CN105246877A

CN105246877A - 具有二苄胺结构的嘧啶化合物的新形态

Info

Publication number: CN105246877A
Application number: CN201480030617.6A
Authority: CN
Inventors: 山崎浩市; 松田健之介; 日下部太一; 扇谷忠明; 涩谷公幸
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2013-05-31
Filing date: 2014-05-30
Publication date: 2016-01-13
Also published as: JP6109785B2; WO2014192903A1; JP2015007038A; JP2017101077A; EP3006430A4; US9682942B2; US20170313664A1; TW201512175A; KR20160014620A; EP3006430A1; US20160031827A1

Abstract

本发明的课题在于提供对脂质代谢异常等的疾病的预防和/或治疗有用的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的新形态。(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐。

Description

具有二苄胺结构的嘧啶化合物的新形态

技术领域

本发明涉及对脂质代谢异常等的疾病的预防和/或治疗有用的具有二苄胺结构的嘧啶化合物的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的新形态。

背景技术

下述式(1)所示的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸(以下，在本说明书中，有时记作嘧啶化合物(1)。)已知具有胆固醇酯转运蛋白(CETP：Cholesterylestertransferprotein)抑制作用、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9：Proproteinconvertasesubtilisin/kexin9)蛋白量降低作用等，对脂质代谢异常等疾病的预防、治疗有用(专利文献1、2、3)。

关于嘧啶化合物(1)，目前为止，专利文献1在实施例45中公开了作为淡黄色油状物得到其消旋体的内容，此外，在专利文献2的实施例1和专利文献3的制造例2中公开了作为白色非晶体得到的内容。

然而，对于嘧啶化合物(1)的结晶目前为止没有报道。

通常，如果对于能够作为医药品的有效成分利用的低分子化合物确立结晶方法，则能够利用再结晶使纯度提高，因此能够提供高纯度的医药品。另外，与非晶质或非结晶性固体等结晶性差的形态相比较，结晶在均质性上优异，溶解性等中也不易产生偏差，因此能够提供均质的医药品。此外，由于结晶通常为固体，操作容易，因此在医药品制剂的制造时有利。

由于如上所述的优点，一般希望将能够作为医药品的有效成分利用的低分子化合物制成结晶的形态。然而，化合物的结晶形成的预测性极低，实际情况是不实际上试着研究是否可以形成结晶、结晶形成的条件等就对此完全不清楚。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2008/129951号

专利文献2：国际公开第2011/152508号

专利文献3：国际公开第2012/046681号

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于提供对脂质代谢异常等的疾病的预防和/或治疗有用的嘧啶化合物(1)的新形态。

用于解决课题的方法

为了解决上述课题，本发明的发明人首先潜心研究了嘧啶化合物(1)的游离体的结晶化。然而，难以将嘧啶化合物(1)以游离体的状态结晶化，在各种条件下进行研究也无法得到结晶。

因此，本发明的发明人在将嘧啶化合物(1)制成各种盐的基础上进一步潜心研究了结晶化，结果发现，在嘧啶化合物(1)的硫酸盐或精氨酸盐等、以及作为卤化氢酸盐的一种的氢溴酸盐时，无法结晶化，相对于此，将嘧啶化合物(1)制成同样为卤化氢酸盐的一种的盐酸盐时，特别地可以得到热稳定性优异的结晶，如果使用该结晶，能够提供稳定的医药组合物，从而完成了本发明。

即，本发明例如涉及以下的发明。

[1](S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的盐酸盐。

[2]如[1]所述的盐酸盐，其为1盐酸盐。

[3](S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶。

[4]如[3]所述的结晶，其为1盐酸盐。

[5]如[3]或[4]所述的结晶，其中，由铜Kα线的照射得到的粉末X射线衍射图谱在选自14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近中的1个以上的衍射角(2θ)具有峰。

[6]如[3]或[4]所述的结晶，其中，由铜Kα线的照射得到的粉末X射线衍射图谱在20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。

