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CN105289546A - 一种肝素钠专用吸附剂的制备方法 - Google Patents

一种肝素钠专用吸附剂的制备方法 Download PDF

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CN105289546A CN201510846371.6A CN201510846371A CN105289546A CN 105289546 A CN105289546 A CN 105289546A CN 201510846371 A CN201510846371 A CN 201510846371A CN 105289546 A CN105289546 A CN 105289546A
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王琪宇
马骏
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Fosun Wanbang (Jiangsu) Pharmaceutical Group Co.,Ltd.
Xuzhou Wanbang Jinqiao Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

发明了一种肝素钠专用吸附剂的制备方法：本发明在聚合中引入少量三氟甲基丙烯酸甲酯(FPMMA)、0.1-0.5份：4-乙烯基吡啶作为共聚单体，以甲基异丁基甲醇作为致孔剂，从而提高了吸附剂的机械强度。

Description

一种肝素钠专用吸附剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种吸附剂的方法，特别是一种肝素钠专用吸附剂的制备方法。
背景技术
肝素的出现为众多心脑血管疾病患者创造了生命的奇迹。目前肝素是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其中，其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物。临床应用及研究显示，肝素除具有抗凝血作用外，还具有其他多种生物活性和临床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌细胞(SMC)增生、促进纤维蛋白溶解等作用。此外，低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血栓的药物，具有更为广泛的临床医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症(心绞痛、心肌梗塞)等疾病的首选药物。
CN201210378781一种肝素钠粗品的分离提取工艺公开了一种肝素钠粗品的分离提取工艺，包括肠衣粘膜的预处理、树脂吸附、脱附处理，最后沉淀、烘干得到肝素钠粗品，其特征在于：所述脱附处理过程为：用清水对吸附后的树脂清洗2-3次，至溶液pH为中性，将树脂置于容器内，加入0.5-1mol/l的氯化钠溶液，在常温下搅拌，搅拌速度为100-150r/min，并辅以超声介质将肝素钠从树脂上脱附下来，本发明的优点在于：在树脂洗脱时，采用低浓度的氯化钠溶液辅以超声波对树脂进行一次洗脱，其肝素钠洗脱收率即可达到99％以上。
CN96122971一种吸附肝素钠专用树脂的生产方法，提供了一种含氯量高、不含甲醇的吸附肝素钠专用树脂的生产方法。主要技术特征是将反应物总重6～12％的交联聚乙烯置入24±1℃的反应塔内，并逆流通入反应物总重32-44％的氯甲醚2小时；塔内温度44±2℃时，分10小时连续滴加5±1℃的氯化锌与氯甲醚的混合液，其氯甲醚为反应物总重的8-16％，氯化锌与氯甲醚的重量比为1∶2；得到氯甲基化球半成品水洗至PH≥4，保持塔内温度30±2℃，分10小时连续滴加反应物总重32-52％的三甲胺水溶液，用盐酸改型、并水洗至中性，得到本发明方法生产的树脂，本专利产品含氯量高，甲醇析出量小。
以上专利及公知技术所使用吸附树脂主要为普通大孔弱碱性阴离子交换树脂，都在一定程度上具有吸附肝素钠能力较低，机械强度低，易破碎等缺点，影响到工业装置的正常运行。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术的不足，提出一种肝素钠专用吸附剂的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
提供一种肝素钠专用吸附剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)水相的配制
按重量份计，在压力反应釜中加入100份纯水、0.5-2份有机化学分散剂，搅拌均匀；所述化学分散剂选自聚乙烯醇、明胶或羟甲基纤维素。
(2)油相的配制
按重量份计，将100份的苯乙烯、10-20份二乙烯基苯、0.1-0.5份三氟甲基丙烯酸甲酯(FPMMA)、0.1-0.5份：4-乙烯基吡啶、0.5-2份过氧化物引发剂、10-40份致孔剂，致孔剂为甲基异丁基甲醇，搅拌均匀，得到油相；
(3)悬浮聚合反应
将步骤2)配好的油相溶液加到步骤1)中装有已配制水相的反应釜中，然后从70-100℃反应10-15h，反应结束后，反应混合物经丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；
(4)功能化处理
将步骤(3)制得的聚合物白球按照业内公知的D201阴离子交换树脂的氯甲基化工艺和胺化工艺，称取定量的树脂白球放入反应釜中，加入白球质量2-4倍的氯甲醚，；白球质量2倍二氯乙烷，加入与白球同质量的氯化锌，并升温至30-50℃，保温10-20小时左右，结束氯甲基化反应，进行胺化反应，胺化时先把母液抽出，加入白球质量2-5倍三甲胺水溶液，最后升温至30-50℃，保温5-20小时左右，结束反应，水洗放料，制得制得吸附肝素钠专用树脂。因现有胺化工艺均使用的是三甲胺水溶液或盐酸盐溶液，而不是三甲胺甲醇溶液，所以不存在甲醇污染产品的问题。
