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CN105017286A - 一种头孢类抗感染药物的制备方法 - Google Patents

一种头孢类抗感染药物的制备方法 Download PDF

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CN105017286A CN201510398656.8A CN201510398656A CN105017286A CN 105017286 A CN105017286 A CN 105017286A CN 201510398656 A CN201510398656 A CN 201510398656A CN 105017286 A CN105017286 A CN 105017286A
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Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及一种头孢类抗感染药物头孢西酮钠的制备方法。本发明方法以GCLE替代7-ACA为原料，克服了现有技术存在的收率低、污染大等缺陷，提供了一种反应条件温和，副反应少，工艺简单的制备方法，该方法原料廉价易得、成本较低，且产品收率高、纯度高，适合工业化生产。

Description

一种头孢类抗感染药物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢类抗感染药物头孢西酮钠的制备方法。
背景技术
头孢西酮钠(cefazedone sodium)于20世纪70年代末，由E Merck，Darmstadt实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。1979年，由E默克公司率先在德国上市，其后，在周边国家及韩国、罗马尼亚、中国台湾等国家和地区上市。头孢西酮钠为半合成头孢菌素类抗生素主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达成抑制和杀菌的目的。对临床常见的革兰阳性和部分革兰阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感均引起感染的治疗。
头孢西酮钠的化学名称为：(6R,7R)-7-(2-(3,5-二氯-4-氧代-1(4H)-吡啶基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠；分子式为C18H25Cl2N5O5S3；分子量为570.42；CAS登记号63521-15-3。头孢西酮钠在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶解。其化学结构式如下所示：
有关头孢西酮钠的合成工艺主要有以下几种：
1、在美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃条件下反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化得到目标产物。
上述头孢西酮的合成路线较长，副反应多杂质多，纯化困难。
2、以7-ACA为原料合成头孢西酮也有报道，首先7-ACA与1-甲基噻二唑 -5-硫醇反应，再与3，5-二氯吡啶酮乙酸得头孢西酮。具体合成路线如下：
该合成路线相对较短，但是最终的头孢西酮的产率偏低，其合成成本就会相应提高，不适合工业化大规模生产。
发明内容
鉴于现有技术存在的缺陷，本发明提供一种头孢类抗感染药物头孢西酮钠的制备方法。该方法所使用的原料为GCLE替代7-ACA，降低了生产成本；生产工艺简单，反应条件温和，副反应少，所得产品收率、纯度更高。
本发明是采用以下技术方案来实现的：
一种头孢类抗感染药物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(MMTD)在有机溶剂中进行反应，加水析晶，抽滤、洗涤、真空干燥得到7-苯乙酰氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(GTDE)；
(2)GTDE用对甲酚脱除二苯甲基，固定化青霉素G酰化酶脱除苯乙酰基，结晶、过滤、真空干燥得到7-氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(TDA)；
(3)将3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸与二硫化二苯并噻唑(DM)溶于有机溶剂中，以亚磷酸三乙酯为还原剂，有机碱为催化剂，反应得到头孢西酮侧链酸活 性酯；
