CN105294675A

CN105294675A - 千金藤啶碱及其衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN105294675A
Application number: CN201410276099.8A
Authority: CN
Inventors: 杨玉社; 高锁
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2014-06-19
Filing date: 2014-06-19
Publication date: 2016-02-03

Abstract

本发明提供了一种千金藤啶碱及其衍生物的制备方法，具体地，通过如式A所示的化合物作为中间体，经过B-N环化/硼氢化钠还原反应和环合反应，得到千金藤啶碱化合物骨架；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明方法所涉及到的反应操作简单、收率较高、试剂便宜、通式I所示的甲基苯乙胺类化合物，特别是对应于9,10取代模式的邻溴苯乙酸类化合物制备方法容易放大，从而适用于规模化制备光学纯的千金藤啶碱或其衍生物。

Description

千金藤啶碱及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学和不对称合成化学领域，具体地，本发明涉及具有抗精神分裂症活性的天然产物千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的化学合成方法，尤其是左旋千金藤啶碱(L-stepholidine，L-SPD)及其衍生物光学异构体的化学合成方法，以及在该方法中使用的新中间体。

背景技术

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其临床治疗尚未得到满意解决。近些年来，神经科学家们已经证明了精神分裂症患者大脑皮层前额叶的多巴胺D₁受体功能低下与阴性症状相关，皮层下结构的D₂受体功能亢进与阳性症状相关(Okubo,Y.,Nature,1997,385:634；Abi-Dargham,A.,Eur.Psychiatry,2005,20:15)。因此，人们提出精神分裂症的新病因学是由于D₁受体功能下调，同时D₂受体机能亢进所导致。基于这一假说，同时具有D₁激动和D₂拮抗双重作用的化合物应当有可能成为一类最能和精神分裂症病因学相匹配的崭新的抗精神病药物。

金国章等首次报道四氢原小檗碱类化合物(THPB)——左旋千金藤啶碱(L-stepholidine即L-SPD，其结构式如下)是第一个具有D₁激动和D₂拮抗双重作用的先导药物(JinGZ,TrendsinPharmacologicalScience,2002,23:4)。临床效用初步表明，L-SPD对阳性和阴性症状均有疗效，对阴性症状疗效更好，有可能成为符合精神分裂症新假说的新型药物。

L-SPD是从防己科千金藤属植物“地不容”的块根中分离获得的(Chin.J.Physiol.1928:203)，其在大部分千金藤属植物干燥的根、茎、叶中的含量均低于1‰，含量最高的也只有1％左右(Acta.Pharm.Sin.,1998,33(7):528～533)。

很早就有文献报道了SPD消旋体的合成(Hsuch-ChingChiang,J.Org.Chem.,1977,42,19,3190；Hsuch-ChingChiang,JournaloftheTaiwanPharmaceuticalAssociation,1976,28,111-120.)。中国发明专利申请公开号CN1115318A和CN1603324A公开了L-SPD类似物左旋和右旋氯代斯库利啉及其盐的合成方法及其用途。中国发明专利申请公开号CN102399166A和国际专利申请公布号WO2012031573A1公开了千金藤啶碱及其衍生物的制备方法，但在涉及光学异构体的制备时，上述专利文献使用的都是非对映体拆分的方法。现有文献报道了以钌配体催化3,4-二氢异喹啉的不对称还原为关键步骤的方法制备L-SPD光学异构体(Jian-JunChengandYu-SheYang,J.Org.Chem.,2009，74，9225-9228；CN200910053220.X),由于苯乙酸向内酯的转化需要以苯或甲苯为溶剂进行带水回流，多聚甲醛容易气化造成堵塞，使反应操作困难，且钌配体价格较为昂贵，催化反应的条件较为苛刻，使该路线难以放大，限制了路线的放大。随后报道了通过金属锂盐对手性亚胺的加成反应为关键步骤的方法合成L-SPD的光学异构体(Jian-JunCheng,Li-qiangFu,Chen-yuLingandYu-SheYang,Heterocycles,2010,11,2581-2592；CN20101063372.8),但合成路线较长，关键步骤和总收率较低，需要柱层析分离纯化，致使该路线难以放大。

由于L-SPD独特的抗精神分裂症活性，需要大量制备光学纯的化合物以进行进一步的深入研究，由于目前植物资源已经枯竭，迫切需要有效的化学合成手段。

发明内容

本发明的目的是提供一种光学纯千金藤啶碱或其衍生物的方法。

本发明的另一目的是提供一种能够用于合成光学纯千金藤啶碱或其衍生物的合成中间体，及构建该中间体的方法。

本发明的第一方面，提供了一种如式A所示化合物的用途：

其特征在于，用于制备具有如下式B所示结构的化合物：

其中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₇’、R₉、R₉’、R₁₀、R₁₀’、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基-氧基；且R₃不为H；

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基，取代或未取代的C1-C10的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，苄基胺、具有1-3个取代基的苯基，所述的取代基选自下组：卤素、C1-C10的烷基、C1-C10的烷基-氧基；

R₈选自下组：

R₁₁为H；

Y为Br；

表示R构型或S构型；且R₈与式B中的构型是相同的。

在另一优选例中，所述的R₃、R₄、R₁₄、R₁₅各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基-氧基；

所述的R₅、R₆、R₇、R₇’、R₉、R₉’、R₁₀、R₁₀’、R₁₂、R₁₃各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基-氧基；或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O。

在另一优选例中，所述的R₄不为甲氧基。

在另一优选例中，所述的R₃、R₁₄各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基；较佳地，所述的R₃、R₁₄各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6的烷基-氧基；更佳地，所述的R₃、R₁₄为甲氧基。

在另一优选例中，所述的R₄、R₁₅各自独立地选自下组：取代或未取代的C3-C10的烷基-氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基-氧基，取代或未取代的苄氧基，烯丙基氧基；更佳地，所述的R₄、R₁₅为异丙基氧基。

本发明的第二方面，提供了一种制备式B所示化合物的方法，所述方法包括步骤：

在惰性溶剂中，用如式A所示的化合物经Bischler-Napieralski环合反应，再经还原得到如式B所示的化合物，其中，各基团的定义如上文中所述。

在另一优选例中，所述的方法包括步骤：

(i)在惰性溶剂中，用如式A所示的化合物经Bischler-Napieralski环合反应，得到关环中间体式A3化合物；

(ii)在极性质子溶剂溶解后，用式A3化合物进行还原反应，得到式B化合物。

在另一优选例中，所述的Bischler-Napieralski反应在选自下组的溶剂中进行：卤代烃，烷烃，酯类，芳烃，丙酮、醚类、乙腈，较佳地，所述的溶剂为乙腈。

在另一优选例中，所述的还原反应在选自下组的溶剂中进行、甲醇、乙醇、异丙醇，较佳地，所述的溶剂为甲醇。

在另一优选例中，所述的还原在金属硼氢化物存在下进行；较佳地，所述的金属硼氢化物选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、醋酸硼氢化钠、硼氢化锌，或其组合。