所述化学分散剂选自聚乙烯醇、明胶或羟甲基纤维素。
苯乙烯、二乙烯基苯、三氟甲基丙烯酸甲酯(FPMMA)、4-乙烯基吡啶、甲基异丁基甲醇、氯甲醚、氯化锌、三甲胺水溶液均为市售产品。
本发明具有以下效果
1)本发明的方法使用甲基异丁基甲醇为致孔剂，其独特的孔结构对肝素钠分子选择性高，从而具有较高的吸附效果，交换容量大、洗脱容易、物化性能稳定，
2)三氟甲基丙烯酸甲酯(FPMMA)、4-乙烯基吡啶单体的引入提高了吸附剂的机械强度，从而延长了使用寿命长。
2)该交换树脂制备中无甲醇残留，可以有效地减少机溶剂对肝素钠的污染，可得到高纯度的肝素钠。
具体实施方式
以下实例仅仅是进一步说明本发明，并不是限制本发明保护的范围。
实施例1：
(1)水相的配制
在2000L反应釜中加入1000Kg纯水、5份明胶，搅拌均匀；
(2)油相的配制
将100Kg的苯乙烯、15Kg二乙烯基苯、0.2Kg三氟甲基丙烯酸甲酯(FPMMA)、0.3Kg4-乙烯基吡啶、0.8Kg过氧化物苯甲酰、30Kg甲基异丁基甲醇，搅拌均匀，得到油相；
(3)悬浮聚合反应
将步骤2)配好的油相溶液加到步骤1)中装有已配制水相的反应釜中，将步骤2)配好的油相溶液加到步骤1)中装有已配制水相的反应釜中，然后从80℃反应12h，反应结束后，反应混合物经丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；
(4)功能化处理
称取200Kg树脂白球放入2000L反应釜中，加入白球质量700Kg的氯甲醚，400Kg二氯乙烷，200Kg的氯化锌，并升温至40℃，保温15小时左右，，结束氯甲基化反应，进行胺化反应，胺化时先把母液抽出，加入600Kg三甲胺水溶液，最后升温至40℃，，保温12小时左右，结束反应，水洗放料，制得制得吸附肝素钠专用树脂。制得吸附肝素钠专用树脂所得产品编号为KR-1。
实施例2
(1)水相的配制
在2000L反应釜中加入1000Kg纯水、10份聚乙烯醇，搅拌均匀；
(2)油相的配制
将100Kg的苯乙烯、10Kg二乙烯基苯、0.1Kg三氟甲基丙烯酸甲酯(FPMMA)、0.1Kg4-乙烯基吡啶、0.5Kg过氧化物苯甲酰、10Kg甲基异丁基甲醇，搅拌均匀，得到油相；
(3)悬浮聚合反应
将步骤2)配好的油相溶液加到步骤1)中装有已配制水相的反应釜中，将步骤2)配好的油相溶液加到步骤1)中装有已配制水相的反应釜中，然后从100℃反应10h，反应结束后，反应混合物经丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；
(4)功能化处理
称取300Kg树脂白球放入1000L反应釜中，加入白球质量600Kg的氯甲醚，600Kg二氯乙烷，300Kg的氯化锌，并升温至30℃，保温20小时左右，，结束氯甲基化反应，进行胺化反应，胺化时先把母液抽出，加入600Kg三甲胺水溶液，最后升温至30℃，，保温20小时左右，结束反应，水洗放料，制得制得吸附肝素钠专用树脂。制得吸附肝素钠专用树脂所得产品编号为KR-2。
实施例3
(1)水相的配制
在2000L反应釜中加入1000Kg纯水、20份羟甲基纤维素，搅拌均匀；
(2)油相的配制
将100Kg的苯乙烯、20Kg二乙烯基苯、0.5Kg三氟甲基丙烯酸甲酯(FPMMA)、0.5Kg4-乙烯基吡啶、2Kg过氧化物苯甲酰、40Kg甲基异丁基甲醇，搅拌均匀，得到油相；
(3)悬浮聚合反应
将步骤2)配好的油相溶液加到步骤1)中装有已配制水相的反应釜中，将步骤2)配好的油相溶液加到步骤1)中装有已配制水相的反应釜中，然后从70℃反应15h，反应结束后，反应混合物经丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；
(4)功能化处理
称取100Kg树脂白球放入2000L反应釜中，加入白球质量400Kg的氯甲醚，200Kg二氯乙烷，100Kg的氯化锌，并升温至50℃，保温10小时左右，，结束氯甲基化反应，进行胺化反应，胺化时先把母液抽出，加入500Kg三甲胺水溶液，最后升温至50℃，，保温5小时左右，结束反应，水洗放料，制得制得吸附肝素钠专用树脂。制得吸附肝素钠专用树脂所得产品编号为KR-3。
对比例1
步骤2中不加入三氟甲基丙烯酸甲酯(FPMMA)，其它同实施例1。所得产品编号为KR-4。
对比例2
步骤2中不加入4-乙烯基吡啶，其它同实施例1。所得产品编号为KR-5。
对比例3
步骤1中甲基异丁基甲醇换为甲苯，其它同实施例1。所得产品编号为KR-6。
实施例7.树脂处理效果评价，见表1：
先将酶解提取液冷却至室温，仔细捞除浮于液面的油脂薄片层，控制升温至45度，停止加热，在搅拌下加入事先预处理好的实施例1-3及对比例1-3制得的树脂，已有效的吸附料液中的肝素钠成分，新树脂的用量为料液的3％，用过后的再生树脂应酌情加大其用量，搅拌、吸附处理3个小时后静置过滤，滤液可作为生产治疗冠心病的新药冠心舒的原料。将上述已经吸附有肝素成分的树脂先用清水充分漂洗，干净后，再用一倍的1.2mol/L氯化钠溶液对洗涤好的树脂进行肝素钠操作：洗脱时间为1小时。滤干树脂，将洗脱液予以合并。将上述所得的洗脱液调节到PH＝10，搅拌30分钟后，静置，然后仔细的析出上层清液，下部沉淀物尽量的抽滤至干。合并清液和滤液，加入乙醇沉淀过夜，翌日，仔细地烘吸出上层清液，收集下部沉淀物，抽滤至干，经真空烘干，即得肝素钠粗品，再经静止过滤等精制工序得到肝素钠精品。计算不同工艺做出的专利样品反复使用300次后对肝素的最大交换量％，并与D201大孔强碱性阴离子交换树脂进行比较
表1：实施例中产品反复使用100次后对肝素钠的最大交换量％.
编号 肝素收率u/g湿树脂 磨后圆球率％
KR-1 2770 97
KR-2 2682 97
KR-3 2930 98
KR-4 2320 95
KR-5 2190 93
KR-6 2455 90
D201 1276 58

