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CN105348112A - 一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法 - Google Patents

一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法 Download PDF

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CN105348112A CN201510749950.9A CN201510749950A CN105348112A CN 105348112 A CN105348112 A CN 105348112A CN 201510749950 A CN201510749950 A CN 201510749950A CN 105348112 A CN105348112 A CN 105348112A
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amino
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cyclopropyl acethlene
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宋敬威
杨成武
王河清
曹丹
李硕梁
高强
郑保富
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SHANGHAI HAOYUAN CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，该方法以化合物1为起始原料经过氧化、Corey-Fuchs反应、脱氨基保护基得到1-氨基环丙基乙炔，该方法使用的试剂和原料便宜易得，成本低；反应安全性高，操作简单，收率高，适合工业放大生产。

Description

一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，属于有机合成领域。
背景技术：
1-氨基环丙基乙炔是一种有用的小分子化合物，含有两个活性反应位点，可以作为药物分子重要的小分子堆砌基团。近年来，1-氨基环丙基乙炔越来越受到人们的关注，在药物活性分子上的应用也逐渐增多。2014年，Merck公司的专利WO2014066490公开了一种新化合物，具有良好的治疗神经性疼痛障碍症活性，结构式如式1；2015年，Taisho公司的专利WO2015056799公开的一种新化合物，具有良好的抗菌活性，结构式如式2，都引入了1-氨基环丙基乙炔。因此，1-氨基环丙基乙炔未来应用前景广阔。
目前，关于1-氨基环丙基乙炔合成的报道不多，文献Synthesis2010,No.23,3967–3973报道了1-氨基环丙基乙炔的合成方法，如以下流程所示。使用该方法第二步插羰反应，需要将干冰加入到反应体系中，反应升温迅速不可控，且有副产物生成，第三步Curtius重排需要用到叠氮钠，易爆且剧毒。因此使用该方法不利于工业放大生产，无法满足大量的市场需求。而后的专利WO2013169401也对1-氨基环丙基乙炔的合成进行了报道，但未做实质性的改进。
专利WO2015095227报道了另一种合成方法，该方法通过Seyferth-GilbertHomologation反应得到1-氨基环丙炔，使用的Bestmann-Ohira试剂(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯价格非常昂贵，成本提高，不利于市场竞争。
因此，需要开发一种新方法来合成1-氨基环丙基乙炔，该方法安全、成本低、操作简单、可工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是涉及1-氨基环丙基乙炔的制备方法，该方法安全、成本低、操作简单、可工业化生产。
本发明的制备方法可用以下流程表示：
X为卤素，所述的卤素为氯，溴，碘。
R为常用的氨基保护基，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)，苄基(Bn)，苄氧羰基(Cbz)，芴甲氧羰基(Fmoc)，烯丙氧羰基(Alloc)，对甲苯磺酰基(Ts)，乙酰基(Ac)，三氟乙酰基(Tfa)，特戊酰基，三甲基硅乙氧羰基等。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
1.步骤a.化合物1经氧化得到化合物2
其中R的定义如前，优选为Boc。
所述的氧化体系为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-OH-TEMPO)，4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-NH2-TEMPO)，4-甲基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-Me-TEMPO)和次氯酸钠(NaClO)，次溴酸钠(NaOBr)，次氯酸叔丁酯(t-BuOCl)的任意组合等，优选为4-OH-TEMPO和NaClO，4-OH-TEMPO/NaClO与化合物1的摩尔投料比为0.005～0.02:1.5～2.5:1，优选为0.01～0.02:1.8～2:1.