(4)将头孢西酮侧链酸活性酯在乙醇中滴加三乙胺、DMAP与TDA反应缩合生成头孢西酮，加入活性炭脱色，过滤，洗涤，滴加成盐剂反应，慢慢搅拌至混浊，控制温度加入丙酮析晶，过滤，洗涤，干燥，得到头孢西酮钠；其合成路线如下所示：
优选地，在步骤(1)中，GCLE与MMTD的摩尔比为1﹕1.1～1.2；所述有机溶剂为丙酮，GCLE与有机溶剂的质量体积比为1﹕3～6；反应温度为50～55℃，反应时间为2～3小时。
优选地，在步骤(2)中，GTDE用对甲酚脱除二苯甲基时，反应温度为45-50℃，反应时间为0.5-6小时；反应完全后冷至40℃，加入乙酸乙酯，继续冷至10℃以下，加入2％碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；GTDE：对甲酚：乙 酸乙酯：2％碳酸氢钠溶液的质量比＝1：2-10：5-15：10-30；将上述萃取液中加入固定化青霉素G酰化酶，用料质量配比为：GTDE：固定化青霉素G酰化酶＝1：0.6-1；反应温度为30-37℃，反应时间1-3小时，反应时持续加入2％碳酸氢钠溶液控制pH值在6.5-8.0；反应完成后，结晶、过滤、真空干燥得到TDA。
优选地，步骤(3)中，将3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸与二硫化二苯并噻唑(DM)溶于有机溶剂中，加入有机碱，室温搅拌反应1小时，再缓慢滴加溶有还原剂的有机溶剂溶液，1-2小时内滴加完毕，控温20-25℃搅拌反应1-2小时，过滤，滤液降温冷却10℃以下，析出结晶，抽滤，干燥，即得头孢西酮侧链酸活性酯；优选地，步骤(3)中，所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸、二硫化二苯并噻唑(DM)与还原剂亚磷酸三乙酯的摩尔比例为1.00﹕1.05～1.10﹕1.10～1.20；所述有机碱催化剂为三乙胺或吡啶，有机碱与3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的摩尔比例为1.1-1.3﹕1。
优选地，步骤(4)中，所述乙醇的体积为TDA质量的10-20倍；TDA、头孢西酮侧链酸活性酯、三乙胺和DMAP的反应摩尔比为1：1.1～1.3：1.05～1.15：0.01～0.02，控制温度5～20℃反应3～4小时后，加入活性炭脱色，过滤，滤液控制温度为30-50℃滴加碳酸氢钠反应为2-4小时，用碳酸氢钠调节pH值为6-8；慢慢搅拌至混浊，然后控制温度为10-20℃加入一定量的丙酮，搅拌2小时，析出结晶，以5-10℃/小时的降温速率降温至0-5℃，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃以下真空干燥，得产品头孢西酮钠。
本发明改进了头孢西酮钠的制备工艺，以GCLE为原料,与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(MMTD)反应生成中间体GTDE；分别在对甲苯酚和PGA作用下，水解生成TDA，再与头孢西酮侧链酸活性酯反应成功制备了头孢西酮钠。相对于现有技术，本发明具有如下优点：
(1)本发明将GCLE代替7-ACA为起始原料，GCLE结构中的3位氯甲基的反应活性要优于7-ACA结构中的3位乙酰氧甲基，且C-4位羧基、C-7位氨基已被保护，使C-3位进行的反应更专一，反应时可减少副反应发生，选择GCLE代替7-ACA为起始原料合成头孢西酮，使生产条件更温和、减少副产物的发生、生产工艺更简单、生产成本更低；所得产品收率和纯度更高，外观颜色好。
(2)C-7位缩合的方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺(DCC)直接脱水等方法，DCC价格昂贵，侧链氨基需保护，反应温度高杂质高、收率较低；酰氯法要求无水操作，且需要在低温下进行，本发明故选择活性酯法，简化了合成路线，且反应条件温和易于操作，选择乙醇作溶剂，简化了操作，而且加入DMAP后，加快了反应进程，3-4小时可以定量反应；提高了产率，达到95％以上。
(3)本发明采用对甲酚和固定化青霉素酰化酶分步一锅法脱除羧基和氨基保护基，替代了原有的三氟乙酸工艺，提高了反应收率，简化了工艺步骤；对产品质量有较明显的提高，且固定化青霉素酰化酶可以循环使用300次以上，降低了生产成本，对环境污染小，具有更好的环保性，使工艺符合产业化的要求。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1：
1)7-苯乙酰氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(GTDE)的制备