在另一优选例中，所述的反应包括步骤：

(i)在极性非质子溶剂中，用如式A所示的化合物与环合反应试剂反应，除去溶剂；

(ii)残留物用极性质子溶剂溶解后，与金属硼氢化合物反应，得到式B化合物。

在另一优选例中，所述步骤(i)中得到的残留物中含有式A1化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(i)在环合反应试剂存在下进行，较佳地，所述的试剂选自下组：POCl₃、P₂O₅、PPAT、FAA、POBr₃、PCl₅、PCl₃、SOCl₂、三光气、草酰氯，或其组合。最佳地，所述的试剂为POCl₃。

在另一优选例中，式A化合物与环合反应试剂在B-N环合反应中的摩尔比为式A化合物：环合反应试剂＝1：5-10。

在另一优选例中，式A化合物与金属硼氢化物在还原反应中的摩尔比为式A化合物：金属硼氢化物＝1：1-20。

在另一优选例中，所述的反应在-80℃-120℃下进行；较佳地，所述的步骤(i)在10℃-120℃下进行，且所述的步骤(ii)在-80℃-30℃(室温)下进行。

在另一优选例中，所述步骤的产率为≥50％，较佳地为≥70％，更佳地为≥80％。

本发明的第三方面，提供了一种如式A所示的化合物：

其中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₇’、R₉、R₉’、R₁₀、R₁₀’、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基，取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基-氧基；且R₃不为H；

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，苄基胺、具有1-3个取代基的苯基，所述的取代基选自下组：卤素、C1-C10的烷基、C1-C10的烷基-氧基。

R₈选自下组：

表示R构型或S构型。

本发明的第四方面，提供了一种如式B所示的化合物：

其中，Y选自下组：Br、C2-C10的羧酸酯基；

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₇’、R₉、R₉’、R₁₀、R₁₀’、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基，取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基-氧基；且R₃不为H；

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，苄基胺、具有1-3个取代基的苯基，所述的取代基选自下组：卤素、C1-C10的烷基、C1-C10的烷基-氧基；

R₈选自下组：

表示R构型或S构型。

本发明的第五方面，提供了一种如式B所示的化合物用于制备具有如下式M所示结构的化合物的用途：

其中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₇’、R₉、R₉’、R₁₀、R₁₀’、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基，取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基-氧基；且R₃不为H；

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基、酰胺基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、苄基胺、具有1-3个取代基的苯基，所述的取代基选自下组：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基；

表示R构型或S构型；

且在式B中，Y为C2-C10的羧酸酯基。

本发明的第六方面，提供了一种制备式M所示化合物的方法，所述方法包括步骤：

在惰性溶剂中，在氢源存在下，用式B化合物进行催化氢化，得到如式M所示的化合物；

其中，Y为C2-C10的羧酸酯基；

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

表示R构型或S构型；且上述各式中，各个的构型是相同的。

在另一优选例中，所述的氢源选自下组：氢气、甲酸或环己烯。

在另一优选例中，所述的催化氢化在钯碳和/或氢氧化钯/碳试剂存在下进行。

在另一优选例中，所述的催化氢化在酸存在下进行；较佳地，所述的酸选自下组：乙酸、三氟醋酸、盐酸。

在另一优选例中，所述式B化合物与所述酸的摩尔比为1:2-4。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂为极性质子性溶剂；较佳地，所述的溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，或其组合。优选为95％乙醇-水溶液。

在另一优选例中，反应温度为20℃至50℃。

在另一优选例中，反应时间为1至24小时。

本发明的第七方面，提供了一种如式M所示的化合物：

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

表示R构型或S构型。

在另一优选例中，在所述式M中，所述的R₄不为H。

在另一优选例中，上述各式中，所述的R₅不为甲氧基。

本发明的第八方面，提供了一种SPD(千金藤啶碱)的制备方法，所述方法包括步骤：

(d)在惰性溶剂中，在氢源存在下，用式V化合物进行催化氢化反应，得到式VI化合物；

(e)在惰性溶剂中，用式VI化合物与还原剂反应，得到式VII化合物；

(f)在惰性溶剂中，用式VII化合物与脱除试剂反应，脱除R₁、R₂，得到化合物SPD；

其中，R₁、R₂各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C10的烷基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基、具有1-3个取代基的苯基，所述的取代基选自下组：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基；

表示R构型或S构型；且上述各式中，各个的构型是相同的。

在另一优选例中，所述的R₁选自下组：异丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基或苄氧基甲基；优选异丙基。

在另一优选例中，所述的R₂选自下组：异丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基或苄氧基甲基；优选异丙基。

在另一优选例中，所述的步骤(d)中，所述的氢源选自下组：氢气、甲酸或环己烯。

在另一优选例中，所述的步骤(d)中，所述的催化氢化在钯碳和/或氢氧化钯/碳试剂存在下进行。

在另一优选例中，所述的步骤(d)中，所述的催化氢化在酸存在下进行；较佳地，所述的酸选自下组：乙酸、三氟醋酸、盐酸。

在另一优选例中，所述的步骤(d)中，所述式B化合物与所述酸的摩尔比为1:2-4。

在另一优选例中，所述的步骤(d)中，所述的惰性溶剂为极性质子性溶剂；较佳地，所述的溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，或其组合。优选95％的乙醇水溶液。

在另一优选例中，所述的步骤(d)中，反应温度为20℃至50℃。

在另一优选例中，所述的步骤(d)中，反应时间为1至24小时。

在另一优选例中，所述的步骤(e)中，所述的还原剂选自下组：氢化锂铝、硼烷复合物、硼氢化钾或硼氢化钠，较佳地为LiAlH₄。

在另一优选例中，所述的步骤(e)中，所述的惰性溶剂为极性非质子溶剂；较佳地，所述的溶剂选自下组：四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚，或其组合；更佳地，所述的溶剂为四氢呋喃。

在另一优选例中，所述的步骤(f)中，所述的脱除试剂选自下组：三氯化硼、三氯化铝、氢源(在钯碳和/或氢氧化钯/碳存在下)、盐酸。

在另一优选例中，所述的步骤(f)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，或其组合。

在另一优选例中，所述方法还包括以下步骤：

(b)在惰性溶剂中，用如式III所示的化合物与环合反应试剂/还原剂反应，得到式IV所示的化合物；

(c)在惰性溶剂中，用如式IV所示的化合物与CH₃COO-M反应，得到式V化合物；

其中，M选自下组：Cl、Br、C1-C3的烷基-氧基；R₁、R₂的定义如上文中所述。

在另一优选例中，所述的反应在选自下组的溶剂中进行：苯、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇；较佳地，所述的溶剂选自下组：乙腈、甲醇。

在另一优选例中，所述的反应包括步骤：

(b1)B-N环合反应：在极性非质子溶剂中，用如式A所示的化合物与环合反应试剂反应，除去溶剂；

(b2)还原反应：残留物用极性质子溶剂溶解后，与还原剂反应，得到式B化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(b1)得到如下式所示的中间体：