Claims (1)

1.一种肝素钠专用吸附剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)水相的配制
按重量份计，在压力反应釜中加入100份纯水、0.5-2份有机化学分散剂，搅拌均匀；所述化学分散剂选自聚乙烯醇、明胶或羟甲基纤维素；
(2)油相的配制
按重量份计，将100份的苯乙烯、10-20份二乙烯基苯、0.1-0.5份三氟甲基丙烯酸甲酯(FPMMA)、0.1-0.5份：4-乙烯基吡啶、0.5-2份过氧化物引发剂、10-40份致孔剂，致孔剂为甲基异丁基甲醇，搅拌均匀，得到油相；
(3)悬浮聚合反应
将步骤2)配好的油相溶液加到步骤1)中装有已配制水相的反应釜中，然后从70-100℃反应10-15h，反应结束后，反应混合物经丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；
(4)功能化处理
将步骤(3)制得的聚合物白球按照业内公知的D201阴离子交换树脂的氯甲基化工艺和胺化工艺，称取定量的树脂白球放入反应釜中，加入白球质量2-4倍的氯甲醚，；白球质量2倍二氯乙烷，加入与白球同质量的氯化锌，并升温至30-50℃，保温10-20小时左右，结束氯甲基化反应，进行胺化反应，胺化时先把母液抽出，加入白球质量2-5倍三甲胺水溶液，最后升温至30-50℃，保温5-20小时左右，结束反应，水洗放料，制得制得吸附肝素钠专用树脂。因现有胺化工艺均使用的是三甲胺水溶液或盐酸盐溶液，而不是三甲胺甲醇溶液，所以不存在甲醇污染产品的问题。
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