在干燥的反应容器内加入600mL丙酮，加热至50℃，将102.5gGCLE(含量95％，工业级，0.2mol)加入丙酮中，搅拌溶解，加入29.1g 2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(MMTD，0.22mol)，控制反应温度为50～55℃，反应时间为2小时，反应完毕后，加水析晶，抽滤、少量水清洗、40℃以下真空干燥得到112.8g GTDE(0.192mol)，收率为96％，HPLC纯度为99.2％。
2)7-氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(TDA)的制备
将步骤1)中制得的112.8g GTDE(0.192mol)、225.6g对甲酚加入反应釜中，控制温度在45-50℃，搅拌反应6小时；反应完全后冷至40℃，加入564g乙酸乙酯，继续冷至10℃以下，分三批加入1130mL2％碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；将上述萃取液中加入73.3g固定化青霉素G酰化酶IPA-750，反应温度为30℃，反应时间3小时，反应时持续加入2％碳酸氢钠溶液控制pH值在7.8-8.0。反应毕，冷至室温，滤出IPA-750。并用少许水洗涤，滤液和洗液冷却到3～5℃ ，用盐酸调pH值至1-2后析出白色固体，滤过，干燥得63.1gTDA(0.1824mol)，收率为95％，HPLC纯度99.5％。
3)头孢西酮侧链酸活性酯的制备：
在干燥的反应瓶中，将55.5g的3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(0.25mol)与91.4g的二硫化二苯并噻唑(DM，0.275mol)溶于500mL的二氯甲烷中，加入三乙胺27.8g(0.275mol)、室温搅拌反应1小时，再缓慢滴加溶有亚磷酸三乙酯的二氯甲烷溶液(亚磷酸三乙酯45.7g溶于150mL二氯甲烷，0.275mol)，1小时内滴加完毕，控温20-25℃搅拌反应2小时，过滤，滤液降温冷却10℃以下，析出结晶，抽滤，干燥，反应得到94g头孢西酮侧链酸活性酯(0.24125mol)；收率为96.5％，HPLC纯度为99.4％。
4)头孢西酮钠的制备
将步骤2)中制得的62gTDA(0.18mol)，加入1000mL乙醇中，降温至0℃，滴加三乙胺19g(0.189mol)，搅拌30min，加入90.6g头孢西酮侧链酸活性酯(0.234mol)，加入DMAP 0.44g(0.0036mol)，控制温度5～20℃反应3小时后，加入5g活性炭脱色0.5小时，过滤，滤液控制温度为40-50℃滴加5％碳酸氢钠溶液反应为2小时，用5％碳酸氢钠溶液调节pH值为7-8；慢慢搅拌至混浊，然后控制温度为10-20℃加入500mL丙酮，搅拌2小时，析出结晶，以5-10℃/小时的降温速率降温至0-5℃，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃以下真空干燥，得产品头孢西酮钠96.5g(0.1692mol)，收率为94％，HPLC纯度为99.8％，色级低于黄色2号，高聚物0.03％，总杂0.083％，最大单杂0.034％。
实施例2：
1)7-苯乙酰氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(GTDE)的制备
在干燥的反应容器内加入600mL丙酮，加热至50℃，将198.2gGCLE(含量98.3％，工业级，0.4mol)加入丙酮中，搅拌溶解，加入63.5g 2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(MMTD，0.48mol)，控制反应温度为50～55℃，反应时间为3小时，反应完毕后，加水析晶，抽滤、少量水清洗、40℃以下真空干燥得到223.9g GTDE(0.38mol)，收率为95％，HPLC纯度为98.9％。
2)7-氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(TDA)的制备
将步骤1)中制得的223.9g GTDE(0.38mol)、2239g对甲酚加入反应釜中，控制温度在45-50℃，搅拌反应1小时；反应完全后冷至40℃，加入3360g乙酸乙酯，继续冷至10℃以下，分三批加入6700mL2％碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；将上述萃取液中加入224g固定化青霉素G酰化酶IPA-450，反应温度为37℃，反应时间1小时，反应时持续加入2％碳酸氢钠溶液控制pH值在7.0-7.5。反应毕，冷至室温，滤出IPA-450。并用少许水洗涤，滤液和洗液冷却到3～5℃，用盐酸调pH值至1-2后析出白色固体，滤过，干燥得128.1gTDA(0.3686mol)，收率为97％，HPLC纯度99.1％。
