CN105237607A - 醋酸乌利司他晶k型物质及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了醋酸乌利司他化合物(化学名：17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，英文名：Ulipristal？acetate)的晶K型及其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下醋酸乌利司他存在晶K型固体物质状态形式；晶K型固体物质样品的制备方法；利用醋酸乌利司他晶K型物质作为药物活性成分在制备各种无保护性行为或避孕失败后120h内的妊娠预防药物以及治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位、柯式综合症、青光眼药物中的应用。

Description

醋酸乌利司他晶K型物质及制备方法和其组合物与用途

技术领域

本发明涉及发现了醋酸乌利司他在固体状态下存在的一种晶K型固体物质状态形式；涉及发明了晶K型的制备方法；涉及发明了含有醋酸乌利司他晶K型及含任意非零比例晶K型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及醋酸乌利司他晶型物质作为药物有效成分，在制备各种无保护性行为或避孕失败后120h内的妊娠预防药物以及治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位、柯式综合症、青光眼药物中的应用。

背景技术

醋酸乌利司他化合物(化学名：17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，英文名：Ulipristalacetate)分子结构式如下：

美国的ResearchTriangleInstitute于1989年12月获得醋酸乌利司他的世界专利WO8912448^[1]，1990年9月和1991年12月分别获得醋酸乌利司他的美国专利权US4954490^[2]、US5073548^[3]，其中涉及醋酸乌利司他粗品均采用甲醇/水重结晶获得。申请人通过实验证明得到的固体均为CN102344478A^[11]、CN102887931A^[13]所述的晶A型。

美国专利US5929262^[4]中公开了一种纯化醋酸乌利司他的方法，用乙酸乙酯溶解，浓缩得到泡沫再用乙醚结晶处理得到熔点为183-185℃的黄色产物；专利CN102344478A^[11]、CN102887931A^[13]报道中将该专利方法得到的化合物晶型命名为晶A型。

在世界专利WO2004078709^[5]公开了用乙醇溶解，硅藻土过滤处理，丙酮/正己烷结晶，再经色谱纯化后，最后经90％乙醇结晶得到白色固体产物，其纯度99％，熔点183-185℃；为晶A型。

法国的LaboratoireHRAPharma公司在2010年6月获得美国专利权US20100144692^[6]，并于2009年12月申请了世界专利，于2010年6月17日获得公开WO2010066749^[7]，此专利对醋酸乌利司他片剂成分及制备方法等申请了相应保护。

在中国专利CN1753905A[P](公开号)中记载了克利斯托制药股份有限公司发明的“获得17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法”^[8]，其中涉及了醋酸乌利司他原料在异丙醇中溶解得到晶B型(即异丙醇半溶剂化物)、分离异丙醇半溶剂化物晶体、采用乙醇水(80/20)混合液或者乙醚中重结晶的方法将该溶剂化物转化为不含溶剂的醋酸乌利司他晶体等步骤，CN102344478A^[]已公开该晶型为晶A型。

中国专利CN101466723A[P](公开号)中记载了吉瑞工厂发明的“用于合成17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的工业生产方法和用于所述方法的新的中间体”^[9]，其中涉及将粗品用乙醇水溶解，采用氮气鼓泡的方式得到饱和溶液，沉淀过滤用水洗涤得到精品，熔点值为184-186℃，为晶A型。

中国专利CN102241722A[P](公开号)中记载了杭州容立医药科技有限公司发明的“一种合成孕酮受体调节剂优利司特的纯化方法”^[10]，其中涉及了本发明在最后精制步骤将粗品溶解在无水乙醇中，控制温度，晶体过滤，40℃减压烘干最终得到醋酸优利司特(白色固体粉末)。申请人通过实验证明得到的固体晶型为晶A型。

在中国专利CN102344478(公开号)中记载了上海希迈医药科技有限公司/江苏希迪制药有限公司发明的“一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的结晶物及其制备方法”^[11]，其中涉及对醋酸乌利司他醋酸乌利司他晶C型的制备方法。具体制备方法是采用有机溶剂(甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇或乙酸乙酯、丙酮)溶解原料，加入反溶剂(水、正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚)，降温至析晶2-7小时，得到白色晶体。