在另一优选例中，所述的步骤(b)在环合反应试剂存在下进行，较佳地，所述的试剂选自下组：POCl₃、P₂O₅、PPAT、FAA、POBr₃、PCl₅、PCl₃、SOCl₂、三光气、草酰氯，或其组合。最佳地，所述的试剂为POCl₃。

在另一优选例中，所述的还原剂为金属硼氢化物，较佳地为硼氢化钠。

在另一优选例中，式III化合物与三氯氧磷在B-N环合反应中的摩尔比为式III化合物：三氯氧磷＝1：5-10。

在另一优选例中，所述的反应在-80℃-120℃下进行；较佳地，所述的步骤(b1)在10℃-120℃下进行，且所述的步骤(b2)在-80℃-30℃(室温)下进行。

在另一优选例中，所述的步骤(c)包括：用如式IV所示的化合物与烷基锂试剂反应，然后加入氯甲酸甲酯和/或碳酸二甲酯，得到式V化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的惰性溶剂为极性非质子溶剂，较佳地选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚乙醇、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚，或其组合；优选为四氢呋喃。

在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的烷基锂试剂选自下组：正丁基锂、仲丁基锂；优选为正丁基锂。

在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的式IV化合物与烷基锂试剂的摩尔比为1:1-3，较佳地为1:0.8-1.5。

在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的反应温度为-80℃至-20℃。

在另一优选例中，所述的步骤(c)还包括：用饱和氯化铵溶液对反应产物混合物进行处理。

在另一优选例中，所述方法还包括以下步骤：

(a)在惰性溶剂中，用式I化合物与式II化合物在缩合剂存在下进行反应，得到式III化合物：

其中，所述的缩合剂选自下组：草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、DCC、EDCI、HATU、HOBT，或其组合，优选为草酰氯；

R₁、R₂的定义如上文中所述。

在另一优选例中，所述的式II化合物与酰氯的摩尔比为1:1～10。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚/水、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚，或其组合；优选为四氢呋喃与水的混合溶剂；较佳地，所述的四氢呋喃与水的混合比例为1:0.01～10，更佳地，所述的混合比例为1:1。

在另一优选例中，所述的反应在缚酸剂存在下进行；较佳地，所述的缚酸剂选自下组：吡啶、对二甲胺基吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH，或其组合；更佳地，所述的缚酸剂为碳酸氢钠。

在另一优选例中，所述反应的反应温度为-10℃至20℃，优选地为0℃。

在另一优选例中，所述的式II化合物与式I化合物的摩尔比为式II化合物：式I化合物＝0.95～1.1：1。

在另一优选例中，所述的步骤(a)包括子步骤：

(a1)用式II化合物与草酰氯、氯化亚砜和/或三氯氧磷反应，得到酰氯化的式II化合物；

(a2)用酰氯化的式II化合物与式I化合物反应，得到式III化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(a1)在二氯甲烷中进行。

在另一优选例中，所述的步骤(a2)在四氢呋喃/水溶液中进行。

在另一优选例中，所述的步骤(a2)在缚酸剂存在下进行；较佳地，所述的缚酸剂为碳酸氢钠。

在另一优选例中，上述各式中，表示S构型。

本发明的第九方面，提供了一种具有以下式A2所示结构的化合物：

其中，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₇’各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基，取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基-氧基；

且R₃不为H；

且R₄不为甲氧基；

本发明的第十方面，提供了一种式A化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

在惰性溶剂中，用式A2化合物与式A1化合物反应，得到式A化合物；

其中，各基团的定义如上文中所述。

在另一优选例中，所述的反应在缩合剂存在下进行；较佳地，所述的缩合剂选自下组：草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、DCC、EDCI、HATU、HOBT，或其组合。

在另一优选例中，所述的反应包括以下步骤：

(i)在惰性溶剂中，用式A2化合物与酰氯化试剂反应，得到式A2a化合物；

(ii)在惰性溶剂中，将式A2a化合物与式A1化合物反应，得到式A化合物。

其中，所述的酰氯化试剂选自下组：草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷，或其组合。

在另一优选例中，所述方法的产率为≥70％，较佳地为≥80％，更佳地为≥90％。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，通过手性源诱导的B-N环化/硼氢化钠还原方法，可以构建一类能够用于制备光学纯千金藤啶碱或其衍生物的合成中间体。通过上述的合成中间体，可以高选择性地制备光学纯千金藤啶碱，且制备路线短，收率高。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

除非特别说明，在本发明中，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1～C10醛基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、氨基。

术语“C1～C10烷基”指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。

术语“C3～C10环烷基”指具有3～10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。

术语“C2～C10烯基”指具有1～10个碳原子的烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、或类似基团。

术语“C2～C10炔基”指具有1～10个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。

术语“C6～C10芳基”指具有6～10个碳原子的芳基，包括单环或二环芳基，例如苯基、萘基，或类似基团。

术语“C1～C10杂芳基”指具有1～10个碳原子的杂芳基，例如吡咯基、吡啶基、呋喃基，或类似基团。

术语“C1～C10烷氧基”指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。

术语“C6～C10芳基-氧基”指具有6-10个碳原子的直链或支链芳基-氧基，例如苯基-氧基、萘基-氧基，或类似基团。

术语“C1～C10杂芳基-氧基”指具有1-10个碳原子的直链或支链杂芳基-氧基，例如吡啶基-氧基、呋喃基-氧基，或类似基团。

术语“C1～C10酰基”指具有“-CO-烷基”结构，优选为具有“-CO-C1～C10烷基”结构的基团，例如甲基酰基、乙基酰基、丙基酰基、异丙基酰基、丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁基酰基、或类似基团。

术语“C1～C10酯基”指具有烷基-COO-结构，优选为具有C1～C10烷基-COO-结构的基团，例如CH₃COO-、C₂H₅COO-、C₃H₈COO-、：(CH₃)₂CHCOO-、nC₄H₉COO-、tC₄H₉COO-，或类似基团。

术语“C1～C10磺酰基”指具有“-SO₂-烷基”结构，优选为具有“-SO₂-C1～C10烷基”结构的基团，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、或类似基团。

术语“C1～C20杂环烷基”指具有1～20个碳原子的杂环烷基，如环氧乙基、四氢呋喃基、四氢吡咯基，或类似基团。

术语“C2～C10的羧酸酯基”指具有2-10个碳原子的形如“-COO-C1-C9烷基”结构的基团，例如CH₃COO-、C₂H₅COO-、C₃H₈COO-、：(CH₃)₂CHCOO-、nC₄H₉COO-、tC₄H₉COO-，或类似基团。