3)头孢西酮侧链酸活性酯的制备：
在干燥的反应瓶中，将99.9g的3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(0.45mol)与157.1g的二硫化二苯并噻唑(DM，0.4725mol)溶于1000mL的四氢呋喃中，加入三乙胺59g(0.585mol)，室温搅拌反应1小时，再缓慢滴加溶有亚磷酸三乙酯的四氢呋喃溶液(亚磷酸三乙酯89.7g溶于300mL四氢呋喃，0.54mol)，2小时内滴加完毕，控温20-25℃搅拌反应2小时，过滤，滤液降温冷却10℃以下，析出结晶，抽滤，干燥，反应得到169.7g头孢西酮侧链酸活性酯(0.4361mol)；收率为96.9％，HPLC纯度为99.5％。
4)头孢西酮钠的制备
将步骤2)中制得的124gTDA(0.36mol)，加入1250mL乙醇中，降温至0℃，滴加三乙胺41.89g(0.414mol)，搅拌30min，加入153.4g头孢西酮侧链酸活性酯(0.396mol)，加入DMAP 0.45g(0.0037mol)，控制温度5～20℃反应4小时后，加入5g活性炭脱色0.5小时，过滤，滤液控制温度为30-40℃滴加5％碳酸氢钠溶液反应为4小时，用5％碳酸氢钠溶液调节pH值为6-7；慢慢搅拌至混浊，然后控制温度为10-20℃加入1000mL丙酮，搅拌2小时，析出结晶，以5-10℃/小时的降温速率降温至0-5℃，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃以下真空干燥，得产品头孢西酮钠198.6g(0.3457mol)，收率为93.8％，HPLC纯度为99.9％，色级低于黄色2号，高聚物0.02％，总杂0.077％，最大单杂0.033％。
实施例3：
1)7-苯乙酰氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(GTDE)的制备
在干燥的反应容器内加入1000mL丙酮，加热至50℃，将263gGCLE(含量92.5％，工业级，0.5mol)加入丙酮中，搅拌溶解，加入76.02g 2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(MMTD，0.575mol)，控制反应温度为50～55℃，反应时间为3小时，反应完毕后，加水析晶，抽滤、少量水清洗、40℃以下真空干燥得到284.6g GTDE(0.485mol)，收率为97％，HPLC纯度为99.3％。
2)7-氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(TDA)的制备
将步骤1)中制得的284.6g GTDE(0.485mol)、1707.6g对甲酚加入反应釜中，控制温度在45-50℃，搅拌反应3小时；反应完全后冷至40℃，加入2846g乙酸乙酯，继续冷至10℃以下，分三批加入5700mL2％碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；将上述萃取液中加入228g固定化青霉素G酰化酶IPA-450，反应温度为34℃，反应时间2小时，反应时持续加入2％碳酸氢钠溶液控制pH值在7.0-7.5。反应毕，冷至室温，滤出IPA-450。并用少许水洗涤，滤液和洗液冷却到3～5℃，用盐酸调pH值至1-2后析出白色固体，过滤，干燥得159.5gTDA(0.46mol)，收率为95％，HPLC纯度99.5％。
3)头孢西酮侧链酸活性酯的制备：
在干燥的反应瓶中，将137.66g的3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(0.62mol)与222.64g的二硫化二苯并噻唑(DM，0.6696mol)溶于500mL的二氯甲烷中，加入吡啶54g(0.682mol)，室温搅拌反应1小时，再缓慢滴加溶有亚磷酸三乙酯的有机溶剂溶液(亚磷酸三乙酯118.47g溶于150mL二氯甲烷，0.713mol)，1-2小时内滴加完毕，控温20-25℃搅拌反应1-2小时，过滤，滤液降温冷却10℃以下，析出结晶，抽滤，干燥，反应得到234.8g头孢西酮侧链酸活性酯(0.6063mol)；收率为97.1％，HPLC纯度为99.3％。
4)头孢西酮钠的制备