[7]如[3]或[4]所述的结晶，其中，由铜Kα线的照射得到的粉末X射线衍射图谱在18.3±0.2°附近和20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。

[8]如[3]或[4]所述的结晶，其中，由铜Kα线的照射得到的粉末X射线衍射图谱在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。

[9]如[3]或[4]所述的结晶，其中，由铜Kα线的照射得到的粉末X射线衍射图谱与图1所示的图谱实质上相同。

[10]如[3]～[9]中任一项所述的结晶，在差示热分析(DTA)中，在162±5.0℃附近具有吸热峰。

[11]如[3]～[9]中任一项所述的结晶，其中，热分析测定(差示热分析(DTA)和热质量测定(TG))结果与图2所示的结果实质上相同。

[12]含有上述[1]～[11]中任一项所述的化合物的医药组合物。

[13]含有上述[1]～[11]中任一项所述的化合物和制药上可接受的载体的医药组合物。

[14]包括将上述[1]～[11]中任一项所述的化合物与制药上可接受的载体混合的工序的医药组合物的制造方法。

[15]上述[1]～[11]中任一项所述的化合物的用于制造医药组合物的使用。

[16]上述[1]～[11]中任一项所述的化合物的作为医药组合物的制造原料的使用。

[17]用于在医药组合物的制造中使用的上述[1]～[11]中任一项所述的化合物。

[18]用于作为医药组合物的制造原料使用的上述[1]～[11]中任一项所述的化合物。

发明的效果

本发明的嘧啶化合物(1)的盐酸盐能够作为结晶化困难的嘧啶化合物(1)的结晶形成的原料利用。

另外，嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的热稳定性良好，在品质良好的医药品的制造中有用。

附图说明

图1是表示实施例1中1-3所得到的嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的粉末X射线衍射图谱的图。

图2是表示实施例1中1-3所得到的嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的热分析测定(TG-DTA测定)数据的图。

具体实施方式

(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸(嘧啶化合物(1))是上述式(1)所示的物质，其游离体例如在专利文献2、专利文献3中有公开。在本说明书中通过参照引用这些文献的记载。

在嘧啶化合物(1)的盐酸盐中，盐酸的数目没有特别限定，可以为1盐酸盐、2盐酸盐、3盐酸盐和4盐酸盐的任一种，此外也可以为这些的混合物，但从作为稳定的酸加成盐得到的观点考虑，优选1盐酸盐。

在本发明中，作为嘧啶化合物(1)的盐酸盐，优选下述式(2)所示的、(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸1盐酸盐。

作为嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶，其具体的晶型没有特别限定，可以为不同的晶型，另外，也可以为这些的混合物，还可以为与嘧啶化合物(1)盐酸盐的非晶质的混合物。

对于嘧啶化合物(1)盐酸盐是否为结晶，例如能够通过X射线衍射测定(具体而言，为粉末X射线衍射测定等)、热分析测定(具体而言，为差示热分析法(DTA)、差示扫描热量测定法(DSC)等)、偏光性的确认(具体而言，为利用偏光显微镜的观察等)、固体NMR测定等判断结晶性的公知的方法来确认。例如，在对于某种固体状的嘧啶化合物(1)盐酸盐利用铜Kα线的照射进行粉末X射线衍射测定，观察到明确峰的情况下，能够确认该嘧啶化合物(1)盐酸盐为结晶。此外，判断结晶性的方法(粉末X射线衍射测定法、热分析法等)能够参考日本药典、美国药典、欧州药典等的记载来实施。

另外，这些结晶的确认也可以在其他成分的共存下进行。例如，在含有嘧啶化合物(1)的盐酸盐和制药上可接受的载体的固形状的医药组合物(片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等)中，将固形状的医药组合物根据需要粉碎，进行X射线衍射测定，观察到嘧啶化合物(1)的盐酸盐由来的峰的情况下，能够确认该嘧啶化合物(1)的盐酸盐为结晶。

