CN105348548B - 一种基于葡聚糖的水凝胶微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于葡聚糖的水凝胶微球及其制备方法，属于生物医用高分子材料技术领域。首先将葡聚糖在室温下溶解在水中，加入高碘酸钠获得混合液，搅拌后透析、冷冻干燥得到部分醛基化葡聚糖固体；将得到的部分醛基化葡聚糖溶于去离子水中并加入溶解了乳化剂的环己烷溶液，加入胺类交联剂搅拌，最后通过离心收集沉淀物，清洗后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球；向得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入硼氢化钠，在室温下搅拌24h，最后通过离心收集沉淀物，经去离子水清洗后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球。本发明提出以“油包水”反相微乳液体系为反应介质，制备粒径大小可控且具有良好稳定性的葡聚糖基水凝胶微球。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于葡聚糖的水凝胶微球及其制备方法，属于生物医用高分子材料技术领域。
背景技术
水凝胶是一种聚合物通过物理或化学交联形成的三维网络结构，在水溶液中能够溶胀并保持大量水分而又不能溶解，亲水的小分子可以在水凝胶中扩散。水凝胶微球同时具备了水凝胶和微/纳米粒子双方面的特性。由于其具有较小的尺寸、较大的比表面积等，同时还具有水凝胶的尺寸稳定性和高溶液吸收性能，因此，水凝胶微/纳米粒子作为生物医用材料在组织工程、药物传递等领域具有巨大的应用潜力和广阔的应用前景（Thedevelopment of microgels/nanogels for drug delivery applications, Progress inPolymer Science, 2008. 33: 448-477; Microgels in Drug Delivery, in MicrogelSuspensions, 2011, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 375-405）。
基于天然高分子材料的水凝胶具有优良的生物安全性，作为生物材料备受关注。多糖是一类具有良好生物相容性的天然聚合物，以天然多糖高分子材料构建的水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性，作为生物医用高分子材料广泛应用于组织工程、基因载体和药物载体，目前关于多糖凝胶微球的研究主要围绕壳聚糖及海藻酸开展。葡聚糖（dextran），又称右旋糖酐，是一种分子结构上带有大量游离羟基的细菌性多糖，具有良好的水溶性和生物安全性。自十九世纪四十年代开始，葡聚糖作为一种临时性血浆替代品广泛应用于临床，因此基于葡聚糖的水凝胶微球作为药物载体材料具有广泛的临床应用前景。
目前，以聚合物为材料基础的水凝胶微球的制备方法一般分为四大类（Nanogelsas Pharmaceutical Carriers: Finite Networks of Infinite Capabilities.Angewandte Chemie International Edition, 2009. 48: 5418-5429）：（1）利用高分子间的氢键、亲疏水力、静电作用力等物理作用力“自组装”形成水凝胶微球；（2）通过引发微乳液体系中的单体聚合制备凝胶微球，聚合过程可以在均相体系中进行，也可以在具有纳米尺寸的异相环境中进行；（3）通过化学交联，高分子间以共价键连接形成凝胶微球；（4）利用“平板印刷术”或“微流体”等纳米材料加工方法来制备水凝胶微球。其中，微乳液聚合法通常是将聚合单体加入到含有乳化剂而无引发剂的水相（油相）中，加至油相（水相）中剧烈搅拌形成小液滴，再加入引发剂或通过高能辐射在水相（油相）中引发单体聚合形成纳米粒子。而“油包水”的反相微乳液方法在制备水凝胶纳米颗粒方面具有反应条件温和、凝胶微球粒径容易控制等优点，因此是制备微/纳米粒子材料的一种常用方法（The Generationof Nanoparticles in Miniemulsions. Advanced Materials, 2001. 13: 765-768；Miniemulsion Polymerization and the Structure of Polymer and HybridNanoparticles. Angewandte Chemie International Edition, 2009. 48: 4488-4507），但目前关于该方法用于制备葡聚糖基水凝胶的文献报道较少，尚未提出适用的反应条件和表面活性剂体系。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题及不足，本发明提供一种基于葡聚糖的水凝胶微球及其制备方法。本发明提出以“油包水”反相微乳液体系为反应介质，通过调节构成反相微乳液的表面活性剂种类、含量、表面活性剂复配比例以及乳化方法等因素，制备粒径大小可控且具有良好稳定性的葡聚糖基水凝胶微球，本发明通过以下技术方案实现。
一种基于葡聚糖的水凝胶微球，其结构式可表示如下：
。
一种上述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将葡聚糖在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为2:1~1:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应2~6h，获得的溶液用再生纤维素透析袋在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度为40~60%的部分醛基化葡聚糖固体（即每100个糖单元中有40~60个被氧化，具体醛基化程度通过盐酸羟胺滴定法进行测定）；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的部分醛基化葡聚糖固体溶于去离子水中得到浓度为100~200mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌10~12h，最后通过离心收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于去离子水中保存；
（3）葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入硼氢化钠，在室温下搅拌24h，最后通过离心收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于去离子水中保存。
所述步骤（1）中的葡聚糖为分子量10000g/mol~100000g/mol的葡聚糖中的任一种。
所述步骤（2）中醛基化葡聚糖水溶液与环己烷体积比为1：5~1：10。