所述的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等，优选为碳酸氢钠。
所述的化合物1可以按以下流程合成得到，或者市售购买得到。
2.步骤b.化合物2经Corey-Fuchs反应得到化合物3
其中X,R的定义如前，X优选为氯和溴，R优选为Boc。
所述的Corey-Fuchs反应用到的试剂为三苯基磷/四溴化碳、三苯基磷/四氯化碳、三苯基磷/三氯溴甲烷，三苯基磷/四碘化碳，或者三氯乙酸/氯甲酸甲酯/氯化亚酮/2,2’-联吡啶，三氯乙酸/氯甲酸乙酯/氯化亚酮/2,2’-联吡啶，三氯乙酸/乙酸酐/锌/乙酸，水合肼/三氯溴甲烷/氯化亚酮等，优选为三苯基磷/四溴化碳和三氯乙酸/乙酸酐/锌/乙酸。
所述的碱为正丁基锂(n-BuLi)，二异丙基锂(LDA)，甲基锂(MeLi)，双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)，双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，甲基溴化镁，叔丁醇钾等，优选为正丁基锂，所述的碱与化合物2的摩尔投料比为2～5:1，优选为3～4:1。
3.步骤c.化合物3脱氨基保护基得到化合物4
其中R的定义如前。
所述的脱氨基保护基的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。
本发明方法的优点主要在于：
1)反应操作简单，安全性高，反应干净，后处理简单，收率高，易于工业生产；
2)使用的试剂和原料便宜易得，成本低。
3)为类似化合物的合成提供了方法学参考。
具体实施例：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(VarianMercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMSO表示二甲基亚砜。TMS表示三甲基硅基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，TBDPS表示叔丁基二苯基硅基，TIPS表示三异丙基硅基,DBU表示1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，DMAP表示4-二甲氨基吡啶，DiBALH表示二异丁基氢化铝，LDA表示二异丙基胺基锂等。
实施例1
500mL三口瓶中加入化合物1A(7g,0.037mol,1eq)和二氯甲烷(50mL)，加入4-OH-TEMPO(0.06g,0.37mmol,0.01eq)，加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)，降温至0℃，滴加10％NaClO水溶液(50g,0.067mol,1.8eq)，自然升温至室温，反应1h。加水100mL，二氯甲烷萃取(150mL*2)，合并有机相，并用水(200mL)洗涤一次，浓缩有机相，得到化合物2A为淡黄色固体(6.3g,收率：91％，纯度：94.2％)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.181(s,1H),5.142(t,1H),1.483(m,2H),1.413(s,9H),1.270(m,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝186(M+H)+.
实施例2
250mL三口瓶中加入三苯基膦(45.4g,0.17mol,4eq)和DCM(255g)，反应液降温至0～5℃，加入CBr4(28.6g,0.086mol,2eq)，溶液颜色由无色变红色，20min后有固体析出。分4批加入化合物2A(8g,0.043mol,1eq)，放热明显，0℃反应0.5h。过滤除去固体，浓缩后，刷硅胶，淋洗液浓缩得到淡黄色固体13.7g。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.687(s,1H),1.453(s,9H),1.288(m,2H),1.253(m,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝342(M+H)+.
将该淡黄色固体加到THF(270mL)中，降温至-78℃，滴加2.5Mn-BuLi/hexane溶液(53mL，0.130mol,3eq)，-78℃反应30min，缓慢升温至-40℃，反应30min。在-40℃缓慢滴加水(100mL)，缓慢升温至室温，用乙酸乙酯萃取(100mL*2)，浓缩干得到固体。将正庚烷(20g)加入到固体中，搅拌30min，过滤、烘干，得到化合物3A为白色固体(6.6g,收率：84％，纯度：94.1％)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.002(s,1H),1.461(s,9H),1.199(m,2H),1.095(m,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝182(M+H)+.
实施例3
100mL三口瓶中加入化合物3A(2.9g,0.016mol,1eq)和7.1MHCl/MTBE溶液(25mL,0.178mol,11eq)，室温搅拌过夜。过滤，滤饼用MTBE(10mL)淋洗，收集固体烘干，得到化合物4为白色固体(1.7g,90％,纯度：99％)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.082(s，3H)，3.562(s,1H),1.331(t,2H),1.126(t,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝82(M+H)+.
实施例4
500mL三口瓶中加入化合物1B(10g,0.058mol,1eq)和二氯甲烷(50mL)，加入4-Me-TEMPO(0.2g,1.2mmol,0.02eq)，加入饱和NaHCO3水溶液(300mL)，降温至0℃，滴加10％NaClO水溶液(86g,0.116mol,2eq)，自然升温至室温，反应1h。加水100mL，二氯甲烷萃取(150mL*2)，合并有机相，并用水(200mL)洗涤一次，浓缩，得到化合物2B为淡黄色固体(8.8g,收率：89％，纯度：95.1％)1HNMR(400MHz,CDC13):δ9.154(s,1H),5.482(br,1H),1.479(m,2H),1.365(s,9H),1.298(m,2H).ESI/MS:m/z＝170(M+H)+.