术语“卤素”指F、Cl、Br和I。

术语“Bischler-Napieralski环合反应”、“B-N环合反应”或“B-N环化反应”可互换使用。

式A化合物及其用途

本发明提供了一种C环2位含溴的酰胺，所述化合物的结构如式A所示：

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

R₈选自下组：

R₁₁为H；

Y为Br；

表示R构型或S构型；且R₈与式B中的构型是相同的。

在另一优选例中，所述的R₄不为甲氧基。

所述的式A化合物可用于制备具有如下式B所示结构的化合物：

其中，Y为Br，其余各基团的定义同上。

其中，所述的用式A化合物制备式B所示化合物的方法，包括步骤：通过B-N环化/硼氢化钠还原反应，得到式B化合物。具体地，所述的反应条件包括：

所述的方法可以通过一步进行，但在本发明中一种可能的机理下，所述的方法包括步骤：

所述的中间体A3可不分离直接用于进行下一步反应，也可以分离从而进行后续步骤。在另一优选例中，所述的反应包括步骤：

所述的式B化合物可以作为中间体进行其他反应，特别地，可以进行9,10取代，从而构建SPD分子的骨架，制备千金藤啶碱及其衍生物。

式B化合物及其用途

本发明还提供了一种如式B所示的化合物：

其中，Y选自下组：Br、C2-C10的羧酸酯基；

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₉’、R₁₀、R₁₀’、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基，取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的杂芳基-氧基；且R₃不为H；

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，苄基胺、具有1-3个取代基的苯基，所述的取代基选自下组：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基；

R₈选自下组：

表示R构型或S构型；且上述各式中，各个的构型是相同的。

所述的各式B化合物可相互转换，所述的转换(即用C2-C10的羧酸酯基取代溴原子)可以通过一些本领域常规的方法进行。特别地，一种优选的用Y为溴原子的式B化合物制备Y为C2-C10的羧酸酯基的式B化合物的方式为：用式B化合物与形如“C2-C10的羧酸酯基-X”的化合物进行反应，得到式B2化合物。其中，X选自下组：Cl、Br、C1-C3的烷基-氧基。

如式B所示的化合物可以用于构筑千金藤啶碱或其衍生物的骨架分子，所述的骨架分子具有如下式M所示结构：

其中，各基团的定义如前所述。

一种优选的制备式M所示化合物的方法包括步骤：

其中，Y选自下组：Br、C2-C10的羧酸酯基；其余各基团的定义如上文所述。

在另一优选例中，所述的催化氢化在氢氧化钯/碳试剂存在下进行。

在另一优选例中，所述的催化氢化在酸存在下进行；较佳地，所述的酸为浓盐酸。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂为极性质子性或非质子溶剂；较佳地，所述的溶剂为乙醇。

所述的式M化合物经过一系列修饰，可制备千金藤啶碱衍生物。一种优选的修饰方式包括：通过还原剂作用脱除酮羰基。

光学纯千金藤啶碱及其制备

如本文所用，术语“千金藤啶碱”、“stepholidine”或“SPD”可互换使用，均指具有以下结构的化合物：

其中，表示R构型或S构型。

一类优选的千金藤啶碱是左旋千金藤啶碱(L-stepholidine，L-SPD)，其具有如下式所示的结构：

本发明提供了一种光学纯千金藤啶碱的的制备方法，所述方法的一个特征是通过手性源诱导的B-N环化/硼氢化钠还原构建手性碳构型，另一个特征则是通过溴-锂交换引入羧基甲酯构筑目标分子的9,10取代模式。

具体地，所述的制备过程是通过中间体化合物II～Ⅵ实现的。

根据本发明的制备方法采用如下通式I所示的甲基苯乙胺类化合物和通式II所示的邻溴苯乙酸类化合物为原料，其中通式I所示的S-甲基苯乙胺类化合物：

其中，R₁选自下组：取代或未取代的C1-C10的烷基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基、具有1-3个取代基的苯基，所述的取代基选自下组：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基；较佳地，所述的R¹为异丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基或苄氧基甲基，并优选异丙基；且在甲基苯乙胺类结构中，甲基的手性可为S型或R型，波浪线表示该化学键可以为实线或虚线；

通式II所示的邻溴苯乙酸类化合物：

其中，R₂选自下组：取代或未取代的C1-C10的烷基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基、具有1-3个取代基的苯基，所述的取代基选自下组：卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C10的烷基-氧基；较佳地，所述的R²为异丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基或苄氧基甲基，并优选异丙基；

所述千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法具体包括如下步骤：

步骤1：通式II所示的邻溴苯乙酸类化合物在草酰氯或氯化亚砜的作用制备酰氯，然后与通式I所示的S构型的甲基苯乙胺类化合物进行酰化反应，得到S构型的化合物III，或者与通式I所示的R构型的甲基苯乙胺类化合物进行酰化反应，得到R构型的化合物III；

其反应式如下：

步骤2：步骤1得到S构型的化合物通过B-N环化/硼氢化钠还原，得到通式IV所示的S构型的化合物，或者步骤1得到R构型的化合物III通过B-N环化/硼氢化钠还原，得到通式IV所示的R构型的化合物；

其反应式如下：

步骤3：通式IV所示的S构型的化合物在正丁基锂等碱作用下进行溴-锂交换，随后氯甲酸甲酯或碳酸二甲酯淬灭，得到通式V所示的S构型的苯甲酸甲酯类化合物V，或者通式IV所示的R构型的化合物在正丁基锂等碱作用下进行溴-锂交换，随后氯甲酸甲酯或碳酸二甲酯淬灭，得到通式V所示的S构型的苯甲酸甲酯类化合物V，得到通式V所示的R构型的苯甲酸甲酯类化合物V；

其反应式如下：

步骤4：使步骤3得到的S构型的苯甲酸甲酯类化合物V催化氢化脱去手性辅基，同时发生分子内的酯交换反应进一步环化为通式VI所示的S构型的化合物；或者R构型的苯甲酸甲酯类化合物V催化氢化脱去手性辅基，同时发生分子内的酯交换反应进一步环化为通式VI所示的R构型的化合物，

其反应式如下：

步骤5：使步骤4得到的通式VI所示的S构型的化合物在还原剂作用下还原为通式VII所示的S构型的化合物，或者使步骤4得到的通式VI所示的R构型的化合物在还原剂作用下还原为通式VII所示的R构型的化合物；

其反应式如下：

步骤6：通式VII所示的S构型的化合物脱除R¹、R²，得到左旋千金藤啶碱，或者通式VII所示的R构型的化合物脱除R¹、R²，得到右旋千金藤啶碱；

其反应式如下：

下面更具体地描述本发明的合成方法：

在步骤1中，较佳地：

所述的酰氯可以是草酰氯、氯化亚砜，三氯氧磷等，并优选草酰氯；酰氯的用量相对于通式II所示的邻溴苯乙酸类化合物为1到10当量；

酰化反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚与水的混合溶剂，或者也可以为吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚等；

反应所用的缚酸剂为吡啶、对二甲胺基吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺，Na₂CO₃,NaHCO₃,K₂CO₃,KHCO₃,NaOH,KOH等；并优选反应溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂，混合比例为1:0到1:10，并优选混合比例为1:1；缚酸剂为NaHCO₃；