在本发明中，作为嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶，优选在照射铜Kα线时得到的粉末X射线衍射图谱至少在选自14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近中的1个以上的衍射角(2θ)具有峰的结晶，更优选至少在20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰的结晶，更加优选至少在18.3±0.2°附近和20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰的结晶，更进一步优选至少在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰的结晶，特别优选与图1所示的图谱实质上相同的结晶。

另外，从其他观点考虑，在本发明中，作为嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶，优选在差示热分析(DTA)中在约162±5℃附近具有吸热峰的结晶，更优选热分析测定(差示热分析(DTA)和热质量测定(TG))结果与图2所示的结果实质上相同的结晶。

此外，本发明的嘧啶化合物(1)的盐酸盐或其结晶既可以为水合物等溶剂合物，也可以为无水物等非溶剂合物，优选为无水物。

在本发明中，嘧啶化合物(1)的盐酸盐及其结晶例如能够分别通过以下的工序制造：

(工序1)从嘧啶化合物(1)的游离体形成盐酸盐

(工序2)从嘧啶化合物(1)的盐酸盐形成结晶。

以下，分为各工序进行详细叙述，但本发明的嘧啶化合物(1)的盐酸盐及其结晶的制造方法不受以下记载的方法任何限定。

＜工序1：从嘧啶化合物(1)的游离体形成盐酸盐＞

本工序是在溶剂存在下使嘧啶化合物(1)与氯化氢共存而形成盐酸盐的工序。具体而言，本工序是将嘧啶化合物(1)的游离体溶解于溶剂，供给氯化氢，进行盐形成的工序。

在本工序中，作为起始原料的嘧啶化合物(1)的游离体例如能够根据专利文献2中记载的方法制造。

本工序在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不参与盐酸盐形成的溶剂即可，没有特别限制，例如，可以列举苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、氯苯、1,2-二氯苯、硝基苯等芳香族烃类；乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二噁烷等醚类；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等乙酸酯类；丙酮、2-丁酮、3-戊酮等酮类；正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烃类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类，它们能够单独使用或者组合2种以上使用。此外，在使用2种以上的溶剂的情况下，既可以将它们混合后使嘧啶化合物(1)溶解，也可以使嘧啶化合物(1)溶解在1种溶剂中后，加入剩余的溶剂。

作为溶剂，优选选自异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二噁烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的1种以上，更优选选自异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二噁烷和乙酸异丙酯中的1种以上，特别优选叔丁基甲基醚或乙酸异丙酯。

溶剂的量没有特别限制，作为相对于嘧啶化合物(1)的游离体的重量的体积比，使用1～20倍量(V/W)、优选使用5～15倍量(V/W)即可。

氯化氢的供给源没有特别限制，除了将氯化氢气体直接鼓入溶液中，还能够利用容易获得的浓盐酸、4MHCl/乙酸乙酯溶液、4MHCl/1,4-二噁烷溶液等。

氯化氢的量没有特别限制，相对于嘧啶化合物(1)的游离体，优选为1～5摩尔当量，特别优选为1～4摩尔当量。

盐形成的温度，没有特别限制，通常为-50～150℃的范围，优选为-20～80℃，更优选为-10～40℃。盐形成所需要的时间没有特别限制，通常为5分钟～48小时，优选为30分钟～24小时，更优选为30分钟～3小时。

生成的嘧啶化合物(1)的盐酸盐能够分离。此时，将作为固体析出的盐用过滤等该技术领域通常使用的方法分离，进而根据需要用该技术领域通常使用的方法干燥即可。干燥手段没有特别限定，可以列举在加热和/或减压条件下的干燥等。干燥温度优选为50℃以下，更优选为40～50℃。干燥时间优选为1～24小时，更优选为6～12小时。

