CN105188706A

CN105188706A - 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途

Info

Publication number: CN105188706A
Application number: CN201480012505.8A
Authority: CN
Inventors: O-E·约翰森; M·冯艾纳滕; T·克莱因; H-J·韦尔勒
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2015-12-23
Also published as: WO2014140284A1; US20250025470A1; EP4364796A3; US20170065596A1; BR112015020209A2; CN110075098A; US20200338086A1; KR20210099201A; US20140274889A1; CL2015002369A1; AU2019203445A1; AU2014230096C1; US20210205316A1; JP2019112409A; EA037712B1; PH12015502042A1; EP3409279A1; US20190192523A1; KR20150128726A; US20180263990A1

Abstract

本发明涉及DPP-4抑制剂利格列汀，其用于心脏和/或肾脏保护性治疗中、包括处于高血管风险中的患者中的治疗。

Description

利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途

发明领域

本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于糖尿病(优选II型糖尿病)或非糖尿病患者的治疗中(优选用于人类II型糖尿病患者的心脏和/或肾脏保护性治疗中)，所述患者包括患有(微和/或大)血管疾病或处于其风险中的患者，例如患有心血管和/或(肾)微血管疾病或处于其风险中的患者，例如处于高血管风险中的患者，本发明还涉及包含此类活性组分的药物组合物及组合，以及其具体治疗用途。

发明背景

II型糖尿病是一种由复杂病理生理学导致的常见慢性及进行性疾病，其包含胰岛素抵抗及胰岛素分泌受损的二重内分泌作用，后果为无法满足将血糖含量维持在正常范围内的所需要求。这导致慢性高血糖症及其相关的微血管与大血管并发症或慢性损伤，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病，或大血管(例如，心血管或脑血管)并发症，和/或相关的认知功能障碍。血管疾病组分具有重要作用，但并非糖尿病相关病症范围内的唯一因素。高频率的并发症导致预期寿命显著缩短。在工业世界中由于糖尿病诱发的并发症，糖尿病成为目前成年人发作的视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见原因，且与心血管疾病风险的两倍至五倍增加相关。大血管疾病的风险升高主要与动脉粥样硬化血栓形成的风险增加相关，其导致自心血管疾病的增加的发病率和过早死亡率，心血管疾病的一个重要预测项是经常共存的的肾受损、肾病和/或慢性肾病(CKD)。

II型糖尿病的治疗一般由饮食及运动开始，然后为口服抗糖尿病单一治疗，且尽管常规单一治疗最初可控制一些患者的血糖，然而其与高继发性失效率相关。至少在一些患者中可克服用于维持血糖控制的单一药物治疗的限制，且在有限的一段时间内通过组合多种药物来实现血糖降低，此在用单一药物长期治疗期间不可持续。现有数据支持以下结论，即在大多数II型糖尿病患者中，目前的单一治疗将失效且将需要用多种药物治疗。

但由于II型糖尿病为进行性疾病，因此即使对常规组合治疗具有良好初始反应的患者仍将最终需要增加剂量或用附加的口服或非口服抗糖尿病药物(通常最终采用胰岛素治疗)进一步治疗，因为血糖含量极难在长时间段内维持稳定。尽管现有组合治疗具有增强血糖控制的能力，但其并非没有局限性(尤其对于长期功效)。此外，传统治疗可展示增加的副作用风险，例如低血糖症或体重增加，其可使其功效及可接受性降低。

因此，对于许多患者而言，无论治疗情形如何，这些现有药物治疗仍导致代谢控制的进行性恶化且尤其未长期充分控制代谢状态，因此在晚期、进展性或后期II型糖尿病中无法实现及维持血糖控制，包括尽管使用常规口服和/或非口服抗糖尿病药物而仍然不能充分控制血糖的糖尿病。

因此，尽管强化治疗高血糖症可减少慢性损伤的发生率，但许多糖尿病患者仍接受不当治疗，部分由于常规抗高血糖治疗的长期功效、安全性/耐受性及给药不便性的限制。

此外，肥胖、超重或体重增加(例如，作为一些常规抗糖尿病药物治疗的副反应或不良反应)使得糖尿病及其微血管或大血管和/或相关认知并发症的治疗进一步复杂化。

在糖尿病患者中，该治疗失败的高发生率是长期高血糖症相关并发症或慢性损伤(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病，或脑血管或心血管并发症，例如心肌梗塞、中风或血管死亡率或发病率)的高发生率的主要原因。

常规用于治疗(例如，一线、二线或三线，和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的口服抗糖尿病药物可包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类(sulfonylureas)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、列奈类(glinides)和α-葡萄糖苷酶抑制剂。

常规用于治疗(例如，一线、二线或三线，和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的非口服(一般为注射)抗糖尿病药物可包括但不限于GLP-1或GLP-1类似物及胰岛素或胰岛素类似物。

然而，使用这些常规抗糖尿病剂或抗高血糖剂可与各种不良反应相关。例如，二甲双胍可与乳酸酸中毒或胃肠副作用相关；磺酰脲、列奈类及胰岛素或胰岛素类似物可与低血糖症及体重增加相关；噻唑烷二酮可与水肿、骨折、体重增加及心力衰竭/心脏作用相关；且α-葡糖苷酶阻断剂及GLP-1或GLP-1类似物可与胃肠不良反应(例如消化不良、胃肠气积或腹泻，或恶心或呕吐)相关。

除了与这些副作用的各项相关的发病外，它们还可具有不良心血管影响。例如，推测低血糖症及体重增加为造成不良心血管死亡率结果的因素。

还已确认低血糖事件有害于认知能力并与认知受损或痴呆的较大风险相关。在具有并存病及多种药物使用的老年人中低血糖症的风险进一步增加。

因此，本领域中仍需要提供有效、安全且可耐受的抗糖尿病治疗。

此外，在II型糖尿病的治疗中，需要有效治疗病症，避免与病症相关的(微血管和/或大血管)并发症，且延迟或改变疾病进展例如以实现持久的治疗益处。

此外，仍需要抗糖尿病治疗不仅预防和/或治疗常发现于晚期糖尿病疾病中的长期并发症，而且成为已发展并发症(例如肾受损)或处于发展此并发症风险的那些糖尿病患者的治疗选择。

特别地，存在抗糖尿病治疗优选预防和/或治疗微血管(肾)并发症及大血管(心血管)并发症二者(优选在同一治疗内)的需求。

另外特别地，还存在在已发展了或处于发展微血管(肾)并发症及大血管(心血管)并发症二者的风险中的那些患者中的提供治疗选项的需求。

而且，存在抗糖尿病治疗预防和/或治疗加速认知下降(其可与微血管和/或大血管并发症相关)，优选连同微血管(肾)并发症及大血管(心血管)并发症二者(优选在同一治疗内)的需求。

此外，仍需要对与常规抗糖尿病治疗相关的不良反应提供预防或降低其风险。

发明概述

本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于糖尿病(优选II型糖尿病)或非糖尿病患者的治疗中(例如用于在人类糖尿病或非糖尿病患者中减少、预防、防止心血管和/或肾发病率和/或死亡率，延迟其出现，减缓其进展和/或降低其风险，优选用于人类II型糖尿病患者的心脏和/或肾脏保护性治疗中)，所述患者例如包括患有(微和/或大)血管疾病或处于其风险中的患者，例如患有心血管和/或(肾)微血管疾病或处于其风险中的患者，例如处于高血管风险中的患者，本发明还涉及包含此类活性组分的药物组合物及组合，以及其具体治疗用途。

根据本发明的此治疗(例如，如在上文或下文中另外详述的)可包括采用此具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)经一长期时段治疗，例如下文更加详述描述的(治疗期)。

