CN105254649B

CN105254649B - 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法

Info

Publication number: CN105254649B
Application number: CN201510734485.1A
Authority: CN
Inventors: 门万辉; 金联明
Original assignee: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICALS Co Ltd
Current assignee: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2015-11-02
Filing date: 2015-11-02
Publication date: 2018-06-26
Anticipated expiration: 2035-11-02
Also published as: CN105254649A

Abstract

本发明公开了一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括：1)将式(I)所示的化合物搅拌溶解于吡啶中加入甲基磺酰氯，反应得含有式(II)所示的化合物的液体，置于，备用；2)脯氨酸、二异丙胺，将7‑HACA与含有式(II)所示的化合物的液体在甲醇中反应得式(III)所示的化合物；3)加入二异丙胺，将式(III)所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯反应，pH至4‑5，冷却有机相，加入二异丙胺，得式(IV)所示的化合物；4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，将式(IV)所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中反应得式(V)所示的化合物；5)将式(V)所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯。该方法大大提高产品收率，适合工业化生产。

Description

一种盐酸头孢卡品酯的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法。

背景技术

头孢卡品酯是第3代可口服头孢类抗生素，它是日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素，其对革兰氏阳性、阴性菌都有具有很强的抗菌活性。

盐酸头孢卡品酯，化学名为：(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯盐酸盐一水合物，目前关于其合成方法的报道较多，但都存在各种问题。

Ishikura K等人(The Joural Of Antibiotics.1994，466-476)公开了一种头孢卡品酯的合成方法，该方法以7-氨基头孢菌烷酸为原料，先经3-位修饰为胺甲酰氧甲基，4-位羧基成酯得到化合物，该化合物再与Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(1)反应，然后经过水解得到关键中间体头孢卡品，头孢卡品在K₂CO₃作用下与特戊酸碘甲酯(POMI)成酯，最后用三氟乙酸(TFA)脱Boc基保护得头孢卡品酯。该方法中羧酸与氨基缩合反应以及与特戊酸碘甲酯(POMI)成酯的反应中，反应试剂选择不佳，都存在对主环母核产生破坏作用，导致收率低，副产物多。

WO2008155615公开了一种合成头孢卡品酯的方法，该方法中使用N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺保护4-羧基和3-羟甲基的羟基，再与Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸进行酰胺化反应，不经分离直接与CSI反应，然后经酯化、脱保护等步骤得到目标产物。该方法操作复杂，成本较高，不适合大规模生产。

CN102775425A公开了一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，尽管操作简便，但是该方法收率不高，两步反应产物在纯度未知的情况下，才仅有67％。

因此，本领域亟需一种收率高且适合大规模生产的盐酸头孢卡品酯的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有的制备盐酸头孢卡品酯的方法中反应收率低等缺陷，提供一种盐酸头孢卡品酯的制备方法。

盐酸头孢卡品酯中头孢母核对酸碱敏感度高、稳定性较差，制备过程中采用常规方法往往会对母核杂环产生破坏，造成收率低副产物增多。本发明的发明人通过研究发现，7-HACA与式II所示的化合物反应过程中，通过加入脯氨酸，一方面能够与7-HACA作用活化分子促进反应活性，另一方面脯氨酸可以作为pH的缓冲剂，提高母核对酸碱的耐受性从而保护母核不受破坏，同时，另外，发明人还发现，脯氨酸的加入同时也提高了7-HACA的溶解，使得该部反应更加快，由此，使得该过程反应的收率大幅提高；本发明的发明人通过研究还发现，在步骤4)中，与特戊酸碘甲酯酯化过程中，加入磷酸钾、醋酸铜组合可以利用金属铜的空轨道与母核N、O原子形成弱络合，从而保护母核，并且该组合的加入还能稳定特戊酸碘甲酯，使得反应平衡更多向目标产物，从而提高了收率。

为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将式(I)所示的化合物搅拌溶解于吡啶中，于-15-0℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1-2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15-0℃，备用；

2)在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0-10℃下，将7-HACA与步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体在甲醇中反应1-2h，自然升至室温，盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；

3)在二异丙胺存在下，-10-0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯搅拌反应2-3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4-5，弃去水相，有机相冷却至-10-0℃，第二次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物；

4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，在-5-5℃下，将步骤3)所得的式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中搅拌反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，干燥得式V所示的化合物；

5)将式V所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯；

优选情况下，在步骤1)中，所述式I所示的化合物、甲基磺酰氯和吡啶的摩尔比为1：1.3-1.5：10-15。

优选情况下，在本发明提供的方法的步骤2)中，先将脯氨酸、二异丙胺与7-HACA在甲醇中混合并降温至0-10℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应1-2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；其中，所述7-HACA、二异丙胺与式I所示的化合物用量的摩尔比为0.8-0.9：1-1.2：1，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-40重量％。为了进一步提高步骤的收率，优选情况下，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-30重量％。