中国专利CN103193850A(公开号)中记载了北京紫竹药业有限公司发明的“甾体化合物的新晶型及其制备方法”^[12]，其中涉及醋酸乌利司他乙醇合物的制备方法，然后通过该溶剂合物制备高纯度的醋酸乌利司他，其中涉及了醋酸乌利司他原料在乙醇中溶解得到乙醇溶剂化物、分离乙醇半溶剂化物晶体、将该溶剂化物用乙酸乙酯或正己烷溶解析晶后得到不含溶剂的醋酸乌利司他晶体(实验证明为晶A型)等步骤。本专利将该乙醇溶剂合物命名为晶E型。

中国专利CN102887931A[P](公开号)中记载了山东诚创医药技术开发有限公司发明的“一种醋酸乌利司他的结晶体及其制备方法”^[13]，其中涉及了醋酸乌利司他晶D型制备方法及表征，将醋酸乌利司他粗品加入到有机溶剂(乙酸乙酯、丙酮、乙醇及其一定比例的混合溶媒)中加热回流，热滤，降温，析晶，过滤，溶媒热洗(异丙醚、水、石油醚及其一定比例的混合溶媒)真空干燥等步骤。

在中国专利CN102675395A[P](公开号)记载了常州市第四制药厂有限公司/上海优拓医药科技有限公司发明的“醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法”^[14]，其中涉及醋酸乌利司他的乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯溶剂化物以及不含溶剂的晶A1、A2型的制备方法。溶剂化物通过粗品加入相应有机溶剂加热回流溶解，减压浓缩冷却过滤烘干即得。不含溶剂的A1、A2型则通过甲醇加热溶解、冷却浓缩得到。本专利将该丙酮溶剂合物命名为晶F型。

在中国专利CN103755765A[P](公开号)记载了常州市第四制药厂有限公司/上海优拓医药科技有限公司发明的“醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法”^[15]，其中补充说明了CN102675395A中醋酸乌利司他晶A1、晶A2型制成制剂的处方配比。

中国专利CN102875629A[P](公开号)中记载了苏州康润医药有限公司/江苏联环药业股份有限公司发明的“醋酸乌利司他的合成方法”^[16]，其中涉及了反应的最后一步加入丙酮/正己烷搅拌析晶，过滤得白色固体化合物醋酸乌利司他。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶A型。

中国专利CN102372760A[P](公开号)中记载了杭州容立医药科技有限公司发明的“一种合成孕酮受体调节剂优利司特的合成方法”^[17]，其中将通过合成路线得到的粗品溶解无水乙醇中，加入等体积的去离子水，析晶过滤减压干燥。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶A型。

中国专利CN103087140A[P](公开号)中记载了四川尚锐生物医药有限公司发明的“一种醋酸优司斯特多晶型的制备方法”^[18]，其中涉及了将粗品加入到醇类溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种)中，加热溶解过滤，向滤液加入水，加入醋酸优力司特晶种(熔点184-186℃)，析晶，过滤，干燥。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶A型。

从文献检索到一篇发表Steroids杂志2000年第65卷第395页关于“《Apracticallarge-scalesynthesisof17α-acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione》”文章^[19]，记载了醋酸乌利司他的纯化方法是将20％乙醇滴入粗品中，直至大块固体变成单一均匀的混悬液，真空抽滤得到纯品，熔点为183-185℃。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶A型。

文献《醋酸乌利司他假多晶型分子热分解机理及动力学》^[20]中通过冷却结晶实验制备醋酸乌利司他以乙醇为溶剂的假多晶型晶体。

《FirstsynthesisandcharacterrizationforthestereoisomersofUlipristalacetate》^[21-23]等文献则是关于用二氯甲烷等溶剂重结晶得到纯品醋酸乌利司他。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶A型

经国内外专利与文献检索，未发现有关醋酸乌利司他的其它晶型专利或文献报道。

申请人在上述专利与文献的基础上进行了大量的前期研究工作，研究结果证明上述专利与文献获得的醋酸乌利司他样品为已公开的醋酸乌利司他无溶剂晶型(A、A1、A2、C、D)，或溶剂合物晶型(晶B型(异丙醇合物)、晶E型(乙醇合物)、晶F型(丙酮合物))。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新醋酸乌利司他晶K型固体物质状态和制备方法，发现了醋酸乌利司他晶K型固体物质稳定性和溶解性特征。