＜工序2：从嘧啶化合物(1)的盐酸盐形成结晶＞

本工序是在溶剂存在下将工序1中得到的嘧啶化合物(1)的盐酸盐(例如，非晶的盐)结晶化的工序。具体而言，本工序是将工序1中得到的嘧啶化合物(1)的盐酸盐添加到溶剂中，根据需要进行加热等来溶解，然后进行冷却等进行结晶化的工序。

本工序在溶剂的存在下进行。作为溶剂，例如，可以列举2-丙醇与庚烷的混合液或者甲乙酮与庚烷的混合液，优选2-丙醇与庚烷的混合液。溶剂的混合比率没有特别限定，作为相对于2-丙醇或甲乙酮的体积的体积比，使用庚烷0.1～2倍量(V/V)、优选0.2～1倍量(V/V)即可。

将嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶解于溶剂的情况下，可以预先将溶剂混合后使嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶解，优选使嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶解于2-丙醇或甲乙酮后，添加庚烷。

溶剂的量没有特别限制，作为混合溶剂总量，作为相对于嘧啶化合物(1)的盐酸盐的重量的体积比，使用1～20倍量(V/W)、优选5～10倍量(V/W)即可。

将嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶于溶剂时的温度没有特别限制，通常在40～100℃的范围进行即可，优选为50～80℃。

嘧啶化合物(1)的盐酸盐的结晶化的温度没有特别限制，通常在5～40℃的范围进行即可，优选为10～35℃，更优选为10～30℃，特别优选为15～25℃。此外，将嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶于溶剂时的温度与结晶化的温度有偏离的情况下，根据温度差，适当以1～10小时左右缓慢进行冷却即可。

结晶化所需要的时间没有特别限制，通常为1小时以上，优选为6～24小时，更优选为8～16小时。

析出的嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶用过滤等该技术领域中通常使用的方法分离，进而根据需要用该技术领域中通常使用的方法干燥即可。干燥手段没有特别限定，可以列举在加热和/或减压条件下的干燥等。干燥温度优选为50℃以下，更优选为40～50℃。干燥时间优选为1～24小时，更优选为6～12小时。

此外，工序2也可以在另外制造的嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶(晶种)的存在下进行。此时，作为溶剂，可以代替上述的溶剂，使用乙酸异丙酯。晶种的量没有特别限制，相对于嘧啶化合物(1)的盐酸盐，使用0.00001～0.05质量份、优选0.0001～0.01质量份即可。

晶种优选在将嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶解于溶剂后添加。

此外，在制造本发明的嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的情况下，从制造工序的简化的观点考虑，能够不分离嘧啶化合物(1)的盐酸盐，连续进行工序1和工序2，从嘧啶化合物(1)的游离体在溶剂存在下制造盐酸盐的结晶。此时，作为溶剂，优选乙酸异丙酯。

另外，也可以在工序1中省略用于形成盐的时间进行工序2。即，也可以将嘧啶化合物(1)的游离体溶解于溶剂，供给氯化氢后，进行加热等，然后进行冷却等，来进行结晶化。

其他各工序的操作等与上述操作相同。

嘧啶化合物(1)具有CETP抑制作用、PCSK9蛋白量降低作用等。因此，本发明的嘧啶化合物(1)的盐酸盐或其结晶能够作为对脂质代谢异常、高LDL血症、低HDL血症等疾病的预防和/或治疗有用的医药的成分利用。

从后述试验例2可知，本发明的嘧啶化合物(1)的盐酸盐的结晶具有优异的热稳定性，特别能够作为稳定的医药组合物的成分合适地利用。

另外，本发明的嘧啶化合物(1)的盐酸盐的结晶由于具有优异的热稳定性，因此作为原料保存时的稳定性也良好，还能够作为医药组合物的制造原料合适地利用。作为这样的原料使用时，在所制造的医药组合物中，不一定需要维持结晶形态。

