述组合物包含药学上可接受的聚合物，其中所述药学上可接受的聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在另一变型中，所述组合物包含药学上可接受的聚合物，其中所述药学上可接受的聚合物为共聚维酮。在其他实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种稀释剂。因此，所提供的组合物包含药学上可接受的聚合物(例如HPMC和/或共聚维酮)和稀释剂。在一个变型中，所述组合物包含稀释剂，其中所述稀释剂为甘露醇。还在另一实施方案中，所述组合物包含交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素中的任一种或多种。
本发明还提供了一种单位剂型，其包含上述药物组合物。在一些实施方案中，所述单位剂型为片剂。本发明还提供了一种制品，其包含上述药物组合物，或上述单位剂型。
还在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者中治疗病症的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的上述药物组合物，或治疗有效量的上述单位剂型，其中所述病症选自：癌症和自身免疫疾病。在一些实施方案中，所述病症选自：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡淋巴瘤(FL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一些实施方案中，所述病症为非霍奇金淋巴瘤。在一个变型中，所述NHL为低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。在另一变型中，所述iNHL为难治性iNHL。还在另一变型中，所述iNHL为非滤泡淋巴瘤型的iNHL(non-FLiNHL)。在其他实施方案中，所述病症选自：哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。在一些前述实施方案中，所述受试者为人。
附图说明
图1A和1B是多晶型3的示例性X射线粉末衍射(XRPD)图。
图1C和1D是多晶型7的示例性XRPD图。在图1D中的所述XRPD图是在25℃和53％相对湿度(RH)获得的。
图2A是比较通过筛分析由各种加工参数制备的制剂1的最终掺合物(式IA的二甲磺酸盐单水合物的干法制粒片剂)得到的粒度分布的图。
图2B是描述了由各种加工参数制备的制剂1的各种掺合物的压缩性质的图。
图3是描述了在含有1％CTAB的pH4.5，50mM的醋酸缓冲液中制剂Fk、Fl、Fm和Fx的溶出性质的图。
图4是式IA的二甲磺酸盐单水合物和使用相同的式IA的二甲磺酸盐单水合物制备的制剂1的粒内掺合物、磨好的颗粒和最终掺合物的XRPD图。
图5描绘的是式I化合物的喷雾干燥分散体和使用该喷雾干燥分散体制备的制剂2的最终掺合物和片剂的XRPD图。
图6描绘的是在40℃/75％相对湿度(RH)开放储存后的式I化合物:HPMC固态分散体的XRPD图。
图7是在40℃/75％RH开放储存后的式I化合物:HPMC固态分散体的13CSSNMR谱。
图8A是比较通过筛分析使用各种碾压加工参数制备的制剂2的最终掺合物(式IA的二甲磺酸盐的固态分散体片剂)得到的粒度分布的图。
图8B描绘的是使用各种加工参数(包括，例如碾压加工参数)制备的制剂2的各种掺合物的压缩性质的图。
图9是比较在含有1％CTAB的pH4.5，50mM的醋酸缓冲液中的固体分散体制剂F1和F6的溶出性质的图。
图10是在含干燥剂，40℃/75％RH储存后，包含作为固体分散体掺入的式I化合物的片剂的XRPD图。
图11是描绘了在用制剂Fx(包含通过湿法制粒掺入的式IIA的单甲磺酸盐的片剂)、制剂1(包含通过干法制粒掺入的式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的片剂)或制剂2(包含以固态分散体掺入的式I化合物的二甲磺酸盐的片剂)给药的五肽胃泌素和法莫替丁预处理的狗中的暴露量的图。
图12是比较制剂Fx、1和2的药物代谢动力学差异的图。
图13是在室温/75％相对湿度(RH)开放储存后由式I化合物的二甲磺酸盐(如实施例C6中制备的)制成的固态分散体样品的XRPD图。
图14A表示的是由示出所采用的编号方案的晶体结构得到的多晶型3的视图。
图14B示出了多晶型3的氢键相互作用。
图14C示出了结晶a轴俯视图的多晶型3、甲磺酸和水分子的无穷链(infinitechain)。
图14D示出了结晶b轴俯视图的多晶型3的堆积。
发明详述
包括以下实施例以说明本发明的实施方案，但并不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员应理解，本发明所公开的技术代表用于实施本发明的技术。本领域技术人员将理解，依据本发明，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可对本发明实施例进行变化。
本发明提供了一种组合物，其包含式I化合物的药学上可接受的盐：
或其水合物，和至少一种药学上可接受的载体。
本发明提供了各种类型的组合物。在一些变型中，所述组合物为药物组合物，例如用于口服给药配制的药物组合物。在一些变型中，所述组合物是通过干法制粒和压片制备的片剂。在一些变型中，所述组合物是通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒所制备的片剂。在其他变型中，所述组合物是通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成固态分散体并以干法制粒将该固态分散体配制成片剂所制备的片剂。在其他变型中，所述组合物是喷雾干燥的进料溶液。还在其他变型中，所述组合物是由喷雾干燥形成的喷雾干燥粉末，其可用于制备片剂形式的药物组合物。
术语“药学上可接受的”表示该物质不具有使得相当谨慎的医生在考虑了所治疗的疾病或病症以及各个给药途径后避免将该物质给药至受试者(例如人)的性质。
在一个方面，提供了一种药物组合物，其包含式I化合物的药学上可接受的盐：
或其水合物，和至少一种药学上可接受的载体。
这种药物组合物包含式I化合物的更易溶的盐形式(其出乎意料地被鉴定)，且在一个方面，包含特定赋形剂，所选定的赋形剂用于在该药物组合物溶解后，将式I化合物的盐形式或其水合物的沉淀最小化。因此，这种组合物(包括，例如，药物组合物)可实现上文所描述的低个体间药代动力学差异、延长的剂量线性和低药物-药物相互作用的需求。
此外，已观察到本发明提供的药物组合物在制造过程中且随时间推移，化学和物理学稳定，并在治疗涉及抑制Syk活性的各种疾病(包括例如癌症和炎性病症)中保持这种有效的治疗优势。
还提供了制备和使用这种组合物的方法，以及包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物的试剂盒、单位剂型和制品。
式I化合物，及其盐、水合物和多晶型
本发明提供的组合物包含式I化合物的药学上可接受的盐：
或其水合物。式I化合物可以游离碱或各种盐形式或其水合物存在，且本发明提供了包含任意这些形式的组合物。在一些实施方案中，本发明提供的所述组合物、制备和使用这种组合物的方法、试剂盒、单位剂型和制品包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物。在一些变型中，所述甲磺酸盐为单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其水合物。
在一个变型中，本发明提供的所述组合物、制备和使用这种组合物的方法、试剂盒、单位剂型和制品包含式I化合物的单甲磺酸盐或其水合物。在另一变型中，本发明提供的所述组合物、制备和使用这种组合物的方法、试剂盒、单位剂型和制品包含式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物。还在另一变型中，本发明提供的所述组合物、制备和使用这种组合物的方法、试剂盒、单位剂型和制品包含式I化合物的游离碱、单甲磺酸盐、二甲磺酸盐、或其水合物，或上述的任意组合。应理解，本发明中的“单甲磺酸盐”也可称为“单MSA盐”，且本发明中的“二甲磺酸盐”也可称为“二-MSA盐”。
式I化合物或其盐或水合物在该组合物中存在的形式可根据组合物的类型和制备该组合物的方法进行变化。例如，组合物可为由干法制粒并压缩式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(例如，多晶型3)制成的片剂。因此，在一个变型中，提供的是组合物(例如，片剂)，其包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(例如，多晶型3)。在另一实例中，所述组合物可为片剂，其通过以下制成：喷雾干燥包含式I化合物的甲磺酸盐和甲磺酸的进料溶液以形成喷雾干燥粉末(还称为固态分散体)，并干法制粒并将该喷雾干燥粉末压成所述片剂。因此，在其他变型中，提供的是组合物(例如，进料溶液、喷雾干燥粉末或固态分散体，或片剂)，其包含式I化合物的甲磺酸盐。
甲磺酸盐
在一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物为式I化合物的甲磺酸盐或其水合物。所述甲磺酸盐包含式I化合物的阳离子和甲磺酸根阴离子。在一个变型中，所述甲磺酸根阴离子和所述式I化合物的阳离子以所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子至少1:1、或介于1:1至3.3:1、介于1.9:1至3.3:1、介于1.9:1至2.5:1、介于1.9:1至2.4:1、介于2:1至3.3:1、介于2:1至3:1、或介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1、或约2.3:1、或约2.4:1的摩尔比存在。在另一变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比大于1:1且小于2:1。还在另一变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比大于2:1。
在一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物为式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物。所述二甲磺酸盐可以不同方式描述于本发明。
在一个变型中，二甲磺酸盐如式IA所示：
本领域技术人员将理解，当该二甲磺酸盐以上式IA表示，则意指其离子形式(例如，式I化合物的阳离子形式和甲磺酸的阴离子形式)。
不希望受到任何理论的限制，在另一变型中，二甲磺酸盐可由式IB表示：
不希望受到任何理论的限制，还在另一变型中，所述二甲磺酸盐为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，其可用式IC表示：
在一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物为式I化合物的二甲磺酸盐水合物。在一些变型中，所述二甲磺酸盐水合物包含至少两个水分子。不希望受到任何理论的限制，在一个变型中，二甲磺酸盐水合物可用式ID表示：
其中y至少是0.5。在一些变型中，y至少是1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3或至少4，或介于0.5至5、介于0.5至4、介于0.5至2、介于0.5至1.5、或约0.5、约1、约1.5、约2、约3或约4。在一些变型中，y为整数。例如，当y为2时，式ID化合物为二甲磺酸盐二水合物。在其他变型中，y为非整数。
不希望受到任何理论的限制，在另一变型中，二甲磺酸盐水合物可用式IE表示：
其中y至少是0.5。在一些变型中，y至少是1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3、或至少4，或介于0.5至5、介于0.5至4、介于0.5至2、介于0.5至1.5、或约0.5、约1、约1.5、约2、约3、或约4。在一些变型中，y为整数。例如，当y为2时，式IE化合物为二甲磺酸盐二水合物。在其他变型中，y为非整数。
令人惊讶地发现，包含式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的药物组合物具有改善的溶解度，并因此，比包含式I化合物的其他盐的药物组合物和制剂具有更高的生物利用度。
如上文所讨论，式I化合物的其他盐包括单甲磺酸盐。因此，在一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物为式I化合物的单甲磺酸盐或其水合物。在一个变型中，所述单甲磺酸盐用式IIA表示：
本领域技术人员将理解，当式I化合物的单甲磺酸盐用上式IIA表示时，意指其离子形式(例如，式I化合物的阳离子形式和甲磺酸的阴离子形式)。
水合物
在一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物为式I化合物的甲磺酸盐水合物。在一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物为式I化合物的甲磺酸盐单水合物。在其他实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物为式I化合物的二甲磺酸盐水合物。在一个实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
多晶型
在一些实施方案中，所述组合物(包括，例如，所述药物组合物)包括式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物的多晶型。在一些实施方案中，所述多晶型是式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的多晶型，或式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的多晶型的任意混合物。在前述任意实施方案中，所述式I化合物的二甲磺酸盐可用式IA和IB表示；和式I化合物的二甲磺酸盐的水合物可用IC和ID表示。
在一些实施方案中，适用于本发明所提供的组合物(包括，但不限于所述药物组合物)、制备和使用这种组合物的方法、试剂盒、单位剂型和制品的所述式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的多晶型包括：(i)多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型，(ii)多晶型7，其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型，和(iii)其任意组合。多晶型3和多晶型7在下文进一步详述。
3型
在一些方面，本发明提供的组合物(包括，但不限于所述药物组合物)、制备和使用这种组合物的方法、试剂盒、单位剂型和制品包括多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型。
在整个本发明内容中，应理解，提及“多晶型3”、“3型”、“III型”、“多晶型3的二MSA盐”或“3型的二MSA盐”指的是多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型。如上文所讨论，所述二甲磺酸盐可以各种方式表示，包括式IA或IB化合物。此外，所述二甲磺酸盐单水合物可用式IC或ID(其中y为1)或IE(其中y为1)表示。
在一些变型中，多晶型3的特征在于或具有基本上如图1A或1B所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。但是，应理解，在图中所描绘的多晶型峰的相对强度和分布可根据许多因素变化，包括样品的制备、固定和为了获得谱图所用的仪器和分析方法和设置。因此，附图中所观测的峰和本发明所列举的分布(包括图1A和1B的多晶型3)旨在包括加或减0.2度2θ的变化。
在其他变型中，多晶型3的特征还在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含以下2θ-反射(±0.2度)：13.8、16.9、22.9和26.1。在一些实施方案中，多晶型3的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含至少一个或一个以上；至少两个或两个以上；或至少三个或三个以上的以下2θ-反射(±0.2度)：13.8、16.9、22.9和26.1。在一些实施方案中，多晶型3的特征在于或具有X射线衍射，其包含以下2θ-反射(±0.2度)：7.7、12.9、17.7和18.1。在一些实施方案中，多晶型3的特征在于或具有X射线衍射图，其包含在7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9和26.1处的2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，多晶型3的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含至少三个或三个以上；至少四个或四个以上；或至少五个或五个以上的以下2θ-反射(±0.2度)：7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9和26.1。当描述所述X射线衍射图(例如，3型的)中的2θ-反射时，应理解，±0.2度还可表示为“加或减0.2度2θ”。
在一些变型中，多晶型3还可具有以下性质(i)-(vi)中的一个或一个以上、两个或两个以上、三个或三个以上、四个或四个以上、五个或五个以上或全部：
(i)通过晶体X射线晶体学确定的晶胞具有以下参数： α＝98.108(6)°；β＝100.955(6)°；和γ＝98.861(6)°；
(ii)三斜晶系；
(iii)P-1空间群；
(iv)体积为
(v)Z值为2；和
(vi)密度为1.458Mg/m3。
7型
在一些方面，本发明提供的组合物(包括，但不限于所述药物组合物)、制备和使用这种组合物的方法、试剂盒、单位剂型和制品包含多晶型7，其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型。
在整个申请中，应理解，提及“多晶型7”、“7型”、“VII型”、“多晶型7的二MSA盐”或“7型的二MSA盐”指的是多晶型7，其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型。如上文所讨论，二甲磺酸盐可以各种方式表示，包括式IA或IB化合物。此外，具有可变含水量的二甲磺酸盐可用式ID表示。
在一些变型中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含在4.9和9.8处的2θ-反射(±0.2度)，和在26.7处的2θ-反射(±0.4度)。在一些变型中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含在4.9和9.8处的2θ-反射(±0.2度)，和在26.7处的2θ-反射(±0.3度)。在一些变型中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含以下2θ-反射(±0.2度)：4.9、9.8和26.7。
在一些变型中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含在4.9(±0.2度)、9.8(±0.2度)和26.7(±0.4度)处至少一个或一个以上；或至少两个或两个以上2θ-反射。在一些变型中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含在4.9(±0.2度)、9.8(±0.2度)和26.7(±0.3度)处至少一个或一个以上；或至少两个或两个以上2θ-反射。在一些变型中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含至少一个或一个以上；或至少两个或两个以上的以下2θ-反射(±0.2度)：4.9、9.8和26.7。
在其他实施方案中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射图，其包含以下2θ-反射(±0.2度)：15.0和18.0。在一些实施方案中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射图，其包含在4.9、9.8、15.0和18.0处的2θ-反射(±0.2度)，和在26.7处的2θ-反射(±0.4度)。在一些实施方案中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射图，其包含在4.9、9.8、15.0和18.0处的2θ-反射(±0.2度)和在26.7处的2θ-反射(±0.3度)。在一些实施方案中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射图，其包含在4.9、9.8、15.0、18.0和26.7处的2θ-反射(±0.2度)。
在其他实施方案中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含在4.9(±0.2度)、9.8(±0.2度)、15.0(±0.2度)、18.0(±0.2度)和26.7(±0.4度)处至少三个或三个以上；至少四个或四个以上；或每个2θ-反射。在一些实施方案中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含在4.9(±0.2度)、9.8(±0.2度)、15.0(±0.2度)、18.0(±0.2度)和26.7(±0.3度)处至少三个或三个以上；至少四个或四个以上；或每个2θ-反射。在一些实施方案中，多晶型7的特征在于或具有X射线衍射(XRPD)图，其包含在4.9、9.8、15.0、18.0和26.7处至少三个或三个以上；至少四个或四个以上；或每个2θ-反射(±0.2度)。
当描述X射线衍射图(例如，7型)中的2θ-反射时，应理解±0.2度、±0.3度和±0.4度还可分别表示为“加或减0.2度2θ”、“加或减0.3度2θ”和“加或减0.4度2θ”。
在其他实施方案中，多晶型7是式I化合物的二甲磺酸盐可变的水合物。可变的水合物可具有变化的含水量。例如，在一个实施方案中，多晶型7是二甲磺酸盐的多晶型，其具有1.8％至10％的水。不同因素可影响多晶型7的含水量，包括，例如，多晶型7被表征时所处于的相对湿度条件。
在一些变型中，多晶型7的特征还在于或具有基本上如图1C或1D所示的XRPD图。但是，应理解，在图中所描绘的多晶型峰的相对强度和分布可根据许多因素变化，包括样品的制备、固定和为了获得谱图所用的仪器和分析方法和设置。因此，附图中所观测的峰和本发明所列举的分布(包括图1C和1D的多晶型7)旨在包括加或减0.2度2θ的变化。此外，在一些情况下，多晶型7的XRPD图可为湿度依赖性的或基于7型表征时的相对湿度而变化。例如，图1D的XRPD是在25℃和53％相对湿度(RH)获得的。
在一些实施方案中，当提及X射线粉末衍射图时，术语“基本上如……所示”是指包括这样的图，其不一定与本发明所描绘的那些相同，但是落入本领域技术人员所考虑的实验误差或偏差的限度范围内。
在一些实施方案中，至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的该组合物(例如，所述药物组合物)是上文所述的3型、上文所述的7型或其混合物。在一些实施方案中，至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的所述药物组合物是上述3型。
在其他实施方案中，存在于式I化合物的药物组合物中的式I化合物的少于约50％、少于约40％、少于约30％、少于约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％是上述多晶型3、上述7型或其混合物之外的。在一些实施方案中，存在于该物组合物中的式I化合物的少于约50％、少于约40％、少于约30％、少于约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％是上述多晶型3之外的。
在一些方面，提供了稳定的药物组合物，其包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物的至少一种多晶型，和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供了稳定的药物组合物，其包含式I化合物的药学上可接受的盐的多晶型，和至少一种药学上可接受的载体。在一个变型中，提供了稳定的药物组合物，其包含3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)，和至少一种药学上可接受的载体。
术语“稳定”是指药物组合物，其在制造条件下以及在特定条件下储存一段时间后保持基本上不变或基本无变化。在一个方面，当将所述药物组合物在约65℃或更低、约60℃或更低、约50℃、约40℃、约30℃或更低、约25℃或更低、约15℃或更低、约5℃或更低的温度放置至少一周、至少两周、至少三周或至少四周时，所述药物组合物保持基本上不变或无变化。例如，在一个变型中，当将稳定的药物组合物在40℃、25℃或5℃的温度、75％或60％的相对湿度值放置至少一周或两周或三周或四周时，所述药物组合物(化学和/或物理学上)保持基本上不变或无变化。
所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物，可为结晶的或非结晶的，或可呈现出如在半结晶固体中的短程有序(shortrangeorder)。在该组合物(例如，所述药物组合物和制剂)中的盐或其水合物的结晶度可取决于制造和加工方法(例如，通过喷雾干燥和/或干法制粒掺入盐或其水合物)。
结晶盐
在本发明提供的组合物(包括但不限于所述药物组合物)、制备和使用这种组合物的方法、试剂盒、单位剂型和制品的一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物为结晶的。在上述实施方案的变型中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物可为：(i)式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或(ii)式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；(iii)式I化合物的二甲磺酸盐水合物；或(iv)式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，其中所述药学上可接受的盐或其水合物在各个变型中均为结晶的。例如，在上述实施方案中所述的结晶盐可存在于通过将多晶型3配制成颗粒所制成的片剂中。
在一个变型中，术语“结晶的”是指一种固相，其中所述物质在分子水平上具有规则有序的内部结构并提供具有确定峰的独特的X射线衍射图。在另一变型中，术语“结晶的”也可表示一种状态，其中所述物质在分子水平上呈现长程有序(longrangeorder)并提供具有确定峰的独特的X射线衍射图。当将这种物质充分加热时，其也会表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常为一级变化(熔点)。
在一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物是基本上结晶的。在上述实施方案的变型中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物可为：(i)式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或(ii)式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；(iii)式I化合物的二甲磺酸盐水合物；或(iv)式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，其中，在该组合物的各个变型中，所述药学上可接受的盐或其水合物是基本上结晶的。
在一些实施方案中，基本上结晶的化合物(例如，药学上可接受的盐或其水合物)有超过50％；或超过55％；或超过60％；或超过65％；或超过70％；或超过75％；或超过80％；或超过85％；或超过90％；或超过95％，或超过99％的该化合物(例如，药学上可接受的盐或其水合物)以结晶型存在于组合物中。在其他实施方案中，基本上结晶的化合物(例如，药学上可接受的盐或其水合物)有不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％、或不超过约2％的所述化合物为非结晶型。在其他实施方案中，基本上结晶的化合物(例如，药学上可接受的盐或其水合物)有不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％、或不超过约2％的所述化合物为无定形。
非结晶的
在本发明提供的组合物(包括但不限于所述药物组合物)、制备和使用这种组合物的方法、试剂盒、单位剂型和制品的其他实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐为非结晶的。在上述实施方案的变型中，所述式I化合物的药学上可接受的盐可为：(i)式I化合物的甲磺酸盐；或(ii)式I化合物的二甲磺酸盐，其中在各个变型中的所述药学上可接受的盐均为结晶的。例如，在上述实施方案中所述的非结晶盐可存在于由式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物制备的喷雾干燥粉末中。