实施例5
250mL三口瓶中加入三苯基膦(45.5g,0.189mol,4eq)和DCM(200g)，反应液降温至0～5℃，加入CBr4(30.7g,0.094mol,2eq)，溶液颜色由无色变红色，搅拌30min。分4批加入化合物2B(8g,0.047mol,1eq)，放热明显，0℃反应0.5h。过滤除去固体，浓缩后，刷硅胶，淋洗液浓缩得到淡黄色固体14.7g(ESI/MS:m/z＝326(M+H)+)。将该淡黄色固体加入200mLTHF中，降温至-78℃，滴加2.5Mn-BuLi/hexane溶液(72mL，0.18mol,4eq)，-78℃反应30min，缓慢升温至-40℃，反应30min。在-40℃缓慢滴加水(100mL)，缓慢升温至室温，用乙酸乙酯萃取(150mL*2)，浓缩干得到固体。将正庚烷(30g)加入到固体中，搅拌30min，过滤、烘干，得到化合物3B为白色固体(5.9g,收率：76％，纯度：96.3％)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.141(br,1H),4.859(s,1H),1.359(s,9H),1.134-1.028(m,4H)；ppm；ESI/MS:m/z＝166(M+H)+.
实施例6
100mL三口瓶中加入化合物3B(5g,0.03mol,1eq)和二氯甲烷(60mL)，滴加TFA(10g,0.09mol,3eq)，室温搅拌过夜。加入DCM(40mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值至8-9，分离有机相，水相用DCM萃取(100mL*1)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次(100mL*1)，浓缩，将浓缩残余物溶于MTBE中，滴加7MHCl*/MTBE溶液(12mL)，搅拌1h，冷却至室温，过滤，收集滤饼，烘干，得到化合物4为白色固体(3.1g,收率:87％,纯度:98.1％)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.082(s，3H)，3.562(s,1H),1.331(t,2H),1.126(t,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝82(M+H)+.
实施例7
100mL三口瓶中加入化合物2A(2g,0.011mol,1eq)和DMF(20mL)，室温下滴加三氯乙酸(2.6g,0.016mol,1.5eq)，室温下分三批加入三氯乙酸钠(3g,0.015mol,1.6eq)，室温反应4h。降温至0℃，滴加乙酸酐(2.2g,0.022mol,2eq)，缓慢升温至室温，室温反应1h。加入乙酸(25mL)，降温至0℃，加入锌粉(1.4g,0.02mol,2eq)，升温至55～60℃，反应1h。缓慢降温至室温，加水(200mL)，过滤，MTBE萃取(50mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL*1)，浓缩有机相，刷硅胶，浓缩洗脱液，得到淡黄色固体2.4g。(ESI/MS:m/z＝253(M+H)+)。
将2.4g固体加入到100mL三口瓶中，加入THF(30mL)，降温至-30℃，滴加1.6M甲基锂/乙醚溶液(18mL,0.03mol,3eq)，低温反应1h，缓慢升温至室温。滴加氯化铵水溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相浓缩得固体，将正庚烷(10g)加入到固体中，搅拌30min，过滤、烘干，得到化合物3A为白色固体(1.5g,收率：77％,纯度：95.2％)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.002(s,1H),1.461(s,9H),1.199(m,2H),1.095(m,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝182(M+H)+.