在制造含有本发明的嘧啶化合物(1)的盐酸盐或者其结晶的医药时，可以单独使用它们，优选作为口服给药用或非口服给药用的医药组合物进行制造即可。作为口服给药用的医药组合物，具体而言，例如，可以列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液剂、糖浆剂、口服胶冻剂等剂型的医药组合物。另外，作为非口服给药用的医药组合物，具体而言，例如，可以列举注射剂、吸入剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、栓剂、外用固形剂、外用液剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴附剂等剂型的医药组合物。

这些医药组合物能够加入制药上可接受的载体(添加物)进行制造。作为这样的添加物，例如，可以列举赋型剂、结合剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、矫味剂、香料、被膜剂、稀释剂等，但不限定于这些。

嘧啶化合物(1)的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状等的不同而不同，通常，在成人的情况下，换算为嘧啶化合物(1)的游离体，能够将约0.01～1000mg分为1天1～4次给药。优选能够将约0.1～100mg分为1天1～4次给药。

实施例

以下，利用实施例、试验例等，更具体地说明本发明，但本发明不受它们任何限定。在以下的实施例、试验例等中，(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的游离体(嘧啶化合物(1)的游离体)能够通过专利文献2中记载的方法制造。

此外，下述实施例中使用的简写表示下述意思。

s：单峰(singlet)

d：二重峰(doublet)

t：三重峰(triplet)

q：四重峰(quartet)

m：多重峰(multiplet)

br：宽峰(broad)

J：耦合常数(couplingconstant)

Hz：赫兹(Hertz)

DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜

¹H-NMR：质子核磁共振

[试验例1]结晶化条件的研究

对于各种样品(嘧啶化合物(1)的游离体及其盐类(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、D-(-)-精氨酸盐、辛可尼丁盐))，通过以下的方法研究结晶化条件。

此外，嘧啶化合物(1)的盐酸盐在实施例1中通过1-1的工序1记载的方法得到。另外，其他盐类通过将溶解于甲醇的嘧啶化合物(1)的游离体和溶解于水的酸或碱以等摩尔混合搅拌后将溶剂蒸馏除去而得到。

将各种样品溶解于4～100倍量(V/W)的溶剂1。在所得到的溶液中添加溶剂2直到该溶液开始浑浊后，进行规定的操作。然后，利用目测观察溶液的状态，评价结晶形成的有无。

将关于嘧啶化合物(1)的游离体的结果表示于表1，将关于盐酸盐的结果表示于表2，将关于氢溴酸盐的结果表示于表3，将关于硫酸盐的结果表示于表4，将关于D-(-)-精氨酸盐的结果表示于表5，将关于辛可尼丁盐的结果表示于表6。

[表1]

嘧啶化合物(1)的游离体的结晶化研究

溶剂1	溶剂2	操作	观察结果
				2-丙醇	水	室温、密封72小时静置	油状物
丙酮	水	室温、密封72小时静置	分离为2层
				二氯甲烷	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
乙醇	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
				2-丙醇	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
乙酸乙酯	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
				甲乙酮	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
甲苯	庚烷	室温、72小时、静置	油状物

[表2]

嘧啶化合物(1)的盐酸盐的结晶化研究

溶剂1	溶剂2	操作	观察结果
				乙醇	甲苯	室温、密封96小时静置	均匀溶液
乙醇	水	室温、密封96小时静置	分离为2层
				2-丙醇	庚烷	室温、密封96小时静置	结晶析出
甲乙酮	庚烷	室温、密封96小时静置	结晶析出
				二氯甲烷	庚烷	室温、密封96小时静置	油状物
四氢呋喃	甲苯	室温、96小时、静置	油状物
				1,4-二噁烷	叔丁基甲基醚	室温、96小时、静置	油状物
二氯甲烷	叔丁基甲基醚	室温、96小时、静置	油状物

[表3]