术语“非结晶”是指物质在分子水平上缺乏长程有序的一种状态。本领域技术人员将了解，这种物质在其X射线衍射图中通常不会呈现出尖锐峰。
在一些实施方案中，配制成固态分散体制剂(在下文中进一步详述)的式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物(包括，例如，式IA的二甲磺酸盐)是基本上非结晶的。在一些实施方案中，基本上非结晶的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物有超过50％；或超过55％；或超过60％；或超过65％；或超过70％；或超过75％；或超过80％；或超过85％；或超过90％；或超过95％，或超过99％的所述化合物或其药学上可接受的盐，以非结晶型存在于组合物中。在其他实施方案中，基本上非结晶的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，有不超过约20％的结晶度、或不超过约10％的结晶度、或不超过约5％的结晶度、或不超过约2％的结晶度。
无定形
在所述药物组合物的一些实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐或其水合物可为无定形。在一些实施方案中，式IA的二甲磺酸盐可为无定形。
术语“无定形”是指一种状态，其中物质在分子水平上缺乏有序(例如，长程有序)并且，依据温度，可呈现出固体或液体的物理性质。通常，这种物质不会提供独特的X射线衍射图并且，尽管其呈现出固体性质，但该物质更应该被描述为液体。一旦加热，发生由固体到液体性质的改变，其特征在于状态的改变，通常为二级变化(例如，玻璃化)。
例如，在一个实施方案中，配制成固态分散体制剂(在下文中进一步详述)的式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物(包括，例如，式IA的二甲磺酸盐)是基本上无定形的。在一些实施方案中，基本上无定形的化合物有超过50％；或超过55％；或超过60％；或超过65％；或超过70％；或超过75％；或超过80％；或超过85％；或超过90％；或超过95％，或超过99％的所述化合物以无定形形式存在于组合物中。在其他实施方案中，基本上无定形的化合物有不超过约20％的结晶度、或不超过约10％的结晶度、或不超过约5％的结晶度、或不超过约2％的结晶度。
氘代化合物
本发明给出的任意通式或结构，包括式I化合物及其药学上可接受的盐(包括，例如，单甲磺酸盐和二甲磺酸盐)或其水合物，也包括所述化合物或其盐或其水合物的同位素标记形式。因此，尽管提供了化合物的未标记形式，应理解，本发明还包括同位素标记的化合物，即使这些同位素并没有明确示出。同位素标记的化合物、或其盐、或其水合物具有本发明给出的结构式中会描绘的结构，除了一个或一个以上原子被具有选定的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。例如，氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N和35S可被掺入式I化合物，包括式I化合物的盐(例如甲磺酸盐)，或其水合物。本发明各种同位素标记的化合物、或其盐、或其水合物，例如引入放射性同位素，例如3H、13C和14C的那些。这种同位素标记的化合物或其盐可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于放射性治疗受试者。
本发明还包括式I化合物及其药学上可接受的盐(包括，例如，单甲磺酸盐和二甲磺酸盐)或其水合物，其中1至n个连接至碳原子的氢被氘取代，其中n是该分子中的氢的数量。当将这种化合物给药至哺乳动物时，其可呈现出增强的抗代谢并因此用于提高式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物(包括式IA或IB的二甲磺酸盐或其水合物；或式IC或ID的二甲磺酸盐水合物)的半衰期。参见，例如，Foster，“DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism”，TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这种化合物通过本领域熟知的方式合成，例如通过采用其中一个或一个以上氢已被氘替代的起始原料。
本发明氘标记的或取代的治疗化合物(包括其盐或水合物)可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(例如氘)的取代可由于更高的代谢稳定性提供一些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或改善的治疗指数。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本发明同位素标记的化合物及其前药通常可通过实施下述反应式或实施例及制备中公开的操作，用易得的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂进行制备。应理解，本发明中的氘被认为是式I化合物及其药学上可接受的盐(包括，例如，单甲磺酸盐和二甲磺酸盐)或其水合物中的取代基。
这种较重同位素(尤其是氘)的浓度可通过同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，未具体指明为特定同位素的任何原子意指该原子的任何稳定同位素。除非另外提及，当一个位置被明确指定为“H”或“氢”时，应理解该位置具有的氢为其天然丰度同位素的组成。因此，在本发明的化合物中，被明确指定为氘(D)的任何原子意指氘。
药学上可接受的载体
术语“载体”是指与化合物一起给药的稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂和其他赋形剂和载剂。载体通常在本发明中描述，也在E.W.Martin的“Remington'sPharmaceuticalSciences”中进行描述。载体的实例包括但不限于，单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟二十八醇羟基硬脂酸酯(hydroxyoctacosanylhydroxystearate)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖单水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚维酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酮、硅酮胶粘剂4102和硅酮乳剂。在一些实施方案中，本发明提供的组合物(例如，药物组合物)包含载体，其选自单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟二十八醇羟基硬脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖单水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚维酮、二氧化硅和胶体二氧化硅。但是，应理解，本发明所提供的药物组合物中所选择的载体和载体在该组合物中的量可根据配制和加工方法(例如，通过喷雾干燥和/或干法制粒掺入)而变化。
术语“稀释剂”通常是指在递送前用于稀释感兴趣的化合物的物质。稀释剂也可用于稳定化合物。稀释剂的实例可包括淀粉、糖、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖单水合物、磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水合物、甘露醇、微晶纤维素和磷酸钙。
术语“崩解剂”通常是指一旦加至固体制剂，可在给药后促进该制剂破碎或分裂，并使得活性成分尽可能有效地释放，从而得以快速溶出的物质。崩解剂的实例可包括玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性的玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉和海藻酸。
术语“沉淀抑制剂”通常是指防止或抑制活性剂从过饱和溶液中析出的物质。沉淀抑制剂的一个实例是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
术语“表面活性剂”通常是指降低液体和固体之间的表面张力，并能改善活性剂的湿润性或提高该活性剂的稳定性的物质。表面活性剂的实例包括泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠。
术语“助流剂”通常是指用在片剂和胶囊制剂中提高压片过程中的流动性并产生抗结块效果的物质。助流剂的实例可包括胶体二氧化硅、滑石、烟雾硅胶、淀粉、淀粉衍生物和膨润土。
术语“粘合剂”通常是指任何药学上可接受的物质(例如任何药学上可接受的膜)，其可用于将载体的活性成分和惰性成分粘合到一起以维持内聚和离散部分。粘合剂的实例可包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮和乙基纤维素。
术语“润滑剂”通常是指被添加至粉末掺合物以预防在压片或包囊处理过程中该压实的粉块粘到设备上的物质。润滑剂可帮助排出片剂形成模具，并提高粉末流动。润滑剂的实例可包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠或滑石；和增溶剂，例如脂肪酸，包括月桂酸、油酸和C8/C10脂肪酸。
在一些方面，提供了一种组合物，其包含至少一种活性剂(包括，例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物)，和以下(a)-(g)中的一种或多种：
a)至少一种稀释剂；
b)至少一种崩解剂；
c)至少一种沉淀抑制剂；
d)至少一种表面活性剂；
e)至少一种助流剂；
f)至少一种润滑剂；和
g)至少一种粘合剂。
应理解，药学上可接受的载体可具有所述(a)-(g)中的两种或多种类别的特征。例如，羟丙基甲基纤维素可表征为沉淀抑制剂和粘合剂。
在一个变型中，提供了一种药物组合物，其包含至少一种活性剂(包括，例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物)，和以下(a)-(f)中的一种或多种：
a)至少一种稀释剂；
b)至少一种崩解剂；
c)至少一种沉淀抑制剂；
d)至少一种表面活性剂；
e)至少一种助流剂；和
f)至少一种润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含上述(a)-(f)中的两种、或上述(a)-(f)中的三种、或上述(a)-(f)中的四种、或上述(a)-(f)中的五种、或上述(a)-(f)中的全部。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种或至少两种稀释剂。在一个变型中，所述药物组合物包含至少一种稀释剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或两种稀释剂。在一些实施方案中，所述稀释剂选自：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、蔗糖、ludiflash、F-melt、advantose、GalenIQ，及其任意混合物。在一个实施方案中，所述稀释剂为甘露醇、微晶纤维素或其混合物。在一个变型中，所述药物组合物包含一种或多种稀释剂，及上述(b)-(f)中的任一种或多种。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种崩解剂。在一些实施方案中，所述药物组合物仅包含一种崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠。在另一实施方案中，所述崩解剂为交聚维酮。在一个变型中，所述药物组合物包含一种或多种崩解剂，和上述(a)、(c)-(f)中的任一种或多种。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种沉淀抑制剂。在一个实施方案中，所述沉淀抑制剂为羟丙基甲基纤维素。在一个变型中，所述药物组合物包含至少一种沉淀抑制剂，和至少一种稀释剂；例如，羟丙基甲基纤维素和甘露醇。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种表面活性剂。在一些实施方案中，所述药物组合物仅包含一种表面活性剂。在一个实施方案中，所述表面活性剂为泊洛沙姆。在另一实施方案中，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种助流剂。在一些实施方案中，所述药物组合物仅包含一种助流剂。在一个实施方案中，所述助流剂为胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种润滑剂。在一些实施方案中，所述药物组合物仅包含一种润滑剂。在一个实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
应理解，所述组合物(例如，药物组合物)包含本发明中详述的药学上可接受的载体，如同各个药学上可接受的载体及每种组合均明确和单独地列出。
例如，在一些变型中，所述药物组合物包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物，和至少一种沉淀抑制剂。在一个变型中，所述药物组合物包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物，和至少一种沉淀抑制剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂和至少一种稀释剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂和至少一种崩解剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂和至少一种表面活性剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂和至少一种助流剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂和至少一种润滑剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂、至少一种稀释剂和至少一种表面活性剂。
在上述任何变型中，式I化合物的甲磺酸盐或其水合物可为式I化合物的单甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；或多晶型3、多晶型7，或其组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素，和至少一种额外的载体。在一个变型中，所述组合物包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种稀释剂。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种崩解剂。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种表面活性剂。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种助流剂。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种润滑剂。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素、至少一种稀释剂和至少一种表面活性剂。在所述组合物包含羟丙基甲基纤维素的任意实施方案中，在一个变型中的所述组合物包含由羟丙基甲基纤维素形成的聚合物基底(例如，组合物，其中式I化合物的药学上可接受的盐，例如式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物，或多晶型3、多晶型7、或其组合，分散在羟丙基甲基纤维素所形成的聚合物基底中)。
在上述任意变型中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物可为式I化合物的甲磺酸盐；或式I化合物的单甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；或多晶型3、多晶型7，或其组合。
在其他变型中，所述药物组合物包含式IA的二甲磺酸盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种额外的载体。在一个变型中，所述药物组合物包含式IA的二甲磺酸盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种稀释剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式IA的二甲磺酸盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种崩解剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式IA的二甲磺酸盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种表面活性剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式IA的二甲磺酸盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种助流剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式IA的二甲磺酸盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种润滑剂。在另一变型中，所述药物组合物包含式IA的二甲磺酸盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素、至少一种稀释剂和至少一种表面活性剂。在上述任意变型中，式IA的二甲磺酸盐或其水合物，为多晶型3、多晶型7，或其组合。
在其他实施方案中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素和甘露醇。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素和交聚维酮。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素和泊洛沙姆。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素和胶体二氧化硅。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁。还在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和交聚维酮。还在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮和胶体二氧化硅。还在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅和微晶纤维素。还在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅、微晶纤维素和硬脂酸镁。在其中所述组合物包含羟丙基甲基纤维素的任意实施方案中，在一个变型中的所述组合物包含由羟丙基甲基纤维素形成的聚合物基底(例如，组合物，其中式I化合物的药学上可接受的盐，例如式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物(和任何其他药学上可接受的载体)分散在羟丙基甲基纤维素所形成的聚合物基底中)。
还在其他变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素和甘露醇。在另一变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素和交聚维酮。在另一变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素和泊洛沙姆。在另一变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素和胶体二氧化硅。在另一变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素。在另一变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁。还在另一变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和交聚维酮。还在另一变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮和胶体二氧化硅。还在另一变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅和微晶纤维素。还在另一变型中，所述药物组合物包含3型、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅、微晶纤维素和硬脂酸镁。应理解，3型为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型，其也可被描述为式IA、IB、IC、ID(其中y为1)或IE(其中y为1)的二甲磺酸盐单水合物的多晶型。
在一些变型中，所述组合物包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物和至少一种药学上可接受的载体，所述载体选自：羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁，及其任意混合物。在另一变型中，所述组合物包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物、羟丙基甲基纤维素和至少一种额外的药学上可接受的载体，所述载体选自：甘露醇、交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁，及其任意混合物。
在前述任意变型中，所述式I化合物的甲磺酸盐或其水合物可为式I化合物的单甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
在一些变型中，所述药物组合物包含式IA的二甲磺酸盐(包括，例如，3型)和至少一种药学上可接受的载体，所述载体选自：羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁，及其任意混合物。在另一变型中，所述药物组合物包含式IA的二甲磺酸盐(包括，例如，3型)、羟丙基甲基纤维素和至少一种额外的药学上可接受的载体，所述载体选自：甘露醇、交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁，及其任意混合物。
还应理解，上述药学上可接受的载体可在给定制剂中实现一种或多种不同的功能，且可落入载体的一种或多种功能性类型(例如，崩解剂、润滑剂、稀释剂)中。
还应理解，在其他实施方案中，所述药物组合物可包含一种或多种额外的载体，以提高流动性、压缩性、硬度、味道和片剂性能。
药学上可接受的聚合物
虽然用于所提供的药物组合物的药学上可接受的载体可在功能上进行描述，所述药学上可接受的载体还可在结构上进行描述。因此，在一个方面，所述药学上可接受的载体是药学上可接受的聚合物。
本发明提供的是组合物(例如，药物组合物)，其包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物，和至少一种、至少两种或至少三种药学上可接受的聚合物。在上述实施方案中，所述式I化合物的甲磺酸盐或其水合物可为式I化合物的单甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
术语“聚合物”是指由重复的结构单元组成的化合物或化合物的混合物，其可通过聚合过程制备。对用于本发明的合适的聚合物进行整体描述。术语“药学上可接受的聚合物”是指不具有使得相当谨慎的医生在考虑了所治疗的疾病或病症以及相应的给药途径后避免将该物质给药至受试者(例如人)的性质的聚合物。
在一些变型中，所述组合物(例如，药物组合物)包含式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)和一种、两种、三种或四种药学上可接受的聚合物。在一个变型中，所述组合物(例如，药物组合物)包含式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)、至少一种药学上可接受的聚合物和至少一种、至少两种、或至少三种额外的药学上可接受的载体。在其他变型中，所述组合物(例如，药物组合物)包含式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)，一种、两种、三种或四种药学上可接受的聚合物，和至少一种、至少两种或至少三种额外的药学上可接受的载体。
在所述组合物(例如，药物组合物)的一些实施方案中，至少一种药学上可接受的聚合物为羟丙基甲基纤维素(本领域也称为HPMC或其他通过名例如羟丙甲纤维素)。HPMC在本领域中通常用作持续释放制剂中的药学上可接受的载体，且也可用于本发明所述的即释制剂。
本领域技术人员应理解，所述活性剂可被配制用于持续释放或立即释放。“持续释放制剂”是一种制剂，其经设计使得活性剂在受试者中经延长的时间段缓慢释放，而“立即释放制剂”是一种制剂，其经设计使得活性剂在受试者中经缩短的时间段快速释放。在一些情况下，立即释放制剂可能被包衣，使得活性剂只有在到达受试者所需靶点(例如胃)才会被释放。
在所述药物组合物的另一实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物被配制用于立即释放。在前述实施方案中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物可为式I化合物的甲磺酸盐；或式I化合物的单甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
相比于不使用羟丙基甲基纤维素的式I化合物的制剂，在给药至受试者(例如，人)的这种立即释放制剂中使用羟丙基甲基纤维素观察到式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物增加的生物利用度。因此，在一些方面，提供了提高式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物的生物利用度的方法，包括向有此需要的人给药组合物，其包含(i)式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物，和(ii)羟丙基甲基纤维素，以提高式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物的生物利用度。在一个变型中，相比于向其给药包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物而不存在羟丙基甲基纤维素的组合物，其在该人中的生物利用度得以提高。在一些实施方案中，所述组合物为片剂。
在提高生物利用度的上述方法的一些变型中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物是式I化合物的二甲磺酸盐；和在一个变型中，式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
在一些实例中，观察到羟丙基甲基纤维素延长式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，式I化合物的甲磺酸盐)或其水合物的过饱和。因此，在一些方面，提供了延长式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物在组合物中的过饱和的方法，包括将羟丙基甲基纤维素添加至包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物的组合物以延长过饱和。在一个变型中，相比于包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物而不含羟丙基甲基纤维素的组合物，式I化合物或其水合物在所述组合物中的过饱和得以延长。
在上述延长过饱和的方法的一些变型中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物，是式I化合物的二甲磺酸盐；和在一个变型中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物，是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。在一些实施方案中，过饱和被延长超过1小时，这为式I化合物提供更长的体内吸收窗口。在一些实施方案中，所述组合物是喷雾干燥的进料溶液。