本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于糖尿病(优选II型糖尿病)或非糖尿病患者的治疗中(优选用于人类II型糖尿病患者的心脏保护性以及肾脏保护性治疗中，优选超出和/或独立于改善血糖控制)，所述患者例如包括患有(微和/或大)血管疾病或处于其风险中的患者，例如患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者，例如处于高血管风险中的患者，本发明还涉及包含此类活性组分的药物组合物及组合，以及其具体治疗用途。

本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)，例如处于高血管风险中的患者，例如，如本发明所描述的；例如用于根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者中。

本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于减少、预防、防止、延迟来自血管疾病，例如心血管和/或肾微血管疾病(在一个实施方式中，此血管疾病可另外包括认知减退或受损)的发病率和/或过早死亡率，和/或降低其风险，优选在糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如本发明所述的那些患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

因此，本发明还涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于减少、预防、防止、延迟(例如，出现或进展)以下的任一或全部，和/或降低其风险：心血管发病率、过早心血管死亡率、肾脏发病率及过早肾脏死亡率；优选在糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如本发明所述的那些患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

在某些实施方式中，根据本发明的治疗(例如，上文或下文所述的，例如，人类II型糖尿病患者的心脏和/或肾脏保护性治疗，所述患者例如患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者，例如处于高血管风险中的患者(例如本发明所述的那些患者)；例如根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者)可包括采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合，例如，本发明所述的那些)经一长期时段持续治疗，例如至少1-6年、>/＝2年、或3-7年例如3-4年、3-5年、3-6年、4-5年、4-6年、5-6年或5-7年，优选至少48个月，更优选至少3年。

例如，采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合，例如，本发明所述的那些)治疗的时间可为经一长期时段，例如至少1-6年、>/＝2年、或3-7年例如3-4年、3-5年、3-6年、4-5年、4-6年、5-6年或5-7年，优选至少48个月，更优选至少3年，在人类患者中例如以优化心脏和/或肾脏保护性治疗和/或以改善心血管和/或肾脏发病率和/或死亡率，所述患者尤其为人类II型糖尿病患者，例如患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者，例如处于高血管风险中的患者(例如本发明所述的)；例如根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者。

对于更为具体的实例，采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合，例如，本发明所述的那些)治疗的时间可为经一长期时段，优选至少48个月，更优选至少3年(例如至少3-4年、或至少5-6年)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者(例如糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)中，例如处于高血管风险中的患者(例如本发明所述的)；例如根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者。

在一个实施方式中，本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于减少、预防、防止、延迟(例如，出现或进展)以下和/或降低其风险：心血管发病率和/或(过早)心血管死亡率，例如选自以下的一项或多项：心血管死亡(例如，致命性心肌梗塞，致命性中风、致命性心力衰竭、心源性休克、或心源性猝死)、非致命性心肌梗塞、非致命性中风(例如，(颅内)出血性或非出血性中风、和/或伴随或不伴随隐匿性)和/或不稳定型心绞痛(例如，由于不稳定型心绞痛的住院治疗)，和/或，任选地，稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、充血性心力衰竭、周边血管再生过程和/或冠状血管再生过程(例如由于任意此类发病的住院治疗)；优选在糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如本发明所述的那些患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-7中至少一项的那些患者中。

在一个实施方式中，本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于减少、预防、防止、延迟(例如，出现或进展)以下和/或降低其风险：发病率(例如肾脏发病率)和/或(过早)肾脏死亡率，例如选自以下的一项或多项：视网膜病变、肾病、神经病、认知下降、痴呆、抑郁、情绪或焦虑障碍、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、慢性肾病(CKD)、肾受损、肾死亡、末期肾病和/或估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)；优选在糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如本发明所述的那些患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-7中至少一项的那些患者中。

在一个实施方式中，本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于减少、预防、防止、延迟(例如，出现或进展)以下和/或降低其风险：心血管发病率和/或(过早)心血管死亡率，例如选自以下的一项或多项：心血管死亡(例如，致命性心肌梗塞、致命性中风、致命性心力衰竭、心源性休克、或心源性猝死)、非致命性心肌梗塞、非致命性中风(例如，(颅内)出血性或非出血性中风、和/或伴随或不伴随隐匿性)和/或不稳定型心绞痛(例如，由于不稳定型心绞痛的住院治疗)，和/或，任选地，稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、充血性心力衰竭、周边血管再生过程和/或冠状血管再生过程(例如由于任意此类发病的住院治疗)；

和/或

其用于减少、预防、防止、延迟(例如，出现或进展)以下和/或降低其风险：发病率(例如肾脏发病率)和/或(过早)肾脏死亡率，例如选自以下的一项或多项：视网膜病变、肾病、神经病、认知下降、痴呆、抑郁、情绪或焦虑障碍、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、慢性肾病(CKD)、肾受损、肾死亡、末期肾病和/或估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)；

优选在糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如本发明所述的那些患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-7中至少一项的那些患者中。

本发明还涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于减少、预防、防止、延迟(例如，出现或进展)选自以下的至少一项(优选至少两项、更优选至少三项、甚至更优选至少四项)和/或降低其风险：心血管发病率、过早心血管死亡率、肾脏发病率及过早肾脏死亡率；优选在糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如本发明所述的那些患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于治疗、防止、预防大血管(例如心血管)并发症及肾微血管并发症(例如肾病)二者，降低其风险和/或延迟其发作或进展，优选在糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如本发明所述的那些患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于：

治疗、防止、预防大血管(例如心血管)并发症，降低其风险和/或延迟其发作或进展

和/或

治疗、防止、预防肾微血管并发症(例如肾病)，降低其风险和/或延迟其发作或进展；

优选在糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如本发明所述的那些患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于以下方法中预防、防止以下情况，降低其风险和/或延迟其出现：

心血管或脑血管疾病或事件，例如选自心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞及猝死)，非致命性中风及非致命性心肌梗塞(MI)(伴随或不伴随隐匿性MI)及，任选地，住院治疗(例如，由于不稳定型心绞痛、冠状血管再生过程、周边血管再生或充血性心力衰竭)，

和/或

预防、防止以下情况，降低其风险、延迟其进展和/或延迟其出现：

(肾)微血管疾病，例如选自视网膜病变、白蛋白尿(微量或大量)、慢性肾病(CKD)、肾受损、肾死亡、末期肾病及估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)；

优选在人类糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者)中；

例如在患有心血管事件和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的患者中，例如如本发明所述的患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者中。

本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于以下方法中

预防、降低其风险和/或延迟其出现：

心血管或脑血管疾病或(严重)事件，例如选自心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞及猝死)、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)(可排除隐匿性MI)及由于不稳定型心绞痛的住院治疗(任选的)，

和/或

肾微血管疾病或事件，例如选自肾死亡、末期肾病及估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)；

优选在人类糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者)中；例如在患有心血管事件和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的患者中，例如如本发明所述的患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者中。

本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于以下(组合的)方法中：

预防以下情况、降低其风险和/或延迟其出现：

和

预防以下情况、降低其风险和/或延迟其出现：

预防心血管或脑血管疾病或(严重)事件，例如选自心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞及猝死)、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)(可排除隐匿性MI)及由于不稳定型心绞痛的住院治疗(任选的)，

和

预防肾微血管疾病或事件，例如选自肾死亡，末期肾病及估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)；

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于减少、预防、防止、延迟(例如，出现或进展)以下情况：(加速)认知下降或受损或痴呆，和/或降低其风险；优选在糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如本发明所述的那些患者)；例如在根据如下文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

可服从本发明治疗(治疗和/或预防)的患有心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的本发明此患者，例如处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的患者，可为或包括如下文中(例如以下实施方式1-6或1-7中)所述的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)。