嘧啶化合物(1)的氢溴酸盐的结晶化研究

溶剂1	溶剂2	操作	观察结果
				2-丙醇	甲苯	室温、96小时、静置	油状物
乙酸乙酯	甲苯	室温、96小时、静置	油状物
				2-丙醇	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
1,4-二噁烷	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
				甲乙酮	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
二氯甲烷	叔丁基甲基醚	室温、72小时、静置	油状物
				1,4-二噁烷	叔丁基甲基醚	室温、72小时、静置	油状物
丙酮	叔丁基甲基醚	室温、72小时、静置	油状物

[表4]

嘧啶化合物(1)的硫酸盐的结晶化研究

溶剂1	溶剂2	操作	观察结果
				2-丙醇	甲苯	室温、96小时、静置	油状物
四氢呋喃	甲苯	室温、96小时、静置	油状物
				2-丙醇	庚烷	室温、96小时、静置	油状物
甲乙酮	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
				乙酸乙酯	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
1,4-二噁烷	庚烷	室温、72小时、静置	油状物
				2-丙醇	叔丁基甲基醚	室温、72小时、静置	油状物
乙腈	叔丁基甲基醚	室温、72小时、静置	油状物

[表5]

嘧啶化合物(1)的(D)-(-)-精氨酸盐的结晶化研究

溶剂1	溶剂2	操作	观察结果
				甲醇	水	室温、2天、静置	凝胶状物
乙醇	甲苯	室温、2天、静置	均匀溶液
				乙醇	庚烷	室温、2天、静置	均匀溶液
乙腈	叔丁基甲基醚	室温、2天、静置	油状物
				乙酸乙酯	甲苯	室温、2天、静置	油状物
乙酸乙酯	庚烷	室温、2天、静置	油状物
				四氢呋喃	水	室温、2天、静置	油状物
四氢呋喃	庚烷	室温、2天、静置	油状物

[表6]

嘧啶化合物(1)的(D)-(-)-辛可尼丁盐的结晶化研究

溶剂1	溶剂2	操作	观察结果
				甲醇	-	室温、2天、静置	均匀溶液
乙醇	-	室温、2天、静置	均匀溶液
				2-丙醇	-	室温、2天、静置	均匀溶液
四氢呋喃	-	室温、2天、静置	均匀溶液
				氯仿	-	室温、2天、静置	均匀溶液
乙酸乙酯	-	室温、2天、静置	均匀溶液
				丙酮	-	室温、2天、静置	均匀溶液
叔丁基甲基醚	-	室温、2天、静置	均匀溶液

从以上的研究结果可知，将嘧啶化合物(1)制成盐酸盐时，特异性地析出结晶。

[实施例1](S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶的制造

1-1：嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的制造之一

工序1

将(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的游离体1.1kg(1.35mol)在氩气氛下，溶解于叔丁基甲基醚(15.3kg)，冷却到0℃。接着，在所得到的溶液中，在0～10℃滴加16.7％盐酸/1,4-二噁烷溶液503.9g(盐酸2.31mol)后，在该温度搅拌1小时。滤取析出的固体后，用冷却的叔丁基甲基醚(1.85kg)进行清洗，在40～50℃减压干燥12小时，得到(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的非晶物1.14kg(收率100％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):0.72-0.92(7H,m),1.30(1H,m),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.62-1.70(5H,m),2.02(2H,d,J＝6.8Hz),2.71(1H,m),2.75(1H,brs),2.90(3H,brs),3.07(3H,s),3.62(2H,t,J＝5.5Hz),4.40(2H,t,J＝5.7Hz),4.67(1H,d,J＝17.6Hz),4.80(1H,d,J＝17.8Hz),6.24(1H,q,J＝6.8Hz),7.10(1H,s),7.33(1H,brs),7.47(1H,d,J＝8.3Hz),7.84(2H,s),7.94(1H,s),8.35(2H,s).