将步骤2)中制得的159.5gTDA(0.46mol)加入1600mL乙醇中，降温至0℃，滴加三乙胺(0.506mol)51.2g，搅拌30min，加入213.77g头孢西酮侧链酸活 性酯(0.552mol)，加入DMAP 0.84g(0.0069mol)，控制温度5～20℃反应4小时后，加入5g活性炭脱色0.5小时，过滤，滤液控制温度为30-50℃滴加5％碳酸氢钠溶液反应4小时，用5％碳酸氢钠溶液调节pH值为6-8；慢慢搅拌至混浊，然后控制温度为10-20℃加入1300mL丙酮，搅拌2小时，析出结晶，以5-10℃/小时的降温速率降温至0-5℃，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃以下真空干燥，得产品头孢西酮钠248.17g(0.4351mol)，收率为94.2％，HPLC纯度为99.8％，色级低于黄色2号，高聚物0.03％，总杂0.076％，最大单杂0.034％。

Claims (7)

1.一种头孢类抗感染药物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(MMTD)在有机溶剂中进行反应，加水析晶，抽滤、洗涤、真空干燥得到7-苯乙酰氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(GTDE)；
(2)GTDE用对甲酚脱除二苯甲基，固定化青霉素G酰化酶脱除苯乙酰基，结晶、过滤、真空干燥得到7-氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(TDA)；
(3)将3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸与二硫化二苯并噻唑(DM)溶于有机溶剂中，以亚磷酸三乙酯为还原剂，有机碱为催化剂，反应得到头孢西酮侧链酸活性酯；
(4)将头孢西酮侧链酸活性酯在乙醇中滴加三乙胺、DMAP与TDA反应缩合生成头孢西酮，加入活性炭脱色，过滤，洗涤，滴加成盐剂反应，慢慢搅拌至混浊，控制温度加入丙酮析晶，过滤，洗涤，干燥，得到头孢西酮钠；其合成路线如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，GCLE与MMTD的摩尔比为1﹕1.1～1.2；所述有机溶剂为丙酮，GCLE与有机溶剂的质量体积比为1﹕3～6；反应温度为50～55℃，反应时间为2～3小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，GTDE用对甲酚脱除二苯甲基时，反应温度为45-50℃，反应时间为0.5-6小时；反应完全后冷至40℃，加入乙酸乙酯，继续冷至10℃以下，加入2％碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；将上述萃取液中加入固定化青霉素G酰化酶，反应温度为30-37℃，反应时间1-3小时，反应时持续加入2％碳酸氢钠溶液控制pH值在6.5-8.0；反应完成后，结晶、过滤、真空干燥得到TDA。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，GTDE：对甲酚：乙酸乙酯：2％碳酸氢钠溶液的质量比＝1：2-10：5-15：10-30；用料质量配比为：GTDE：固定化青霉素G酰化酶＝1：0.6-1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，将3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸与二硫化二苯并噻唑(DM)溶于有机溶剂中，加入有机碱，室温搅拌反应1小时，再缓慢滴加溶有还原剂的有机溶剂溶液，1-2小时内滴加完毕，控温20-25℃搅拌反应1-2小时，过滤，滤液降温冷却10℃以下，析出结晶，抽滤，干燥，即得头孢西酮侧链酸活性酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸、二硫化二苯并噻唑(DM)与还原剂亚磷酸三乙酯的摩尔比例为1.00﹕1.05～1.10﹕1.10～1.20；所述有机碱催化剂为三乙胺或吡啶，有机碱与3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的摩尔比例为1.1-1.3﹕1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述乙醇的体积为TDA质量的10-20倍；TDA、头孢西酮侧链酸活性酯、三乙胺和DMAP的反应摩尔比为1：1.1～1.3：1.05～1.15：0.01～0.02，控制温度5～20℃反应3～4小时后，加入活性炭脱色，过滤，滤液控制温度为30-50℃滴加碳酸氢钠反应2-4小时，用碳酸氢钠调节pH值为6-8；慢慢搅拌至混浊，然后控制温度为10-20℃加入一定量的丙酮，搅拌2小时，析出结晶，以5-10℃/小时的降温速率降温至0-5℃，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃以下真空干燥，得产品头孢西酮钠。
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