本发明的研究目的是从醋酸乌利司他的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型稳定性和溶解性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的醋酸乌利司他的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从醋酸乌利司他固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种醋酸乌利司他新的晶K型固体物质存在状态和表征方式。

本发明要解决的技术问题之二：提供醋酸乌利司他晶K型固体物质的制备方法。

本发明要解决的技术问题之三：提供含有醋酸乌利司他晶K型纯品、或含有任意非零比例晶K型的混合晶型的固体药物及其组合物。

本发明要解决的技术问题之四：提供使用醋酸乌利司他晶K型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每次用药剂量在10～3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。

本发明要解决的技术问题之五：醋酸乌利司他晶K型固体物质作为药物有效成分，在制备各种无保护性行为或避孕失败后120h内的妊娠预防药物以及治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位、柯式综合症、青光眼药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

1.醋酸乌利司他的晶K型样品形态特征：

1.1本发明涉及的醋酸乌利司他晶K型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，图谱中存在一个弥散的衍射峰，其Height％＝100的峰位置在2-Theta＝15.7±0.3°或(图1)。

1.2本发明涉及的醋酸乌利司他晶K型固体物质，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时在3452、2944、2878、2799、1731、1714、1659、1611、1562、1516、1476、1442、1366、1350、1305、1249、1235、1203、1170、1148、1090、1077、1063、1045、1016、959、947、861、819、791、770、734、699、669cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1(图2)。

1.3本发明涉及的醋酸乌利司他混合晶型固体物质，使用差示扫描量热技术分析，升温速率为每分钟10℃时，在30～200℃范围内不存在熔融吸热峰(图3)。

1.4本发明涉及的醋酸乌利司他混合晶型固体物质，含有任意非零比例的醋酸乌利司他晶K型物质成分。

2.醋酸乌利司他晶K型物质样品和混晶的制备方法特征：

2.1本发明涉及的醋酸乌利司他K型固体物质的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮的单一溶剂，或由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、丙酮中任意一种或多种与水经不同配比组合制成的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将醋酸乌利司他样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、真空实验条件下的快速去除溶剂或采用冷喷雾方法制备获得醋酸乌利司他的晶K型固体物质。

2.2本发明涉及的醋酸乌利司他K型固体物质的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇单一或两种经不同配比组合制成的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将醋酸乌利司他样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、加入反溶剂水，析晶制备获得醋酸乌利司他的晶K型固体物质。

2.3本发明涉及的醋酸乌利司他K型固体物质的制备方法，其特征在于，采用物理力学晶格破坏法制备获得醋酸乌利司他晶K型固体物质，其中所述的物理力学晶格破坏法优选球磨法，其中球磨法的球料比为1:10～30:1，优选为6:1～10:1；球磨转速为100～800r/min，优选为300～400r/min；研磨时间至少为3～24h，优选为8～18h。

2.4本发明的醋酸乌利司他混合晶型固体物质，是将上述方法制备获得的醋酸乌利司他晶K型成分，按照任意非零比例和常规的方法和其他醋酸乌利司他晶型固体物质混合。

3.含有醋酸乌利司他的晶型成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：

3.1本发明涉及的药物组合物，含有醋酸乌利司他晶K型和药学上可接受的载体。

3.2本发明涉及的药物组合物，含有醋酸乌利司他混晶固体物质和药学上可接受的载体。

3.3本发明涉及的药物组合物，醋酸乌利司他的每日用药剂量在10～3000mg范围内。

3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂、控释制剂。

3.5本发明涉及醋酸乌利司他晶K型在制备各种无保护性行为或避孕失败后120h内的妊娠预防药物以及治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位、柯式综合症、青光眼药物中的应用。

3.6本发明涉及的含有任意非零比例的醋酸乌利司他晶K型混晶成分在制备各种无保护性行为或避孕失败后120h内的妊娠预防药物以及治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位、柯式综合症、青光眼药物中的应用。

本发明涉及以本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。

本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质的胶囊剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明醋酸乌利司他晶K型成分、本发明醋酸乌利司他混合晶型固体物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