例如(实施方式1)，患有根据本发明的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的此患者可为患有微血管疾病(例如，视网膜病变、神经病、或肾微血管疾病例如肾病、白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)、蛋白尿、慢性肾病(CKD)(例如，CKD1、2、3、4或5期)和/或肾受损(例如，轻度、中度或重度肾受损或末期肾病(ESRD))、和/或(先前)大血管(例如，心血管或脑血管)疾病(例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、(缺血性或出血性)中风、颈动脉疾病和/或外周动脉疾病)的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)。

对于另外的实例(实施方式2)，患有根据本发明的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的此患者可为患有肾病或慢性肾病(CKD)(例如，CKD1、2、3、4或5期，特别是CKD3至5期)，包括例如，白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿、蛋白尿，特别是大量白蛋白尿)和/或肾受损(例如，轻度、中度或重度肾受损或末期肾病(ESRD)，特别是中度、重度或ESRD期和/或特别伴随白蛋白尿，更特别伴随大量白蛋白尿)；具有或不具有(先前)大血管(例如，心血管或脑血管)疾病(例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、(缺血性或出血性)中风、颈动脉疾病和/或外周动脉疾病)的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)。

对于特别实例(实施方式3)，可服从本发明治疗(例如，治疗和/或预防和/或防止)的患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的本发明此患者(例如，处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的此患者)可为患有以下的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)：

以下两者：

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

先前大血管(例如，心血管或脑血管)疾病(例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、(缺血性或出血性)中风、颈动脉疾病和/或外周动脉疾病)，

和/或

以下两者之一：

(轻度或中度)肾受损(例如，CKD1、2或3期，例如CKD1期、2期(轻度)或3a期(轻中度)，优选eGFR≥45-75mL/min/1.73m²)伴随大量白蛋白尿，

或

(中度或重度)肾受损(例如，CKD3或4期，例如CKD3b期(中重度)或4期(重度)，优选eGFR15-45mL/min/1.73m²)，伴随或不伴随任意白蛋白尿(例如伴随或不伴随微量或大量白蛋白尿)。

更为详细地(实施方式4)，处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的此患者可为如下患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)：

具有白蛋白尿(例如尿白蛋白与肌酐比值(UACR)≥30mg/g肌酐或者≥30mg/l(毫克白蛋白/升尿)或者≥30μg/min(微克白蛋白/分钟)或者≥30mg/24h(毫克白蛋白/24小时))和

先前大血管疾病，例如如a)-f)中一项或多项所定义的：

a)先前心肌梗塞，

b)晚期冠状动脉疾病，

c)高风险单支冠状动脉疾病，

d)先前缺血性或出血性中风，

e)存在颈动脉疾病，

f)存在外周动脉疾病，

和/或

具有肾功能受损(例如，具有或不具有心血管共病(co-morbidities))，例如通过以下定义：

·肾功能受损(例如，如通过MDRD公式所定义的)伴随eGFR15-45mL/min/1.73m²伴随任意尿白蛋白与肌酐比值(UACR)，和/或

·肾功能受损(例如，如通过MDRD公式所定义的)伴随eGFR≥45-75mL/min/1.73m²伴随尿白蛋白与肌酐比值(UACR)>200mg/g肌酐或者>200mg/l(毫克白蛋白/升尿)或者>200μg/min(微克白蛋白/分钟)或者>200mg/24h(毫克白蛋白/24小时)。

另外更为详细地，处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的此患者可为具有状况I(实施方式5)和/或具有状况II(实施方式6)的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)，所述状况各自如下文所定义。

在另一实施方式(实施方式7)中，处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的此患者可为具有一项或多项以下心血管风险因素A)、B)、C)和/或D)的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)：

A)先前血管疾病，例如：

-心肌梗塞(例如，先前6周内)，

-冠状动脉疾病(例如，血管造影中左侧主要冠状动脉或至少两个主要冠状动脉>＝50％管腔直径变窄)，

-经皮冠状动脉介入治疗(例如，先前6周内)，

-冠状动脉旁路移植(例如，先前4年内或手术后复发性心绞痛)，

-缺血性或出血性中风(例如，先前3个月内)，

-外周闭塞性动脉疾病(例如，先前曾接受肢体搭桥术或经皮腔内血管成形术；先前曾由于循环功能不全、经血管造影术或超声波检测到主要肢体动脉(髂总动脉、髂内动脉、髂外动脉、股动脉、腘动脉)出现显著血管狭窄(>50％)、间歇性跛行病史、至少一侧的踝关节:手臂血压比率<0.90而导致的肢体或足部截肢术)，

B)血管相关性终末器官损伤，例如：

-肾功能受损(例如，中度肾功能受损，例如如通过MDRD公式所定义的，eGFRF30-59mL/min/1.73m²),

-微量或大量白蛋白尿(例如，微量白蛋白尿，或随机点尿白蛋白：肌酐比率>/＝30μg/mg)，

-视网膜病变(例如，增殖性视网膜病变或视网膜新血管生成或先前曾接受视网膜激光凝固治疗)，

C)高龄(例如，年龄>/＝70岁)，

D)至少两项以下心血管风险因素：

-晚期II型糖尿病(例如，>10年持续时间)，

-高血压(例如，收缩性血压>140mmHg或处于至少一种血压降低治疗中)，

-目前每日吸烟，

-(致动脉粥样化的)血脂异常或高LDL胆固醇血液含量(例如，LDL胆固醇>/＝135mg/dL)或处于至少一种脂质异常治疗中)。

本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于以下方法中：

预防、防止以下情况，降低其风险和/或延迟其出现：

心血管或脑血管疾病或事件，例如选自心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞及猝死)、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)(可排除隐匿性MI)及由于不稳定型心绞痛的住院治疗，

和

肾微血管疾病，例如选自肾死亡、末期肾病及估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)；

优选在人类糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)；例如在患有心血管事件和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的患者中，例如在患有以下的患者中：

以下两者：

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一：

(轻度或中度)肾受损(例如，CKD2或3期，优选eGFR≥45-75mL/min/1.73m²)伴随大量白蛋白尿

或

(中度或重度)肾受损(例如，CKD3或4期，优选eGFR15-45mL/min/1.73m²)(伴随或不伴随任意白蛋白尿)。

预防以下，降低其风险和/或延迟其出现：

和

白蛋白尿(例如尿白蛋白与肌酐比值(UACR)≥30mg/g肌酐或者≥30mg/l(毫克白蛋白/升尿)或者≥30μg/min(微克白蛋白/分钟)或者≥30mg/24h(毫克白蛋白/24小时))以及

先前大血管疾病，例如如a)-f)中一项或多项所定义的：

a)先前心肌梗塞，

b)晚期冠状动脉疾病，

c)高风险单支冠状动脉疾病，

d)先前缺血性或出血性中风，

e)存在颈动脉疾病，

f)存在外周动脉疾病，

和/或

肾功能受损(例如，具有或不具有心血管共病)，例如通过以下定义：

因此，本发明还涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于以下方法中：

预防以下，降低其风险和/或延迟其出现：

心血管或脑血管疾病或事件，例如选自心血管死亡(包括致命性中风，致命性心肌梗塞及猝死)、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)(可排除隐匿性MI)及由于不稳定型心绞痛的住院治疗，

和

优选在人类糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)；例如在患有心血管事件和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者中，例如在处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的患者中，例如在具有如下所定义的状况I和/或II的患者中：