在其他实例中，观察到，当羟丙基甲基纤维素与式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，式I化合物的甲磺酸盐)或其水合物组合于固态分散体时，所述羟丙基甲基纤维素最小化所述式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，式I化合物的甲磺酸盐)或其水合物的结晶。因此，在其他方面，提供了最小化组合物中式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物结晶的方法，其包括将羟丙基甲基纤维素加至包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物的组合物中，以相比于包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物而不含羟丙基甲基纤维素的组合物，使结晶最小化。在一个变型中，相比于包含式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物而不含羟丙基甲基纤维素的组合物，式I化合物或其水合物在所述组合物中的结晶被最小化。
在上述最小化结晶方法的一些变型中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物，是式I化合物的二甲磺酸盐；和在一个变型中，所述式I化合物的药学上可接受的盐或其水合物，是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。在一些实施方案中，在40℃/75％RT开放条件下，结晶被预防超过9个月。在一些实施方案中，所述组合物是喷雾干燥的进料溶液。
在所述药物组合物的一个变型中，式IA的二甲磺酸盐被配制用于立即释放。虽然羟丙基甲基纤维素在本领域中通常用于持续释放制剂，但是观察到，相比于不使用羟丙基甲基纤维素的制剂，羟丙基甲基纤维素在式IA的二甲磺酸盐的即释制剂中的使用提高了给药至受试者的式IA的二甲磺酸盐的生物利用度。在一些实例中，观察到羟丙基甲基纤维素延长式I化合物或其药学上可接受的盐(包括，例如，所述单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)的过饱和。在其他实例中，观察到，羟丙基甲基纤维素最小化式I化合物或其药学上可接受的盐(包括，例如，所述单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)从式I化合物或其药学上可接受的盐(包括，例如，其单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)的溶液中结晶。
在一个变型中，至少一种药学上可接受的聚合物是指(a)能够延长式I化合物或其药学上可接受的盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)的过饱和；(b)能够最小化式I化合物或其药学上可接受的盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)从式I化合物或其药学上可接受的盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)的溶液中结晶；或(a)和(b)二者的任意药学上可接受的聚合物。
在一些实施方案中，除了式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，二甲磺酸盐)，或其水合物，和羟丙基甲基纤维素，所述药物组合物还包含一种或多种其他药学上可接受的聚合物。这种额外的聚合物可包括，例如，嵌段共聚物和天然存在的聚合物。合适的其他聚合物可，例如，选自交聚维酮、聚维酮、泊洛沙姆、微晶纤维素及其任意组合。
在其他实施方案中，除了式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，二甲磺酸盐)，或其水合物、羟丙基甲基纤维素和一种或多种其他聚合物，所述药物组合物还可包含一种或多种其他药学上可接受的载体。这种其他载体可选自：乳糖单水合物、甘露醇、十二烷基硫酸钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁及其任意组合。
应理解，所述药物组合物各组分(例如，活性剂和药学上可接受的载体)的量根据多个因素而改变，包括单位剂型(例如，通过喷雾干燥和/或干法制粒掺入活性剂的片剂)。
本发明所用术语“％w/w”是指一种成分基于包含该成分的组合物的总重量的重量。例如，如果成分A在100mg组合物中以50％w/w的量存在，则成分A以50mg的量存在。
除非另外提及，如本发明所用，“一个”是指一个或一个以上。
术语“约”的使用包括并描述本身的值或参数。例如，“约x”包括并描述“x”本身。在一些实施方案中，当术语“约”与测量结合使用时，或用于限定值、单位、常数或数值范围时，是指±10％的变化。例如，“约2:8”在一些实施方案中包括1.8-2.2:7.2-8.8。
下表A提供了用于该制剂中的一些成分(例如，活性剂和载体)的示例性重量百分比。
表A.在式I化合物或其药学上可接受的盐的制剂中成分的示例性重量百分比。
应理解，在所提供的药物组合物中的成分可以实现一种或多种本发明描述的有益性质的量存在。在一个变型中，该量描述于表A中。因此，所述药物组合物可包含本发明中详述的重量百分比的制剂成分，如同各个成分及每种组合和重量百分比均明确和单独地列出。
例如，在一些变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约8％w/w至13％w/w的一种或多种崩解剂、约3％w/w的一种或多种表面活性剂；和约19％w/w至28％w/w的一种或多种稀释剂。在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)、从约8％w/w至13％w/w的一种或多种崩解剂、约3％w/w的一种或多种表面活性剂；和约19％w/w至28％w/w的一种或多种稀释剂。
在一些变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素，和从约20％w/w至约30％w/w的甘露醇。在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素和从约20％w/w至约30％w/w的甘露醇。
在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素，和从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮。在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素，和从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮。
在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素和从约1％w/w至约5％w/w的泊洛沙姆。在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素和从约1％w/w至约5％w/w的泊洛沙姆。
还在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素和从约0.1％w/w至约2％w/w的胶体二氧化硅。在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素和从约0.1％w/w至约2％w/w的胶体二氧化硅。
还在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素和从约1％w/w至约5％w/w的微晶纤维素。在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素和从约1％w/w至约5％w/w的微晶纤维素。
还在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素和从约0.5％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁。在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素和从约0.5％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁。
还在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素、从约20％w/w至约30％w/w的甘露醇和从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮。还在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素、从约20％w/w至约30％w/w的甘露醇和从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮。
还在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素、从约20％w/w至约30％w/w的甘露醇、从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮和从约0.1％w/w至约2％w/w的胶体二氧化硅。还在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素、从约20％w/w至约30％w/w的甘露醇、从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮和从约0.1％w/w至约2％w/w的胶体二氧化硅。
还在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素、从约20％w/w至约30％w/w的甘露醇、从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮、从约0.1％w/w至约2％w/w的胶体二氧化硅和从约1％w/w至约5％w/w的微晶纤维素。还在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素、从约20％w/w至约30％w/w的甘露醇、从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮、从约0.1％w/w至约2％w/w的胶体二氧化硅和从约1％w/w至约5％w/w的微晶纤维素。
还在其他变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，甲磺酸盐)或其水合物、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素、甘露醇、从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮、从约0.1％w/w至约2％w/w的胶体二氧化硅、从约1％w/w至约5％w/w的微晶纤维素和从约0.5％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁。还在另一变型中，所述药物组合物包含从约30％w/w至约45％w/w的3型(其为式IA的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)、从约10％w/w至30％w/w的羟丙基甲基纤维素、甘露醇、从约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮、从约0.1％w/w至约2％w/w的胶体二氧化硅、从约1％w/w至约5％w/w的微晶纤维素和从约0.5％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁。
在上述药物组合物中的一些变型中，所述甲磺酸盐或其水合物包含式I化合物的阳离子和甲磺酸根阴离子，其中所述甲磺酸根阴离子和式I化合物的阳离子以以下甲磺酸根阴离子与式I化合物的阳离子的摩尔比存在：
(i)至少1:1，或介于1:1至3.3:1、介于1.9:1至3.3:1、介于1.9:1至2.5:1、介于1.9:1至2.4:1、介于2:1至3.3:1、介于2:1至3:1、或介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1、或约2.3:1、或约2.4:1；或
(ii)大于1:1且小于2:1；或
(iii)大于2:1。
在任意上述药物组合物的其他变型中，所述甲磺酸盐是式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物。在一个变型中，所述甲磺酸盐是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。还应理解，在任意上述药物组合物中，所述二甲磺酸盐可用上述式IA、IB、IC、ID或IE表示。
片剂
本发明中所提供的药物组合物通常口服给药。给药可通过胶囊、片剂等。在一些实施方案中，本发明所提供的组合物是片剂。
干法制粒
在一些实施方案中，所述组合物是通过干法制粒制剂所制备的片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒所制备的片剂)。如本发明所用“干法制粒制剂”是指通过干法制粒操作制备的制剂。干法制粒(也称为干法造粒)通常是指无需使用液体溶液形成颗粒的操作。“颗粒”是指通过干法制粒所获得的产物。在一个变型中，提供了干法制粒片剂。通过干法制粒和压片所形成的片剂在本发明中称作“干法制粒片剂”。
在一些变型中，所述片剂是通过以下而制备的：干法制粒式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物，以形成颗粒；和将该颗粒压片。在一些变型中，所述片剂是通过以下而制备的：干法制粒式I化合物的二甲磺酸盐单水合物以形成颗粒；和将该颗粒压片。在一个变型中，所述片剂是通过以下而制备的：干法制粒多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型，以形成颗粒；并将该颗粒压片。
在一些方面，本发明提供的是片剂，其包含：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐：
或其水合物，和
(ii)至少一种药学上可接受的载体。
在一些方面，本发明提供的是片剂，其包含：(i)3型，其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型；和(ii)至少一种药学上可接受的载体。
在一个变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(例如，3型)的特征在于或具有包括在13.8、16.9、22.9和26.1处的2θ-反射(±0.2°)的X射线衍射图。在另一变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型的特征在于或具有包括在7.7、12.9、17.7和18.1处的2θ-反射(±0.2°)的X射线衍射图。在其他变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型的特征在于或具有包括在7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9、和26.1处的2θ-反射(±0.2°)的X射线衍射图。还在其他变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型的特征在于或具有在7.7、12.9、13.8。16.9、17.7、18.1、22.9和26.1处包括至少三个或三个以上；至少四个或四个以上；或至少五个或五个以上2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图。当描述所述X射线衍射图中的2θ-反射时(例如，多晶型3的X射线衍射图，在本发明中也称为“3型”或“III型”)，应理解±0.2°也可表达为“加或减0.2度2θ”。
在一个变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(例如，3型)的特征在于或具有基本上如图1A所示的X射线衍射图。在另一变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(例如，3型)的特征在于或具有基本上如图1B所示的X射线衍射图。还在另一变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(例如，3型)的特征在于如具有以下参数的晶体X射线晶体学确定的晶胞： α＝98.108(6)°；β＝100.955(6)°；和γ＝98.861(6)°。
在所述片剂的一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载体为沉淀抑制剂。在一个变型中，所述沉淀抑制剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在另一变型中，所述沉淀抑制剂为共聚维酮。
在其他实施方案中，所述片剂还包含至少一种稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂或润滑剂，或其任意组合。例如，本发明所述的任意合适的稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂或润滑剂可存在于该片剂中。在一些变型中，所述片剂包含至少一种稀释剂。在一个变型中，所述稀释剂为甘露醇。在其他变型中，所述片剂还包含交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素中的任一种或多种。
因此，在一些变型中，所述片剂包含(i)式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物，和(ii)羟丙基甲基纤维素。在一些变型中，所述片剂包含(i)式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，和(ii)羟丙基甲基纤维素。在一个变型中，所述片剂包含(i)多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型，和(ii)羟丙基甲基纤维素。
在其他变型中，所述片剂包含(i)式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物，(ii)羟丙基甲基纤维素；和(iii)甘露醇。在一些变型中，所述片剂包含(i)式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，(ii)羟丙基甲基纤维素；和(iii)甘露醇。在一个变型中，所述片剂包含(i)多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型，(ii)羟丙基甲基纤维素；和(iii)甘露醇。
在其他变型中，所述片剂包含(i)式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物，(ii)羟丙基甲基纤维素；(iii)甘露醇，和(iv)交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素中的一种或一种以上、两种或两种以上、三种或三种以上、四种或四中以上、或全部五种。在一些变型中，所述片剂包含(i)式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，(ii)羟丙基甲基纤维素；(iii)甘露醇，和(iv)交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素中的一种或一种以上、两种或两种以上、三种或三种以上、四种或四中以上、或全部五种。在一个变型中，所述片剂包含(i)3型，其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型，(ii)羟丙基甲基纤维素；(iii)甘露醇，和(iv)交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素中的一种或一种以上、两种或两种以上、三种或三种以上、四种或四中以上、或全部五种。
本领域技术人员还将认识到，在该制剂中所用的成分的量可依据所用的方法和技术有所变化。
在一些变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其水合物，和至少一种沉淀抑制剂。在一个变型中，所述沉淀抑制剂为羟丙基甲基纤维素。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其水合物，其包含至少一种沉淀抑制剂和至少一种稀释剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂和至少一种崩解剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂和至少一种表面活性剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂和至少一种助流剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂和至少一种润滑剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其水合物、至少一种沉淀抑制剂、至少一种稀释剂和至少一种表面活性剂。
在通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂的任意上述实施方案中，所述式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物是式I化合物的二甲磺酸盐水合物。在一个变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
在其他变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含多晶型3、至少一种沉淀抑制剂、至少一种稀释剂和至少一种表面活性剂。
在其他变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素和甘露醇。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素和交聚维酮。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素和泊洛沙姆。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素和胶体二氧化硅。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁。
还在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和交聚维酮。
还在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮和胶体二氧化硅。
还在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅和微晶纤维素。
还在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅、微晶纤维素和硬脂酸镁。
在一些变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型和至少一种药学上可接受的载体，其选自选自羟丙基甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁，及其任意混合物。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)，其包含3型、羟丙基甲基纤维素和至少一种额外的药学上可接受的载体，其选自甘露醇、交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁，及其任意混合物。
在前述任意变型中，应理解，3型是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(或式IA或IB的二甲磺酸盐的单水合物的多晶型)。
应理解，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂的成分的重量百分比可提供于上表A中，如同各个药学上可接受的载体及每种组合均明确和单独地列出。
通过干法制粒制备的本发明提供的药物组合物(例如，通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒而制备的片剂)可包含，在一些实施方案中，式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或在一些实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐；或在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；或在一些实施方案中，式IA的二甲磺酸盐或其水合物，包括结晶的、非结晶的或无定形的盐；或在一个实施方案中，多晶型3、多晶型7或其混合物，其为式IA的二甲磺酸盐的多晶型。
在一些方面，本发明提供的是制备片剂的方法，其包括：
a)干法制粒：(i)式I化合物的药学上可接受的盐(例如，二甲磺酸盐)或其水合物，和(ii)至少一种药学上可接受的载体，以形成颗粒；和
b)将该颗粒压制以形成片剂。
本领域技术人员将了解通过干法制粒制备片剂的合适的方法和技术。将粉末压制成片剂的示例性的方法和技术包括干法制粒或湿法制粒。湿法制粒通常是指将液体溶剂加至粉末中以制粒的操作。
在一些实施方案中，本发明提供的片剂是通过干法制粒制备的。例如，在一些实施方案中，将式I化合物的药学上可接受的盐(包括，例如，二甲磺酸盐)或其水合物，和药学上可接受的载体混合、研磨并压制成片剂，可将该片剂进行包衣并包装。在一些实施方案中，将式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)和药学上可接受的载体混合、干法制粒、研磨并压制成片剂，可将该片剂进行包衣并包装。通过干法制粒制备式I化合物的二甲磺酸盐片剂的示例性制造方法描述于下文实施例B1中。在一些变型中，所述干法制粒采用碾压。
在一些实施方案中，本发明提供的片剂(例如，包含式I化合物的二甲磺酸盐的片剂)可由平均粒径介于200μm至400μm、或介于250μm至350μm的颗粒制备，其可有利于片剂的生产。在一些实施方案中，本发明提供的片剂可用具有10至20nm、或10至15nmFlodex的颗粒配制，其可有利于片剂的生产。在一些实施方案中，本发明提供的片剂可用具有0.4g/mL至0.7g/mL，或0.5g/mL至约0.6g/mL的堆密度的颗粒配制，其可有利于片剂的生产。在一些实施方案中，本发明提供的片剂可用具有0.5g/mL至0.9g/mL，或0.6g/mL至0.8g/mL的振实密度的颗粒配制，其可有利于片剂的生产。
本发明还提供了根据上述任意方法制备的片剂(例如，干法制粒片剂)。
喷雾干燥
在一些变型中，所述片剂是通过以下制备的：喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，以形成固态分散体；和干法制粒所述固态分散体。在一些变型中，所述片剂是通过以下制备的：喷雾干燥式I化合物和甲磺酸以形成固态分散体；和干法制粒所述固态分散体。在一些变型中，所述片剂是通过以下制备的：喷雾干燥式I化合物的甲磺酸盐或其水合物和任选的甲磺酸，以形成固态分散体；和干法制粒所述固态分散体。在一些变型中，所述片剂是通过以下制备的：喷雾干燥式I化合物的单甲磺酸盐或其水合物和甲磺酸，以形成固态分散体；和干法制粒所述固态分散体。在一个变型中，所述片剂是通过以下制备的：喷雾干燥式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物和任选的甲磺酸，以形成固态分散体；和干法制粒所述固态分散体。在另一变型中，所述片剂是通过以下制备的：喷雾干燥式I化合物的二甲磺酸盐水合物和任选的甲磺酸，以形成固态分散体；和干法制粒所述固态分散体。还在另一变型中，所述片剂是通过以下制备的：喷雾干燥式I化合物的二甲磺酸盐单水合物和任选的甲磺酸，以形成固态分散体；和干法制粒所述固态分散体。还在另一变型中，所述片剂是通过以下制备的：喷雾干燥多晶型3(其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型)和任选的甲磺酸，以形成固态分散体；和干法制粒所述固态分散体。
在前述各变型中，干法制粒所述固态分散体形成颗粒；且所述方法还包括将该颗粒压制成片剂。在前述任意变型中，所述固态分散体是喷雾干燥的固态分散体，其在本发明中还被成为喷雾干燥粉末。
因此，本发明所提供的组合物(包括，例如，药物组合物)可能，在一些实施方案中，为包含喷雾干燥的固态分散体的片剂。这种片剂在本发明中也可被称为“喷雾干燥的固态分散体片剂”。
在一些方面，本发明提供了片剂，其包含：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐：
和
(ii)至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述片剂还包含额外的甲磺酸或其阴离子。
在其他方面，本发明提供了片剂，其包含：