工序2

使工序1中得到的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的非晶物(676mg)在2-丙醇(1.35mL)中以50～55℃加热溶解后，在50℃加入庚烷(676μL)，在5～15℃密闭静置14小时。滤取析出的固体，在40℃进行减压干燥，得到(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶576mg(收率85％)。

1-2：嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的制造之二

将根据上述1-1工序1记载的方法得到的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的非晶物1.14kg(1.35mol)悬浮于乙酸异丙酯(9.98kg)中，在65～75℃加热使其溶解。在所得到的溶液中，在上述温度加入根据上述1-1工序2记载的方法得到的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶11g作为晶种，搅拌3小时。然后，用2小时冷却到45～55℃，进一步用3小时冷却到15～25℃，在上述温度进一步搅拌16小时。滤取析出的结晶，用乙酸异丙酯(1720g)清洗后，在35～45℃减压干燥12小时，得到(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶1.02kg(收率85％)。

此外，元素分析的结果如下所述，可知所得到的盐酸盐为1盐酸盐。

元素分析结果：

计算值(以1盐酸盐计)：C50.91％、H4.98％、N6.60％、Cl4.17％

实测值：C50.79％、H4.70％、N6.40％、Cl3.94％

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:0.72-0.92(7H,m),.29(1H,m),1.49(3H,d,J＝6.8Hz),1.62-1.70(5H,m),2.02(2H,d,J＝6.6Hz),2.71(1H,m),2.80-2.90(3H,m),3.07(3H,s),3.62(2H,t,J＝5.5Hz),4.40(2H,t,J＝5.7Hz),4.65(1H,d,J＝16.4Hz),4.78(1H,d,J＝17.1Hz),6.23(1H,q,J＝6.8Hz),7.09(1H,s),7.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.45(1H,d,J＝7.8Hz),7.83(2H,s),7.94(1H,s),8.35(2H,s).

1-3：嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的制造之三

将(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的游离体16.1kg(19.8mol)在氩气氛下溶解于乙酸异丙酯(124kg)，加热到40～50℃。接着，在所得到的溶液中，滴加6.3％盐酸/乙酸异丙酯溶液15.0kg(盐酸25.98mol)后，升温到65～75℃。在所得到的溶液中，在上述温度加入根据上述1-1工序2记载的方法得到的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶25g作为晶种，再滴加6.3％盐酸/乙酸异丙酯溶液7.0kg(盐酸12.08mol)，搅拌7小时。然后，用3小时冷却到45～55℃，进一步用4小时冷却到15～25℃，在上述温度进一步搅拌16小时。滤取析出的结晶后，用乙酸异丙酯(32.4kg)清洗，在40～50℃减压干燥12小时，得到(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶15.35kg(收率91％)。

此外，根据元素分析的结果可知，所得到的盐酸盐为1盐酸盐。

元素分析结果：

计算值(以1盐酸盐计)：C50.91％、H4.98％、N6.60％、Cl4.17％

实测值：C50.82％、H4.98％、N6.56％、Cl4.15％

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:0.72-0.92(7H,m),1.29(1H,m),1.49(3H,d,J＝6.8Hz),1.62-1.70(5H,m),2.02(2H,d,J＝6.6Hz),2.71(1H,m),2.80-2.90(3H,m),3.07(3H,s),3.62(2H,t,J＝5.5Hz),4.40(2H,t,J＝5.7Hz),4.65(1H,d,J＝16.4Hz),4.78(1H,d,J＝17.1Hz),6.23(1H,q,J＝6.8Hz),7.09(1H,s),7.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.45(1H,d,J＝7.8Hz),7.83(2H,s),7.94(1H,s),8.35(2H,s).