状况I：

先前大血管疾病，例如如a)-f)中一项或多项所定义的：

a)先前心肌梗塞(例如，>2个月)，

b)晚期冠状动脉疾病，例如通过以下任一项所定义的：

·冠状动脉造影或CT血管造影中2个或多个主要冠状动脉(例如，LAD、CX或RCA)≥50％管腔直径变窄，

·左侧主干冠状动脉具有≥50％管腔直径变窄，

·先前≥2个主要冠状动脉经皮或外科血管再生(例如，≥2个月)，

·先前例如1个主要冠状动脉经皮或外科血管再生(例如，≥2个月)和冠状动脉造影或CT血管造影中至少1个额外的主要冠状动脉≥50％管腔直径变窄的组合，

c)高风险单支冠状动脉疾病，例如定义为1个主要冠状动脉存在≥50％管腔直径变窄(例如，通过在未进行血管再生的患者中冠状动脉造影或CT血管造影)以及以下至少一项：

·正性非侵入性压力测试，例如通过以下任一项确认的：

-在无左束支阻滞、沃-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-Whitesyndrome)、左心室肥厚的患者中具有异常ST-T波段情况下的复极化异常、或起搏室性节律、心房颤动的正性ECG运动负荷试验，

-显示诱发的局部收缩性室壁运动异常的正性应激超声心动图，

-显示应激诱导的可逆灌注异常的正性核素心肌血流灌注显像压力测试，

-具有不稳定性心绞痛记录诊断的出院患者(例如，≥2-12个月)，

d)先前缺血性或出血性中风(例如，>3个月)，

e)存在颈动脉疾病(例如，有症状或无症状的)，例如通过以下任一项记录的：

-成像技术显示估量为≥50％管腔直径变窄的至少一处损伤，

-先前经皮或外科颈动脉血管再生，

f)存在外周动脉疾病，例如通过以下任一项记录的：

-先前肢体血管成形术、支架术或搭桥术，

-先前由于大循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术，

-在至少一个肢体中≥50％管腔直径变窄的外周血管狭窄的血管造影证据(例如，外周动脉的定义：髂总动脉、髂内动脉、髂外动脉、股动脉、腘动脉)，

状况II：

·肾功能受损(例如，如通过MDRD公式所定义的)伴随eGFR15-45mL/min/1.73m²伴随任意UACR，和/或

·肾功能受损(例如，如通过MDRD公式所定义的)伴随eGFR≥45-75mL/min/1.73m²伴随尿白蛋白与肌酐比值(UACR)>200mg/g肌酐或者>200mg/l(毫克白蛋白/升尿或者>200μg/min(微克白蛋白/分钟)或者>200mg/24h(毫克白蛋白/24小时)。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于以下中：

治疗、预防、防止以下情况，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展：

心血管或脑血管疾病、事件(例如，主要心血管事件)或并发症，例如心血管死亡、(致命性或非致命性)心肌梗塞(例如，伴随或不伴随隐匿性MI)、(致命性或非致命性)中风，猝死、心力衰竭、和/或住院治疗(例如，由于急性冠状动脉综合征、腿截肢、冠状血管再生过程、周边血管再生、心力衰竭或由于不稳定型心绞痛)，

和/或，例如组合或连同(优选通过或在一个并且相同的治疗或药物内)，

治疗、预防、防止以下情况，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展：(非肾或，优选肾)微血管疾病或并发症，例如视网膜病变、认知下降、肾病、(微量或大量)白蛋白尿、慢性肾病(CKD)、末期肾病、肾受损、急性或慢性肾衰竭、肾死亡、和/或估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)；

优选在人类糖尿病患者中(尤其II型糖尿病患者)，例如在患有或处于其高风险中的患者中，例如在患有此心血管和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如，如本发明所定义的；例如根据如上文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者)；

例如在患有以下的患者中：

以下两者：

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一：

或

另外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于治疗和/或预防代谢疾病，例如糖尿病，尤其II型糖尿病和/或与之相关的疾病或病症(例如，糖尿病并发症)，在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者(特别是人类患者)中(例如处于高血管风险中的患者，例如，如本发明所定义的；例如根据如上文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者)。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于治疗和/或预防糖尿病，尤其II型糖尿病和/或与之相关的疾病或病症(例如，糖尿病并发症，例如糖尿病肾病和/或(微量或大量)白蛋白尿)，在有此需求的患者(特别是人类患者)中，其中所述患者患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其高风险中(例如处于高血管风险中的患者，例如，如本发明所定义的；例如根据如上文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者)。

可服从本发明治疗的代谢障碍或疾病的实例包括但不限于，1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、禁食或餐后高脂血症例如餐后脂血症(例如，餐后高甘油三酯血症)、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病、肾病、肾病综合征、多囊性卵巢综合征、和/或代谢综合征。

本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于至少一种以下方法中：

-预防或治疗代谢病症或疾病、减缓其进展、延迟其发作，所述代谢病症或疾病例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、餐后脂血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病、肾病、肾病综合征、多囊性卵巢综合征、和/或代谢综合征；

-改善和/或维持血糖控制和/或用于减少空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c，或者预防或治疗血糖控制恶化或退化、胰岛素治疗需求或虽经治疗仍提高的HbA1c，降低其风险、减缓其进展、延迟其发作；

-预防、减缓、延迟或逆转前期糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为II型糖尿病；

-预防或治疗糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作，所述糖尿病并发症例如微血管和大血管疾病，例如肾病、微量或大量白蛋白尿、蛋白尿、肾病综合征、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆受损、神经变性或认知障碍、痴呆、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律不齐、血管再狭窄、和/或中风；

-减少体重和/或体脂和/或肝脂和/或肌内脂或预防体重和/或体脂和/或肝脂和/或肌内脂增加或促进体重和/或体脂和/或肝脂和/或肌内脂减少；

-预防、减缓或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能下降，延迟其出现，和/或改善、保留和/或恢复胰腺β细胞功能和/或刺激和/或恢复或保护胰腺胰岛素分泌功能；

-预防、减缓或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，延迟其出现，所述非酒精性脂肪肝病包括肝性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化(例如预防、减缓其进展、延迟、减弱、治疗或逆转肝性脂肪变性，(肝性)炎症和/或肝脂蓄积异常)；

-预防或治疗常规抗糖尿病单一治疗或组合治疗失败的II型糖尿病，减缓其进展、延迟其出现；

-实现充分治疗作用所需的常规抗糖尿病药物(例如，磺酰脲或胰岛素)剂量的降低；

-降低与常规抗糖尿病药物相关的不良反应的风险(例如，低血糖症或体重增加，例如与例如胰岛素或磺酰脲药物相关)；和/或

-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；

在有此需求的患者(例如如本发明所述的患者，例如患有糖尿病，尤其II型糖尿病的患者)中，和/或

特别是在患有心血管和/或肾微血管疾病或并发症或处于其高风险中的患者(特别是人类患者)中，例如在处于高血管风险中的患者(例如，如本发明所定义的；例如根据如上文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者)中；

例如，在患有以下的患者中：

以下两者

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一

或

此外，本发明涉及治疗、预防、防止以下情况，延迟其出现、延迟其进展和/或降低其可能性或风险的方法：动脉粥样硬化、粥样-血栓形成、内皮功能紊乱、和/或由于心血管和/或肾微血管疾病的发病率和/或过早死亡率心血管和/或肾微血管疾病；

例如以下的组合方法：

治疗、预防、防止以下情况，延迟其出现、延迟其进展和/或降低其可能性或风险：

心血管或脑血管疾病或事件(例如选自心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞及猝死)、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)(可排除隐匿性MI)及由于不稳定型心绞痛的住院治疗)，

和

肾微血管疾病(例如选自肾死亡，末期肾病和及估算肾小球滤过率损失)；

在有此需求的患者(特别是人类患者，特别是患有糖尿病、尤其II型糖尿病和/或与之相关的状况的人类患者)(例如患有本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的患者，例如在处于例如如本发明所定义的高血管风险中的患者；例如根据如上文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者)中；

该方法包括将任选与一种或多种其它活性剂组合的有效量的具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)给药至患者。

此外，本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合，例如任选与一种或多种抗糖尿病药物组合，和/或任选与一种或多种抗高血压药物(例如ACE抑制剂和/或ARB)组合)，其用于心脏和肾脏保护和/或用于预防、防止以下情况，延迟其出现、延迟其进展、或降低其风险：

