CN105311022A - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种长春西汀和2-莰醇的药物组合物，具体涉及该组合物在制备脑循环障碍性疾病的药物用途。具体涉及该药物组合物在改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状的药物用途。其中2-莰醇可以是其消旋体化合物或其光学活性化合物。本发明在针对脑循环障碍性疾病治疗中，具有显著增加药效的协同作用。

Description

一种药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体的是涉及长春西汀和2-莰醇药物组合物，以及该药物组合物在制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用，其中2-莰醇是其消旋体化合物或其光学活性化合物。

背景技术

缺血性脑梗死是临床常见的脑血管疾病，它的发病率高、死亡率高、病残率高和复发率高。

长春西汀(Vinpocetine)是从长春花中得到的一种天然药物，属吲哚类生物碱，广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。长春花(Vincamajor，Vincaminor)是常见的类似藤本的长绿地被植物，分布于中南欧等地区，作为药用植物已有近2000年的应用历史，民间用于振作精神、恢复疲劳，特别是衰老有关的同类症状，也用作收敛剂等。

研究已经发现，许多脑功能障碍是由循环不良、缺氧导致的神经元损害、能量供给不足造成的，任何能从上述几方面改善脑功能的物质都将有助于改善脑功能障碍的各种症状。国外多年研究发现长春西汀具有多种有益于脑、心血管、血液循环等系统的药理作用:(1)增加脑血流；(2)促进脑部葡萄糖和氧的摄取和利用，增加ATP，减少缺血缺氧时乳酸的生成；(3)防止脑细胞兴奋中毒性死亡(兴奋性氨基酸导致的过度的受体兴奋)；(4)减轻脑缺氧损害，保护神经元；(5)增强多巴胺能、5羟色胺能和去甲肾上腺素能神经的功能；(6)防止脑、肝脏、肌肉组织和其它部位的缺血性损害；(7)清除自由基、抗脂质过氧化；(8)增强长期和短期记忆；(9)提高警醒程度；(10)减轻衰老性脑功能障碍；(11)清除动脉粥样硬化斑块；(12)增加心输出量和至各器官的营养血流；(13)促进血管舒张，改善血液循环，但对外周血流影响极小；(14)改善血液中脂蛋白构成；(15)提高红细胞的变形能力。

长春西汀常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病，用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其他脑前庭问题及头痛等等。另外，长春西汀也用于治疗多种原因导致的急慢性眼科疾病，治疗感觉神经性听力损伤。

长春西汀自1978年上市以来，大量科学研究证实，能够选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害，特别适合心脑血管疾病治疗，对衰老所致的脑部疾病也有显著疗效。现已成为欧美国家及日本的常规用药。被喻为世界十大益寿抗衰老药之一。

药理毒理：长春西汀为脑血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛的信使c-GMP的作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，增强红细胞变形力，改善血液流动性和微循环，促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢。本品体内分布广泛，自血浆消除较快，可通过血脑屏障进入脑组织，脑脊液中浓度为血浓度的1/30；可进入胎盘。与人血浆蛋白结合率为66％。肝脏主要代谢产物为阿朴长春胺酸，由肾脏排泄，其药理作用与原形药相似，但药效较低。本品在体内无蓄积倾向。

长春西汀首先由匈牙利GedeonRichter公司开发成功，后授权世界上多家制药公司生产。在我国长春西汀进口产品剂型为注射液和片剂，进口商为匈牙利吉瑞大药厂。长春西汀国内制剂剂型目前有片剂、注射液、注射用冻干粉针、葡萄糖注射液、氯化钠注射液等剂型，生产企业较多。

长春西汀化学名称：乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b-六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]-二氮杂萘-12-羧酸。

分子式：C22H26N2O2

分子量：350.46

分子结构式：

2-莰醇是中国传统中药(龙脑)中的主要成分，2-莰醇现有(+)-2-莰醇、(-)-2-莰醇、(±)-2-莰醇三种存在形式，目前2-莰醇消旋体、右旋异构体、左旋异构体分别可以由提取纯化和化学合成得到。

(±)-2-莰醇结构式：

(+)-2-莰醇结构式：

(-)-2-莰醇结构式：

现有技术中未见将长春西汀与2-莰醇或其光学活性化合物作为活性成分同时使用的报道。

发明内容

在寻找一种强效的治疗或预防脑部疾病的药物时，发明人惊喜的发现，将长春西汀、2-莰醇两者进行配伍，具有良好的疗效，两者联合使用，疗效远高于单独使用长春西汀或2-莰醇。于是发明人经过大量的创造性劳动，反复推理、验证、改进完成了本发明。

本发明的目的一方面在于提供一种药用组合物，其包括长春西汀、2-莰醇和药学上可接受的载体。

作为本发明进一步的改进，所述2-莰醇为(±)-2-莰醇、(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇。