反应温度为-10℃至20℃，优选反应温度为0℃。

通式II所示的邻溴苯乙酸类化合物的用量相对于通式I所示的甲基苯乙胺类化合物为0.95至1.1当量。

在步骤2中，较佳地：

B-N环化反应以苯，甲苯，乙腈等为溶剂，并优选为乙腈；

关环采用的酸为POCl₃、P₂O₅、PPAT、FAA等，并优选POCl₃；

在一个优选例中，硼氢化钠的用量相对于通式I所示的酰胺类化合物为1到20当量；并优选3倍量；

在另一优选例中，硼氢化钠的用量相对于通式I所示的酰胺类化合物为1到8当量，并优选5倍量；

反应温度为40℃至溶剂回流温度，反应时间为1至24小时；

关环产物还原以甲醇，乙醇，异丙醇等为溶剂，并优选甲醇为溶剂；

NaBH₄还原反应温度为-80℃至-40℃。

在另一优选例中，所述步骤2结束后，还可以对所述的产物进行重结晶。还原产物的重结晶溶剂可以为石油醚，甲苯，苯，正己烷，正庚烷等，并优选石油醚为重结晶溶剂。

在步骤3中，较佳地：

反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚乙醇、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚等，并优选四氢呋喃；

反应所用的碱为正丁基锂或仲丁基锂，并优选正丁基锂；

所述碱的用量相对于通式IV所示的溴苯类化合物为1到3当量，并优选1.1倍量；

反应温度为-80℃至-20℃；

通式IV所示的溴苯类化合物与碱作用的时间为10至120分钟；

淬灭采用氯甲酸甲酯或碳酸二甲酯；氯甲酸甲酯或碳酸二甲酯相对于通式IV所示的溴苯类化合物为1.0至1.5当量，加入氯甲酸甲酯后的反应时间为1h至3h。

在步骤4中，较佳地：

通式V所示的S构型的苯甲酸甲酯类化合物脱除手性辅基，反应以甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或它们的混合物为溶剂，加入2-4倍量的乙酸、三氟醋酸、盐酸等抑制手性的消旋化，以钯碳、氢氧化钯/碳等为催化剂，以氢气、甲酸或环己烯等为氢供体进行脱除。

反应温度为20℃至50℃，反应时间为1至24小时。

在步骤5中，较佳地：

反应以四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚等作溶剂，以氢化锂铝、硼烷复合物、硼氢化钾或硼氢化钠等为还原剂，反应温度为-20℃至溶剂回流，反应时间为1至24小时；

在步骤6中，较佳地，根据R¹、R²的不同选取适当的方法进行脱除。

例如，当R¹＝R²＝异丙基时，以二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚等为反应溶剂，优选二氯甲烷；通式VII所示的化合物与三氯化硼或三氯化铝反应脱除异丙基；反应温度为-80℃至室温，反应时间为1至24小时。

当R¹＝R²＝苄基时，反应以甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或它们的混合物为溶剂，以钯碳、氢氧化钯/碳等为催化剂，以氢气、甲酸或环己烯等为氢供体进行脱除；或以盐酸为溶剂，加热回流脱除；或通式VII所示的化合物与三氯化硼或三氯化铝反应，以二氯甲烷、氯仿等为溶剂，在-80℃至室温的温度下脱除。

式I化合物和式II化合物的制备

在本发明的实施方式中，式II所示的邻溴苯乙酸类化合物可以通过市售途径购得，或者通过本领域已知的方法制备。一种优选的式I所示的甲基苯乙胺类化合物和式II所示的邻溴苯乙酸类化合物的制备方法分别如下：

(1)通式I所示的甲基苯乙胺类化合物可由下面的方法制备：

其中，R¹定义同前；

步骤i：在酰氯作用下，苯乙酸a1制备为相应的苯乙酰氯，与甲基苯乙胺进行酰化反应，得到酰胺b1；其中，该反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚与水的混合溶剂或者也可以为吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚等，反应所用的缚酸剂为吡啶、对二甲胺基吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺，Na₂CO₃,NaHCO₃,K₂CO₃,KHCO₃,NaOH,KOH等；反应温度为-10℃至40℃，反应时间为4至12小时；

步骤ii：酰胺b1用硼烷还原，得到通式I所示的甲基苯乙胺；其中，该反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚等，硼烷的用量相对于酰胺b1为2至4当量，反应温度为80℃，反应时间为6至14小时；

(2)通式II所示的邻溴苯乙酸类化合物可由下面的方法制备：

其中，R²的定义同前；

步骤i：3,4-二羟基苯甲醛为原料，酚羟基选择性异丙基保护为苯甲醛b，该反应以DMF为溶剂，以碳酸钾,碳酸钠为碱，反应温度50℃至70℃，反应时间为6至10小时；

步骤ii：苯甲醛b通过溴代反应，选择性得到邻位溴代的化合物c，该反应以冰醋酸为溶剂，在催化量的铁粉条件下，以液溴为溴代试剂，反应温度为-5℃至35℃，反应时间为2至6小时；

步骤iii：化合物c进行酚羟基甲基化，得到化合物苯甲醛化合物d。在丙酮、四氢呋喃或N,N-二甲基乙酰胺等溶剂中，在碳酸钾、碳酸钠等碱存在下，化合物c与硫酸二甲酯氯或碘甲烷反应，得到醛基化合物d；

步骤iv：醛基d通过还原反应，还原为苄醇e；其中，该还原反应以甲醇、乙醇、四氢呋喃为溶剂，以硼氢化钠或硼氢化钾等为催化剂，反应温度为0℃至室温，反应时间为1至8小时；

步骤v：苄醇e通过氯代反应，转化为苄氯f。卤代反应在惰性溶剂中进行，可选用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环等，优选二氯甲烷、氯仿。氯代试剂可选择二氯亚砜、五氯化磷、三甲基氯硅烷、N-氯代丁二酰亚胺、四氯化碳/三苯基膦等，优选二氯亚砜、五氯化磷。反应温度为-40℃至室温。反应时间为4至16小时。

步骤vi：苄氯f通过氰基取代反应，得到氰基化合物g。卤取代代反应在极性非质子溶剂中进行，可选用N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，氰基试剂可以选择氰化钠、三甲基硅氰、氰化钾等。反应温度为为室温。反应时间为6至12小时。

步骤vii：氰基化合物g通过碱水解反应，继而酸化获得通式II所示的邻溴苯乙酸类化合物。该水解反应所用溶剂为甲醇、乙醇、水或它们的混合物，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾，反应为溶剂回流温度，反应时间为10至24小时；所述酸为盐酸或硫酸等。

本发明的主要优点：

通过甲基苯乙胺为手性源诱导的B-N环化/硼氢化钠还原构建手性碳构型，后续阶段通过溴-锂交换引入羧基甲酯构筑目标分子的9,10取代模式。

本发明提供的方法可以合成千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体。分别利用S或R构型的甲基苯乙胺为手性源，可用一致的反应路线和操作方法分别制备左旋或右旋的千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体。