4.本发明的有益技术效果：醋酸乌利司他晶K型成分稳定性和溶解性优势：

4.1本发明的醋酸乌利司他晶K型固体物质在高温、高湿、光照条件下均稳定，不发生转晶现象，具有稳定性优势。

4.2醋酸乌利司他晶K型在常用六种溶剂系统中均表现出溶解优势性质，优于晶A型(原研晶型)。

附图说明

图1醋酸乌利司他晶K型样品的粉末X射线衍射图谱

图2醋酸乌利司他晶K型样品的红外吸收光谱图

图3醋酸乌利司他晶K型样品的差示扫描量热图谱

图4醋酸乌利司他晶A型、晶K型在6种溶剂系统中的溶解性曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法1：

使用丙酮溶剂在20℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为40℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法2：

使用甲醇溶剂在40℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为50℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法3：

使用乙醇溶剂在45℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为60℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法4：

使用异丙醇溶剂在600℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为70℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法5：

使用正丙醇:水(2:1)在55℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为60℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法6：

使用丙酮:水(2:1)溶剂在30℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为60℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法7：

使用乙醇:水(2:1)的混合溶剂在40℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为60℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法8：

使用异丙醇:水(2:1)的混合溶剂在50℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为80℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法9：

使用甲醇:水(2:1)的混合溶剂在45℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为60℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法10：

使用乙腈:水(2:1)的混合溶剂在20℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，在温度为60℃的真空条件下，将溶剂快速蒸出而制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法11：

使用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮或四氢呋喃单一溶剂，或由甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃中任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂在45℃下将醋酸乌利司他样品完全溶解，采用冷喷雾方法去除溶剂，所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法12：

使用乙醇在40℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，快速加入10倍体积量的反溶剂水，有晶体析出，6小时后过滤干燥制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法13：

使用甲醇在20℃常温状态下将醋酸乌利司他样品完全溶解，快速加入10倍体积量的反溶剂水，有晶体析出，5小时后过滤干燥制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

醋酸乌利司他晶K型样品的制备方法14：

采用球磨机对醋酸乌利司他原料进行研磨，实验样品量为3g，球料比为10:1，研磨时间2h，制备获得醋酸乌利司他固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为醋酸乌利司他晶K型固体物质。

实施例2

醋酸乌利司他晶K型固体物质稳定性特征：

高温试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在60℃温度下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明醋酸乌利司他晶K型固体物质在高温影响因素试验下稳定。

高湿试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在25℃于相对湿度90％±5％条件下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明醋酸乌利司他晶K型固体物质在高湿影响因素试验下稳定。

光照试验：晶型样品置开口洁净表面皿中，放在装有日光灯的光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明醋酸乌利司他晶K型固体物质在光照影响因素试验下稳定。

稳定性试验结果表明，醋酸乌利司他晶G型具有稳定性优势。

实施例3

醋酸乌利司他晶A型与晶K型固体物质在六种溶剂系统中的溶解性特征：

溶媒系统的选择：①参考药典附录中溶出度测定法所采用的溶媒系统；②参考生物体内不同器官的消化液pH值；③改善水难溶性药物的溶解性质。根据以上3项参考依据设置了6个pH值的溶媒系统：pH值为1.2的0.1N盐酸溶液；pH值为4.5的醋酸盐缓冲液；pH值为6.5的磷酸盐缓冲液；pH值为6.7的水溶液、pH值为7.0的0.2％SDS溶液；pH值为7.3的0.5％SDS溶液。

参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》，2012.10药品评审中心)测定。利用吸光度数据对样品溶解的质量百分比进行计算，以时间为横坐标，溶解含量为纵坐标分别绘制溶解度曲线，数据如下表所示：

表1晶A型和晶K型在0.1N盐酸溶液中的溶解曲线数据

表2晶A型和晶K型在醋酸盐缓冲液中的溶解曲线数据

表3晶A型和晶K型在磷酸盐缓冲液中的溶解曲线数据

表4晶A型和晶K型在水中的溶解曲线数据

表5晶A型和晶K型在0.2％SDS溶液中的溶解曲线数据

表6晶A型和晶K型在0.2％SDS溶液中的溶解曲线数据

由实验数据可以看出，本专利的醋酸乌利司他晶K型物质在不同pH值的溶剂系统中均具有溶解性优势，具体体现在具有更好的溶解速率与溶解度。

实施例4

组合药物制剂的制备方法1(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用醋酸乌利司他晶K型物质纯品、或含有任意比例晶K型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的片剂样品，表7给出片剂配方比例：