所述步骤（2）中的乳化剂为聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚（CO-520）、失水山梨醇油酸酯（Span80）或Span80/失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（Tween80）的复配剂（该复配剂中Tween80为Span80质量的5%~20%）中的任一种，乳化剂的加入量为环己烷质量的10~50%。
所述步骤（2）中乳化为机械搅拌乳化或者超声乳化。
所述步骤（2）中的胺类交联剂为乙二胺、赖氨酸、精氨酸中的任一种带有两个氨基的化合物，加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为1:1~2:1加入。
所述步骤（2）中的胺类交联剂为分子量为600g/mol~1800g/mol的树枝状聚乙烯亚胺（PEI）中的任一种带有两个以上氨基的化合物，加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为2:1~1:5加入。
所述步骤（3）中硼氢化钠与化学交联型葡聚糖水凝胶微球中C=N双键的摩尔比为2:1~10:1。
本发明基于葡聚糖的水凝胶微球的制备过程示意过程（以乙二胺作为交联剂为例）如下：
本发明的有益效果是：
1、本发明制得的葡聚糖基水凝胶微球是一种基于天然高分子材料的水凝胶微球，具有良好的生物安全性、稳定性和临床应用前景。
2、本发明涉及的葡聚糖基水凝胶微球通过反相微乳液交联法获得，通过调控反相微乳液的表面活性剂种类、构成及乳化方法可以对其形貌、粒径进行调控。
附图说明
图1是本发明实施例1还原前后的红外光谱图，其中a为还原前凝胶微球红外光谱图，b为还原后葡聚糖水凝胶微球的红外光谱图；
图2是本发明实施例1还原前凝胶微球扫描电镜照片；
图3是本发明实施例2还原前凝胶微球扫描电镜照片；
图4是本发明实施例4还原前凝胶微球扫描电镜照片；
图5是本发明实施例7还原前凝胶微球扫描电镜照片。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，对本发明作进一步说明。
实施例1
该基于葡聚糖的水凝胶微球，其结构式可表示如下：
。
该上述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将5.0g葡聚糖（葡聚糖T10，分子量为10000g/mol）在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为1:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应4h，获得的溶液用再生纤维素透析袋（截留分子量为5kD）在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度为60%的部分醛基化葡聚糖固体（即每100个糖单元中有60个被氧化）；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的0.15g部分醛基化葡聚糖固体溶于1.0mL去离子水中得到浓度为150mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，剧烈搅拌15min乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌12h，最后通过离心（1500rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗5~6次后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0mL去离子水中保存，该化学交联型葡聚糖水凝胶微球通过真空干燥获得淡黄色固体粉末，其红外光谱如图1（a）所示；采用扫描电子显微镜对获得的凝胶微球的形貌进行了观察，结果如图2所示：该条件下获得的葡聚糖凝胶微球具有规整的球形结构，微球表面光滑，粒径分布在30~90μm之间；其中环己烷用量为8.0mL，醛基化葡聚糖水溶液与环己烷体积比为1：8，乳化剂为Span80，加入量为2.0g（乳化剂的加入量为环己烷溶液质量的32%），搅拌为机械搅拌；其中胺类交联剂为乙二胺，加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为2:1加入（约18μL）；
（3）葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入50mg硼氢化钠（硼氢化钠与葡聚糖水凝胶微球中C=N双键的摩尔比约为2.5:1），在室温下搅拌24h，最后通过离心（1500rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗5~6次后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0mL去离子水中保存。还原后的葡聚糖水凝胶微球通过真空干燥后获得白色固体粉末，其红外光谱如图1（b）所示。
实施例2
该基于葡聚糖的水凝胶微球，其结构式可表示如下：
。
该上述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将5.0g葡聚糖（葡聚糖T40，分子量为40000g/mol）在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为1:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应4h，获得的溶液用再生纤维素透析袋（截留分子量为7kD）在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度为60%的部分醛基化葡聚糖固体（即每100个糖单元中有60个被氧化）；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的0.15g部分醛基化葡聚糖固体溶于1.0mL去离子水中得到浓度为150mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，剧烈搅拌15min乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌12h，最后通过离心（3000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗5~6次后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0ml去离子水中保存，采用扫描电子显微镜对获得的凝胶微球的形貌进行了观察，结果如图3所示：该条件下获得的葡聚糖凝胶微球具有规整的球形结构，微球表面光滑，粒径分布在10~50μm之间；其中环己烷用量为8.0mL，醛基化葡聚糖水溶液与环己烷体积比为1：8，乳化剂为Span80/Tween80的复配剂，加入量Span80为2.0g，Tween80为0.2g（乳化剂的加入量为环己烷质量的35%），搅拌为机械搅拌；其中胺类交联剂为乙二胺，加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为2:1加入（约18μL）；