(i)式I化合物的甲磺酸盐：
其中所述甲磺酸盐包含式I化合物的阳离子和甲磺酸根阴离子；和
(ii)至少一种药学上可接受的载体。
在所述片剂的一个变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比至少是1:1、或介于1:1至3.3:1、介于1.9:1至3.3:1、介于1.9:1至2.5:1、介于1.9:1至2.4:1、介于2:1至3.3:1、介于2:1至3:1、或介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1或约2.3:1、或约2.4:1。在另一变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比为大于1:1且小于2:1。还在另一变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比大于2:1。
还在其他方面，本发明提供的是片剂，其包含：
(i)式I化合物：
或其阳离子；
(ii)甲磺酸或其阴离子；和
(iii)至少一种药学上可接受的载体。
在所述片剂的一些实施方案中，甲磺酸或其阴离子和式I化合物或其阳离子，以甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比为至少1:1、或介于1:1至3.3:1、介于1.9:1至3.3:1、介于1.9:1至2.5:1、介于1.9:1至2.4:1、介于2:1至3.3:1、介于2:1至3:1、或介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1、或约2.3:1、或约2.4:1存在于所述片剂中。在另一变型中，所述甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比为大于1:1且小于2:1。还在另一变型中，所述甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比大于2:1。
在所述片剂的一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载体为沉淀抑制剂。在该喷雾干燥的固态分散体片剂中的所述沉淀抑制剂可包括上文所述的任意沉淀抑制剂。在一个变型中，所述沉淀抑制剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在另一变型中，所述沉淀抑制剂是共聚维酮。
在所述片剂的其他变型中，至少一种药学上可接受的载体是非离子型聚合物。合适的非离子型聚合物可包括，例如，羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、火棉(pyroxylin)、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
在所述片剂的其他变型中，至少一种药学上可接受的载体为离子型聚合物。合适的离子型聚合物可包括，例如，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯和甲基丙烯酸共聚物。
在一些实施方案中，所述片剂包含获自至少一种药学上可接受的聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素)的聚合物基质。在一个变型中，所述喷雾干燥的固态分散体片剂包含获自羟丙基甲基纤维素的聚合物基质和表面活性剂。在一些实施方案中，式I化合物或其阳离子，和甲磺酸或其阴离子，分散在所述聚合物基质中。
本领域技术人员还将认识到，在该制剂中所用的成分的量可根据所用的方法和技术而改变。
在一些变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，和至少一种沉淀抑制剂。在一个变型中，所述沉淀抑制剂是羟丙基甲基纤维素。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，包含至少一种沉淀抑制剂，和至少一种稀释剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、至少一种沉淀抑制剂和至少一种崩解剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、至少一种沉淀抑制剂和至少一种表面活性剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、至少一种沉淀抑制剂和至少一种助流剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、至少一种沉淀抑制剂和至少一种润滑剂。
在另一变型中，所述药物组合物是片剂(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、至少一种沉淀抑制剂、至少一种稀释剂和至少一种表面活性剂。
在其他实施方案中，所述药物组合物是片剂(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，和(i)非离子型聚合物，(ii)离子型聚合物，或(i)和(ii)的组合。在一个变型中，所述非离子型聚合物选自：羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、火棉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。在一个变型中，所述离子型聚合物选自：醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯和甲基丙烯酸共聚物。
在一个实施方案中，所述药物组合物是片剂(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、羟丙基甲基纤维素和表面活性剂。
通过喷雾干燥、然后干法制粒并压缩制备的本发明提供的药物组合物(例如，通过喷雾干燥式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，并干法制粒和压缩所得固态分散体而制备的片剂)可包含，在一些实施方案中，式I化合物的甲磺酸盐；或在一些实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐；或在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐；或在一些实施方案中，式IA的二甲磺酸盐。
在其他实施方案中，所述片剂(例如，喷雾干燥的固态分散体片剂)的特征在于X射线衍射图，其在6.3和26.1至26.6处包含2θ-反射(±0.2°)。在一个变型中，所述喷雾干燥的固态分散体片剂的特征在于X射线衍射图，其在6.3(±0.2°)和26.1至26.6处包含2θ-反射。应理解，±0.2还可表示为“加或减0.2度2θ”。
在一些方面，本发明提供的是制造片剂的方法，其包括：将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成固态分散体；并以干法制粒将该固态分散体配制于该片剂中。在一个变型中，所述片剂是通过喷雾干燥的固态分散体制备的(例如，通过喷雾干燥制备所述固态分散体)。因此，在一些方面，本发明提供的是制造片剂的方法，其包括：a)由进料溶液形成喷雾干燥粉末；b)干法制粒该喷雾干燥粉末和至少一种药学上可接受的载体以形成颗粒；和c)将该颗粒压制成片剂。
“固态分散体”是指将一种或多种活性剂以固体状态分散于聚合物基质中。配制成固体分散体的本发明提供的药物组合物包含，在一些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐；或在一些实施方案中，式I化合物的甲磺酸盐；或在一些实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐；或在一些实施方案中，式IA的二甲磺酸盐。因此，在一些实施方案中，所述药物组合物是包含固态分散体的片剂；或在一些实施方案中，所述药物组合物是包含喷雾干燥的固态分散体的片剂。
本领域技术人员将了解制备固体分散体和包含这种固态分散体的片剂的合适的方法和技术。制备这种固体分散体的示例性的方法和技术包括熔体挤出(melt-extrusion)、喷雾干燥、冻干法和溶液蒸发。在一些实施方案中，所述固态分散体通过喷雾干燥制备。例如，将式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)和至少一种药学上可接受的聚合物(包括，例如，HPMC)溶解于，或至少部分溶解于水中，并喷雾干燥以形成固态分散体。然后可将该固态分散体与其他药学上可接受的载体混合，并然后干法制粒，然后压制和包衣。制备式I化合物的二甲磺酸盐的固体分散体和片剂的示例性制造方法描述于下文实施例C1中。
在一个方面，本发明提供了制造片剂的方法，其包括：
a)由进料溶液形成喷雾干燥粉末，其中所述进料溶液包含：(i)式I化合物或其阳离子；(ii)甲磺酸或其阴离子；(iii)至少一种药学上可接受的载体；和(iv)水；
b)干法制粒所述喷雾干燥粉末和至少一种药学上可接受的载体以形成颗粒；和
c)将该颗粒压制成片剂。
应理解，各种形式的式I化合物或其盐或水合物可用于形成所述进料溶液，将该进料溶液喷雾干燥以制备固态分散体颗粒。在一些实施方案中，式I化合物(例如，作为游离碱)，或式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，或其水合物，或其任意组合，可用于制备所述进料溶液。例如，用于制备所述进料溶液(例如，用于形成所述固态分散体)的起始原料可包含一种或多种形式的式I化合物的甲磺酸盐，或在一些实施方案中，式IA的二甲磺酸盐。
本发明还提供了根据任意上述方法生产的片剂(例如，喷雾干燥的固态分散体片剂)。
进料溶液
本发明还提供了制备用于喷雾干燥的进料溶液的方法，其包括合并：
(i)(A)和(B)中任一：
(A)式I化合物和甲磺酸；或
(B)式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；
(ii)至少一种药学上可接受的载体；和
(iii)水，以形成进料溶液。
在其中将所述甲磺酸盐或其水合物与至少一种药学上可接受的载体和水组合以形成所述进料溶液的实施方案中，所述方法还包括将甲磺酸与所述进料溶液组合。
在一个变型中，所述进料溶液可通过将式I化合物与甲磺酸组合进行制备。在另一变型中，所述进料溶液可通过将式I化合物的甲磺酸盐与额外的甲磺酸组合进行制备。在一个变型中，所述甲磺酸盐可为单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其组合。在另一变型中，所述甲磺酸盐是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。在另一变型中，所述甲磺酸盐是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型3。
在一些实施方案中，所述甲磺酸或其阴离子，和式I化合物或其阳离子，以介于2:1至3:1、或介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1、或约2.3:1、或约2.4:1的摩尔比存在于所述进料溶液中。在另一变型中，所述甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比大于1:1且小于2:1。还在另一变型中，所述甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比大于2:1。
在其他实施方案中，所述进料溶液是用至少1％w/w、或介于1％w/w至10％w/w、或约5％w/w的式I化合物或其阳离子制备的。
在其他实施方案中，式I化合物或其阳离子和水以1:1至1:2、或约1:1.5的摩尔比存在于所述进料溶液中。
喷雾干燥粉末
可将本发明所述进料溶液进行喷雾干燥以形成喷雾干燥粉末，其也可称为喷雾干燥的固态分散体。
本发明还提供了喷雾干燥粉末，其包含：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐：
和
(ii)至少一种药学上可接受的载体。
在所述喷雾干燥粉末的一些实施方案中，所述二甲磺酸盐是式I化合物的二甲磺酸盐。
在其他实施方案中，所述喷雾干燥粉末还包含额外的甲磺酸或其阴离子。
在其他方面，本发明还提供了喷雾干燥粉末，其包含：
(i)式I化合物的甲磺酸盐：
其中所述甲磺酸盐包含式I化合物的阳离子和甲磺酸根阴离子；和
(ii)至少一种药学上可接受的载体。
在所述喷雾干燥粉末的上述方面的一个变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比至少是1:1、或介于1:1至3.3:1、介于1.9:1至3.3:1、介于1.9:1至2.5:1、介于1.9:1至2.4:1、介于2:1至3.3:1、介于2:1至3:1、或介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1、或约2.3:1、或约2.4:1。在另一变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比大于1:1且小于2:1。还在另一变型中，所述甲磺酸根阴离子与所述式I化合物的阳离子的摩尔比大于2:1。
当在该喷雾干燥粉末中的这种摩尔比超过2:1时，出乎意料地观察到所述喷雾干燥粉末呈现出改善的稳定性。例如，改善的稳定性可能需要最小化所述喷雾干燥粉末的结晶(例如，最小化其他多晶型的结晶，例如式I化合物的二甲磺酸盐的7型)。例如，当这种摩尔比是2.3:1或更大时，例如，介于2.3:1至2.5:1，所述喷雾干燥的固态分散体可在室温和75％相对湿度下保持稳定至少2个月。
还在其他方面，本发明提供的是喷雾干燥粉末，其包含：
(i)式I化合物：
或其阳离子；
(ii)甲磺酸或其阴离子；和
(iii)至少一种药学上可接受的载体。
在所述喷雾干燥粉末的上述方面的一些实施方案中，所述甲磺酸或其阴离子，和式I化合物或其阳离子，以介于2:1至3:1、或介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1、或约2.3:1、或约2.4:1的摩尔比存在于所述喷雾干燥粉末中。在另一变型中，所述甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比大于1:1且小于2:1。还在另一变型中，所述甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比大于2:1。
在一些实施方案中，所述喷雾干燥粉末的特征在于X射线衍射图，其包含在6.3和26.1至26.6处的2θ-反射(±0.2°)。应理解，±0.2还可表示为“加或减0.2度2θ”。
在所述喷雾干燥粉末的一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载体是沉淀抑制剂。在一个变型中，所述沉淀抑制剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在另一变型中，所述沉淀抑制剂是共聚维酮。
所述喷雾干燥的固态分散体片剂是由喷雾干燥粉末通过上述干法制粒和压片所形成的。例如，在一些实施方案中，将所述喷雾干燥粉末和药学上可接受的载体混合、干法制粒、研磨并压制成片剂，可将其包衣和包装。
在一些实施方案中，一旦配制成固态分散体，则所得活性剂可为无定形的。因此，在一个变型中，描述于本发明中的药物组合物包含无定形的活性剂，其中术语“无定形的活性剂”是指包含基本上无定形固态形式的活性剂的无定形固态分散体。在另一变型中，将活性剂用聚合物基质进行分散，且所得固态分散体可为无定形的固态分散体。本发明所用术语“无定形的固态分散体”是指包含无定形的活性剂和聚合物的稳定的固态分散体。
在一些实施方案中，一旦配制成固态分散体，则所得活性剂可为非结晶的。因此，在一些变型中，本发明所描述的药物组合物包含非结晶的活性剂，其中术语“非结晶的活性剂”是指非结晶的固态分散体，其包含基本上为非结晶的固态形式的活性剂。在一个变型中，本发明所描述的药物组合物包含非结晶的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一变型中，术语“非结晶的活性剂”可指非结晶的固态分散体，其包含基本上为非结晶固态形式的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在其他变型中，可将活性剂用聚合物基质分散，且所得固态分散体可为非结晶的固态分散体。本发明所用术语“非结晶的固态分散体”是指稳定的固态分散体，其包含非结晶的活性剂和聚合物。在一个变型中，将式I化合物或其药学上可接受的盐用所述聚合物基质分散。在另一变型中，术语“非结晶的固态分散体”可指稳定的固态分散体，其包含非结晶的式I化合物或其药学上可接受的盐和聚合物。在一些变型中，式I化合物或其药学上可接受的盐和所述聚合物均可为基本上非结晶的。
本发明还提供了根据上述这种方法生产的片剂。在一些变型中，将本发明提供的片剂用平均粒径介于1μm至100μm、或介于1μm至75μm、或介于5μm至50μm的固态分散体进行配制，其可有利于生产干法制粒和片剂。在一些实施方案中，将本发明提供的片剂用堆密度介于0.1g/mL至0.7g/mL、或介于0.15g/mL至0.4g/mL、或介于0.2g/mL至0.35g/mL的固态分散体进行配制，其可有利于生产干法制粒和片剂。在一些实施方案中，将本发明提供的片剂用振实密度介于0.1g/mL至0.7g/mL、或介于0.15g/mL至0.4g/mL、或介于0.2g/mL至0.35g/mL的固态分散体进行配制，其可有利于生产干法制粒和片剂。在一些实施方案中，本发明提供的片剂用Tg介于120℃至175℃、或介于130℃至150℃、或介于135℃至140℃的固态分散体进行配制，其可有利于生产干法制粒和片剂。
单位剂型
在一些实施方案中，本发明所述的组合物是以单位剂型配制的药物组合物。在一些实施方案中，所述单位剂型是片剂。术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于受试者(例如，人受试者和其他哺乳动物)的物理分散单元，各单元含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物载体。式I化合物的药学上可接受的盐(例如甲磺酸盐)，或其水合物(包括式IA的二甲磺酸盐或其水合物)，可以药学上有效量进行给药。在一些实施方案中，各剂量单位含有1mg至2g的式I化合物的甲磺酸盐或其水合物，或在一些实施方案中，含有1mg至2g的式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐或其水合物。
在一些实施方案中，所述单位剂型包含约10mg至约1800mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1300mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约800mg、或约10mg至约600mg、或约10mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg、或约100mg至约800mg、或约100mg至约600mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约200mg至约350mg、或约250mg至约300mg、或约200mg至约400mg、或约400mg至约600mg、或约400mg至约800mg、或约600mg至约800mg、或约800mg至约1200mg、或约1200mg至约1600mg的式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或在一些实施方案中，包含约10mg至约1800mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1300mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约800mg、或约10mg至约600mg、或约10mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg、或约100mg至约800mg、或约100mg至约600mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约200mg至约350mg、或约250mg至约300mg、或约200mg至约400mg、或约400mg至约600mg、或约400mg至约800mg、或约600mg至约800mg、或约800mg至约1200mg、或约1200mg至约1600mg的式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，或其水合物；或在一个实施方案中，包含约10mg至约1800mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1300mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约800mg、或约10mg至约600mg、或约10mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg、或约100mg至约800mg、或约100mg至约600mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约200mg至约350mg、或约250mg至约300mg、或约200mg至约400mg、或约400mg至约600mg、或约400mg至约800mg、或约600mg至约800mg、或约800mg至约1200mg、或约1200mg至约1600mg的式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；或在另一实施方案中，包含约10mg至约1800mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1300mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约800mg、或约10mg至约600mg、或约10mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg、或约100mg至约800mg、或约100mg至约600mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约200mg至约350mg、或约250mg至约300mg、或约200mg至约400mg、或约400mg至约600mg、或约400mg至约800mg、或约600mg至约800mg、或约800mg至约1200mg、或约1200mg至约1600mg的多晶型3、多晶型7，或其组合。在一些实施方案中，所述单位剂型包含约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、或约1300mg的式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或在一些实施方案中，包含约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、或约1300mg的式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，或其水合物；或在一个实施方案中，包含约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、或约1300mg的式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；或在另一实施方案中，包含约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、或约1300mg的多晶型3、多晶型7，或其组合。
在一个变型中，所述单位剂型是喷雾干燥的固态分散体片剂，其包含约10mg至约1800mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1300mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约800mg、或约10mg至约600mg、或约10mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg、或约100mg至约800mg、或约100mg至约600mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约200mg至约350mg、或约250mg至约300mg、或约200mg至约400mg、或约400mg至约600mg、或约400mg至约800mg、或约600mg至约800mg、或约800mg至约1200mg、或约1200mg至约1600mg的式I化合物的甲磺酸盐；或在一些实施方案中，包含约10mg至约1800mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1300mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约800mg、或约10mg至约600mg、或约10mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg、或约100mg至约800mg、或约100mg至约600mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约200mg至约350mg、或约250mg至约300mg、或约200mg至约400mg、或约400mg至约600mg、或约400mg至约800mg、或约600mg至约800mg、或约800mg至约1200mg、或约1200mg至约1600mg的式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐。在一些实施方案中，所述单位剂型是喷雾干燥的固态分散体片剂，其包含约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、或约1300mg的式I化合物的甲磺酸盐；或在一些实施方案中，包含约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、或约1300mg的式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐。
在一些前述实施方案中，所述单位剂型还包含至少一种药学上可接受的载体。
上述用于口服给药的剂量可按每日一次(QD)或每日两次(BID)进行给药。在一些实施方案中，式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或在一些实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，或其水合物；或在一个实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；或在另一实施方案中，多晶型3、多晶型7，或其组合，或任意上述的药物组合物，以约1mgQD、约2mgQD、约5mgQD、约10mgQD、约15mgQD、约20mgQD、约25mgQD、约30mgQD、约35mgQD、约40mgQD、约45mgQD、约50mgQD、约75mgQD、约100mgQD、约125mgQD、约150mgQD、约175mgQD、约200mgQD、约225mgQD、约250mgQD、约300mgQD、约350mgQD、约400mgQD、约450mgQD、约500mgQD、约550mgQD、约600mgQD、约650mgQD、约700mgQD、约750mgQD、约800mgQD、约850mgQD、约900mgQD、约950mgQD或约1000mgQD的单位剂型口服给药。在一些实施方案中，式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或在一些实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，或其水合物；或在一个实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；或在另一实施方案中，多晶型3、多晶型7，或其组合，或任意上述的药物组合物，以约1mgBID、约2mgBID、约5mgBID、约10mgBID、约15mgBID、约20mgBID、约25mgBID、约30mgBID、约35mgBID、约40mgBID、约45mgBID、约50mgBID、约75mgBID、约100mgBID、约125mgBID、约150mgBID、约175mgBID、约200mgBID、约225mgBID、约250mgBID、约300mgBID、约350mgBID、约400mgBID、约450mgBID、约500mgBID、约550mgBID、约600mgBID、约650mgBID、约700mgBID、约750mgBID、约800mgBID、约850mgBID、约900mgBID、约950mgBID、或约1000mgBID的单位剂量口服给药。