1-4：嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的物性评价

关于上述1-3中得到的结晶，如下所述进行粉末X射线衍射测定和热分析测定。

＜粉末X射线衍射测定＞

对于上述1-3中得到的结晶进行了粉末X射线衍射的测定。就粉末X射线衍射的测定而言，将粉碎后的结晶样品填充到X射线衍射用硅无反射试样板的试样保持部分，在以下的条件下进行。

粉末X射线衍射测定装置：RINT-UltimaIV-Protectus((株)Rigaku制)

X射线种类：铜Kα线

衍射角2θ的扫描范围：3.00°～40.00°

采样宽度：0.02°

扫描速度：2.00°/分钟

将所得到的衍射图谱表示于图1。其中，图1中，纵轴表示衍射强度(计数/秒(cps))，横轴表示衍射角2θ(°)。

另外，对于相对强度为30以上的主要的峰，将衍射角2θ、半峰宽度、d值、强度和相对强度表示于表7。

从图1和表7可知在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近的衍射角(2θ)具有主要的峰。

另外，可知在18.3±0.2°附近和20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)、特别是20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有强度强的峰。

[表7]

＜热分析测定＞

对实施例1-3中得到的结晶进行热分析测定。热分析测定如下进行：在热分析用铝盘中精确秤量样品约5mg，作为基准物质，使用Al₂O₃，在氮气氛下(150mL/min)，升温速度设为10℃/分钟，使用热分析装置ThermoPlus2系统(Rigaku公司制)，通过差示热分析法(DTA)和热质量测定法(TG)进行。

热分析测定的结果表示于图2。其中，图2中，对于DTA曲线，纵轴表示热电偶的热电动势(μV)，对于TG曲线，纵轴表示质量变化(mg)，横轴表示温度(℃)。

从图2可见，嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶在差示热分析(DTA)中在162±5℃附近(详细而言，为161.6℃)具有吸热峰。从以上的热分析测定结果可以认为嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶在约162±5℃附近具有熔点。

[试验例2]热稳定性试验

将试验化合物放入玻璃瓶，在80℃、100℃或120℃的温度条件下保存一定期间后，测定该试验化合物中的嘧啶化合物(1)的残存率(％)。

就残存率而言，使用高效液相色谱，作为峰面积百分率测定试验化合物所含的嘧啶化合物(1)的比例。此外，在利用高效液相色谱的测定中，作为色谱柱使用ODS柱，作为溶剂混合使用0.1％TFA水溶液和0.1％TFA乙腈溶液这2种溶液，检测波长设为242nm。

通过所得到的嘧啶化合物(1)的面积百分率，按照以下的计算式算出残存率。

残存率(％)＝保存后的嘧啶化合物(1)的面积百分率/保存前的嘧啶化合物(1)的面积百分率×100

此外，作为试验化合物，使用实施例1-3中得到的结晶(嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶)和嘧啶化合物(1)的游离体。

结果表示于表8。

[表8]

从表8记载的试验结果可知，嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的热稳定性优异。

工业上的可利用性

根据本发明，能够以高纯度且均质、适于制造品质优异的医药品的形态提供对脂质代谢异常等的疾病的预防和/或治疗有用的嘧啶化合物(1)，因此，例如能够在医药品产业等中利用。

Claims

1.(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐。

2.如权利要求1所述的盐，其特征在于：

盐酸盐为1盐酸盐。

3.(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶。

4.如权利要求3所述的结晶，其特征在于：

盐酸盐为1盐酸盐。

5.如权利要求3或4所述的结晶，其特征在于：

由铜Kα线的照射得到的粉末X射线衍射图谱在选自14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近中的1个以上的衍射角(2θ)具有峰。

6.一种医药组合物，其特征在于：

含有权利要求1～5中任一项所述的化合物和制药上可接受的载体。

7.一种医药组合物的制造方法，其特征在于：

包括将权利要求1～5中任一项所述的化合物与制药上可接受的载体混合的工序。

8.权利要求1～5中任一项所述的化合物在医药组合物的制造中的使用。

9.权利要求1～5中任一项所述的化合物作为医药组合物的制造原料的使用。

10.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其特征在于：

其用于医药组合物的制造。

11.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其特征在于：

其用作医药组合物的制造原料。