（3）葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入50mg硼氢化钠（硼氢化钠与化学交联型葡聚糖水凝胶微球中C=N双键的摩尔比为2.5:1），在室温下搅拌24h，最后通过离心（3000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗5~6次后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0mL去离子水中保存。还原后的葡聚糖水凝胶微球分散于一系列不同pH的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中，对其稳定性进行了观察，结果如表1所示：在pH＞4.0环境条件下，葡聚糖凝胶微球在水溶液中具有良好的稳定性，当溶液pH＜4.0时，葡聚糖凝胶微球结构被破坏，稳定性较差。
表1
实施例3
该基于葡聚糖的水凝胶微球，其结构式可表示如下：
。
该上述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将5.0g葡聚糖（葡聚糖T70，分子量为70000g/mol）在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为1:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应4h，将搅拌后的溶液用再生纤维素透析袋（截留分子量为7kD）在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度为60%的部分醛基化葡聚糖固体（即每100个糖单元中有60个被氧化）；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的0.1g部分醛基化葡聚糖固体溶于1.0mL去离子水中得到浓度为100mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，剧烈搅拌15min乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌12h，最后通过离心（3000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗5~6次后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0ml去离子水中保存；其中环己烷用量为8.0mL，醛基化葡聚糖水溶液与环己烷体积比为1：8，乳化剂为Span80/Tween80的复配剂，加入量Span80为2.0g，Tween80为0.4g（乳化剂的加入量为环己烷溶液质量的38%），搅拌为机械搅拌；其中胺类交联剂为乙二胺，加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为2:1加入（约12μL）；
（3）葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入50mg硼氢化钠（硼氢化钠与化学交联型葡聚糖水凝胶微球中C=N双键的摩尔比约为4:1），在室温下搅拌24h，最后通过离心（3000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗5~6次后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0mL去离子水中保存。
实施例4
该基于葡聚糖的水凝胶微球，其结构式可表示如下：
。
该上述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将5.0g葡聚糖（葡聚糖T40，分子量为40000g/mol）在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为1:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应4h，获得的溶液用再生纤维素透析袋（截留分子量为7kD）在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度为60%的部分醛基化葡聚糖固体（即每100个糖单元中有60个被氧化）；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的0.1g部分醛基化葡聚糖固体溶于1.0mL去离子水中得到浓度为100mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，剧烈搅拌30min乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌12h，最后通过离心（4000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗5~6次后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0ml去离子水中保存，采用扫描电子显微镜对获得的凝胶微球的形貌进行了观察，结果如图4所示：该条件下获得的葡聚糖凝胶微球具有规整的球形结构，微球表面光滑，粒径分布在2~6μm之间；其中环己烷用量为8.0mL，醛基化葡聚糖水溶液与环己烷体积比为1：8，乳化剂为CO-520，加入量为3.0g（乳化剂的加入量为环己烷质量的48%），搅拌为机械搅拌；其中胺类交联剂为乙二胺，加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为2:1加入（约12μL）；
（3）葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入40mg硼氢化钠（硼氢化钠与化学交联型葡聚糖水凝胶微球中C=N双键的摩尔比约为3:1），在室温下搅拌24h，最后通过离心（4000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗5~6次后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0mL去离子水中保存。
实施例5
该基于葡聚糖的水凝胶微球，其结构式可表示如下：
。