在一些变型中，所述单位剂型是通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒制备的。在一些变型中，所述单位剂型是通过将式I化合物的甲磺酸盐，或其药学上可接受的盐或其水合物配制成颗粒制备的。在一些变型中，所述单位剂型是通过将式I化合物的二甲磺酸盐，或其药学上可接受的盐或其水合物，配制成颗粒制备的。在一个变型中，所述单位剂型是通过将式I化合物的二甲磺酸盐水合物，或其药学上可接受的盐，配制成颗粒制备的。在另一变型中，所述单位剂型是通过将式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，或其药学上可接受的盐，配制成颗粒制备的。还在另一变型中，所述单位剂型是通过将多晶型3、多晶型7，或其组合，配制成颗粒制备的。在其他变型中，所述单位剂型是通过将式I化合物的单甲磺酸盐，或其药学上可接受的盐或其水合物，配制成颗粒制备的。
例如，在一些变型中，本发明提供的是片剂，其包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或在一些实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，或其水合物；或在一个实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；或在另一实施方案中，多晶型3、多晶型7，或其组合(例如，配制成颗粒)，其中所述片剂以约1mgBID、约2mgBID、约5mgBID、约10mgBID、约15mgBID、约20mgBID、约25mgBID、约30mgBID、约35mgBID、约40mgBID、约45mgBID、约50mgBID、约75mgBID、约100mgBID、约125mgBID、约150mgBID、约175mgBID、约200mgBID、约225mgBID、约250mgBID、约300mgBID、约350mgBID、约400mgBID、约450mgBID、约500mgBID、约550mgBID、约600mgBID、约650mgBID、约700mgBID、约750mgBID、约800mgBID、约850mgBID、约900mgBID、约950mgBID、或约1000mgBID的单位剂量口服给药至有此需要的人。在上述的一个变型中，所述人具有选自以下的病症：淋巴浆细胞性淋巴瘤/沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，边缘区淋巴瘤(MZL)，滤泡淋巴瘤(FL)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，和慢性淋巴细胞白血病(CLL)，或其任意组合。
在另一实例中，在其他变型中，提供的是片剂(例如，喷雾干燥的固态分散体片剂)，其包含式I化合物的甲磺酸盐，和任选的额外的甲磺酸；或在一些实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐，和任选的额外的甲磺酸，其中所述片剂以约1mgBID、约2mgBID、约5mgBID、约10mgBID、约15mgBID、约20mgBID、约25mgBID、约30mgBID、约35mgBID、约40mgBID、约45mgBID、约50mgBID、约75mgBID、约100mgBID、约125mgBID、约150mgBID、约175mgBID、约200mgBID、约225mgBID、约250mgBID、约300mgBID、约350mgBID、约400mgBID、约450mgBID、约500mgBID、约550mgBID、约600mgBID、约650mgBID、约700mgBID、约750mgBID、约800mgBID、约850mgBID、约900mgBID、约950mgBID、或约1000mgBID的单位剂量口服给药至有此需要的人。在上述的一个变型中，所述人患有选自以下的病症：淋巴浆细胞性淋巴瘤/沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)或其任意组合。在任意上述的另一变型中，所述人在用至少一种疗法治疗非FL低侵袭性非霍奇金淋巴瘤的疗法后，(i)有抗性，和/或(ii)复发。在一些实施方案中，所述非FL低侵袭性非霍奇金淋巴瘤是淋巴浆细胞性淋巴瘤/沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。在另一变型中，所述人在用至少一种疗法治疗滤泡淋巴瘤(FL)后，(i)有抗性，和/或(ii)复发。在另一变型中，所述人在用至少一种疗法治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)后，(i)有抗性，和/或(ii)复发。在另一变型中，所述人在用至少一种疗法治疗套细胞淋巴瘤(MCL)后，(i)有抗性，和/或(ii)复发。还在另一变型中，所述人在用至少一种疗法治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)后，(i)有抗性，和/或(ii)复发。还在另一变型中，所述人在用磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或B细胞受体(BCR)治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，后(i)有抗性，和/或(ii)复发。
在前述任意变型中，所述单位剂型包含约250mg至约350mg的式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；约200mg至约250mg的甘露醇；约50mg至约100mg的交聚维酮；约10mg至25mg的羟丙基甲基纤维素；约1mg至约5mg的泊洛沙姆；约0.5mg至约1.5mg的胶体二氧化硅；约1mg至约10mg的微晶纤维素；和约1mg至2mg的硬脂酸镁。在一个变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物是结晶的。
在其他变型中，所述单位剂型包含约250mg至约350mg的式IA的二甲磺酸盐；约200mg至约250mg的甘露醇；约50mg至约100mg的交聚维酮；约10mg至25mg的羟丙基甲基纤维素；约1mg至约5mg的泊洛沙姆；约0.5mg至约1.5mg的胶体二氧化硅；约1mg至约10mg的微晶纤维素；和约1mg至2mg的硬脂酸镁。在一个变型中，所述二甲磺酸盐是结晶的。
在其他变型中，所述单位剂型包含约250mg至约350mg的式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；约200mg至约250mg的甘露醇；约50mg至约100mg的交聚维酮；约10mg至25mg的羟丙基甲基纤维素；约1mg至约5mg的泊洛沙姆；约0.5mg至约1.5mg的胶体二氧化硅；约1mg至约10mg的微晶纤维素；和约1mg至2mg的硬脂酸镁。在一个变型中，所述式I化合物的二甲磺酸盐单水合物为结晶的。
在其他变型中，所述单位剂型包含约250mg至约350mg的式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，或其水合物的多晶型；约200mg至约250mg的甘露醇；约50mg至约100mg的交聚维酮；约10mg至25mg的羟丙基甲基纤维素；约1mg至约5mg的泊洛沙姆；约0.5mg至约1.5mg的胶体二氧化硅；约1mg至约10mg的微晶纤维素；和约1mg至2mg的硬脂酸镁。在一个变型中，所述二甲磺酸盐是结晶的。在上述的一些变型中，所述多晶型是多晶型3、多晶型7或其混合物。
在其他变型中，所述单位剂型是通过以下制备的：将式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物配制成固态分散体，并以干法制粒将所述固态分散体配制于单位剂型中。在一些变型中，所述单位剂型是通过以下制备的：将式I化合物的甲磺酸盐，或其药学上可接受的盐或其水合物配制成固态分散体，并以干法制粒将所述固态分散体配制于单位剂型中。在一些变型中，所述单位剂型是通过以下制备的：将式I化合物的二甲磺酸盐，或其药学上可接受的盐或其水合物，配制成固态分散体，并以干法制粒将所述固态分散体配制于单位剂型中。在一个变型中，所述单位剂型是通过以下制备的：将式I化合物的二甲磺酸盐水合物，或其药学上可接受的盐，配制成固态分散体，并以干法制粒将所述固态分散体配制于单位剂型中。在另一变型中，所述单位剂型是通过以下制备的：将式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，或其药学上可接受的盐，配制成固态分散体，并以干法制粒将所述固态分散体配制于单位剂型中，并以干法制粒将所述固态分散体配制于单位剂型中。还在另一变型中，所述单位剂型是通过以下制备的：将多晶型3、多晶型7，或其组合，配制成固态分散体，并以干法制粒将所述固态分散体配制于单位剂型中。在其他变型中，所述单位剂型是通过以下制备的：将式I化合物的单甲磺酸盐，或其药学上可接受的盐或其水合物，配制成固态分散体，并以干法制粒将所述固态分散体配制于单位剂型中。在前述任意变型中，所述固态分散体是喷雾干燥的固态分散体。
在一些变型中，其中所述单位剂型包含喷雾干燥的固态分散体，所述单位剂量包含约250mg至约350mg的式I化合物或其药学上可接受的盐；约200mg至约250mg的甘露醇；约75mg至约150mg的交聚维酮；约20mg至40mg的羟丙基甲基纤维素；约25mg至约35mg的泊洛沙姆；约5mg至约15mg的胶体二氧化硅；约25mg至约35mg的微晶纤维素；和约10mg至15mg的硬脂酸镁。
在其他变型中，其中所述单位剂型包含喷雾干燥的固态分散体，所述单位剂量包含约250mg至约350mg的式I化合物的甲磺酸盐；约200mg至约250mg的甘露醇；约75mg至约150mg的交聚维酮；约20mg至40mg的羟丙基甲基纤维素；约25mg至约35mg的泊洛沙姆；约5mg至约15mg的胶体二氧化硅；约25mg至约35mg的微晶纤维素；和约10mg至15mg的硬脂酸镁。
在一些变型中，其中所述单位剂型包含喷雾干燥的固态分散体，所述单位剂量包含约250mg至约350mg的式I化合物的二甲磺酸盐；约200mg至约250mg的甘露醇；约75mg至约150mg的交聚维酮；约20mg至40mg的羟丙基甲基纤维素；约25mg至约35mg的泊洛沙姆；约5mg至约15mg的胶体二氧化硅；约25mg至约35mg的微晶纤维素；和约10mg至15mg的硬脂酸镁。
还在另一变型中，其中所述单位剂型包含喷雾干燥的固态分散体，所述单位剂量包含约250mg至约350mg的式IA的二甲磺酸盐(包括无定形的盐形式)；约200mg至约250mg的甘露醇；约75mg至约150mg的交聚维酮；约20mg至40mg的羟丙基甲基纤维素；约25mg至约35mg的泊洛沙姆；约5mg至约15mg的胶体二氧化硅；约25mg至约35mg的微晶纤维素；和约10mg至15mg的硬脂酸镁。
在前述任意变型中，其中所述单位剂型包含喷雾干燥的固态分散体，所述化合物或其盐为非结晶的。
应理解，实际给药至受试者(例如，人)的单位剂量通常由医生依照有关的情况确定，所述情况包括待治疗的病症、所选的给药途径、给予的实际化合物及其相对活性、个体受试者的年龄、体重和响应、受试者症状的严重性等。
使用方法
本发明还提供了使用本发明所述的药物组合物(包括，例如，片剂和单位剂型)以选择性地或明确地治疗性或预防性抑制Syk活性。所述方法包括向有此需要的个体给药足以抑制Syk活性的量的所述药物组合物。可采用所述方法以治疗患有或遭受病症的受试者(例如，人)，该病症的症状或病理由Syk表达或活性介导。
在一个方面，提供了治疗有此需要的人的方法，其包括向所述人给药本发明所述的药物组合物(包括，例如，片剂和单位剂型)。
“治疗”是用于获得有益或所需的结果(包括临床结果)的方法。有益或所需的临床结果可包括以下中的一种或多种：
a)抑制疾病或病症(例如，减少由所述疾病或病症导致的一种或多种症状，和/或缩小所述疾病或病症的程度)；
b)减缓或阻止与所述疾病或病症有关的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定所述疾病或病症、预防或推迟所述疾病或病症的恶化或进展、和/或预防或推迟所述疾病或病症的扩散(例如，转移)；和/或
c)缓解所述疾病，也就是说，致使临床症状减退(例如，改善所述疾病状态、提供所述疾病或病症的部分或完全消除、增强另一种药物的效果、延缓该疾病的进展、提高生活质量和/或延长存活。
“预防”是指对疾病或病症的任意治疗，其导致该疾病或病症的临床症状不发展。在一些实施方案中，可将化合物给药至有患该疾病或病症风险或有该疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“受试者”是指动物，例如哺乳动物(包括人)，其已经是或将为治疗、观察或实验的对象。本发明所述方法可用于人的疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，所述受试者是人。
所述药物组合物的术语“治疗有效量”是指当给药至受试者时，足以实现治疗、提供治疗益处(例如缓解症状或减缓疾病进程)的量。例如，治疗有效量可为足以降低响应于抑制Syk活性的疾病或病症的症状的量。所述治疗有效量可根据受试者和待治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重性和给药方法而变化，其可由本领域一般技术人员容易地确定。
术语“抑制”表示生物活性或过程的基线活性下降。“抑制Syk活性”是指相比于不存在药物组合物时的Syk活性，直接或间接响应于存在所述药物组合物的Syk活性的降低。在一些实施方案中，Syk活性的抑制可对比在治疗前的相同受试者中、或未接受治疗的其他受试者进行比较。
在一些方面，本发明所述的药物组合物(包括，例如，片剂和单位剂型)用于治疗患有癌症、过敏性疾病和/或免疫和/或炎性疾病，和/或急性炎性反应的受试者。
在一个方面，本发明所述药物组合物(包括，例如，片剂和单位剂型)可用于治疗癌症。在一些实施方案中，本发明所述多晶型及其组合物可应用于抑制造血来源的癌症细胞(例如癌细胞)的生长或增值的方法中。在一些实施方案中，所述癌细胞是淋巴来源的，且在具体实施方案中，所述癌细胞涉及或衍生自B淋巴细胞或B淋巴细胞祖细胞。
适用于使用本发明公开的方法进行治疗的癌症包括但不限于，淋巴瘤(例如，淋巴和网状内皮组织的恶性肿瘤，例如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤)；多发性骨髓瘤；白血病(例如，淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病)。其他表达脾酪氨酸激酶(Syk)的造血来源的或其他来源的癌细胞也可用给药本发明所述的多晶型及其组合物进行治疗。
在本发明提供的方法的具体实施方案中，所述癌症是白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡淋巴瘤(FL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一些变型中，所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增生性疾病(MPD)，慢性髓性白血病(CML)，多发性骨髓瘤(MM)，低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)，难治性iNHL，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡淋巴瘤(FL)，沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)，T细胞淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中，所述癌症是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)或B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。所述非霍奇金淋巴瘤包括低侵袭性B细胞疾病，其包括，例如，滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤，以及侵袭性淋巴瘤，其包括，例如，伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中，所述癌症是低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。还在另一实施方案中，所述癌症是非滤泡淋巴瘤型的iNHL。
在本发明提供的方法的具体实施方案中，所述癌症是血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是白血病(例如，慢性淋巴细胞白血病)或淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)。在一些变型中，所述癌症是MCL、DLBCL、iNHL、FL、MZL、LPL、SLL或WM。在其他变型中，所述癌症是CLL、MCL、DLBCL、iNHL(包括，例如，非滤泡淋巴瘤型的iNHL)或FL。
在其他实施方案中，所述癌症是实体瘤癌症(或实体癌肿瘤)。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤并表达脾酪氨酸激酶(Syk)活性。在其他实施方案中，所述实体瘤癌症选自：胰腺癌、肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、食管癌、腺癌、肝细胞癌。在一个实施方案中，所述实体瘤癌症选自：胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌。
本发明提供的任意治疗方法可用于治疗晚期的癌症。本发明提供的任意治疗方法可用于治疗局部的晚期癌症。本发明提供的任意治疗方法可用于治疗早期癌症。本发明提供的任意治疗方法可用于治疗缓解的癌症。在本发明提供的任意治疗方法的一些实施方案中，所述癌症在缓解后复发。在本发明提供的任意治疗方法的一些实施方案中，所述癌症是进行性癌症。
在一些实施方案中，使用本发明所述化合物和组合物可得到治疗的病症和疾病，包括但不限于：过敏性疾病，包括但不限于湿疹、过敏性鼻炎或鼻粘膜炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹(寻麻疹)和食物过敏，和其他反应性病症；自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合症、斯耶格伦氏病、组织移植物排斥和移植器官的超急性排斥、哮喘、系统性红斑狼疮(及相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA-相关的和其他血管炎病)、自身免疫性溶血性和血小板减少状态、肺出血肾综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、脓毒性休克和重症肌无力；急性炎症反应，包括但不限于皮肤晒伤、盆腔炎症性疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎(cholocystitis)；多囊肾病。
在一些实施方案中，还提供了本发明所述的化合物和组合物在治疗自身免疫疾病中的用途。自身免疫疾病的一些实施方案包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。
还在另一方面，提供了通过向个体给药本发明所述的药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)来治疗患有Syk介导的障碍的个体的方法。还提供了通过向个体给药本发明所述的药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)来调节个体中的Syk的方法。
在一些上述方法中，本发明提供的药物组合物可以单位剂量(例如片剂的形式)给药至个体。
受试者
任何所提供的治疗方法可用于治疗被诊断为或疑似患有癌症、过敏性疾病和/或免疫和/或炎性疾病，和/或急性炎性反应的受试者。
在本发明提供的任意方法的一些实施方案中，所述受试者是有发展癌症的风险(例如，遗传上或以其他方式倾向于发展癌症的人)和已经确定或未被诊断为癌症的人。本发明所用“有风险”的受试者是有发展癌症(例如，血液恶性肿瘤)风险的受试者。所述受试者在用本发明所述方法治疗前，可能患有或可能未患有可检测疾病，和可能已经或可能未展现出可检测的疾病。有风险的受试者可能具有一种或多种所谓的危险因素，其为与发展癌症相关的可测量的参数，例如本发明所述。具有一种或多种这些危险因素的受试者比没有这些危险因素的个体具有更高的发展癌症的概率。
这些危险因素可包括，例如，年龄、性别、种族、饮食、以前的病史、前体疾病的存在、基因(例如，遗传性的)原因和环境暴露。在一些实施方案中，有患癌症风险的受试者包括，例如，亲戚已患有这个疾病的受试者，和通过遗传和生化标记物的分析确定有风险的那些人。有患癌症的先史也可为危险因素，例如癌症复发。
本发明还提供了治疗表现出一种或多种与癌症(例如，血液恶性肿瘤)有关的症状的受试者(例如，人)的方法。在一些实施方案中，所述受试者处于癌症早期。在其他实施方案中，所述受试者处于癌症晚期。
在一些实施方案中，所述受试者(例如，人)患有响应于Syk活性的癌症。在另一实施方案中，所述人患有表达Syk的实体癌肿瘤。在一些实施方案中，所述人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。在一个实施方案中，所述人具有17p缺失、TP53突变或其组合。在另一实施方案中，所述人具有NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。
本发明还提供了治疗正采用一种或多种标准疗法治疗癌症(例如，血液恶性肿瘤)的受试者(例如，人)的方法，所述标准疗法例如化学疗法、放射疗法、免疫疗法和/或手术。因此，在一些上述实施方案中，本发明所述的药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)可在实施化学疗法、放射疗法、免疫疗法和/或手术之前、过程中或之后给药。
在另一方面，本发明提供的是治疗受试者(例如，人)的方法，所述受试者对癌症治疗“有抗性”或在癌症治疗(例如，血液恶性肿瘤)后“复发”。对抗癌疗法“有抗性”的受试者是指他们对具体治疗不响应，也称为抵抗。所述癌症可自治疗开始时对治疗产生抗性，或可在治疗过程中产生抗性，例如治疗后已显示出对该癌症有一定的作用，但是不足以被视为缓解或部分缓解。“复发”的受试者是指，在改善一段时间后(例如治疗后已显示出有效地降低癌症，例如在受试者缓解或部分缓解后)，癌症复原或癌症的征兆和症状恢复。
在一些实施方案中，所述受试者可为人，其(i)对至少一种抗癌疗法有抗性，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发，或(i)和(ii)二者。在一些实施方案中，所述受试者对至少两种、至少三种，或至少四种抗癌疗法(包括，例如，标准或实验的化学疗法)有抗性。在其他实施方案中，所述受试者可为之前已暴露于至少一种抗癌疗法的人。
在一些实施方案中，所述受试者可为人，其(i)对至少一种治疗以下疾病的疗法具有抗性，和/或(ii)在用至少一种治疗以下疾病的疗法治疗后复发，和/或(iii)之前已暴露于至少一种治疗以下疾病的疗法：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡淋巴瘤(FL)或非FL低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(包括，例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤/沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和边缘区淋巴瘤(MZL))。
在一些变型中，所述受试者是人，其(i)对至少一种治疗非FL低侵袭性非霍奇金淋巴瘤的疗法具有抗性，和/或(ii)在用至少一种治疗非FL低侵袭性非霍奇金淋巴瘤的疗法治疗后复发，和/或(iii)之前已暴露于至少一种治疗非FL低侵袭性非霍奇金淋巴瘤的疗法。在一些实施方案中，所述非FL低侵袭性非霍奇金淋巴瘤是淋巴浆细胞性淋巴瘤/沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。在另一变型中，所述受试者是人，其(i)对至少一种治疗滤泡淋巴瘤(FL)的疗法具有抗性，和/或(ii)在用至少一种治疗滤泡淋巴瘤(FL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)之前已暴露于至少一种治疗滤泡淋巴瘤(FL)的疗法。在另一变型中，所述受试者是人，其(i)对至少一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗法具有抗性，和/或(ii)在用至少一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)之前已暴露于至少一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗法。在另一变型中，所述受试者是人，其(i)对至少一种治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的疗法具有抗性，和/或(ii)在用至少一种治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)之前已暴露于至少一种治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的疗法。还在另一变型中，所述受试者是人，其(i)对至少一种治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗法具有抗性，和/或(ii)在用至少一种治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)之前已暴露于至少一种治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗法。还在另一变型中，所述受试者是人，其(i)对至少一种用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或B细胞受体(BCR)治疗具有抗性，和/或(ii)在用至少一种用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或B细胞受体(BCR)治疗后复发，和/或(iii)之前已暴露于用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或B细胞受体(BCR)治疗。
在一些实施方案中，所述受试者对至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种抗癌疗法(包括，例如，标准或实验的化学疗法)有抗性，所述疗法选自：氟达拉滨、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、烷化剂、阿仑珠单抗和其他化学疗法治疗，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)；R-CHOP(利妥昔单抗-CHOP)；hyperCVAD(超分割的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；坦西莫司和利妥昔单抗；坦西莫司和碘-131托西莫单抗和CHOP；CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；和D.T。PACE(地塞米松、沙立度胺、顺铂、环磷酰胺、依托泊甙)。
化学疗法治疗的其他实例(包括标准或实验的化学疗法)在下文中描述。此外，一些淋巴瘤的治疗见于Cheson，B.D.，Leonard，J.P.，“MonoclonalAntibodyTherapyforB-CellNon-Hodgkin’sLymphoma”TheNewEnglandJournalofMedicine2008,359(6),第613-626页；和Wierda,W.G.,“CurrentandInvestigationalTherapiesforPatientswithCLL”Hematology2006,第285-294页。在美国，淋巴瘤的发病模式在Morton，L.M.，等人“LymphomaIncidencePatternsbyWHOSubtypeintheUnitedStates,1992-2001”Blood2006，107(1)，第265-276页中进行分析。
例如，治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)，尤其是B细胞来源，包括使用单克隆抗体、标准化疗方法(例如，CHOP、CVP、FCM、MCP等)、放射免疫疗法及其组合，尤其是整合抗体疗法与化学疗法。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的非共轭单克隆抗体的实例包括利妥昔单抗、阿仑珠单抗、人或人源化抗-CD20抗体、鲁昔单抗(lumiliximab)、抗-TRAIL、贝伐珠单抗、加利昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗、SGN-40和抗-CD74。用于治疗非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的实验性抗体药物的实例包括奥法木单抗(ofatumumab)、ha20、PRO131921、阿仑珠单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)和贝伐珠单抗。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的标准化疗方案的实例包括CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗加CHOP)、R-FCM(利妥昔单抗加FCM)、R-CVP(利妥昔单抗加CVP)和R-MCP(R-MCP)。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的放射免疫疗法的实例包括钇-90-标记的替伊莫单抗和碘-131-标记的托西莫单抗。