心血管或脑血管疾病或事件(例如选自心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞及猝死)、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)(可排除隐匿性MI)及由于不稳定型心绞痛的住院治疗)，和

肾微血管疾病(例如选自肾死亡、末期肾病及估算肾小球滤过率损失)；

在患者(特别是人类患者，特别是患有糖尿病、尤其II型糖尿病，和/或与之相关的状况，例如糖尿病肾病)中，

例如患有本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的患者(例如在处于例如如本发明所定义的高血管风险中的患者；例如根据如上文中所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者)；

例如患有以下的患者：

以下两者：

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一：

或

在某些实施方式中，根据本发明的治疗(例如在上文和下文中所述的)可包括采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合，例如，本发明所述的那些)经一长期时段持续治疗(例如至少1-6年、>/＝2年、或3-7年例如3-4年、3-5年、3-6年、4-5年、4-6年、5-6年或5-7年，优选至少48个月，更优选至少3年)；例如以提供对于根据本发明的心血管和/或肾(微血管)安全性，发病率和/或死亡率的长期作用(例如，包括对于认知受损的作用)；例如在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者(例如，糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)中，例如在处于高血管风险的患者(例如本发明所述的那些患者)中；例如在根据如本发明所述的实施方式1-7中至少一项的那些患者中。

例如，根据本发明的治疗(例如在上文和下文中所述的)可包括采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合，例如，本发明所述的那些)经一长期时段持续治疗，优选至少48个月，更优选至少3年(例如至少3-4年，或者至少5-6年)。

本领域技术人员可由上文及下文陈述(包括实施例及权利要求)了解本发明的其它方面。

附图简述

图1显示了在利格列汀-、依那普利-或媒介物-治疗糖尿病db/db小鼠及健康对照小鼠中作为足细胞完整性标记的足萼糖蛋白(podocalyxin)的表达：

发明详述

在本发明的范围内，现已发现如本发明所定义的具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)以及根据本发明的任选与如本发明所定义的一种或多种其它活性剂组合的DPP-4抑制剂(优选利格列汀)的药物组合、组合物、用途或方法具有特性，使其用于本发明的目的和/或满足本发明提及的一种或多种需求。

还称作CD26的酶DPP-4(二肽基肽酶IV)为丝氨酸蛋白酶，已知其导致自N-末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的多种蛋白的N-末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活性肽(包括肽GLP-1)的血浆含量且被视为有希望用于治疗糖尿病的药物。

例如，DPP-4抑制剂及其用途公开在WO2002/068420、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、WO2004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750、WO2005/085246、WO2006/027204、WO2006/029769、WO2007/014886；WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798；WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670；WO2007/128721、WO2007/128724、WO2007/128761或WO2009/121945中。

DPP-4类似于在T–细胞活化及免疫调节中发挥作用的CD26aT-细胞抗原。此外，DPP-4的一些底物(除肠促胰岛素以外)可具有潜在心-肾作用。

此外，利格列汀(一种选择性DPP-4抑制剂)可符合即时目的，具有特定抗氧化和/或抗炎特性。

利格列汀另外可对肾小球和肾小管上皮细胞的内皮细胞和足细胞完整性以及内皮功能具有直接影响，而且利格列汀具有相对高的组织分布，包括在肾脏中。

此外，来自人肾的样本表明人类蛋白尿疾病(例如糖尿病肾病或肾病综合征)似乎表征为肾小球DPP-4的上调。

而且，利格列汀通过抗糖尿病和抗白蛋白尿作用/可用性可另外符合即时目的，优选在II型糖尿病患者中，伴随微量或大量白蛋白尿(例如，30-3000mg/g肌酐)，优选在用于糖尿病肾病的当前标准治疗(例如，ACE抑制剂ARB)的顶部(ontopofcurrentstandardtreatment)。

在一另外实施方式中，本发明所述患者是患有糖尿病(例如，1型或2型糖尿病或LADA，尤其II型糖尿病)的受试者。

特别地，本发明内的受试者可为人类，例如人类儿童、人类青少年或、特别地，人类成人。

另外特别地，本发明内的受试者是人类II型糖尿病患者。

在某些实施方式中，本发明内的受试者是处于糖尿病早期阶段(在一个实施方式中)或糖尿病晚期阶段(在另一实施方式中)中的(人类)II型糖尿病患者。

在另一实施方式中，本发明内的受试者是处于肾病糖尿病阶段(即，与肾病相关的糖尿病)中的(人类)II型糖尿病患者。

因此，在一特别实施方式中，本发明含义内的优选DPP-4抑制剂为利格列汀。

在本发明内的另一优选实施方式中，利格列汀同时用作心脏保护性和肾脏保护性药物(特别是抗糖尿病药物)。因此，利格列汀被同时用于心脏保护和肾脏保护中。此外，利格列汀被用于赋予患者(特别是糖尿病患者，例如II型糖尿病患者)心脏保护和肾脏保护效应或益处，所述患者包括处于风险中的患者，例如处于高血管风险中的患者(例如，如本发明所定义的；例如根据如上文中所述的实施方式1-6中至少一项的患者)。

在本发明内的另一优选实施方式中，利格列汀用于以下方法中：预防、防止以下情况，降低其风险和/或延迟其出现：

和/或

优选在人类患者(尤其II型糖尿病患者)中；

包括例如，在患有心血管事件和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如，处于高心血管事件风险中，例如，如本发明所述的；例如根据如上文中所述的实施方式1-6中至少一项的患者)；

例如在患有以下的患者中：

以下两者

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一

(轻度或中度)肾受损(例如，CKD1、2或3期，例如CKD1期，2期(轻度)或3a期(轻中度)，优选eGFR≥45-75mL/min/1.73m²)伴随大量白蛋白尿，

或

在本发明内的另一优选实施方式中，利格列汀用于糖尿病，尤其II型糖尿病的(心脏保护性和肾脏保护性)治疗中，包括例如，在患有心血管事件和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者中，例如在处于高血管风险中的患者中(例如，处于高心血管事件风险中，例如，如本发明所述的)；

例如在患有以下的患者中：

以下两者

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一

或

在本发明的一个特别实施方式中，利格列汀用于患有以下的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)的治疗中：

以下两者：

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

先前大血管(例如，心血管或脑血管)疾病(例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、(缺血性或出血性)中风，颈动脉疾病和/或外周动脉疾病)，

和/或

以下两者之一：

或

在本发明的另一特别实施方式中，利格列汀用于患有以下的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)的治疗中：

先前大血管疾病，例如如a)-f)中一项或多项所定义的：

a)先前心肌梗塞，

b)晚期冠状动脉疾病，

c)高风险单支冠状动脉疾病，

d)先前缺血性或出血性中风，

e)存在颈动脉疾病，

f)存在外周动脉疾病，

或者

在本发明的又一另外特别实施方式中，利格列汀用于具有如本发明所定义的状况I的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)的治疗中。

在本发明的又一另外特别实施方式中，利格列汀用于具有如本发明所定义的状况II的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)的治疗中。

在本发明的另一实施方式中，利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合，例如本发明所述的)用于患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)的治疗中，例如处于高血管风险中的患者(例如，处于高心血管事件风险中)，例如，如本发明所述的；例如根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者；以及，任选地，尽管采用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)治疗而仍然白蛋白尿控制不足。