本发明的步骤2)脯氨酸的加入，能够起到提高7-HACA的溶解性并活化7-HACA的作用同时还能通过分子中的N、O原子与7-HACA环中杂原子弱相互作用提高杂环的稳定性，同时，另外，发明人还发现，脯氨酸还能与二异丙胺协同作用，避免内酯的生成，，相比于现有技术收率大幅提高；并且步骤2)调节完pH后，脯氨酸成盐状态，水洗即可完全除去，不会残留影响产品质量。所述脯氨酸的用量过多会形成对底物的过度保护，降低分子的有效碰撞，影响收率，而用量过少，则不能起到提高收率的作用。

在本发明中，优选情况下，在步骤3)中，所述式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯、第二次加入二异丙胺的用量摩尔比为1：1.1-1.2：1.2-1.5；对于第一次加入的二异丙胺并没特别的限定，例如所述式III所示的化合物与第一次加入的二异丙胺的用量摩尔比为1:1-2。

优选情况下，步骤4)的反应过程为：在-5-5℃下，将磷酸钾、醋酸铜与式IV所示的化合物在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩；其中，所述式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯用量的摩尔比为1：1-1.2，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-5：0.5-1。进一步优选情况下，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-3：0.5-0.7。

在本发明中，所述醋酸铜并没有特别的限定，例如可以为无水醋酸铜或一水合醋酸铜。

本发明的步骤4)相比于现有技术只在常规碱如碳酸钠等条件与稳定性较差的特戊酸碘甲酯进行酯化反应的情况，条件更温和，避免对母核的破坏，有效减少副产物的产生，从而顺利完成酯化，提高反应的收率。

在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。本发明的各步骤反应时间可以根据对反应过程的监控情况实际进行确定。

本发明的制备方法的路线如下：

与现有技术相比，本发明的优点在于：1.步骤1)采用吡啶作溶剂同时作为缚酸剂，操作更加简便，副产物更少，更利于后续反应的进行；2.步骤2)中加入脯氨酸，大大提高反应收率；3.步骤4)酯化反应中使用磷酸钾和醋酸铜，使得该反应收率提高。

本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

实施例1

一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于80mL吡啶中，于-15℃下加入甲基磺酰氯17.2g(150mmol)，搅拌反应1h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-10℃，备用；

2)先将脯氨酸6.2g、二异丙胺10.1g(100mmol)与7-HACA 20.7g(90mmol)在100mL甲醇中混合并降温至0℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反1.5h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体44.9g，收率97.6％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度98.41％(面积归一化法)；

3)在二异丙胺5g(50mmol)存在下，0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物25.5g(50mmol)与氯磺酰异氰酸酯5.8g(55mmol)搅拌反应2.5h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4，弃去水相，有机相冷却至-10℃，第二次加入二异丙胺7g(70mmol)，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)白色固体29.9g，收率91.4％，HPLC纯度98.41％(面积归一化法)；

4)在5℃下，将磷酸钾19.1g(90mmol)、一水合醋酸铜3.6g(18mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在100mL甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯8.7g(36mmol)滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，有机相减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体17.9g，收率89.5％，HPLC纯度95.41％(面积归一化法)；

5)将式V所示的化合物17.9g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mL HCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体14.6g，收率为95.7％，HPLC纯度99.9％。

实施例2

一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于100mL吡啶中，于0℃下加入甲基磺酰氯14.9g(130mmol)，搅拌反应2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于0℃，备用；

2)先将脯氨酸4.6g、二异丙胺11.1g(110mmol)与7-HACA 18.4g(80mmol)在甲醇中混合并降温至5℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体40g，收率97.9％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度98.52％(面积归一化法)；

3)在二异丙胺10.3g(100mmol)存在下，-10℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物25.5g(50mmol)与氯磺酰异氰酸酯7.8g(55mmol)搅拌反应2h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4，弃去水相，有机相冷却至-5℃，第二次加入二异丙胺7.5g(75mmol)，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)白色固体29.7g，收率90.8％，HPLC纯度97.98％(面积归一化法)；

4)在-5℃下，将磷酸钾12.7g(60mmol)、一水合醋酸铜3g(15mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在100mL甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯8g(33mmol)滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体18.1g，收率90.2％，HPLC纯度96.20％(面积归一化法)；

5)将式V所示的化合物18.1g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mL HCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体14.6g，收率为95.0％，HPLC纯度99.9％。

实施例3

一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于120mL吡啶中，于-10℃下加入甲基磺酰氯16g(140mmol)，搅拌反应1h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15℃，备用；