在另一实例中，用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性治疗包括组合化疗，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、hyperCVAD(超分割的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)和FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)。此外，这些方案可补充有单克隆抗体利妥昔单抗(Rituxan)以形成组合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。其他方法包括将任意上述疗法与干细胞移植或用ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊甙)的治疗组合。其他治疗套细胞淋巴瘤的方法包括免疫疗法，例如使用单克隆抗体，例如利妥昔单抗(Rituxan)。利妥昔单抗可用于治疗低侵袭性B细胞癌，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。改进的方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒(例如碘-131托西莫单抗和钇-90替伊莫单抗)组合。在另一实例中，用于使用CHOP的连续治疗。另一免疫疗法实例包括使用癌症疫苗，其根据的是个体受试者肿瘤的基因构成。淋巴瘤疫苗的实例是GTOP-99另外其他治疗套细胞淋巴瘤的方法包括自体干细胞移植加上高剂量的化学疗法，或者治疗套细胞淋巴瘤包括给药蛋白酶体抑制剂，例如(硼替佐米或PS-341)，或血管生成抑制剂，例如沙立度胺，特别是与Rituxan组合。另一种治疗方法是给药引起Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化学疗法敏感性的药物，例如奥利默森(oblimersen，Genasense)与其他化疗剂组合。其他治疗方法包括给药mTOR抑制剂，其可导致抑制细胞生长和甚至细胞死亡；非限制性实例是坦西莫司(CCI-779)，和坦西莫司与 或其他化疗剂组合。
最近用于MCL的其他疗法已经公开(NatureReviews；Jares，P.2007)。这种实例包括夫拉平度(Flavopiridol)、PD0332991、R-roscovitine(Selicilib，CYC202)、苯乙烯基砜、Obatoclax(GX15-070)、TRAIL、抗-TRAILDR4和DR5抗体、坦西莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、伏立诺他(SAHA)、沙立度胺、来那度胺(lenalidomide，CC-5013)和格尔德霉素(17-AAG)。
用以治疗沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)的其他治疗剂的实例包括哌立福辛、硼替佐米利妥昔单抗、枸橼酸西地那非CC-5103、沙立度胺、依帕珠单抗(hLL2-抗-CD22人源化抗体)、辛伐他汀、enzastaurin、campath-1H、地塞米松、DTPACE、奥利默森(oblimersen)、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿仑珠单抗、β-alethine、环磷酰胺、盐酸多柔比星、泼尼松、硫酸长春新碱、氟达拉滨、非格司亭、美法仑、重组干扰素α、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊甙、美法仑、多拉司他汀10、铟In111单克隆抗体MN-14、钇Y90人源化依帕珠单抗、抗-胸腺细胞球蛋白、白消安、环孢菌素、甲氨蝶呤、麦考酚酸吗乙酯、治疗性同种异基因淋巴细胞、钇Y90替伊莫单抗、西罗莫司、他克莫司、卡铂、噻替派、紫杉醇、阿地白介素、重组干扰素α、多西他赛、异环磷酰胺、美司钠、重组的白介素-12、重组的白介素-11、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、地尼白介素2(denileukindiftitox)、坦螺旋霉素(tanespimycin)、依维莫司、培非司亭、伏立诺他、alvocidib、重组的flt3配体、重组的人血小板生成素、淋巴因子活化杀伤细胞、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、盐酸依立替康、醋酸卡泊芬净、氯法拉滨、阿法依伯汀、奈拉滨、喷司他丁、沙格司亭、长春瑞宾双酒石酸盐、WT-1类似物肽疫苗、WT1126-134肽疫苗、芬维A胺、伊沙匹隆(ixabepilone)、奥沙利铂、单克隆抗体CD19、单克隆抗体CD20、ω-3脂肪酸、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲肽、托西莫单抗和碘I-131托西莫单抗、莫特沙芬钆、三氧化二砷、替吡法尼(tipifarnib)、自体人肿瘤衍生的HSPPC-96、维妥珠单抗、苔藓抑素1和聚乙二醇脂质体盐酸多柔比星及其任意组合。
用于治疗WM的治疗方法的实例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、输注干细胞、干细胞支持的骨髓去除(bonemarrowablationwithstemcellsupport)、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理学研究、低-LET钴-60γ射线治疗、博来霉素、常规手术、放射疗法和非骨髓根除的同种异基因造血干细胞移植。
用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的药物疗法的其他治疗剂的实例(Blood2005Abramson，J.)包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗-CD20单克隆抗体、依托泊甙、博来霉素，列于沃尔登斯特伦中的许多药物，及其任意组合，例如ICE和R-ICE。
用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的其他治疗剂的实例(Spectrum，2006，Fernandes，D.)包括苯丁酸氮芥(瘤可宁)、环磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、氟达拉滨(福达华)、喷司他丁(Nipent)、克拉屈滨(Leustarin)、多柔比星(阿霉素)、长春新碱(安可平)、泼尼松、泼尼松龙、阿仑珠单抗(Campath，MabCampath)、列于沃尔登斯特伦中的许多药物和化学疗法和化学免疫疗法的组合，包括常见的组合方案：CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；和FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)。
在另一方面，提供了一种敏化受试者(例如，人)的方法，其(i)对至少一种化学疗法治疗有抗性，或(ii)在用化学疗法治疗后复发，或(i)和(ii)二者，其中所述方法包括向所述受试者给药本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)。被敏化的受试者是对包括给药本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)的治疗有响应，或对这种治疗未产生抗性的受试者。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者(例如，人)的伴有合并症(comorbidity)的癌症的方法，其中所述治疗也对治疗该合并症有效。癌症的“合并症”是随所述癌症同时发生的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗受试者(例如，人)的伴有合并症的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法，其中所述治疗也对治疗该合并症有效。许多患有CLL的受试者将患有一种或多种其他疾病，例如影响血压系统、血管和心脏系统、内分泌和代谢系统、生殖泌尿系统、肌肉骨骼系统、呼吸系统、神经系统、上和下消化道系统、精神系统、耳、鼻和喉系统、肾系统或肝系统的疾病。CLL的特定的合并症包括但不限于，一种或多种其他癌症(例如乳腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌、小肠癌、妇科和泌尿道癌症)、高血压、高脂血症、冠状动脉病、外周血管疾病、心肌病、心脏瓣膜病、心房颤动、脑血管病(例如短暂性脑缺血发作、中风)、慢性阻塞性肺病、关节病、消化性溃疡、炎性肠病、精神病、甲状腺疾病、良性前列腺增生、糖尿病和骨关节炎(Satram-Hoang等人，JournalofCancerTherapy，2013；4:1321-1329；Thurmes等人，Leukemia&Lymphoma，2008；49(1):49-56)。
在一些实施方案中，治疗受试者中CLL的合并症的方法，其中所述方法包括向所述受试者给药所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)。在一些实施方案中，所述合并症选自：一种或多种其他癌症(例如乳腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌、小肠癌、妇科和泌尿道癌症)、高血压、高脂血症、冠状动脉病、外周血管疾病、心肌病、心脏瓣膜病、心房颤动、脑血管病(例如短暂性脑缺血发作、中风)、慢性阻塞性肺病、关节病、消化性溃疡、炎性肠病、精神病、甲状腺疾病、良性前列腺增生、糖尿病和骨关节炎。
单一疗法和组合疗法
本发明提供了治疗方法，其中将本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)给药至受试者(例如，人)，使得式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，二甲磺酸盐)或其水合物是给药至所述受试者的唯一的治疗剂。本发明还提供了治疗方法，其中给药至受试者(例如，人)的本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)与一种或多种额外的治疗剂或其他疗法组合给药至受试者(例如，人)。打算包括单一疗法和组合疗法二者，且描述了它们在本发明详述的方法中的用途，例如在治疗本发明详述的任意疾病或病症的方法中以及在本发明详述的任意受试者中的使用。
单一疗法
在一些实施方案中，治疗癌症、过敏性疾病和/或免疫和/或炎性疾病，和/或急性炎性反应的方法包括向有此需要的受试者给药本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)，其中所述受试者未用另一种药物或操作就同一疾病或病症进行治疗。
在一些实施方案中，其中本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)以单一疗法给药至受试者，其已被诊断患有或疑似患有癌症，所述受试者可为人，其(i)对至少一种抗癌疗法有抗性，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发，或(i)和(ii)二者。在一些实施方案中，所述受试者对至少两种、至少三种、或至少四种抗癌疗法(包括，例如，标准或实验的化学疗法)有抗性。例如，在一些实施方案中，所述受试者可为人，其(i)对使用抗-CD20抗体、烷化剂(例如，苯达莫司汀)、嘌呤类似物(例如，氟达拉滨)、蒽环类抗生素或其任意组合的疗法有抗性；(ii)在用抗-CD20抗体、烷化剂(例如，苯达莫司汀)、嘌呤类似物(例如，氟达拉滨)、蒽环类抗生素或其任意组合治疗后复发，或(i)和(ii)二者。
如上文所述，其对至少一种抗癌疗法有抗性和/或在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的人受试者，可能已进行一种或多种先前治疗。在一些实施方案中，这种受试者在使用本发明所述的方法治疗前(例如，在作为单一疗法给药本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)之前)已进行一种、两种、三种或四种，或至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种、或介于1至10、介于1至9、介于1至8、介于1至7、介于1至6、介于1至5、或介于1至4种抗癌治疗。
应理解，当受试者(例如人)用式I化合物或其药学上可接受的盐，以单一疗法进行治疗时，所述受试者也可进行一种或多种不是抗癌疗法的其他疗法。
在一些实施方案中，在已被诊断为癌症(例如CLL)的受试者(例如，人)中治疗癌症(包括但不限于CLL)的合并症的方法，其中所述方法包括向所述受试者给药一种疗法组合本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)以治疗所述合并症。在一些实施方案中，所述合并症选自：一种或多种其他癌症(例如乳腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌、小肠癌、妇科和泌尿道癌症)，高血压，高脂血症，冠状动脉病，外周血管疾病，心肌病，心脏瓣膜病，心房颤动，脑血管病(例如短暂性脑缺血发作，中风)，慢性阻塞性肺病，关节病，消化性溃疡，炎性肠病，精神病，甲状腺疾病，良性前列腺增生，糖尿病，和骨关节炎。
组合疗法
在一些实施方案中，治疗癌症、过敏性疾病和/或免疫和/或炎性疾病，和/或急性炎性反应的方法包括向有此需要的受试者(例如，人)给药本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)，以及一种或多种额外的疗法(例如，一种或多种额外的治疗剂)，所述额外的疗法可用于治疗癌症、过敏性疾病和/或免疫和/或炎性疾病，和/或急性炎性反应。
在一些实施方案中，治疗癌症、过敏性疾病和/或免疫和/或炎性疾病，和/或急性炎性反应的方法包括向有此需要的受试者给药本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)，以及第二活性剂，所述第二活性剂可用于治疗癌症、过敏性疾病和/或免疫和/或炎性疾病和/或急性炎性反应。例如所述第二活性剂可为抗炎药物。用第二活性剂的治疗可在用本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)治疗之前、同时或之后进行。在一些实施方案中，本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)在单一剂型中与另一活性剂组合。
本发明还提供治疗方法，其中将本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)与一种或多种额外的疗法组合一起给药至已被诊断患有或疑似患有癌症的受试者(例如，人)，所述额外的疗法包括上述一种多种抗癌疗法。因此，在一些实施方案中，在有此需要的受试者(例如，人)中治疗癌症的方法，包括向所述受试者给药本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)，以及一种或多种额外的疗法，所述疗法可用于治疗癌症。所述一种或多种额外的疗法可涉及给药一种或多种治疗剂。
在一个方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括向所述人给药本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)和额外的治疗剂。在任意上述实施方案中，所治疗的癌症可包括，例如，白血病、淋巴瘤和实体细胞瘤。
额外的治疗剂可为一种或多种药物。在一些实施方案中，所述一种或多种额外的治疗剂可为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，包括例如，化合物A、B、C和D，它们的结果如下提供。
在其他实施方案中，所述一种或多种其他治疗剂可为赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)的抑制剂或结合LOXL2的物质，包括例如，具有针对人LOXL2的免疫球蛋白IgG4同型的人源化单克隆抗体(mAb)。还在另一实施方案中，所述一种或多种额外的治疗剂可为细胞凋亡信号调节激酶(ASK-1)的抑制剂或结合ASK-1的物质。还在另一实施方案中，所述一种多种额外的治疗剂可为Janus激酶(例如JAK1或JAK2)的抑制剂，或结合Janus激酶(例如JAK1或JAK2)的物质。在一个实施方案中，所述一种或多种额外的治疗剂是momelotinib。在其他实施方案中，所述一种或多种额外的治疗剂可为Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。还在另一实施方案中，所述一种或多种额外的治疗剂可为B细胞淋巴瘤(BCL)抑制剂。在一些变型中，所述BCL抑制剂是BCL-2抑制剂。在一个变型中，所述BCL抑制剂是ABT-199。
还在另一实施方案中，所述一种或多种额外的治疗剂可为氟达拉滨、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、烷化剂、阿仑珠单抗和其他化疗治疗，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)；R-CHOP(利妥昔单抗-CHOP)；hyperCVAD(超分割的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；坦西莫司和利妥昔单抗；坦西莫司和碘-131托西莫单抗和CHOP；CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；和D.T.PACE(地塞米松、沙立度胺、顺铂、环磷酰胺、依托泊甙)。
在其他实施方案中，所述一种或多种额外的治疗剂可为长春花生物碱。在一个变型中，所述长春花生物碱选自：长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、脱氧长春胺(desoxyvincaminol)、长春胺(vincaminol)、长春布宁、长春蔓晶和长春内日啶(vineridine)及其药学上可接受的盐。在一些变型中，至少一种长春花生物碱选自：长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、脱氧长春胺、长春胺、长春布宁、长春蔓晶和长春内日啶及其药学上可接受的盐。在一些变型中，所述长春花生物碱选自：长春新碱、长春碱、长春地辛、和长春瑞滨，及其药学上可接受的盐。在其他变型中，所述长春花生物碱选自：长春新碱和长春碱，及其药学上可接受的盐。在一个变型中，所述长春花生物碱是长春新碱及其药学上可接受的盐。在另一变型中，所述长春花生物碱是长春碱及其药学上可接受的盐。因此，在一个方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症的方法，其包括向所述人给药本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)；和长春花生物碱，或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，所述一种或多种额外的疗法可为适用于治疗白血病的任意单一疗法或组合疗法，所述白血病包括，例如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和/或急性髓性白血病(AML)。
在其他实施方案中，所述一种或多种额外的治疗剂可为抗炎药物。用所述一种或多种额外的治疗剂的治疗可在用本发明所述药物组合物的治疗之前、同时、或之后进行。在一些实施方案中，本发明所述药物组合物在单一剂型中与另一种治疗剂组合。可用于与至少一种本发明所述的化学实体组合的合适的抗肿瘤治疗剂包括但不限于，化疗剂，例如丝裂霉素C、卡铂、泰素、顺铂、紫杉醇、依托泊甙、多柔比星，或包含至少一种上述化疗剂的组合。放射治疗的抗肿瘤剂也可单独使用，或与化疗剂组合使用。
本发明所述药物组合物可用作化学增敏剂，并因此，可用于与其他化学治疗药(尤其是，诱导细胞凋亡的药物)组合。
本发明还提供了提高癌细胞对化学疗法的敏感性的方法，其包括向正接受化疗的受试者(例如，人)给药一种化学治疗剂以及本发明所述药物组合物，其量足以提高癌细胞对该化学治疗剂的敏感性。可与本发明所述化学实体组合使用的其他化学治疗药的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如道诺霉素和依托泊甙)、烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向剂(例如泰素和长春碱)和生物制剂(例如抗体，例如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物与(利妥昔单抗)或通过选择性消耗CD20+B细胞起作用的其他药物组合使用。
本发明包括的是治疗方法，其中本发明所述药物组合物与抗炎药物组合给药。抗炎药物包括但不限于NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧化酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即，抑制COX-2的IC50至少是抑制COX-1的IC50的1/50的化合物)，例如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔、艾托考昔和/或罗非昔布。
在其他实施方案中，所述抗炎药物是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和水杨酸胆碱和水杨酸镁。所述抗炎药物还可为皮质类固醇。例如，所述皮质类固醇可选自：可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、强的松龙磷酸钠和泼尼松。在一些实施方案中，所述抗炎治疗剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。在一些实施方案中，所述抗炎药物是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲氨蝶呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如来氟米特。
在一些实施方案中，使用组合，其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体(例如依库珠单抗或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(例如依那西普(entanercept))，或英利昔单抗，其为抗-TNFα单克隆抗体。
在一些实施方案中，使用组合，其中至少一种治疗剂是免疫抑制化合物，例如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤或麦考酚酸吗乙酯。
应理解，可使用上述额外的治疗剂的任意组合，如同各自和每种组合单独列出。例如，在一些实施方案中，所述额外的治疗剂包括PI3K抑制剂和LOXL2抑制剂。
试剂盒
本发明还提供了包含本发明所述药物组合物(包括，例如，所述片剂和单位剂型)的试剂盒。
在一个方面，提供了一种包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含：式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；和药物载体。在一些方面，提供了一种包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含：式I化合物的二甲磺酸盐水合物，和药物载体。在一个方面，提供了一种包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含：式I化合物的二甲磺酸盐单水合物，和药物载体。在一些方面，提供了一种包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含：式IA或IB的甲磺酸盐或其水合物；和药物载体。在其他方面，提供了一种包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含：式IA或IB的甲磺酸盐水合物；和药物载体。在一个方面，提供了一种包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含：多晶型3；和药物载体。在另一方面，提供了一种包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含：多晶型7；和药物载体。
在一个变型中，所述甲磺酸盐是式IA的二甲磺酸盐。在一个具体变型中，所述甲磺酸盐是式IA的二甲磺酸盐的3型、式IA的二甲磺酸盐的7型、或其混合物。如本发明所述，3型和7型是式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型。例如，3型是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型。
在一个方面，所述试剂盒包含用于治疗癌症或炎性疾病的使用说明书。在一个具体变型中，所述说明书涉及使用所述药物组合物用于治疗癌症，包括例如，白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡淋巴瘤(FL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一些实施方案中，所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡淋巴瘤(FL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中，所述癌症是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)或B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。在一些实施方案中，所述癌症是MCL、DLBCL、iNHL、FL、MZL、LPL、SLL或WM。在其他实施方案中，所述癌症是CLL、MCL、DLBCL、iNHL(包括，例如，非滤泡淋巴瘤型的iNHL)或FL。
所述非霍奇金淋巴瘤包括低侵袭性B细胞疾病，其包括，例如，滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤，以及所述侵袭性淋巴瘤，其包括，例如，伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中，所述癌症是低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。在另一实施方案中，所述癌症是非滤泡淋巴瘤型的iNHL。
在一个具体变型中，所述说明书涉及使用所述药物组合物用于治疗自身免疫疾病。自身免疫疾病的一些实施方案包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。
本发明所提供的任意药物组合物可用于该试剂盒中，如同各自和每种组合物具体和单独列出用于试剂盒。例如，在一个实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。在另一实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。还在另一实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。还在另一实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的多晶型3、多晶型7，或其组合；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。
制品
提供了一种包括容器的制品，其中含有药物组合物，所述组合物包含式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐、二甲磺酸盐或其组合)和至少一种药学上可接受的聚合物。该制品可为含有本发明所提供的药物组合物的瓶子、小瓶、安瓿、一次性使用的用药器(applicator)等。所述容器可由多种材料制成，例如玻璃或塑料，且在一个方面也含有在该容器上或与容器相连的标签，其指示了治疗癌症或炎性病症的使用说明。