需要指出的是，首次发现C环2位含溴的酰胺可以高收率获得甲基苯乙胺为手性源诱导的B-N环化/硼氢化钠还原产物。同时首次采用溴-锂交换成功构筑目标分子的9,10取代模式。中间体酰胺B、通式I所示的甲基苯乙胺、苯甲醛b、溴代物c、通式II所示的邻溴苯乙酸、通式IV所示的化合物、通式VI所示的化合物可以通过重结晶纯化。并且路线所涉及到的反应操作简单、收率较高、试剂便宜、通式I所示的甲基苯乙胺类化合物，特别是对应于9,10取代模式的通式II所示的邻溴苯乙酸类化合物容易放大，这些特征为规模化制备光学纯的千金藤啶碱或其衍生物铺平了道路。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

以L-SPD(通式A中R＝H)举例说明本发明，实施例如下所述。但需理解，本领域技术人员可以通过同样的方法制备R-SPD(仅需改变第一步的手性辅基构型即可制得相应构型的最终产物)，或制备SPD衍生物，这样的改变可以由本领域技术人员根据本发明公开的内容结合现有技术显而易见地得到。

在所有实施例中，熔点均使用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未经校正；¹H-NMR使用VarianMercuryPlus300MHz核磁共振仪测定，¹³C-NMR使用VarianMercuryPlus400MHz核磁共振仪测定，化学位移以δ(ppm)表示；EI使用FinniganMAT95质谱仪测定，ESI使用KratosMS80质谱仪测定；分离用硅胶均为200～300目。

路线1

制备R¹＝异丙基的通式I化合物(即化合物3),路线如下：

实施例1化合物2的制备

苯乙酸1(41.5g,185.3mmol)溶解于干燥二氯甲烷(200ml)，加入N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，冷却至0℃。然后，滴加草酰氯(35.0ml,369.5mmol)，继续搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸出二氯甲烷和草酰氯，残余物溶解于甲基叔丁基醚(100ml)备用。(S)-a-甲基苯乙胺(25.8ml,200.4mmol)溶解于甲基叔丁基醚(200ml),加入水(100ml)、加入碳酸氢钠31.1g,冰水冷却，滴加上述酰氯的醚溶液，滴毕搅拌2小时。加入石油醚(200ml),搅拌均匀后过滤，所得固体水洗、石油醚洗、烘干，得白色固体57.6g,收率95％。mp107-108℃；[α]²⁰ _D+14.7(c0.15,CH₂Cl₂)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.34–7.29(m,2H),7.27–7.19(m,3H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(dd,J＝6.1,2.1Hz,2H),5.66(d,J＝8.5Hz,1H),5.15(p,J＝7.0Hz,1H),4.53(p,J＝6.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.54(s,2H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.39(d,J＝6.1Hz,6H)；¹³CNMR(125MHz,CDCl₃):δ170.34,150.71,146.56,143.12,128.60,127.73,127.28,125.91,121.55,116.18,112.99,71.53,55.93,48.65,43.52,22.08,21.83；HRMS(ESI):理论值C₂₀H₂₅NO₃[M+Na]⁺350.1732；实验值350.1732.

实施例2化合物2还原为胺3

氮气保护下，原料酰胺2(32.0g,97.8mmol)溶解于无水THF(300mL)，加入BF₃-Et₂O(3.0mL),BH₃-CH₃SCH₃(2MinTHF,132mL)，回流搅拌8小时。冷却反应液，小心滴加10％盐酸(100mL)，回流10分钟，冷却至室温，减压蒸除THF，残余水相以10％氢氧化钠碱化，二氯甲烷萃取，萃取液合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物30.0g，收率98％。直接用于下一步反应。[α]²⁰ _D-38.3(c0.52,CH₂Cl₂)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.36–7.29(m,2H),7.29–7.22(m,3H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(d,J＝6.5Hz,2H),4.49(p,J＝6.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(d,J＝6.7Hz,1H),2.74(qt,J＝4.6,9.60Hz,4H),1.37(d,J＝6.1Hz,6H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H).¹³CNMR(125MHz,CDCl₃):δ150.36,145.59,133.15,128.39,126.86,126.53,120.61,116.19,112.58,71.56,58.22,55.90,48.92,35.95,24.33,22.16.HRMS(ESI):理论值C₂₀H₂₇NO₂[M+H]⁺314.2120；实验值314.2113.

路线2

制备R²＝异丙基的通式II所示邻溴苯乙酸类化合物(即化合物11)

合成路线如下：

实施例32-溴-3-羟基-4-异丙氧基苯甲醛(化合物6)的制备

氮气保护下，3,4-二羟基基苯甲醛4(100.0g,725mmol)、碘化钾(5.0g,30mmol)溶解于DMF(600mL)，加入无水碳酸钾(100.0g,725mmol)，加热至40℃，滴加溴代异丙烷(87.0ml,944.8mmol)，保持此温度搅拌反应12小时。然后，冷却至室温，过滤，滤饼以乙酸乙酯(300mL)洗涤，减压浓缩。残余物以10％NaOH溶解，石油醚萃取三次,残余碱液，冰水冷却，浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，萃取液合并，饱和食盐水洗，减压浓缩。残余物甲醇:水重结晶得到白色晶体5，98.0g，收率75％。

3-羟基-4-异丙氧基苯甲醛5(50g,277.7mmol)溶解于冰乙酸(300ml),激烈搅拌下,加入乙酸钠(45.30g,556.7mol)、铁粉(2.0g,35.7mmol)，冷却至-5℃，滴加溴素(15.0ml,291.7mmol)的冰乙酸(80ml)溶液，加毕继续反应6小时。反应完成后，将反应悬浮液缓慢倾入冰水混合物(2.5L)中，静置1小时。过滤，滤饼以冰水(3×200mL)洗涤，真空干燥得白色固体化合物6,71.7g,收率100.0％。mp114-115℃；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ＝10.26(s,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.15(s,1H),4.75(p,J＝6.1Hz,1H),1.43(d,J＝6.1Hz,6H).¹³CNMR(125MHz,CDCl₃):δ190.97,149.98,143.85,126.93,122.45,112.95,110.85,72.67,21.99.HRMS(EI):理论值C₁₀H₁₁BrO₃[M]⁺257.9892；实验值257.9892.

实施例42-溴-3-羟基-4-异丙氧基苯甲醛(化合物6)的甲醚化，以制备化合物7

2-溴-3-羟基-4-异丙氧基苯甲醛(88.0g,340.6mmol)溶解于DMF(350ml)，加入无水碳酸钾(62.0g,443.4mmol)，碘甲烷(25.0ml,392.2mmol)，40℃搅拌反应8小时。冷却至室温，过滤，滤饼乙酸乙酯(600ml)洗涤，滤液减压回收DMF.所得残余物用洗涤乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，快速柱层析纯化得黄色油状物化合物7，91.0g，收率98％。直接用于下一步反应。Mp36-37℃,¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.27(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.84–4.53(m,1H),3.90(s,3H),1.44(d,J＝6.1Hz,6H).¹³CNMR(125MHz,CDCl₃):δ190.98,157.12,147.00,127.01,126.21,123.43,112.90,71.70,60.44,21.94.HRMS(EI):理论值C₁₁H₁₃BrO₃[M]⁺272.0048；实验值272.0042.