本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物在制备脑循环障碍性疾病的药物用途。

尤其是该药物组合物在改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状的药物用途。

本发明的有益效果是长春西汀、2-莰醇两者的配伍，根据药效试验结果，针对脑循环障碍性疾病治疗中，两者具有显著增加药效的协同作用。

具体实施方式

为更好地说明本发明，以下将结合动物实验数据以实施例的方式对本发明做进一步的详细说明，给出本发明的实施细节，但是不应被认为是对本发明的限制。

实施例1：对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用

1.1材料与方法

1.1.1实验动物

Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，清洁级，体重260-280g。

1.1.2方法

1.1.2.1脑缺血模型的制备

采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞(Middlecerebralarteryocclusion，MCAO)脑缺血再灌注模型。动物用7％水合三氯乙醛(6ml/kg)麻醉后俯卧位固定于手术台上，消毒皮肤，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉，循颈内动脉向前，结扎翼腭动脉。夹闭颈总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入外径为0.285mm的尼龙线，进过颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止(自分叉处约20mm)，阻断大脑中动脉的所有血供，右侧脑缺血2.Oh后，轻轻拔出尼龙线，恢复血供进行再灌注，缝合皮肤，消毒。

1.1.2.2给药

制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给予等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。

1.1.2.3动物分组与给药剂量

表1

1.1.2.4神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定

采用改良Bederson5分制法进行神经缺陷症状评价。采用单盲法评价脑缺血后大鼠的神经缺陷症状，即由试验设计者将动物按组标记，对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动物的分组情况，评分结束后，评分者将各种标记的评分结果呈交设计者，由设计者揭盲，获得各试验组每只动物的评分。

表2

脑梗死程度的测定，动物处死后，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于-20℃放置20min，取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2mm切一片，将脑片置于2％TTC染液中孵育(37℃90min)，正常脑组织染成深红色，缺血脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水迹，拍照。

照片用图像分析软件处理，根据公式计算左脑相应的体积以及梗死灶体积，求出梗死灶百分比。

梗死体积计算法：

V＝t(A₁+A₂+A₃+............+A_n)

t为切片厚度，A为梗死面积。

％I＝100％×(VC-VL)/VC

％I为梗死体积百分比，VC为对照侧(左脑半球)脑体积，VL为梗死侧(右脑半球)非梗死区域体积。

1.1.2.5统计学分析

定量资料表示为均值±标准差。脑梗死面积和神经缺陷症状评分采用单因素方差分析，Scheffe's检验测定两组间的差异显著性。将差异P<0.05定义为差异显著。

1.2实验结果

1.2.1对神经缺陷症状的影响

神经缺陷症状的程度见表3，与模型组相比，各复方组均能显著改善神经缺陷症状。长春西汀组与模型组比较，虽有改善神经缺陷症状的趋势，但不及复方组显著，(+)-2-莰醇及(-)-2-莰醇组疗效不明显。

表3

X±SD，*，与模型组相比，p<0.05。

1.2.2对脑梗塞面积的影响

对脑梗塞面积的影响见表4，与模型组相比，两个复方组均能显著减小动物缺血再灌后脑梗塞面积。长春西汀组与模型组比较，虽有减小脑梗面积的趋势，但不及复方组显著，(+)-2-莰醇及(-)-2-莰醇组作用微弱。

表4

X±SD，*，与模型组相比，p<0.05。

实施例2：取长春西汀5g、(+)-2-莰醇10g，(+)-2-莰醇磺丁基醚-β-环糊精包合。长春西汀、(+)-2-莰醇包合物混合，加入预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，混合均匀，8％PVP水溶液制粒，干燥，制得干颗粒。干颗粒加入低取代羟丙基纤维素50g、硬脂酸镁4g，混合均匀，压制成1000片，即得。

实施例3：取长春西汀10g、(-)-2-莰醇10g，(-)-2-莰醇磺丁基醚-β-环糊精包合。长春西汀与(-)-2-莰醇包合物依次缓慢加入500g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至2000ml，分装成1000支，灭菌，即得。

实施例4：取长春西汀10g、(+)-2-莰醇5g，(+)-2-莰醇磺丁基醚-β-环糊精包合。长春西汀与(+)-2-莰醇包合物依次缓慢加入500g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，冻干，即得。

实施例5：取长春西汀10g、(+)-2-莰醇5g，(+)-2-莰醇磺丁基醚-β-环糊精包合。长春西汀与(+)-2-莰醇包合物依次缓慢加入500g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，氯化钠调节PH值，分装成100瓶，灭菌，即得。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括长春西汀、2-莰醇和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述2-莰醇为(±)-2-莰醇、(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇。

3.如权利要求1或2所述的一种药物组合物在制备脑循环障碍性疾病的药物中的用途。

4.如权利要求1或2所述的一种药物组合物在改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症或脑动脉硬化症及其并发症的药物中的用途。