在一个方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的制品。在一些方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐水合物的制品。在一个方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的制品。在一些方面，提供了包含式IA或IB的甲磺酸盐或其水合物的制品。在其他方面，提供了包含式IA或IB的甲磺酸盐水合物的制品。在一个方面，提供了包含多晶型3的制品。在一个方面，提供了包含多晶型7的制品。在任意上述实施方案中，所述制品还可包括含该甲磺酸盐的使用说明的标签。
还提供了所述药物组合物的单位剂型，其包含式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)和至少一种药学上可接受的聚合物。在一个方面，提供了单位剂型，其包含式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物。在一些方面，提供了单位剂型，其包含式I化合物的二甲磺酸盐水合物。在一个方面，提供了单位剂型，其包含式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。在一些方面，提供了单位剂型，其包含式IA或IB的甲磺酸盐或其水合物。在其他方面，提供了单位剂型，其包含式IA或IB的甲磺酸盐水合物。在一个方面，提供了单位剂型，其包含多晶型3。在一个方面，提供了单位剂型，其包含多晶型7。在任意上述实施方案中，所述单位剂型是片剂。
本发明所提供的任意药物组合物可用于该制品，如同各自和每种组合物具体和单独列出用于制品。例如，在一个实施方案中，制品可包含：a)约34％w/w的式I化合物的甲磺酸盐(包括，例如，单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。在另一实施方案中，制品可包含：a)约34％w/w的式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。还在另一实施方案中，制品可包含：a)约34％w/w的式I化合物的二甲磺酸盐单水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。还在另一实施方案中，制品可包含：a)约34％w/w的多晶型3、多晶型7，或其组合；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。
列举的实施方案
以下列举的实施方案代表的是本发明的一些方面。
1.药物组合物，其包含式IA的二甲磺酸盐
和至少一种药学上可接受的聚合物。
2.实施方案1所述的药物组合物，其中式IA的二甲磺酸盐被配制成片剂。
3.实施方案2所述的药物组合物，其中式IA的二甲磺酸盐被配制成固态分散体片剂。
4.实施方案3所述的药物组合物，其中所述固态分散体片剂是喷雾干燥的固态分散体片剂。
5.实施方案3或4所述的药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物形成聚合物基质。
6.实施方案5所述的药物组合物，其中式IA的二甲磺酸盐分散在该聚合物基质中。
7.实施方案2所述的药物组合物，其中所述片剂是干法制粒片剂。
8.实施方案7所述的药物组合物，其中式IA的二甲磺酸盐是3型多晶型，其具有包括在13.8、16.9、22.9和26.1处的2θ-反射(±0.2°)的X射线衍射图。
9.实施方案1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物中的一种是沉淀抑制剂。
10.实施方案1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物中的一种是羟丙基甲基纤维素。
11.实施方案1-10中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种稀释剂。
12.实施方案11所述的药物组合物，其中所述至少一种稀释剂中的一种是甘露醇。
13.实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其还包含交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素中的任意一种或多种。
14.单位剂型，其包含实施方案1-13中任一项所述的药物组合物。
15.实施方案14所述的单位剂型，其中所述单位剂型是片剂。
16.制品，其包含实施方案1-13中任一项所述的药物组合物，或实施方案14或15的单位剂型。
17.在有此需要的受试者中治疗病症的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的实施方案1-13中任一项所述的药物组合物或治疗有效量的实施方案14或15的单位剂型，其中所述病症选自：癌症和自身免疫疾病。
18.实施方案17所述的方法，其中所述受试者是人。
19.实施方案17或18所述的方法，其中所述病症选自：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
20.实施方案17或18所述的方法，其中所述病症选自：哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。
21.组合物，其包含：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐：
或其水合物，和
(ii)至少一种药学上可接受的载体。
22.实施方案21所述的组合物，其中所述二甲磺酸盐是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
23.实施方案21或22所述的组合物，其中所述二甲磺酸盐是具有包含在7.7、12.9、17.7和18.1处加或减0.2度2θ的2θ-反射的X射线衍射图的多晶型。
24.实施方案23所述的组合物，其中所述二甲磺酸盐是具有还包含在13.8、16.9、22.9和26.1处加或减0.2度2θ的2θ-反射的X射线衍射图的多晶型。
25.实施方案21所述的组合物，其中所述二甲磺酸盐是特征在于通过以下参数的晶体X射线晶体学确定的晶胞的多晶型：
α＝98.108(6)°；β＝100.955(6)°；和γ＝98.861(6)°。
26.实施方案21-25中任一项所述的组合物，其还包含甲磺酸。
27.组合物，其包含：
(i)式I化合物：
或其阳离子；
(ii)甲磺酸或其阴离子；和
(iii)至少一种药学上可接受的载体。
28.实施方案27所述的组合物，其中所述甲磺酸或其阴离子和式I化合物或其阳离子，以甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比介于2:1至3:1、介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1，或约2.3:1、或约2.4:1存在于所述组合物中。
29.实施方案21-28中任一项所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的载体是至少一种药学上可接受的聚合物。
30.实施方案29所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物是沉淀抑制剂。
31.实施方案29所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物是非离子型的。
32.实施方案29所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物选自：羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、火棉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
33.实施方案32所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
34.实施方案29-33中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含获自至少一种药学上可接受的聚合物的聚合物基质。
35.实施方案34所述的组合物，其中式I化合物或其阳离子和甲磺酸或其阴离子分散于所述聚合物基质中。
36.实施方案21-35中任一项所述的组合物，其还包含水。
37.实施方案21、22和26-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物是用于喷雾干燥的进料溶液。
38.实施方案21、22和26-35中任一项所述的组合物，其中所述组合物是喷雾干燥粉末。
39.实施方案38所述的组合物，其中所述粉末是非结晶的。
40.实施方案38或39所述的组合物，其中所述颗粒的特征在于包含在6.3和26.1至26.6处加或减0.2度2θ的2θ-反射的X射线衍射图。
41.实施方案21-25和38-40中任一项所述的组合物，其中所述组合物是片剂。
42.实施方案41所述的组合物，其还包含至少一种稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂或润滑剂，或其任意组合。
43.实施方案42所述的组合物，其中所述至少一种稀释剂中的一种是甘露醇。
44.实施方案41-43中任一项所述的组合物，其还包含交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素中的任一个或一个以上。
45.一种制造片剂的方法，其包括：
a)由进料溶液形成喷雾干燥粉末，其中所述进料溶液包含：
(i)式I化合物：
或其阳离子；
(ii)甲磺酸或其阴离子；
(iii)至少一种药学上可接受的载体；和
(iv)水；和
b)干法制粒所述喷雾干燥粉末和至少一种额外的药学上可接受的载体，以形成颗粒；和
c)将该颗粒压制成片剂。
46.实施方案45所述的方法，其中所述甲磺酸或其阴离子和式I化合物或其阳离子，以甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比介于2:1至3:1、介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1、或约2.3:1、或约2.4:1存在于所述进料溶液中。
47.制造片剂的方法，其包括：
a)干法制粒：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐：
或其水合物，和
(ii)至少一种药学上可接受的载体
以形成颗粒；和
b)将该颗粒压制成片剂。
48.实施方案44-47中任一项所述的方法制备的片剂。
49.单位剂型，其包含实施方案21-35和38-44中任一项所述的组合物，或实施方案48所述的片剂。
50.制品，其包含实施方案21-35和38-44中任一项所述的组合物，或实施方案48所述的片剂，或实施方案49所述的单位剂型。
51.在有此需要的人中治疗病症的方法，其包括向该人给药治疗有效量的实施方案21-35和38-44中任一项所述的组合物，或治疗有效量的实施方案48所述的片剂，或治疗有效量的实施方案49所述的单位剂型，其中所述病症选自：癌症和自身免疫疾病。
52.实施方案51所述的方法，其中所述病症选自：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
53.实施方案52所述的方法，其中所述病症为非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
54.实施方案53所述的方法，其中所述NHL是低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
55.实施方案54所述的方法，其中所述iNHL是难治性iNHL或非滤泡淋巴瘤型的iNHL。
56.实施方案51所述的方法，其中所述病症选自：哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。
57.一种制备用于喷雾干燥的进料溶液的方法，其包括组合：
(i)(A)和(B)中任一：
(A)式I化合物：
和
甲磺酸；或
(B)式I化合物的甲磺酸盐:
或其水合物；
(ii)至少一种药学上可接受的载体；和
(iii)水
以形成进料溶液。
58.实施方案57所述的方法，其中所述甲磺酸盐或其水合物，与所述至少一种药学上可接受的载体和水组合以形成所述进料溶液，且其中所述方法还包括将甲磺酸与所述进料溶液组合。
59.实施方案57或58所述的方法，其中所述式I化合物的甲磺酸盐或其水合物是式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物。
60.实施方案59所述的方法，其中所述式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物是式I化合物的二甲磺酸盐水合物。
61.实施方案60所述的方法，其中所述式I化合物的二甲磺酸盐水合物是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
62.根据实施方案58-61中任一项所述的方法制备的用于喷雾干燥的进料溶液。
63.进料溶液，其包含：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐：
和
(ii)载体。
64.实施方案63所述的进料溶液，其还包含甲磺酸。
65.进料溶液，其包含：
(i)式I化合物：
或其阳离子；
(ii)甲磺酸或其阴离子；和
(iii)载体。
66.实施方案65所述的进料溶液，其中所述甲磺酸或其阴离子和式I化合物或其阳离子，以甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比介于2:1至3:1、介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1、或约2.3:1、或约2.4:1存在于所述组合物中。
67.实施方案63-66中任一项所述的进料溶液，其中所述载体是药学上可接受的载体。
68.实施方案67所述的进料溶液，其中所述药学上可接受的载体是药学上可接受的聚合物。
69.实施方案68所述的进料溶液，其中所述药学上可接受的聚合物是沉淀抑制剂。
70.实施方案68所述的进料溶液，其中所述药学上可接受的聚合物是非离子型的。
71.实施方案68所述的进料溶液，其中所述药学上可接受的聚合物选自：羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、火棉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
72.实施方案71所述的进料溶液，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
73.实施方案68-72中任一项所述的进料溶液，其中所述组合物包含获自药学上可接受的聚合物的聚合物基质。
74.实施方案73所述的进料溶液，其中式I化合物或其阳离子和甲磺酸或其阴离子分散于所述聚合物基质中。
75.实施方案63-74中任一项所述的进料溶液，其还包含水。
76.喷雾干燥粉末，其包含：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐：
和
(ii)载体。
77.实施方案76所述的喷雾干燥粉末，其还包含甲磺酸。
78.喷雾干燥粉末，其包含：
(i)式I化合物：
或其阳离子；
(ii)甲磺酸或其阴离子；和
(iii)载体。
79.实施方案78所述的喷雾干燥粉末，其中所述甲磺酸或其阴离子和式I化合物或其阳离子，以甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比介于2:1至3:1、介于2:1至2.7:1、或介于2.1:1至2.5:1、或介于2.2:1至2.4:1、或约2.3:1、或约2.4:1存在于所述组合物中。
80.实施方案76-79中任一项所述的喷雾干燥粉末，其中所述载体为药学上可接受的载体。
81.实施方案80所述的喷雾干燥粉末，其中所述药学上可接受的载体是药学上可接受的聚合物。
82.实施方案80所述的喷雾干燥粉末，其中所述药学上可接受的聚合物是沉淀抑制剂。
83.实施方案80所述的喷雾干燥粉末，其中所述药学上可接受的聚合物是非离子型的。
84.实施方案80所述的喷雾干燥粉末，其中所述药学上可接受的聚合物选自：羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、火棉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
85.实施方案84所述的喷雾干燥粉末，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
86.实施方案81-85中任一项所述的喷雾干燥粉末，其中所述组合物包含获自药学上可接受的聚合物的聚合物基质。
87.实施方案86所述的喷雾干燥粉末，其中式I化合物或其阳离子和甲磺酸或其阴离子分散于所述聚合物基质中。
88.实施方案76-87中任一项所述的喷雾干燥粉末，其中所述喷雾干燥粉末是非结晶的。
89.实施方案76-88中任一项所述的喷雾干燥粉末，其中所述颗粒的特征在于包含在6.3和26.1至26.6处加或减0.2度2θ的2θ-反射的X射线衍射图。
90.片剂，其包含实施方案76-89中任一项所述的喷雾干燥粉末。
91.试剂盒，其包含实施方案1-13、21-35和38-44中任一项所述的组合物；实施方案48或90所述的片剂；实施方案14、15和49中任一项所述的单位剂型；或实施方案76-89中任一项所述的喷雾干燥粉末。
92.实施方案91的试剂盒，其还包含在治疗病症中的使用说明，其中所述病症为癌症或自身免疫疾病。
93.实施方案92的试剂盒，其中所述病症选自：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
94.实施方案92的试剂盒，其中所述病症为非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
95.实施方案94的试剂盒，其中所述NHL是低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
96.实施方案95的试剂盒，其中所述iNHL是难治性iNHL或非滤泡淋巴瘤型的iNHL。
97.实施方案92的试剂盒，其中所述病症选自：哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。
98.制品，其包含容器，其中所述容器包含实施方案1-13、21-35和38-44中任一项所述的组合物；实施方案48或90的片剂；实施方案14、15和49中任一项所述的单位剂型；或实施方案76-89中任一项所述的喷雾干燥粉末。
99.实施方案98的制品，其中所述容器为玻璃、小瓶、安瓿或用药器。
实施例
包括以下实施例以说明本发明的实施方案，但不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员将理解，本发明所公开的技术代表的是适用于实施本发明的技术。本领域技术人员根据本发明将理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可对本发明的实施例进行修改。
A.一般合成
本发明所述的多晶型(例如，3型和7型)可用本领域已知的各种方法(例如X射线粉末衍射图(XRPD))表征。对于多晶型3，示例性的XRPD图提供于图1A和1B。对于多晶型7，代表性的XRPD图提供于图1C和1D。
在以下实施例中，术语“X”是指重量当量，并且“V”是指体积当量。“RH”是指相对湿度。
实施例A1：多晶型3的合成
通常制备各种形式的式I化合物的方法可见于美国专利号8,450,321和8,455,493中。以下是制备多晶型3的方法，所述多晶型3是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(且也可描述为式IA化合物的单水合物的多晶型，如下反应式所示)。
将式I化合物(1.0X)加至反应器A中。将甲磺酸(0.56X，2.40当量)、水(4X，4V)和丙酮(3.2X，4V)加至反应器B中。将反应器B的内容物加至反应器A中，同时保持反应器A中的温度低于35℃。该固体溶解后，将反应器A的内容物转移至反应器B。将反应器A用水(1X，1V)和丙酮(0.8X，1V)冲洗，并转移至反应器B中。将反应器B的温度调节至19-25℃。在高速搅拌下，将丙酮(11.9X，15V)加至反应器B中。将反应器B的温度调节至0-6℃并将反应器B的内容物混合5h，然后过滤，并用丙酮(4.0X，5V)冲洗，得到多晶型7。将7型在60℃真空下干燥，直至达到恒重。多晶型7的代表性XRPD图示于图1C和1D。
将分离出的多晶型7加至反应器B中的式IA化合物的多晶型3晶种(0.01X，1mol％)中。将丙酮(15.4X，19.5V)和水(0.5X，0.5V)加至反应器B中并在19-25℃混合，直至多晶型7转化成3型。该转化通过XRPD或DSC监测。将反应器B的内容物过滤，用丙酮(2.4X，3V)冲洗并在60℃真空干燥，直至达到恒重。多晶型3的代表性XRPD图示于图1A和1B。
实施例A2：多晶型3的替代合成
以下是制备式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型3(其也可称为式IA化合物的单水合物的多晶型，如下反应式所示)的方法。
多晶型7如实施例A1所述获得。
将分离出的多晶型7加至反应器B中的式IA化合物的多晶型3晶种(0.01X，1mol％)中。将丙酮(15.0X，19.0V)和水(1.0X，1.0V)加至反应器B中。将该反应器B的内容物加热回流(约55℃)直至多晶型7转化成3型。该转化通过XRPD或DSC监测。反应器B的内容物是浆液并将其冷却至19-25℃，然后过滤，用丙酮(2.4X，3V)冲洗并在60℃真空干燥，直至达到恒重，得到所述多晶型3。多晶型3的代表性XRPD图示于图1A和1B。
实施例A3：多晶型3的一锅合成法
以下是由式I化合物(为游离碱)制备式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型3(其也称为式IA化合物的单水合物的多晶型，如下反应式所示)的方法。所描述的方法使用单一反应器将式I化合物转化成多晶型3，且不需要分离化合物中间体。
在反应器A中，将式I化合物(1.0X)加至丙酮(14.2X，18V)并混合。将水(0.8X，0.8V)加至反应器A，然后加入甲磺酸(0.48X，2.05当量)。泵入丙酮(0.9X，1.2V)以用丙酮冲洗导入反应器A的管线。将反应器A的内容物加热回流(约55℃)约2小时。将多晶型3晶种(0.015X，1mol％)加至反应器A中并将该内容物回流混合以转化式IA化合物成多晶型3。该转化用XRPD监测。将该反应器的内容物冷却至19-25℃，过滤，用丙酮(4.0X，5V)冲洗，并在60℃真空干燥。多晶型3的代表性XRPD图示于图1A和1B。
实施例A4：通过单MSA中间体的多晶型3的替代合成路线
该实施例提供了由式I化合物的单MSA盐合成多晶型3(其为式I化合物的二MSA盐单水合物的多晶型)的描述。
将甲酸(3.7X)装入反应容器中并与乙酸乙酯(9.7X)合并。将该内容物搅拌并调节至约19至25℃。分批加入式I化合物单MSA(1.0X)，同时保持该内容物的温度在约19至25℃。将该内容物在约19至25℃搅拌直至全部固体溶解。
向上述内容物中加入在单独的反应容器中制备的乙酸乙酯(0.6X)和甲磺酸(0.169X，校正存在于该单MSA化合物中的MSA含量和水)的溶液。将所得混合物在约19至25℃搅拌约24h。将该反应混合物取样并通过离子色谱测试MSA含量。继续搅拌直至达到所需的MSA含量范围。一旦反应完成，将该反应容器的内容物过滤，用乙酸乙酯(3.6X)冲洗并将该湿润的滤饼在约60℃真空下干燥。将干燥固体转移回反应容器中。
向该干燥的固体中加入丙酮(15.0X)并将所得混合物处于最大搅拌下。加入水(0.50X)，然后加入丙酮(0.70X)。将该混合物在约19至25℃搅拌直至通过XRPD分析确定完成了该形式到多晶型3的转化。将该该固体过滤，用丙酮(2.4X)冲洗，并将该湿润的滤饼在约60℃真空下干燥。
在整个说明书中，引用了各种专利、专利申请和其他类型的出版物(例如，期刊文章)。出于所有目的，将本发明所引用的全部专利、专利申请和出版物的公开内容引入本发明作为参考。
实施例A5：多晶型3和多晶型7的XRPD测量
这个实施例描述了多晶型3和多晶型7的XRPD测量的实验条件和数据。
多晶型3
XRPD图是通过使用Cu辐射的入射束的PANalyticalX'PertPROMPD衍射仪收集的，所述Cu辐射的入射束是使用Optix长，细聚焦源产生的。使用椭圆梯度多层面镜(ellipticallygradedmultilayermirror)来聚焦通过标本并到达检测器的CuKαX射线。在分析之前，分析硅样本(NISTSRM640d)以验证Si111峰的观测位置与NIST认证的位置一致。样品的标本被夹在3-μm厚的膜中并在透射几何(transmissiongeometry)中分析。使用光束截捕器(beam-stop)、短的防散射范围(shortantiscatterextension)和防散射刀口(antiscatterknifeedge)以最小化由空气产生的背景。使用入射且分散的光束的索勒狭缝(Sollerslit)以最小化轴发散(axialdivergence)的扩展。使用位于该标本240mm处的扫描位置灵敏的探测器(X'Celerator)和数据收集软件v.2.2b来收集衍射图。各图的数据获取参数均显示于这个报告的数据部分的图像上方，包括镜前发散狭缝(divergenceslit，DS)。通过优先检测具有高强度的非重叠、低角度峰，从所观测的峰中选出主峰。
多晶型3的示例性XRPD图示于图1A。对于图1A，3型的特征性的XRPD2θ-反射(±0.2度)是13.75、16.90、22.88和26.06。
多晶型7
使用配置有旋转反射台(reflectancestagewithspinning)的PANalyticalX’PertMPDPro粉末X射线衍射仪收集XRPD图，数据获取范围：2-402θ度，铜(Cu)阳极；Kα1/Kα2辐射；管电流40mA；管张力45kV；自动发散和防散射狭缝。通过将固体材料作为薄层分散于硅座(holder)来制备用于分析的样品。将各座安装在反射/透射台并在数据获取过程中旋转。
多晶型7的示例性XRPD图示于图1C。对于图1C，7型的特征性XRPD2θ-反射(±0.2度)是4.94、9.82和26.68。
实施例A6：多晶型3和多晶型7的XRPD测量
本实施例描述了多晶型3和多晶型7的XRPD测量的实验条件和数据。
X射线粉末衍射(XRPD)图在BrukerAXSC2GADDS衍射仪上收集，其使用CuKα辐射(40kV，40mA)、自动XYZ台、用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar二维平面检测器。X射线光学器件由单个多层反光镜加上0.3mm的针孔型准直器组成。使用经过认证的标准NIST1976刚玉(平板)进行每周性能检查。
所述光束发散，即样品上的X射线束的有效尺寸大约4mm。θ-θ连续扫描模式采用20cm的样品-检测器距离，其提供3.2°–29.7°的有效2θ范围。通常，该样品将暴露于所述X射线束120秒。用于数据收集的软件是针对XP/20004.1.43的GADDS且使用DiffracPlusEVAv15.0.0.0分析并呈现该数据。
环境条件：使用如所收到且未研磨的粉末，将在环境条件下运行的样品制备成平板标本。将大约1–2mg的所述样品轻压在载玻片上，得到平坦的表面。
非环境条件：将在非环境条件下运行的样品与热传导化合物装载在硅晶片(siliconwafer)上。然后在开始收集数据前，将该样品在20℃/min加热至合适的温度，并随后等温保持1分钟。
实施例A7：多晶型3和多晶型7的XRPD测量
本实施例描述了多晶型3和多晶型7的XRPD测量的实验条件和数据。
将X射线粉末衍射(XRPD)图在BrukerD8衍射仪上收集，其使用CuKα辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪、和V4和接收狭缝的发散、Ge单色镜和Lynxeye探测器。该仪器使用经认证的刚玉标准品(NIST1976)进行性能检查。用于数据收集的软件是DiffracPlusXRDCommanderv2.6.1且使用DiffracPlusEVAv15.0.0.0分析并呈现该数据。
使用如所收到的粉末，以平板标本在环境条件下运行样品。将样品轻轻地装入切成抛光的、零背景的(510)硅晶片的空腔中。在分析过程中，将该样品以其自身平面旋转。数据收集的详细情况为：
角度范围：2至42°2θ
步长：0.05°2θ
收集时间：0.5s/步
在非环境条件下运行的样品：在环境条件下，将大约40mg的样品置于Ni涂布的样品座。在25℃装入样品。然后将该样品加热至适当的温度。数据收集的详细情况为：
角度范围：3至30°2θ
步长：0.05°2θ
收集时间：0.5s/步
实施例A8：多晶型3的单晶X射线结构
本实施例描述了式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型3的单晶X射线结构。
在室温，所述多晶型3的单晶X射线结构确定为三斜晶系，空间群P-1。在不对称单位中存在一个式I化合物的阳离子、两个甲磺酸根阴离子和一个水分子，且最终R1[I>2σ(I)]＝4.53％。从该晶体结构计算出XRPD图，作为该形式的参照(图9)。
结构特征
尺寸和质量足以进行单晶X射线衍射分析的晶体是通过以下获得的：在乙酸异丙酯中以8小时周期，在50℃到室温之间成熟。该晶体是块形态(blockmorphology)，尺寸约0.50x0.22x0.15mm。
多晶型3的结构已经确定为图14A-14D所绘。下表A1总结了多晶型3的样品和结晶数据。
表A1.