实施例5化合物7醛基还原为羟甲基8

化合物7(90.5g,332.7mmol)溶解于无水甲醇(500mL)，冰浴冷却，搅拌片刻后分批加入硼氢化钠(16.0g,421mmol)，室温搅拌6小时。减压回收甲醇，残余物溶解于乙酸乙酯萃取(500mL)，水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状物化合物8，92.5g，收率100％。直接用于下一步反应。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.63(s,2H),4.52(p,J＝6.1Hz,1H),3.83(s,3H),1.33(d,J＝6.1Hz,6H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ153.02,149.47,134.93,125.88,120.39,116.70,73.51,66.82,62.24,23.97.HRMS(EI):理论值C₁₁H₁₃BrO₃[M]⁺274.0205；实验值272.0203.

实施例6化合物8转化为苄氯化合物9

化合物8(92.0g,332.7mmol)溶解于无水二氯甲烷(500mL)，冰浴冷却，滴加氯化亚砜(48mL,672.8mmol)，升至室温搅拌6小时，反应完成后，将反应液缓慢倾入冰水混合物(2L)中，并搅拌3小时。分出二氯甲烷层，冰浴冷却，小心加入饱和碳酸氢钠(500mL)，搅拌过夜。分出二氯甲烷层，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物化合物9，92.2g，收率94％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.59(p,J＝6.2Hz,1H),3.88(s,3H),1.39(d,J＝6.1Hz,6H).¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)：δ152.01,147.90,129.59,125.88,120.32,114.38,71.57,60.33,46.72,22.06.HRMS(EI):理论值C₁₁H₁₄Br_ClO₂[M]⁺291.9866；实验值291.9875.

实施例7化合物9取代化为氰基化合物10

苄氯化合物9(92.0g,315.6mmol)溶解于无水DMF(500mL)，小心加入氰化钠(27.0g,551.0mmol)，室温搅拌过夜。然后，小心减压回收DMF，残余物以乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粘稠油状物化合物10，90.0g，收率100％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.56(p,J＝6.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.78(s,2H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ153.52,150.05,126.23,124.45,121.47,119.26,116.66,73.56,62.29,26.44,23.92.HRMS(EI):理论值C₁₂H₁₄BrNO₂[M]⁺283.0208；实验值283.0207.

实施例82-溴-3-甲氧基-4-异丙氧基苯乙氰(化合物10)的水解，以制备化合物11

2-溴-3-甲氧基-4-异丙氧基苯乙氰(79g,279.2mmol)溶解于乙醇(500mL)，加入25％氢氧化钾(200mL)，回流搅拌12小时。降至室温，减压回收乙醇，残余水溶液物以石油醚萃取，水层冰浴冷却，浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用石油醚/乙酸乙酯(9:1)重结晶得白色固体11，80.0g,收率95％。

Mp106℃.¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.56(p,J＝6.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.81(s,2H),1.38(d,J＝6.1Hz,6H)；¹³CNMR(125MHz,CDCl₃):δ176.50,151.09,147.85,126.55,126.05,120.99,114.63,71.62,60.30,40.94,22.12.HRMS(EI):理论值C₁₂H₁₅BrO₄[M]⁺302.0154；实验值302.0129.

路线3：

以化合物3和化合物11为原料制备L-SPD，路线如下：

实施例9制备化合物12

邻溴苯乙酸化合物11(18.5g,61.3mmol)溶解于无水二氯甲烷(200mL)，冰浴冷却，滴加草酰氯(12.0ml,126.7mmol)，室温反应6小时。减压蒸出二氯甲烷和过量的草酰氯，残余物溶解于四氢呋喃(100ml)备用。

(S)-a-甲基苯保护胺化3(19.0g,60.7mmol)溶解于四氢呋喃醚(250ml),冰水冷却。加入水(150ml)、碳酸氢钠11.0g，滴加上述酰氯的醚溶液，滴毕搅拌2小时。减压蒸出四氢呋喃。残余水溶液物以二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粘稠状油状物12,33.3g,收率92％。[α]²⁰ _D-43.7(c0.25,CH₂Cl₂)；

由于旋转异构，导致NMR谱图复杂。MS-ESI:598.3(M+H).

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):major:1.59(d,J＝7.0,3H),5.21(t,J＝7.0Hz,1H),3.99(s,1H),3.86(s,1H),3.28(m,2H),2.76(td,J＝6.0,11.2,11.7Hz,1H),2.35(m,1H),6.54(d,J＝1.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(dd,J＝1.9,8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,2H),7.35(dd,J＝7.6,6.9Hz,2H),7.31(dd,J＝7.5,7.2Hz,1H),1.35(d,J＝6.1Hz,6H),1.31(d,J＝6.1Hz,6H).

¹³CNMR(125MHz,CDCl₃):major,δ170.25,150.73,150.26,147.93,145.55,140.3,132.8,128.61,128.54,127.73,127.23,125.6,120.67,120.66,116.04,115.2,112.69,71.72,71.51,60.35,55.89,55.88,45.73,41.03,34.54,22.11,21.75,18.09.

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):minor:1.60(d,J＝7.0,3H),6.11(t,J＝7.0Hz,1H),3.99(s,1H),3.84(s,1H),3.28(m,2H),2.70–2.62(m,1H),2.26–2.17(m,1H),6.39(d,J＝1.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(dd,J＝1.9,8.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.50Hz,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.38(dd,J＝7.8,7.3Hz,2H),7.31(dd,J＝7.5,7.2Hz,1H),1.37(d,J＝6.1Hz,6H),1.32(d,J＝6.1Hz,6H).

¹³CNMR(125MHz,CDCl₃):minor,δ170.42,150.62，150.43,147.46,145.94,140.8,131.36,128.66,128.46,128.16,127.64,125.7,120.49,120.47,116.18,114.98,112.5,71.64,71.55,60.31,56.02,51.63,46.35,40.91,36.84,16.59.

实施例10制备化合物13

氮气保护下，酰胺化合物12(37.4g,62.6mmol)溶解于无水乙腈(500ml)，室温下滴加三氯氧磷(37.0mL,406.3mmol)，回流搅拌反应8小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物加甲苯(200ml)，减压蒸干。残余油状物溶解于无水甲醇(400ml)，冷却至-78℃搅拌1小时，然后分批加入硼氢化钠(12.0g,315.8mmol)，搅拌6小时，缓慢加水(100ml)淬灭，升至室温，减压蒸出甲醇，残余水相以二氯甲烷萃取，萃取液合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物石油醚重结晶得白色固体13,32.0g,收率88％。Mp：98-99℃,[α]²⁰ _D+53.3(c0.27,CH₂Cl₂)；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.16–7.02(m,3H),6.89(d,J＝7.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(s,1H),6.39(s,1H),4.57(p,J＝6.1Hz,1H),4.26(p,J＝6.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.81(dd,J＝9.0,5.4,1H),3.70(q,J＝6.5Hz,1H),3.46(ddd,J＝15.0,5.7,15.0,1H),3.36(dd,J＝5.7,15.0Hz1H),3.06(dd,J＝9.0,13.9Hz,1H),2.93(ddd,J＝4.8,12.0,16.6Hz,1H),2.46(dd,J＝4.8,16.6Hz,1H),1.42(d,J＝6.5Hz,1H),1.40(d,J＝6.1Hz,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H).