该上述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将5.0g葡聚糖（葡聚糖T40，分子量为40000g/mol）在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为2:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应6h，获得的溶液用再生纤维素透析袋（截留分子量为7kD）在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度为40%的部分醛基化葡聚糖固体（即每100个糖单元中有40个被氧化）；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的0.1g部分醛基化葡聚糖固体溶于1.0mL去离子水中得到浓度为100mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，剧烈搅拌30min乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌12h，最后通过离心（3000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗5~6次后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0ml去离子水中保存；其中环己烷用量为8.0mL，醛基化葡聚糖水溶液与环己烷的体积比为1：8，乳化剂为Span80/Tween80复配剂，加入量为Span80为2.0g，Tween80为0.2g（乳化剂的加入量为环己烷质量的35%），搅拌为机械搅拌；其中胺类交联剂为PEI（PEI分子量为600g/mol，其溶液浓度为0.25g/mL），加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为1:1加入（0.2mL）；
（3）化学交联型葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入40mg硼氢化钠（硼氢化钠与化学交联型葡聚糖水凝胶微球中C=N双键的摩尔比为2:1），在室温下搅拌24h，最后通过离心（3000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗5~6次后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0mL去离子水中保存。
实施例6
该基于葡聚糖的水凝胶微球，其结构式可表示如下：
。
该上述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将5.0g葡聚糖（葡聚糖T70，分子量为70000g/mol）在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为2:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应6h，获得的溶液用再生纤维素透析袋（截留分子量为7kD）在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度约为40%的部分醛基化葡聚糖固体（即每100个糖单元中有40个被氧化）；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的0.2g部分醛基化葡聚糖固体溶于1.0mL去离子水中得到浓度为200mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，剧烈搅拌30min乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌10h，最后通过离心（1500rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗5~6次后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0ml去离子水中保存；其中环己烷用量为10.0mL，醛基化葡聚糖水溶液与环己烷体积比为1：10，乳化剂为Span80，乳化剂的加入量为环己烷质量的10%，搅拌为机械搅拌；其中胺类交联剂为PEI（PEI分子量为1800g/mol，其溶液浓度为0.5g/mL），加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为2:1加入（0.2mL）；
（3）葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入硼氢化钠（硼氢化钠与化学交联型葡聚糖水凝胶微球C=N双键的摩尔比为2:1），在室温下搅拌24h，最后通过离心（1500rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗5~6次后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0mL去离子水中保存。
实施例7
该基于葡聚糖的水凝胶微球，其结构式可表示如下：
。
该上述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将5.0g葡聚糖（葡聚糖T40，分子量为40000g/mol）在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为1:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应4h，获得的溶液用再生纤维素透析袋（截留分子量为7kD）在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度为60%的部分醛基化葡聚糖固体（即每100个糖单元中有60个被氧化）；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的0.1g部分醛基化葡聚糖固体溶于1.0mL去离子水中得到浓度为100mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，超声乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌12h，最后通过离心（5000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗5~6次后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0ml去离子水中保存；采用扫描电子显微镜对获得的凝胶微球的形貌进行了观察，结果如图5所示：该条件下获得的葡聚糖凝胶微球具有规整的球形结构，粒径分布在200~500nm之间；其中环己烷用量为8.0mL，醛基化葡聚糖水溶液与环己烷体积比为1：8，乳化剂为Span80/Tween80复配剂，加入量为Span80为2.0g，Tween80为0.2g（乳化剂的加入量为环己烷溶液质量的35%），超声乳化条件为：功率130W，振幅75%；胺类交联剂为乙二胺，加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为2:1加入（约12μL）；