在本发明的另一实施方式中，利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合，例如本发明所述的)用于例如本发明所述的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)的治疗中，所述患者(另外)可患有认知受损、认知下降或痴呆，或可处于其风险中，例如可为处于较高低血糖风险中的患者，和/或可为老龄患者，和/或可具有一种或多种糖尿病并发症(例如视网膜病变，神经病，肾病，大血管(心血管)并发症)的病史，和/或可患有晚期糖尿病(例如，糖尿病持续>10年)，和/或可经历一种或多种抗糖尿病药物(例如采用一种或多种常规抗糖尿病药物(例如二甲双胍)的先前或进行中治疗)，和/或可为多重给药(例如，每天服用5种或更多次药物)，和/或可为处于高血管风险中的患者(例如，处于高心血管事件风险中)，例如，如本发明所述的，例如根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者。

根据本发明的治疗对于认知的影响可包括并可为通过日常生活基础及工具性活动得分、营养评价得分、抑郁量表评分、认知能力和/或功能性能评估。

还考虑了用于本发明这些治疗(例如，治疗或预防或防护)中的包含任选连同一种或多种其它活性剂的如本发明所定义的具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)的药物组合物或组合。

此外，本发明涉及任选与一种、两种或多种另外的活性剂(各自如本发明所定义)组合的具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其用于如本发明所述的治疗(例如，治疗或预防或防护)中。

此外，本发明涉及任选与一种、两种或多种另外的活性剂(各自如本发明所定义)组合的具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)的用途，用于制备适合于本发明治疗和/或预防和/或防止目的的药物组合物。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)用于制备用于如本发明所述治疗中的药物组合物的用途。

此外，本发明涉及如本发明所述的治疗方法，所述方法包括将有效量的具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)以及任选的，一种或多种其它活性剂或治疗剂(各自如本发明所述)给药至有此需求的患者。

本领域技术人员由上文及下文陈述(包括实施例及权利要求)将了解本发明的其它方面。

本发明的各发明，特别是药物化合物、组合物、组合、方法及用途，涉及具体DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，任选与如在上文和下文中所定义的一种或多种其它活性剂组合。

在糖尿病治疗的监测当中，血红蛋白B链的非酶催化糖基化产物HbA1c的值异常重要。由于其形成基本上依赖于血糖浓度和红细胞的半衰期，因此在“血糖记忆”的意义上HbA1c反映了前面4-12周的平均血糖浓度。通过长时间的更为强化的糖尿病治疗而很好地控制HbA1c水平的糖尿病患者(即样品总血红蛋白小于6.5％)，显著更好地防止了糖尿病性微血管病的发生。现有的糖尿病治疗可以使糖尿病患者的HbA1c水平平均改善1.0–1.5％。这样的HbA1c水平降低并不足以使所有糖尿病患者的HbA1c水平达到所需的目标范围，即小于7.0％、优选小于6.5％、且更优选小于6％。

在本发明的含义中，血糖控制不充分或不足具体是指患者显示HbA1c值高于6.5％、特别是高于7.0％，更优选高于7.5％、特别是高于8％的情况。血糖控制不充分或不足的患者的实施方式包括但不限于：具有6.5至10％(或者在另一个实施方式中为7.5至10％；或者在另一个实施方式中为7.5至11％；或者在另一个实施方式中为6.5至8.5％；或者在另一个实施方式中为6.5至7.5％)的HbA1c值的患者。不充分控制的患者的一个具体的子实施方式是指：血糖控制差的患者，包括但不限于具有≥9％的HbA1c值的患者。

在血糖控制中，除了HbA1c水平的改善，向II型糖尿病患者推荐的其它治疗目标是使空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)水平改善至正常水平或尽可能地正常。推荐的所需目标范围是：餐前(空腹)血糖为70-130mg/dL(或90-130mg/dL)或<110mg/dL，餐后2小时血糖<180mg/dL或<140mg/dL。

此外，在一些实施方式中，根据本发明的患有血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的患者(包括患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)，例如处于高血管风险中的患者(例如，处于高心血管事件风险中)，例如本发明中另外公开的，例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者中)例如可另外表征为如下或可另外包括如下患者。

在一个实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的患者)。因此，在一个实施方式中，本发明所述治疗可用于未使用药物的患者。在本发明治疗的某些实施方式中，DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可在此类患者中单独使用或与一或多种其它抗糖尿病药组合使用。在另一实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括经常规抗糖尿病背景药物预治疗的患者，例如进展的或晚期的II型糖尿病患者(包括常规抗糖尿病疗法治疗失效的患者)，例如经一种、两种或多种如本发明所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者，例如尽管经二甲双胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-1或GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物或α-葡萄糖苷酶抑制剂(单一)治疗而血糖控制仍然不足的患者，或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合治疗治疗而仍然血糖控制不足的患者。因此，在一个实施方式中，本发明所述的治疗可用于经治疗的患者，例如经本发明提及的常规口服和/或非口服抗糖尿病药的单一或二重或三重组合药物治疗的患者。在本发明治疗的某些实施方式中，在此类患者中，可在其预治疗或经历所采用的既有或进行中的常规口服和/或非口服抗糖尿病单一或二重或三重组合药物治疗的顶部(ontop)使用或追加使用DPP-4抑制剂(优选利格列汀)。

例如，本发明的糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者，血糖控制不足)可为未经治疗的或采用一种或多种(例如，一种或两种)常规抗糖尿病药物预治疗，所述常规抗糖尿病药物选自二甲双胍、噻唑烷二酮类(特别是吡格列酮)、磺酰脲类、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖)、及胰岛素或胰岛素类似物，例如预治疗或经历以下：

二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲或列奈单一治疗，或二甲双胍加α-葡萄糖苷酶抑制剂、二甲双胍加磺酰脲、二甲双胍加列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂加磺酰脲、或α-葡萄糖苷酶抑制剂加列奈二重组合治疗。

在涉及此类未经治疗的患者的某些实施方式中，DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可用作单一治疗，或用作与例如二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖)、GLP-1或GLP-1类似物、或胰岛素或胰岛素类似物的初始组合治疗；优选用作单一治疗。

在涉及此类未经治疗或经历一种或两种常规抗糖尿病药物的患者的某些实施方式中，DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可用作追加组合治疗，即，添加至尽管采用一种或多种常规抗糖尿病药物治疗而仍然血糖控制不足的患者中采用一种或两种常规抗糖尿病药物的现有或背景治疗，例如用作一种或多种(例如，一种或两种)常规抗糖尿病药物的追加治疗，所述常规抗糖尿病药物选自二甲双胍，噻唑烷二酮类(特别是吡格列酮)、磺酰脲类、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖，伏格列波糖)、GLP-1或GLP-1类似物、以及胰岛素或胰岛素类似物，例如：

用作二甲双胍的追加治疗，α-葡萄糖苷酶抑制剂的追加治疗，磺酰脲的追加治疗或列奈的追加治疗；或用作二甲双胍加α-葡萄糖苷酶抑制剂的追加治疗，二甲双胍加磺酰脲的追加治疗，二甲双胍加列奈的追加治疗，α-葡萄糖苷酶抑制剂加磺酰脲的追加治疗，或者α-葡萄糖苷酶抑制剂加列奈的追加治疗；

或用作胰岛素(有或无二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲、列奈或α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖，伏格列波糖))的追加治疗。

在本发明含义内，糖尿病患者的另一实施方式是指不适合二甲双胍治疗的患者，其包括：

-二甲双胍治疗禁忌的患者，例如患有一种或多种标签标示的对二甲双胍有治疗禁忌症的患者，例如，患有至少一种选自以下的禁忌症的患者：

肾病、肾功能受损或肾功能不全(例如，如当地批准的二甲双胍的产品信息所示)，

脱水，

不稳定性或急性充血性心力衰竭，

急性或慢性代谢性酸中毒，以及

遗传性半乳糖不耐症；

以及

-遭受一种或多种因二甲双胍引起的不可耐受的副作用的患者，尤其是与二甲双胍有关的胃肠副作用，例如，遭受至少一种选自以下的胃肠副作用的患者：

恶心，

呕吐，

腹泻，

肠积气，以及

严重的腹部不适。

可接受本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括但不限于正常二甲双胍治疗不适当的那些糖尿病患者，例如由于对二甲双胍的耐受性降低、不耐受或禁忌症或由于肾功能(轻度)受损/降低(包括年长患者，例如≥60至65岁)而需要降低二甲双胍治疗剂量的那些糖尿病患者。