¹³CNMR(125MHz,CDCl₃):δ149.90,148.76,147.41,146.08,145.02,132.75,129.80,127.96,127.19,126.43,121.01,116.18,114.60,111.81,71.69,71.48,60.19,58.93,57.96,55.90,42.64,39.28,23.09,22.26,22.18,21.98.

实施例11通过溴-锂交换制备化物14

氩气保护下，化合物13(7.86g,13.5mmol)溶解于无水THF(200mL)中，降温至-78℃，滴加正丁基锂(1.6Minhexane,9.4ml)加毕搅拌1小时，滴加氯甲酸甲酯(5ml,64.9mmol),搅拌4小时后加饱和氯化铵溶液,升至室温。减压蒸出THF，残余碱液以二氯甲烷萃取，萃取液合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粘稠油状物化合物14，7.50g，收率100％。[α]²⁰ _D+56.7(c0.3,CH₂Cl₂)；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.10–7.03(m,3H),6.93(d,J＝6.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.24(s,4H),4.53(p,J＝6.1Hz,1H),4.25(p,J＝6.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),3.64(m,2H),3.32((ddd,J＝6.21,14.2,14.2Hz,1H),3.24(dd,J＝6.21,14.2Hz,1H),3.02(dd,J＝9.3,13.9Hz,1H),2.89(ddd,J＝6.21,13.9,17.2Hz,1H),2.63(dd,J＝6.21,13.9Hz,1H),2.41(dd,J＝3.6,16.6Hz,1H),1.38(d,J＝6.1Hz,3H),1.37(d,J＝6.1Hz,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H)

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ170.24,150.74,150.68,148.97,146.94,131.59,129.92,129.19,128.83,128.45,118.91,117.86,113.64,73.18,62.94,61.93,61.12,57.74,53.69,41.29,40.79,25.07,24.10,24.03,23.99,23.90.

实施例12制备化合物15

苯甲酸甲酯化合物14(6.3g,11.2mmol)溶解于95％乙醇(100mL)，加入浓盐酸(5ml)，氢氧化钯/碳(20％Pd,1.0g),40℃常压通氢12小时。反应完成后过滤，滤液减压浓缩，残余物加入20％氢氧化钠(20ml)，二氯甲烷(100ml),振摇充分后分出有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物。[α]²⁰ _D+56.7(c0.3,CH₂Cl₂)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.10–7.03(m,3H),6.93(d,J＝6.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.24(s,4H),4.53(p,J＝6.1Hz,1H),4.25(p,J＝6.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),3.64(m,2H),3.32((ddd,J＝6.21,14.2,14.2Hz,1H),3.24(dd,J＝6.21,14.2Hz,1H),3.02(dd,J＝9.3,13.9Hz,1H),2.89(ddd,J＝6.21,13.9,17.2Hz,1H),2.63(dd,J＝6.21,13.9Hz,1H),2.41(dd,J＝3.6,16.6Hz,1H),1.38(d,J＝6.1Hz,3H),1.37(d,J＝6.1Hz,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.24,150.74,150.68,148.97,146.94,131.59,129.92,129.19,128.83,128.45,118.91,117.86,113.64,73.18,62.94,61.93,61.12,57.74,53.69,41.29,40.79,25.07,24.10,24.03,23.99,23.90.HRMS(ESI):理论值C₃₄H₄₃NO₆[[M+H]+562.3163；实验值562.3156.

实施例13化合物15还原为双异丙基保护的L-SPD(16)

在氮气保护下，化合物17(54mg，0.126mmol)溶解于无水THF(20mL)，加入LiAlH₄(15mg)，回流搅拌2小时。冰水冷却反应液，小心加水淬灭，浓缩，残余物以二氯甲烷萃取，萃取液饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得淡黄色固体化合物18，47mg，收率91％。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ6.87-6.78(m,3H),6.63(s,1H),4.57-4.46(m,2H),4.24(d,J＝15.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.62-3.50(m,2H),3.31-3.08(m,3H),2.88-2.61(m,3H),1.45–1.34(m,12H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ148.9,148.1,146.4,145.4,129.6,128.8,128.0,127.5,123.7,115.0,113.9,118.8,71.8,71.1,60.0,59.1,55.8,51.4,36.3,29.1,22.1(×4)；

实施例14化合物16脱保护为L-SPD

在氮气保护下，化合物18(47mg，0.114mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，冷却至-78℃，滴加BCl₃的二氯甲烷溶液(1M，0.5mL)，加毕缓慢升至室温过夜。加水(3mL)淬灭反应，加入THF(5mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析，得L-SPD32mg，收率86％。

[α]_D ²⁰＝-281.6(c1.0,CH₃OH),M.p.128-129℃；¹HNMR(CD₃OD)：δ6.78-6.66(m，3H)，6.63(s，1H),4.15(d，J＝15.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.50-3.38(m，2H)，3.32-2.98(m，3H)，2.74-2.52(m，3H)；¹³CNMR(CD₃OD)：δ149.26，148.31，146.49，145.46，131.21，129.23，127.68，126.73，125.91，116.86，113.61，112.98，61.13，60.91，56.81，55.32，53.33，36.95，29.74；EI-MS(m/z,％):327(84.4),178(100)。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种如式A所示化合物的用途：

其特征在于，用于制备具有如下式B所示结构的化合物：

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

R₈选自下组：

R₁₁为H；

Y为Br；

表示R构型或S构型；且R₈与式B中的构型是相同的。

2.一种制备式B所示化合物的方法，其特征在于，包括步骤：

在惰性溶剂中，用如式A所示的化合物经Bischler-Napieralski环合反应，再经还原得到如式B所示的化合物，其中，各基团的定义如权利要求1中所述。

3.一种如式A所示的化合物：

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

R₈选自下组：

表示R构型或S构型。

4.一种如式B所示的化合物：

其中，Y选自下组：Br、C2-C10的羧酸酯基；

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

R₈选自下组：

表示R构型或S构型。

5.一种如式B所示的化合物的用途，其特征在于，用于制备具有如下式M所示结构的化合物：

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

表示R构型或S构型；

且在式B中，Y为C2-C10的羧酸酯基。

6.一种制备式M所示化合物的方法，其特征在于，包括步骤：

其中，Y为C2-C10的羧酸酯基；

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

表示R构型或S构型；且上述各式中，各个的构型是相同的。

7.一种如式M所示的化合物：

或R₇和R₇’、R₉和R₉’、R₁₀和R₁₀’共同构成＝O；

表示R构型或S构型。

8.一种SPD(千金藤啶碱)的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

表示R构型或S构型；且上述各式中，各个的构型是相同的。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：

其中，M选自下组：Cl、Br、C1-C3的烷基-氧基；R₁、R₂的定义如权利要求8中所述。

10.如权利要求8或9任一所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：

R₁、R₂的定义如权利要求8中所述。