表7醋酸乌利司他组合药物片剂的制备配方

将醋酸乌利司他晶K型物质纯品或含有任意比例晶K型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用醋酸乌利司他晶K型物质纯品、或含有任意比例晶K型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的胶囊样品，表8给出胶囊配方比例：

表8醋酸乌利司他组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将醋酸乌利司他晶K型物质纯品或含有任意比例晶K型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将醋酸乌利司他晶K型物质原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

实施例4

醋酸乌利司他晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：

使用晶型醋酸乌利司他样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶K型醋酸乌利司他作为药物的活性成分，每日给药剂量为10-3000mg，可分别制备成每次1-6片含活性成分10、100、200、300、500mg的普通片剂类型。

醋酸乌利司他晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：

使用晶型醋酸乌利司他样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶K型醋酸乌利司他作为药物的活性成分，每日给药剂量为10-3000mg，可分别制备成每次1-6粒含活性成分10、100、200、300、500mg的胶囊。

需要说明的问题：本发明涉及的醋酸乌利司他晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用醋酸乌利司他晶型成分的每次合适剂量范围为0.01-300mg/kg体重，优选为10-100mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的醋酸乌利司他晶K型物质有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

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Claims (15)

1.醋酸乌利司他晶K型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，图谱中存在一个弥散的衍射峰，其Height％＝100的峰位置在2-Theta＝15.7±0.3°或

2.根据权利要求1所述的醋酸乌利司他晶K型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时在3452、2944、2878、2799、1731、1714、1659、1611、1562、1516、1476、1442、1366、1350、1305、1249、1235、1203、1170、1148、1090、1077、1063、1045、1016、959、947、861、819、791、770、734、699、669cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1。

3.根据权利要求1所述的醋酸乌利司他晶K型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析，升温速率为每分钟10℃时，在30～200℃范围内不存在熔融吸热峰。

4.权利要求1-3中任一项所述的醋酸乌利司他K型固体物质的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮的单一溶剂，或由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、丙酮中任意一种或多种与水经不同配比组合制成的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将醋酸乌利司他样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、真空实验条件下的快速去除溶剂或采用冷喷雾方法制备获得醋酸乌利司他的晶K型固体物质。

5.权利要求1-3中任一项所述的醋酸乌利司他K型固体物质的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇单一溶剂或两种经不同配比组合制成的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将醋酸乌利司他样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、加入反溶剂水，析晶制备获得醋酸乌利司他的晶K型固体物质。

6.权利要求1-3中任一项所述的醋酸乌利司他K型固体物质的制备方法，其特征在于，采用物理力学晶格破坏法制备获得醋酸乌利司他晶K型固体物质。

7.根据权利要求6所述的制备方法，所述的物理力学晶格破坏法优选球磨法，其中球磨法的球料比为1:10～30:1，优选为6:1～10:1；球磨转速为100～800r/min，优选为300～400r/min；研磨时间至少为30分钟，优选为2～6h。

8.一种醋酸乌利司他混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1所述的醋酸乌利司他晶K型固体物质成分。

9.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3中任一项的醋酸乌利司他晶K型固体物质和药学上可接受的载体。

10.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求8中所述的醋酸乌利司他混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。

11.根据权利要求9或10的药物组合物，其特征在于，醋酸乌利司他的每次用药剂量在10mg～3000mg范围内。

12.根据权利要求9或10的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。

13.权利要求1-3中任一项所述的醋酸乌利司他晶K型固体物质在制备各种无保护性行为或避孕失败后120h内的妊娠预防药物以及治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位、柯式综合症、青光眼药物中的应用。

14.权利要求8所述的醋酸乌利司他混合晶型固体物质在制备各种无保护性行为或避孕失败后120h内的妊娠预防药物以及治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位、柯式综合症、青光眼药物中的应用。

15.权利要求9-10中任一项所述的药物组合物在制备各种无保护性行为或避孕失败后120h内的妊娠预防药物以及治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位、柯式综合症、青光眼药物中的应用。