在本发明含义内，患者(例如可为糖尿病或非糖尿病患者)的另一实施方式可指患有肾病、肾功能障碍或肾功能不全或受损(包括轻度、中度和/或重度肾受损)，例如可被表示(若未其它说明)为升高的血清肌酐浓度(例如，血清肌酐浓度超出其年龄正常上限，例如，男性中≥130-150μmol/l，或≥1.5mg/dl(≥136μmol/l)及女性中≥1.4mg/dl(≥124μmol/l))或肌酐清除率异常(例如，肾小球滤过率(GFR)≤30-60ml/分钟)的患者。

在此背景中，在另一实施方式中，轻度肾受损可例如由50至80ml/分钟的肌酐清除率(大致对应于男性中≤1.7mg/dL及女性中≤1.5mg/dL的血清肌酐含量)表示(若未其它说明)；中度肾受损可例如由30至50ml/分钟的肌酐清除率(大致对应于男性中>1.7至≤3.0mg/dL及女性中>1.5至≤2.5mg/dL的血清肌酐含量)表示(若未其它说明)；且重度肾受损可例如由<30ml/分钟的肌酐清除率(大致对应于男性中>3.0mg/dL及女性中>2.5mg/dL的血清肌酐含量)表示(若未其它说明)。患有末期肾病的患者需要透析(例如血液透析或腹膜透析)。

在另一实施方式中，患有肾病、肾功能不全或肾受损的患者可包括患有慢性肾功能不全或损伤的患者，其可根据肾小球过滤率(GFR，ml/分钟/1.73m²)分成5个疾病期(若未其它说明)：1期特征为正常GFR≥90加持续白蛋白尿(例如UACR≥30mg/g)或已知结构或遗传性肾病；2期特征为描述轻度肾受损的GFR轻度降低(GFR60至89)；3期特征为描述中度肾受损的GFR中度降低(GFR30至59)，描述中度肾受损；4期特征为描述重度肾受损的GFR严重降低(GFR15至29)；以及最终5期特征为需要透析或描述确定肾衰竭的GFR<15(末期肾病，ESRD)。

因此，慢性肾病(CKD)及其阶段(CKD1-5)的表征或分类通常可为例如基于以下的存在：肾损伤(白蛋白尿)或受损估算肾小球滤过率(GFR<60[ml/min/1.73m²]，具有或不具有肾损伤)。

白蛋白尿阶段的分类例如可为如本发明所公开的和/或通过尿白蛋白与肌酐比值(例如通常UACR≥30mg/g，在一些情况下≥20μg/min白蛋白排泄率)，例如微量白蛋白尿的分类例如可通过UACR30-300mg/g(在一些情况下20-200μg/min)或，在另一实施方式中，通过UACR30-200mg/g，和/或大量白蛋白尿的分类例如可通过UACR>300mg/g(在一些情况下>200μg/min)，或，在另一实施方式中，通过UACR>200mg/g。非常高的UACR≥2000mg/g可分类为肾病。

本发明含义内的患者的另一实施方式可指发展肾并发症或存在此风险的糖尿病患者，肾并发症例如为糖尿病肾病(包括慢性及进行性肾功能不全、白蛋白尿、蛋白尿、体内液体潴留(水肿)和/或高血压)。

本发明含义内的患者(其可为糖尿病或非糖尿病患者)的另一实施方式可涉及采用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)治疗而白蛋白尿控制不足的患者(优选糖尿病患者)。

本发明含义内的患者(其可为糖尿病或非糖尿病患者)的另一实施方式可涉及具有肾和/或心血管疾病病史和/或用药的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)，所述病史和/或用药例如糖尿病肾病、大血管疾病(例如，冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病、高血压)、微血管疾病(例如，糖尿病肾病、神经病、视网膜病变)、冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周动脉疾病、高血压、曾经吸烟者或现时吸烟者、和/或用药乙酰水杨酸、抗高血压药和/或降血脂药，例如用药(先前或进行中)乙酰水杨酸、ACE抑制剂、ARB、β-阻断剂、钙-拮抗剂或利尿剂、或其组合，和/或用药(先前或进行中)贝特类、烟酸或他汀类、或其组合。

本发明含义内的患者(其可为糖尿病或非糖尿病患者)的另一实施方式可涉及患有糖尿病肾病(采用或未采用例如ACEI或ARB附加标准背景治疗)的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)，例如，包括脆弱糖尿病肾病患者，例如其年龄≥65岁，典型具有较长糖尿病持续时间(>5年)，肾受损(例如轻度(60至<90eGFRml/min/1.73m²)或中度(30至<60eGFRml/min/1.73m²)肾受损)和/或较高基线UACR(例如微量或大量白蛋白尿晚期)。

本发明含义内的患者(其可为糖尿病或非糖尿病患者)的另一实施方式可涉及患有糖尿病肾病的患者(优选糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者)，特别是采用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)(先前或进行中)治疗的那些患者，例如尽管采用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)治疗而仍然白蛋白尿控制不足的患者。

DPP-4抑制剂可与背景药物例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合(例如，在上(on-top)，追加)给药至患者(例如，给药至上述那些患者)。

在某些实施方式中，可适于本发明治疗的患者可具有一种或多种以下疾病、障碍或病症，或存在此风险：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常(包括例如致动脉粥样硬化的血脂异常)、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、餐后脂血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、多囊性卵巢综合征、高尿酸血症、代谢综合征、肾病、微量或大量白蛋白尿、蛋白尿、肾病综合征、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆损伤、神经变性或认知障碍、痴呆、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病(包括例如尿毒症性心肌病)、心力衰竭、心脏肥大、心律不齐、血管再狭窄、中风、(肾、心、脑或肝)缺血/再灌注损伤、(肾、心、脑或肝)纤维化、(肾、心、脑或肝)血管重塑；糖尿病，例如尤其值得关注的II型糖尿病(例如为潜在疾病)。

因此，本发明涉及如本发明所定义的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)。

本发明另外涉及如本发明所定义的与二甲双胍组合的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)。

本发明另外涉及如本发明所定义的与二甲双胍和/或磺酰脲组合的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)。

本发明另外涉及如本发明所定义的与吡格列酮组合的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)。

本发明另外涉及如本发明所定义的与替米沙坦组合的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)。

本发明另外涉及如本发明所定义的与胰岛素或胰岛素类似物(例如基础胰岛素，例如甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素或NPH胰岛素)组合的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)。

本发明另外涉及如本发明所定义的与利尿剂、ARB和/或ACE抑制剂组合的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)。

本发明另外涉及如本发明所定义的与一种或多种其它活性剂组合的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)，所述一种或多种其它活性剂例如选自其它抗糖尿病物质、降低血糖浓度的活性物质、降低血液中脂质浓度的活性物质、升高血液中HDL浓度的活性物质、降低血压的活性物质、以及治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质。

本发明另外涉及如本发明所定义的与一种或多种其它抗糖尿病药物组合的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，任选与一种或多种另外的活性剂(例如，选自利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB，例如替米沙坦)组合，用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)，所述一种或多种其它抗糖尿病药物选自由以下构成的组：二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物，以及GLP-1或GLP-1类似物。

本发明另外涉及药物组合物，其包含本发明所定义的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，用于本发明所述治疗中。

本发明另外涉及药物组合物，其包含如本发明所定义的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，以及二甲双胍，用于本发明所述治疗中。