2)先将脯氨酸5.5g、二异丙胺12.1g(120mmol)与7-HACA 19.6g(85mmol)在甲醇中混合并降温至10℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体42.6g，收率98.2％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度96.95％(面积归一化法)；

3)在二异丙胺6.5g(65mmol)存在下，-5℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物25.5g(50mmol)与氯磺酰异氰酸酯8.5g(60mmol)搅拌反应3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至5，弃去水相，有机相冷却至0℃，第二次加入二异丙胺6g(60mmol)，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)白色固体29.4g，收率89.7％，HPLC纯度98.24％(面积归一化法)；

4)在0℃下，将磷酸钾19.1g(90mmol)、一水合醋酸铜4.2g(21mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在100mL甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯7.3g(30mmol)滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体17g，收率84.9％，HPLC纯度97.38％(面积归一化法)；

5)将式V所示的化合物17g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mL HCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体13.5g，收率为93.2％，HPLC纯度99.8％。

实施例4

一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于吡啶中，于-15℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1-2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-10℃，备用；

2)先将脯氨酸7.2g、二异丙胺10.1g(100mmol)与7-HACA 20.7g(90mmol)在甲醇中混合并降温至0℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体43.1g，收率93.7％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度95.78％(面积归一化法)；

3)在二异丙胺5g(50mmol)存在下，0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物25.5g(50mmol)与氯磺酰异氰酸酯5.8g(55mmol)搅拌反应2.5h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4，弃去水相，有机相冷却至-10℃，第二次加入二异丙胺7g(70mmol)，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)浅黄色固体29.4g，收率89.8％，HPLC纯度95.11％(面积归一化法)；

4)在5℃下，将磷酸钾31.8g(150mmol)、一水合醋酸铜5.1g(24mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，有机相减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体15.9g，收率79.7％，HPLC纯度94.38％(面积归一化法)。

5)将式V所示的化合物15.9g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mL HCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体12.5g，收率为92.3％，HPLC纯度99.8％。

实施例5

一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于吡啶中，于-15℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-10℃，备用；

2)先将脯氨酸8.3g、二异丙胺10.1g(100mmol)与7-HACA 20.7g(90mmol)在甲醇中混合并降温至0℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应1h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体42.2g，收率91.8％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度97.23％(面积归一化法)；

3)在二异丙胺存在下，0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯搅拌反应2h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4，弃去水相，有机相冷却至-10℃，第二次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)浅黄色固体28.9g，收率88.3％，HPLC纯度96.95％(面积归一化法)；

4)在5℃下，将磷酸钾25.5g(120mmol)、一水合醋酸铜6g(30mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯8.7g(36mmol)滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，有机相减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体15.2g，收率75.8％，HPLC纯度94.51％(面积归一化法)；

5)将式V所示的化合物15.2g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mL HCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体11.7g，收率为90.8％，HPLC纯度99.6％。

实施例6

如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤2)中，脯氨酸的用量为12.4g(7-HACA的60重量％)则，步骤2)得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体40.2g，收率87.6％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度96.41％(面积归一化法)。

实施例7

如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤2)中，脯氨酸的用量为2.1g(7-HACA的10重量％)则，步骤2)得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体40.6g，收率88.3％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度95.92％(面积归一化法)。

实施例8

如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤4)中，磷酸钾、醋酸铜的用量分别为6.4g、18g(式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：1：3)则，步骤4)得式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体15.9g，收率79.3％，HPLC纯度94.20％(面积归一化法)。

对比例1

如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤2)中，不加入脯氨酸则，步骤2)得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体33.4g，收率72.6％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度92.41％(面积归一化法)。

对比例2

如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤4)中，使用12.4g的碳酸钾替代磷酸钾，并且不加入醋酸铜则，步骤4)得式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体14.2g，收率69.8％，HPLC纯度94.40％(面积归一化法)。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims

1.一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：

1)将式I所示的化合物搅拌溶解于吡啶中，于-15-0℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1-2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15-0℃，备用；所述式I所示的化合物、甲基磺酰氯和吡啶的摩尔比为1：1.3-1.5：10-15；

2)在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0-10℃下，将7-HACA与步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体在甲醇中反应1-2h，自然升至室温，盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；所述7-HACA、二异丙胺与式(I)所示的化合物用量的摩尔比为0.8-0.9：1-1.2：1，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-40重量％；

4)在-5-5℃下，将磷酸钾、醋酸铜与式IV所示的化合物在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，干燥得式V所示的化合物；所述式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯用量的摩尔比为1：1-1.2，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-5：0.5-1；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)的反应过程为：先将脯氨酸、二异丙胺与7-HACA在甲醇中混合并降温至0-10℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应1-2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-30重量％。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯、第二次加入二异丙胺的用量摩尔比为1：1.1-1.2：1.2-1.5。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-3：0.5-0.7。