（3）葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入50mg硼氢化钠（硼氢化钠与化学交联型葡聚糖水凝胶微球中C=N双键的摩尔比约为4:1），在室温下搅拌24h，最后通过离心（5000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗5~6次后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0mL去离子水中保存。
实施例8
该基于葡聚糖的水凝胶微球，其结构式可表示如下：
。
该上述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将5.0g葡聚糖（葡聚糖T40，分子量为40000g/mol）在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为1:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应4h，获得的溶液用再生纤维素透析袋（截留分子量为7kD）在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度为60%的部分醛基化葡聚糖固体（即每100个糖单元中有60个被氧化）；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的0.1g部分醛基化葡聚糖固体溶于1.0mL去离子水中得到浓度为100mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，超声乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌12h，最后通过离心（5000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗5~6次后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0ml去离子水中保存；采用扫描电子显微镜对获得的凝胶微球的形貌进行了观察，结果如图5所示：该条件下获得的葡聚糖凝胶微球具有规整的球形结构，粒径分布在200~500nm之间；其中环己烷用量为8.0mL，醛基化葡聚糖水溶液与环己烷体积比为1：8，乳化剂为Span80/Tween80复配剂，加入量为Span80为2.0g，Tween80为0.2g（乳化剂的加入量为环己烷溶液质量的35%），超声乳化条件为：功率130W，振幅75%；其中胺类交联剂为PEI（PEI分子量为600g/mol，其溶液浓度为0.5g/mL），加入量为按照部分醛基化葡聚糖中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为1:5加入；
（3）葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入50mg硼氢化钠（硼氢化钠与化学交联型葡聚糖水凝胶微球中C=N双键的摩尔比约为10:1），在室温下搅拌24h，最后通过离心（5000rpm，5min）收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗5~6次后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于2.0mL去离子水中保存。
以上结合附图对本发明的具体实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (7)
1.一种基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，该基于葡聚糖的水凝胶微球，构式可表示如下：
，其特征在于具体步骤包括如下：
（1）醛基化葡聚糖的制备
将葡聚糖在室温下按照固液比为10：100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照糖单元/IO4 -摩尔比为2:1~1:1加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应2~6h，获得的溶液用再生纤维素透析袋在去离子水中透析2~3天，透析过程中每3~5h换一次去离子水，透析完成后冷冻干燥得到醛基化程度为40~60%的部分醛基化葡聚糖固体；
（2）葡聚糖水凝胶微球的制备
将步骤（1）得到的部分醛基化葡聚糖固体溶于去离子水中得到浓度为100~200mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室温下，将醛基化葡聚糖水溶液加入溶解了乳化剂的环己烷溶液中，乳化形成反相微乳液，然后加入胺类交联剂搅拌10~12h，最后通过离心收集沉淀物，沉淀物经乙醇清洗后得到化学交联型葡聚糖水凝胶微球，分散于去离子水中保存；
（3）葡聚糖水凝胶微球的还原
向步骤（2）得到分散于去离子水中的化学交联型葡聚糖水凝胶微球中加入硼氢化钠，在室温下搅拌24h，最后通过离心收集沉淀物，沉淀物经去离子水清洗后得到还原后的葡聚糖水凝胶微球，分散于去离子水中保存；
所述步骤（2）中的胺类交联剂为乙二胺、赖氨酸、精氨酸中的任一种带有两个氨基的化合物，加入量为按照部分醛基化葡聚糖固体中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为1:1~2：1加入。
2.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的葡聚糖为分子量10000g/mol~100000g/mol的葡聚糖中的任一种。
3.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中醛基化葡聚糖水溶液与环己烷的体积比为1：5~1：10。
4.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的乳化剂为聚氧代乙烯五壬基苯基醚、失水山梨醇油酸酯或Span80/失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚的复配剂中的任一种，乳化剂的加入量为环己烷质量的10~50%。
5.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中乳化为机械搅拌乳化或者超声乳化。
6.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的胺类交联剂为分子量为600g/mol~1800g/mol的树枝状聚乙烯亚胺中的任一种带有两个以上氨基的化合物，加入量为按照部分醛基化葡聚糖固体中醛基与胺类交联剂中氨基的摩尔比为2:1~1:5加入。
7.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中硼氢化钠与化学交联型葡聚糖水凝胶微球中C=N双键的摩尔比为2:1~10:1。
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