实施例8
250mL三口瓶中加入三苯基膦(11.3g,0.044mol,4eq)和DCM(255g)，反应液降温至0～5℃，加入CI4(11.4g,0.022mol,2eq)，搅拌30min。分4批加入化合物2A(2g,0.011mol,1eq)，放热明显，0℃反应0.5h。过滤除去固体，浓缩后，刷硅胶，淋洗液浓缩得到黄色固体4.3g。ESI/MS:m/z＝436(M+H)+。
将该淡黄色固体加到THF(50mL)中，降温至-78℃，滴加2.5Mn-BuLi/hexane溶液(13mL，0.033mol,3eq)，-78℃反应30min，缓慢升温至-40℃，反应30min。在-40℃缓慢滴加水(50mL)，缓慢升温至室温，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，浓缩干得到固体。将正庚烷(10g)加入到固体中，搅拌30min，过滤、烘干，得到化合物3A为白色固体(1.55g,收率：79％，纯度：94.6％)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.002(s,1H),1.461(s,9H),1.199(m,2H),1.095(m,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝182(M+H)+.
实施例9
250mL三口瓶中加入三苯基膦(11.3g,0.044mol,4eq)和DCM(255g)，反应液降温至0～5℃，加入CCl4(11.4g,0.022mol,2eq)，搅拌30min。分4批加入化合物2A(2g,0.011mol,1eq)，放热明显，0℃反应0.5h。过滤除去固体，浓缩后，刷硅胶，淋洗液浓缩得到淡黄色固体2.5g。ESI/MS:m/z＝253(M+H)+。
将该淡黄色固体加到THF(50mL)中，降温至-78℃，滴加2.5Mn-BuLi/hexane溶液(13mL，0.033mol,3eq)，-78℃反应30min，缓慢升温至-40℃，反应30min。在-40℃缓慢滴加水(50mL)，缓慢升温至室温，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，浓缩干得到固体。将正庚烷(10g)加入到固体中，搅拌30min，过滤、烘干，得到化合物3A为白色固体(1.45g,收率：74％，纯度：95.1％)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.002(s,1H),1.461(s,9H),1.199(m,2H),1.095(m,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝182(M+H)+.
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，其特征在于包含下列步骤：
1)化合1经氧化得到化合物2；
2)化合物2经Corey-Fuchs反应得到化合物3；
3)化合物3脱氨基保护基得到化合物4；
其中，R为常用的氨基保护基；X为卤素。
2.如权利要求1所述一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，其特征在于，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)，苄基(Bn)，苄氧羰基(Cbz)，芴甲氧羰基(Fmoc)，烯丙氧羰基(Alloc)，对甲苯磺酰基(Ts)，乙酰基(Ac)，三氟乙酰基(Tfa)，特戊酰基，三甲基硅乙氧羰基等。优选为叔丁氧羰基(Boc)。
3.如权利要求1所述一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，其特征在于，所述卤素为氯，溴，碘，优选为氯和溴。
4.如权利要求1所述一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，其特征在于，步骤1中，所述的氧化体系为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-OH-TEMPO)，4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-NH2-TEMPO)，4-甲基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-Me-TEMPO)和次氯酸钠(NaClO)，次溴酸钠(NaOBr)，次氯酸叔丁酯(t-BuOCl)的任意组合等，优选为4-OH-TEMPO和NaClO体系，4-OH-TEMPO/NaClO与化合物1的摩尔投料比为0.005～0.02:1.5～2.5:1，优选为0.01～0.02:1.8～2:1。
5.如权利要求1所述一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，其特征在于：所述的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等，优选为碳酸氢钠。
6.如权利要求1所述一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的Corey-Fuchs反应用到的试剂为三苯基磷/四溴化碳、三苯基磷/四氯化碳、三苯基磷/三氯溴甲烷，三苯基磷/四碘化碳，或者三氯乙酸/氯甲酸甲酯/氯化亚酮/2,2’-联吡啶，三氯乙酸/氯甲酸乙酯/氯化亚酮/2,2’-联吡啶，三氯乙酸/乙酸酐/锌/乙酸，水合肼/三氯溴甲烷/氯化亚酮等，优选为三苯基磷/四溴化碳和三氯乙酸/乙酸酐/锌/乙酸。
7.如权利要求1所述一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的碱为正丁基锂(n-BuLi)，二异丙基锂(LDA)，甲基锂(MeLi)，双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)，双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，甲基溴化镁，叔丁醇钾等，优选为正丁基锂，所述的碱与化合物2的摩尔投料比为2～5:1，优选为3～4:1。
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WO2015095227A2 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Genentech, Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof

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