B.式IA的二甲磺酸盐的干法制粒制剂(“制剂1”)
以下实施例涉及3型的干法制粒片剂，其为根据上述实施例A制备的式IA的二甲磺酸盐单水合物。应理解，所述式IA的二甲磺酸盐单水合物的干法制粒片剂在本发明中通常也可称为“制剂1”。
实施例B1：制造方法
本实施例说明了使用干法制粒方法将式IA的二甲磺酸盐单水合物制成片剂。
方法
制备由式IA的二甲磺酸盐单水合物、甘露醇、HPMC、交聚维酮、泊洛沙姆188和胶体二氧化硅组成的粒内粉末掺合物，然后将其分成四小批，Gertiseminipactor上使用不同的压实力或不同的研磨筛号进行碾压。使用以下参数：光滑滚筒在左侧且有凸边的滚筒在右侧；间隙2mm；滚筒速度为3rpm；和该制粒机在60rpm。将各小批与粒外赋形剂(包括硬脂酸镁、微晶纤维素和交聚维酮)混合，并将最终的掺合物用粒度、Flodex流动性、堆密度(bulkdensity)、振实密度(tapdensity)和压缩性质进行表征。结果总结于下表1和图2A。
表1.制剂1的最终掺合物的加工参数和特征
在相同的研磨筛号(1mm)，观察到粒度依赖于压实力。观察到，较高的压实力导致较大的平均粒度，以及较高的堆密度和振实密度。但是，对于全部三种所测的压实力，Flodex保持在12mm不变。当将研磨筛号变成1.25mm而压实力保持在3KN，则Flodex升高至14mm而平均粒度、堆密度和振实密度均稍微增加。如图2B所示，观察到，全部掺合物均具有良好的可压缩性，尽管具有较高压实力的小批显示出略低的可压缩性。综上所述，在所测加工参数的范围内，Fm的制造方法表现稳健。这个最终制剂的组成列于下表2。
表2.式IA的二甲磺酸盐单水合物(3型)200mg(制剂1)的代表性组成
a相当于200mg作为游离碱的式I化合物/片
b纯净水用于包衣并在该过程中除去
c表示在所述片芯重量上3.0％的理论重量增加
实施例B2：崩解研究
本实施例证明了在根据上述实施例B1制备的干法制粒片剂中使用的各种崩解剂和稀释剂的作用。在本实施例中筛选的崩解剂包括：交聚维酮(PolyplasdoneXL)、交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)、淀粉羟乙酸钠(Explotab)、Pharmaburst、F-melt和安伯莱特(Amberlite)。用于筛选崩解的制剂(即，制剂Fa、Fb、Fc、Fd、Fe和Ff)总结于下表3中。
表3.用于崩解剂筛选的制剂组成和崩解研究结果
1:相当于25％作为游离碱的式I化合物。式IA的二甲磺酸盐单水合物(3型)的实际量基于药物含量因子(drugcontentfactor，DCF)进行调整，同时伴随调整乳糖单水合物的量。
2:崩解测试是在37℃，使用USP崩解设备在0.01NHCL中进行。
在37℃，使用标准USP崩解设备，在0.01NHCl中筛选崩解剂。10分钟后剩余的片剂百分比通过目测评估。将仅混合该制剂的粒内赋形剂并将350mg该混合物压成硬度为8-10Kp的片剂用于该崩解研究。
该崩解剂筛选结果在上表3中进行总结。观察到交聚维酮和Pharmburst制剂(即，分别为Fa和Fd)具有最快的侵蚀。
在随后的研究中，保持交聚维酮作为崩解剂，将以下稀释剂与Fa中所用的稀释剂进行比较：甘露醇、预胶化淀粉、磷酸钙和琥珀酸。所述制剂组成和该崩解测试的结果在下表4中总结。如下表所示，甘露醇制剂(Fg)显示出最快的侵蚀。
表4.用于稀释剂筛选的制剂组成和崩解研究结果
1:相当于25％作为游离碱的式I化合物。式IA的二甲磺酸盐单水合物(3型)的实际量基于药物含量因子(DCF)进行调整，同时伴随调整Fa的乳糖单水合物、Fg的甘露醇、Fh的预胶化淀粉、Fh的磷酸钙和Fj的琥珀酸的量。
2:崩解测试是在37℃，使用USP崩解设备在0.01NHCL中进行。
实施例B3：溶出研究
本实施例证明了在根据上述实施例B1制备的干法制粒制剂中使用的各种沉淀抑制剂和表面活性剂的作用。测试了制剂Fk、Fl和Fm。它们的组成如下表5所示。
表5.制剂Fk、Fl和Fm的组成
1:相当于25％的式I化合物游离碱。式IA的二甲磺酸盐单水合物(3型)的实际量基于DCF进行调整，同时伴随调整甘露醇的量。
在以下条件下测试三种制剂：使用USP桨装置，在75rpm，用含1％十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的900mLpH4.5的50mM醋酸钠缓冲液作为介质，保持在37℃。式I化合物随时间释放的程度用HPLC方法监测。
制剂Fx200mg片剂(其组成如下表6所示)的溶出也使用相同的方法进行测试。
表6.作为片剂(200mg)的式IIA的单甲磺酸盐(“制剂Fx”)的代表性组成
a相当于200mg式I化合物游离碱/片
b在制粒和包衣过程中使用纯净水并在加工过程中除去
c表示在所述片芯重量上3.0％的理论重量增加
所有这四种制剂的溶出曲线如图3所示。在制剂Fx中，20％的式I化合物在1小时内溶出。与之不同，式I化合物在全部制剂Fk、Fl和Fm中的溶出在1小时内为80％。在制剂Fk、Fl和Fm中，Fk溶出较快且在30分钟达到峰值溶出。从30-60min，制剂Fk中的式I化合物的量快速降低。相比于制剂Fk，制剂Fl和Fm溶出较慢且在45分钟达到峰值，但是在60分钟以前溶液中式I化合物的量未降低。这些结果表明，HPMC是维持过饱和的关键。
实施例B4：甘露醇的作用
本实施例证明了在根据上述实施例B1制备的干法制粒片剂中的甘露醇的作用。在本实施例中所用的制剂的成分和该成分的量总结于下表7中。
表7.所用制剂的组成
1相当于25％的游离碱
在37℃，使用标准USP崩解设备，在0.01NHCl中测试该制剂。不同时间点所剩片剂的百分比通过目测评估，且该结果在下表8中进行总结。如表8所示，相比于微晶纤维素，当使用甘露醇时，经30分钟的过程有较低百分比的片剂剩余(即，较高百分比的片剂在10分钟后崩解)。因此，本实施例证明，甘露醇提高了该片剂的侵蚀速率。
表8.崩解研究结果
实施例B5：在狗模型中的药代动力学研究
本实施例证明了给药制剂Fx(如上文实施例B3所总结)和制剂Fm和Fl至五肽胃泌素或法莫替丁预处理的狗的药代动力学效应。
在空腹的狗中的五肽胃泌素预处理(在测试制剂给药前30分钟肌内注射6μg/kg)用于模拟人的空腹胃pH。在空腹的狗中的法莫替丁预处理(在测试制剂给药前1小时口服20mg)用于模拟当将酸抑制剂与测试制剂共同给药时的人胃pH。这个研究结果总结于下表9中。
表9.式I化合物片剂在狗中的PK数据
如这个表所示，对于制剂Fx，在五肽胃泌素预处理的狗中的暴露比在法莫替丁处理的狗中的暴露高超过100倍。相反，如图11所见，观察到制剂Fm使在法莫替丁预处理的狗中的暴露提高约75倍。此外，观察到在法莫替丁预处理的狗中的暴露与在五肽胃泌素预处理的狗中的暴露类似，这意味着，制剂Fm可在人中将与酸抑制剂的药物-药物相互作用最小化。
实施例B6：稳定性研究
本实施例证明了如上文实施例B2所述的制剂Fd的稳定性。
用粉末X射线衍射(XRPD)检查了式IA的二甲磺酸盐在加工过程中的物理稳定性，且未观察到任何晶型的变化，如图4所示。
还研究了片剂在储存过程中的化学和物理稳定性。在各个含有0或3g硅胶干燥剂的100mL的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中装入10片片剂。将该瓶用配有感应密封、铝面衬垫的聚丙烯螺旋盖盖好。将该瓶在以下条件保存：25℃/60％RH，40℃/75％RH，和60℃。通过HPLC分析该片剂的化学稳定性并通过XRPD分析物理稳定性。
如下表10所示，该片剂是化学稳定的。
表10.干法制粒片剂的稳定性数据
痕量：<0.05％
在含有3或0gTri-sorb干燥剂的100mL、白色、高密度聚乙烯HDPE瓶中装入10片片剂。将各瓶用配有感应密封、铝面衬垫的白色、连续螺纹、防儿童开启的聚丙烯螺旋盖盖好。
在25℃/60％RH，未观测到新的降解物，而仅有RRT1.29杂质轻微增加。在40℃/75％RH3个月后，在存在干燥剂时，观测到仅0.1％的总杂质增加，而不存在干燥剂时，观测到0.2％的增加。在60℃，在无干燥剂的情况下，该稳定性类似于在40℃/75％时的稳定性。在3个月时间点进行XRPD且未观测到任何晶型的变化(数据未显示)。
C.式IA的二甲磺酸盐的固态分散体制剂(“制剂2”)
以下实施例涉及式IA的二甲磺酸盐单水合物3型(例如其单水合物)的固态分散体制剂，其根据上述实施例A制备。应理解，式IA的二甲磺酸盐的固态分散体片剂在本发明中通常也称为“制剂2”。
实施例C1：喷雾干燥和压片方法
本实施例说明了包含式IA的二甲磺酸盐的喷雾干燥分散体的片剂的制备。
将式IA的二甲磺酸盐与羟丙甲纤维素2910和纯净水组合，并喷雾干燥，然后如果需要的话进行二次干燥。所述进料溶液和所得喷雾干燥粉末的定量组成如下表11所示。
表11.式IA的二甲磺酸盐进料溶液和喷雾干燥粉末的代表性组成
a相当于在该进料溶液中5.0％作为游离碱的式I化合物。
b相当于在该散装粉末中33.7％作为游离碱的式I化合物。
c作为游离碱的式I化合物与HPMCE3的比例为1:1.5(w/w)。
在环境条件下，所述15％的固体进料溶液在玻璃容器和不锈钢容器二者中均显示出可接受的粘度(约10cP)和化学稳定性，如下表12所示。
表12.式IA的二甲磺酸盐的含水喷雾干燥进料溶液(15％固体)的化学稳定性
在所述进料溶液稳定性试验的过程中，pH在约1.3保持不变且未观察到沉淀或凝胶化。所述喷雾干燥过程使用AnhydroMS35喷雾干燥器进行评估。所述喷雾干燥粉末的固态性质列于下表13。所有可行性批次均具有类似的粒度、含水量和范围在135℃至140℃的高Tg值。
表13.所述喷雾干燥的可行性批次的固态性质
将所得固态分散体(33.7％w/w的式I化合物)与甘露醇、泊洛沙姆188、交聚维酮和胶体二氧化硅混合并研磨，然后将其与硬脂酸镁、交聚维酮和微晶纤维素混合并压制成片剂。
方法优化集中在两个关键参数(压实力和研磨筛号)对碾压过程的影响上。制备大约1.8kg的粒内粉末掺合物，然后将其分成三批用于使用不同压实力(3或5kN/cm)和研磨筛号(1或1.25mm)进行的碾压。以下参数保持不变：左侧光滑滚筒、右侧有凸边的滚筒、2mm间隙和3rpm的滚筒速度。制备各小批的最终掺合物并用粒度、Flodex流动性、堆密度和振实密度以及压缩性质进行表征。结果总结于表14和图8A。
表14.制剂2的最终掺合物的加工参数和特征
当筛号保持在1mm时，5kN/cm的较高压实力导致较大的平均粒度、较高的堆密度和振实密度，以及较好的流动性。如图8B所示，所有的掺合物均是高度可压缩的。
这个最终制剂的组成列于下表15。
表15.式IA的二甲磺酸盐的固态分散体片剂200mg(制剂2)的代表性组成
a相当于200mg/片的式I化合物游离碱
b使用纯净水用于包衣并在加工过程中除去
c表示在所述片芯重量上3.0％的理论重量增加
实施例C2：聚合物筛选
本实施例证明了根据上述实施例C1的方案制备的喷雾干燥制剂中所用的各种聚合物的作用。
喷雾干燥粉末是由式I化合物的二甲磺酸盐单水合物(3型)制备的，其使用1:2(w/w)比例的式I化合物游离碱：列于下表16的聚合物。
表16.聚合物与式IA的二甲磺酸盐单水合物(3型)的喷雾干燥混合物的物理稳定性
a样品在2周后结晶。
在40℃/75％RH开放条件储存后，使用X射线粉末衍射(XRPD)评估了所述喷雾干燥粉末的物理稳定性。如上表所见，令人惊讶地观察到羟丙基甲基纤维素(HPMC)是所测聚合物中唯一发现防止结晶的聚合物。
实施例C3：崩解研究
本实施例证明了用于式IA的二甲磺酸盐的喷雾干燥固态分散体制剂中所用的各种赋形剂的作用。所筛选的赋形剂的类型和范围列于下表17中。
表17.用于固态分散体片剂制剂筛选的赋形剂的列表
在37℃，使用标准USP崩解设备在水和0.01NHCl二者中筛选制剂。随时间的推移，剩余的片剂的百分比目测估计，且结果总结于下表18。
表18.用于稀释剂筛选的制剂的组成和崩解测试结果
a相当于20％的游离碱式I化合物。式I化合物固态分散体的实际量基于药物含量因子(DCF)进行调整，同时伴随调整稀释剂的量。
在0.01NHCl中，相比用Ac-di-sol制成的片剂，用交聚维酮制成的片剂侵蚀较快且呈现出较快的溶出速率。此外，如下表所示，观察到单糖(例如葡萄糖和蔗糖)提高所述侵蚀速率。使用溶出测试比较所述甘露醇制剂(F1)和葡萄糖制剂(F6)的溶出。图9显示了比较掺入不同糖对溶出速率的结果。
实施例C4：在狗模型中的药代动力学研究
本实施例比较了向法莫替丁预处理的狗给药不同的固态分散体制剂的药代动力学效应。在法莫替丁预处理的狗中筛选的制剂列于下表19。
表19.以100mg剂量给药至法莫替丁预处理的狗的固态分散体片剂制剂的组成
1：相当于20％的式I化合物游离碱。式IA的二甲磺酸盐固态分散体的实际量基于DCF进行调整，同时伴随调整甘露醇的量。
用于这一研究的PK数据总结于下表20中。
表20.在法莫替丁预处理的狗(n＝6)中给药100mg的固态分散体片剂(例如，包含固态分散体的片剂)的PK数据的总结
如上表所示，在崩解筛选起始过程中，观察到含有泊洛沙姆407的制剂比含有泊洛沙姆188的制剂侵蚀得略快。类似地，在粒外部分增加交聚维酮的量提高了侵蚀速率。给药制剂C以测试在该喷雾进料溶液中掺入表面活性剂(TPGS)的作用。在粒外部分使用甘露醇SD100作为填充剂和MCC102制备制剂D，以提高可加工性。上表给出的PK数据显示，在法莫替丁预处理的狗中，制剂D得到测试制剂的最高生物利用度。此外，观察到制剂D无pH影响。
在下表21中所显示的结果表明，观察到制剂D在五肽胃泌素预处理的狗中的生物利用度与在法莫替丁预处理的狗中的生物利用度非常类似。此外，如图11所示，观察到制剂D使在法莫替丁预处理的狗中的暴露提高约100倍。
表21.相比于制剂Fx，制剂D在预处理的狗(n＝6)中的PK性能
实施例C5：稳定性研究
本实施例证明了根据上述实施例C1制备的固态分散体片剂的稳定性。
在40℃/75％RH开放条件储存长达3个月后，评估了根据实施例C1制备的式I化合物:HPMC固态分散体的化学和物理稳定性。用XRPD和13CSSNMR监测物理稳定性。如图6所示，XRPD图并不随时间变化。类似地，13CSSNMR谱(如图7所示)在40℃/75％RH开放条件储存3个月后未显示出任何结晶的迹象。在表22中所列的化学稳定结果表明，式I化合物:HPMC固态分散体在各种条件下储存1个月后是化学稳定的。
表22.式I化合物:HPMC固态分散体在各种条件下储存1个月后的化学稳定性
对于所有样品，将5克粉末存储在含0.25g干燥剂的热封铝袋中。
N/D＝未检测出
痕量＝<0.05％
用XRPD分析监测了式IA的二甲磺酸盐固态分散体在加工过程中的物理稳定性。如图5所示，固态分散体的XRPD图在整个片剂生产过程中没有变化。
用HPLC和XRPD评估了研发批次片剂的化学和物理稳定性。将二十(20)片片剂装于含有或不含干燥剂的120-mLHDPE瓶中。在表23中所呈现的结果表明，所述固态分散体片剂制剂在各种条件下储存3个月后是稳定的。
表23.式IA的二甲磺酸盐固态分散体片剂200mg(制剂2)的研发稳定性数据
痕量:<0.05％
将二十(20)片片剂装于含有0或3克硅胶干燥剂和聚酯卷材(polyestercoil)的120-mL白色，高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。将各瓶用配有感应密封、铝面衬垫的白色、连续螺纹、防儿童开启的聚丙烯螺旋盖盖好。
在25℃/60％RH，未观察到新的降解产物或总杂质的增加。在40℃/75％RH1个月后，观察到在存在干燥剂时仅有0.1％的总杂质增加，而在不存在干燥剂时观察到0.2％的增加。在40℃/75％RH，含干燥剂储存3个月后，该总杂质水平没有变化。在此条件下观察到的主要降解产物是RRT0.71和RRT0.73。所述固态分散体片剂(例如，包含固态分散体的片剂)在储存过程中也发现是物理稳定的，如图10所示。
实施例C6：喷雾干燥生产方法
本实施例说明了使用喷雾干燥方法制备喷雾干燥分散体。
式I化合物的二甲磺酸盐的固态分散体是通过将式I化合物的二甲磺酸盐单水合物多晶型3与羟丙甲纤维素2910和纯净水组合制备的。将额外的甲磺酸(以下表24中指定的量)加至该进料溶液中使得与超过2摩尔当量的甲磺酸产生固态分散体。将所得进料溶液喷雾干燥。所述进料溶液和所得喷雾干燥粉末的定量组成如下表24-25所示。
表24.喷雾干燥进料溶液和喷雾干燥粉末的代表性组成
a由式I化合物的二甲磺酸盐单水合物(3型)制备喷雾干燥溶液。存在的游离碱的当量如上表所示。
b存在的总甲磺酸包括式I化合物的二甲磺酸盐单水合物(3型)中的甲磺酸加上在进料溶液制备过程中额外添加的甲磺酸。
c作为游离碱的式I化合物与HPMCE3的比例为1:1.5(w/w)。
表25.喷雾干燥进料溶液的代表性组成
a由式I化合物的二甲磺酸盐单水合物(3型)制备喷雾干燥溶液。存在的游离碱的当量如上表所示。
b存在的总甲磺酸包括式I化合物的二甲磺酸盐单水合物(3型)中的甲磺酸加上在进料溶液制备过程中额外添加的甲磺酸。
c作为游离碱的式I化合物与HPMCE3的比例为1:1.5(w/w)。
表26.喷雾干燥粉末的代表性组成
a由式I化合物的二甲磺酸盐单水合物(3型)制备喷雾干燥溶液。存在的游离碱的当量如上表所示。
b存在的总甲磺酸包括式I化合物的二甲磺酸盐单水合物(3型)中的甲磺酸加上在进料溶液制备过程中额外添加的甲磺酸。
c作为游离碱的式I化合物与HPMCE3的比例为1:1.5(w/w)。
在室温/75％RH开放条件下，使用X射线粉末衍射(XRPD)评估了所述喷雾干燥粉末的物理稳定性。如下表27和图13所见，出乎意料地发现，增加存在的甲磺酸的量会预防晶型的变化。
表27.式I化合物的二甲磺酸盐固态分散体样品的物理稳定性为甲磺酸含量的函数
D.对比研究
实施例D1：抗酸药的影响
本实施例在上述制剂Fx、1和2中比较了与抗酸药、奥美拉唑和法莫替丁之间的药物-药物相互作用。
将各制剂以下表28所指定的剂量给药至奥美拉唑或法莫替丁预处理的狗。测量药物动力学参数。如下表28中所总结的结果所见，相比于制剂Fx，观察到酸降低暴露的作用在制剂1和2中较小。
表28.有::没有酸降低的情况下，％GLS平均比例暴露(90％CI)
此外，测定三种制剂的暴露差异性，且结果总结于图12。如这个图中所见，相比于其他所测的制剂，观察到制剂2的暴露差异性较低。
实施例D2：人体研究
在健康人志愿者中给药制剂1(如实施例B1所述)和制剂2(如实施例C1所述)6天，800mg每日两次。在第7天至第11天，除了给药式IA的二甲磺酸盐的制剂，还向各受试者给药20mg奥美拉唑，每日一次，同时上午给药式I化合物，或给药40mg法莫替丁，每日一次，同时上午给药式I化合物。所有的给药均在空腹条件下进行。
在这个说明书中，引用了各种专利、专利申请和其他类型的出版物(例如，期刊文章)。出于所有目的，将本发明所引用的全部专利、专利申请和出版物的公开内容引入本发明作为参考。
E.其他研究
实施例E1：固有溶出速率的比较
本实施例比较了以下的固有溶出速率：(i)式I化合物(例如，为游离碱)(在本实施例中称为化合物1)，(ii)式I化合物的单甲磺酸盐(在本实施例中称为化合物2)，和(iii)多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型(在本实施例中称为化合物3)。
固有溶出测试使用旋转圆片装置进行。化合物1、化合物2和化合物3的圆片分别通过以下制备：使用液压机(CarverPress，FredCarver，NJ，USA)，以2500psi的压力将100mg各化合物的粉末直接压在模具中，持续2分钟。所得圆片的暴露表面积为0.5cm2。使用维持在37±0.5℃的USP溶出装置用于溶出研究。各溶出容器含有500mL的0.05NHCl的水性溶出介质或含有1％十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的pH6.8的20mM的磷酸盐缓冲液。将该圆片座(模具)半浸入溶出介质中并以100rpm旋转。以特定的时间间隔取出样品并通过HPLC确定溶出的化合物的量。
将在各时间点溶出的化合物的量对比时间绘图，并从该曲线的斜率得到所观测的溶出速率(mg/min)。将所观测的溶出速率除以该化合物圆片的表面积(0.5cm2)，得到固有溶出速率。
这个对比研究的结果总结于下表29。
表29.
n.d.＝未测定。

Claims (38)

1.组合物，其包含：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物：
以及
(ii)至少一种药学上可接受的载体。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述二甲磺酸盐是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述二甲磺酸盐是具有包含在7.7、12.9、17.7和18.1处+0.2度2θ的2θ-反射的X射线衍射图的多晶型。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述二甲磺酸盐是具有还包含在13.8、16.9、22.9和26.1处+0.2度2θ的2θ-反射的X射线衍射图的多晶型。
5.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其还包含甲磺酸。
6.组合物，其包含：
(i)式I化合物：
或其阳离子；
(ii)甲磺酸或其阴离子；和
(iii)至少一种药学上可接受的载体。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述甲磺酸或其阴离子和式I化合物或其阳离子，以甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比介于2:1至3:1存在于所述组合物中。
8.权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的载体是至少一种药学上可接受的聚合物。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物是沉淀抑制剂。
10.权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物是非离子型的。
11.权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物选自：羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、火棉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
13.权利要求8-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含获自至少一种药学上可接受的聚合物的聚合物基质。
14.权利要求13所述的组合物，其中式I化合物或其阳离子和甲磺酸或其阴离子分散于所述聚合物基质中。
15.权利要求1-14中任一项所述的组合物，其还包含水。
16.权利要求1、2和5-15中任一项所述的组合物，其中所述组合物是用于喷雾干燥的进料溶液。
17.权利要求1、2和5-14中任一项所述的组合物，其中所述组合物是喷雾干燥粉末。
18.权利要求17所述的组合物，其中所述粉末是非结晶的。
19.权利要求17或18所述的组合物，其中所述粉末的特征在于包含在6.3和26.1至26.6处+0.2度2θ的2θ-反射的X射线衍射图。
20.权利要求1至14和17至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物是片剂。
21.权利要求20所述的组合物，其还包含至少一种稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂或润滑剂，或其任意组合。
22.权利要求21所述的组合物，其中所述至少一种稀释剂中的一种是甘露醇。
23.权利要求20至22中任一项所述的组合物，其还包含交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素中的任一种或多种。
24.一种制备片剂的方法，其包括：
a)从进料溶液中形成喷雾干燥粉末，其中所述进料溶液包含：
(i)式I化合物或其阳离子；
(ii)甲磺酸或其阴离子；
(iii)至少一种药学上可接受的载体；和
(iv)水；和
b)干法制粒所述喷雾干燥粉末和至少一种额外的药学上可接受的载体以形成颗粒；和
c)将该颗粒压制成片剂。
25.权利要求24所述的方法，其中所述甲磺酸或其阴离子和式I化合物或其阳离子，以甲磺酸或其阴离子与式I化合物或其阳离子的摩尔比介于2:1至3:1存在于该进料溶液中。
26.权利要求24或25所述的方法，其中式I化合物的甲磺酸盐是式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物。
27.权利要求26所述的方法，其中所述甲磺酸盐是式I化合物的二甲磺酸盐单水合物。
28.一种制备片剂的方法，其包括：
a)干法制粒：
(i)式I化合物的二甲磺酸盐：
或其水合物，和
(ii)至少一种药学上可接受的载体以形成颗粒；和
b)将该颗粒压制成片剂。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法生产的片剂。
30.一种单位剂型，其包含权利要求1-14和17-23中任一项所述的组合物，或权利要求29所述的片剂。
31.一种制品，其包含权利要求1-14和17-23中任一项所述的组合物，或权利要求29所述的片剂，或权利要求30所述的单位剂型。
32.一种在有此需要的人中治疗病症的方法，其包括向该人给药治疗有效量的权利要求1-14和17-23的组合物、或治疗有效量的权利要求29的片剂、或治疗有效量的权利要求30的单位剂型，其中所述病症选自：癌症和自身免疫疾病。
33.权利要求32的方法，其中所述病症选自：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡淋巴瘤(FL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。
34.权利要求33的方法，其中所述病症是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
35.权利要求34的方法，其中所述NHL是低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
36.权利要求35的方法，其中所述iNHL是难治性iNHL。
37.权利要求35的方法，其中所述iNHL是非滤泡淋巴瘤型的iNHL。
38.权利要求32的方法，其中所述病症选自：哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。
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