本发明另外涉及药物组合物，其包含如本发明所定义的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，以及吡格列酮，用于本发明所述治疗中。

本发明另外涉及包含具体DPP-4抑制剂(尤其利格列汀)以及选自本发明所述那些的一种或多种其它活性剂的组合，所述其它活性剂例如选自其它抗糖尿病物质，降低血糖浓度的活性物质，降低血液中脂质浓度的活性物质，升高血液中HDL浓度的活性物质，降低血压的活性物质，治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质，例如，各自如本发明所述；特别用于同时、单独或依次用于本发明所述治疗中(例如治疗和/或预防和/或保护)。

本发明另外涉及包含具体DPP-4抑制剂(尤其利格列汀)以及选自由以下构成的组的一种或多种其它抗糖尿病药物的组合：二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物，以及GLP-1或GLP-1类似物，特别用于同时、单独或依次用于本发明所述治疗中(治疗和/或预防和/或保护)，任选与利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB，例如替米沙坦组合(例如，同时、单独或依次)。

本发明另外涉及如本发明所述的治疗或(治疗或预防或保护)方法或用途，其包括将有效量的如本发明所定义的具体DPP-4抑制剂(尤其利格列汀)以及，任选的，一种或多种其它活性剂，例如选自由以下构成的组的一种或多种其它抗糖尿病药物：二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物，以及GLP-1或GLP-1类似物，(优选选自由以下构成的组：二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物)，任选组合(例如，同时、单独或依次)一种或多种另外的活性剂(例如，利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB，例如替米沙坦)，给药(例如，同时、单独或依次)至有此需求的患者(特别是人类患者)，例如如本发明所述的患者，优选人类糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者)；

包括例如，患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者，例如处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的患者，例如，如本发明所述的；例如根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者。

本发明另外涉及如本发明所述的治疗或(治疗或预防或保护)方法或用途，其包括将有效量的利格列汀给药(例如，同时、单独或依次)至有此需求的患者(特别是人类患者)，例如如本发明所述的患者，优选人类糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者)；

本发明另外涉及如本发明所述的治疗或(治疗或预防或保护)方法或用途，其包括将有效量的利格列汀和二甲双胍给药(例如，同时、单独或依次)至有此需求的患者(特别是人类患者)，例如如本发明所述的患者，优选人类糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者)；

本发明另外涉及如本发明所述的治疗或(治疗或预防或保护)方法或用途，其包括将有效量的利格列汀和二甲双胍和磺酰脲给药(例如，同时、单独或依次)至有此需求的患者(特别是人类患者)，例如如本发明所述的患者，优选人类糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者)；

本发明另外涉及如本发明所述的治疗或(治疗或预防或保护)方法或用途，其包括将有效量的利格列汀和吡格列酮给药(例如，同时、单独或依次)至有此需求的患者(特别是人类患者)，例如如本发明所述的患者，优选人类糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者)；

本发明另外涉及如本发明所述的治疗或(治疗或预防或保护)方法或用途，其包括将有效量的利格列汀和胰岛素或胰岛素类似物(例如基础胰岛素)给药(例如，同时、单独或依次)至有此需求的患者(特别是人类患者)，例如如本发明所述的患者，优选人类糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者)；

本发明另外涉及如本发明所述的治疗或(治疗或预防或保护)方法或用途，其包括将有效量的利格列汀和替米沙坦给药(例如，同时、单独或依次)至有此需求的患者(特别是人类患者)，例如如本发明所述的患者，优选人类糖尿病患者(尤其II型糖尿病患者)；

此外，本发明涉及治疗(例如，治疗、预防、保护)患者(特别是人类患者，其可患有糖尿病，例如，I型或II型糖尿病或LADA，尤其II型糖尿病)的方法；例如患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者，例如处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的患者，例如，如本发明所述的；特别是根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者；

例如患有以下的患者：

以下两者：

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一：

或

(中度或重度)肾受损(例如，CKD3或4期，例如CKD3b期(中重度)或4期(重度)，优选eGFR15-45mL/min/1.73m²)，伴随或不伴随任意白蛋白尿(例如伴随或不伴随微量或大量白蛋白尿)；

所述方法包括将任选与一种或多种其它活性剂(例如选自上文或下文所述的那些；例如，选自其它抗糖尿病物质、降低血糖浓度的活性物质、降低血液中脂质浓度的活性物质、升高血液中HDL浓度的活性物质、降低血压的活性物质、治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质、和/或治疗或预防主要心血管事件所需的活性物质和/或抗血小板剂和/或抗凝血剂)组合的有效量的利格列汀给药至患者。

此外，本发明涉及以下方法：

预防、防止以下情况，降低其风险和/或延迟其出现：

和

预防、防止以下情况，降低其风险和/或延迟其出现：

在有此需求的患者(特别是人类患者，其可患有糖尿病，例如，I型或II型糖尿病或LADA，尤其II型糖尿病)中；

包括例如，患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者，例如处于高血管风险中(例如，处于高心血管事件风险中)的患者，例如，如本发明所述的；例如根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者；

例如患有以下的患者：

以下两者：

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一：

或

其包括将任选与一种或多种其它活性剂(例如，选自其它抗糖尿病物质、降低血糖浓度的活性物质、降低血液中脂质浓度的活性物质、升高血液中HDL浓度的活性物质、降低血压的活性物质、治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质、和/或治疗或预防主要心血管事件所需的活性物质和/或抗血小板剂和/或抗凝血剂)组合的有效量的利格列汀给药至患者。

此外，本发明涉及以下方法：

预防、防止以下情况，降低其风险和/或延迟其出现：

和

预防、防止以下情况，降低其风险和/或延迟其出现：

肾微血管疾病，例如选自肾死亡，末期肾病及估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)；

例如患有以下的患者：

以下两者：

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一：

或

其包括将有效量的利格列汀和，任选的，选自由以下构成的组的一种或多种其它抗糖尿病药物：二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物，以及GLP-1或GLP-1类似物，和，任选的，与一种或多种另外的活性剂(例如，利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB例如替米沙坦)组合，给药至患者。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于在患有II型糖尿病的患者中治疗糖尿病肾病，特别是具有提高的血清肌酐和蛋白尿(>300mg/天)的糖尿病肾病，例如包括患有例如本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的那些患者(例如处于高血管风险中的患者，例如如本发明所定义的)；例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于在血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗和/或血管紧张素II受体受体阻断剂(ARB)治疗的顶部(ontop)治疗或降低白蛋白尿或糖尿病肾病，优选在II型糖尿病患者中，例如包括患有例如本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的那些患者(例如处于高血管风险中的患者，例如如本发明所定义的)；例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合，例如包括ARB或ACE抑制剂，例如有或无例如采用ACEi或ARB的附加标准背景治疗)，其用于预防肾脏发病率和/或死亡率，降低其风险或可能性或延迟其发作或减缓其进展，优选在II型糖尿病患者中，例如包括患有例如本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的那些患者(例如处于高血管风险中的患者，例如如本发明所定义的)；例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于治疗、预防以下，降低其风险或延迟其发作或进展：糖尿病肾病、微量或大量白蛋白尿、慢性肾病(CKD)、CKD恶化，和/或急性肾衰竭，优选在II型糖尿病患者中，例如包括患有例如本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的那些患者(例如处于高血管风险中的患者，例如如本发明所定义的)；例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于降低以下的风险或延迟其发作或进展：微量或大量白蛋白尿，慢性肾病(CKD)发作，CKD恶化，急性肾衰竭和/或死亡出现，优选在II型糖尿病患者中，例如包括患有例如本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的那些患者(例如处于高血管风险中的患者，例如如本发明所定义的)；例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合，例如一种或多种抗糖尿病药物，和/或任选与一种或多种另外的活性剂组合，例如一种或多种抗血小板剂、抗高血压和/或降血脂剂)，用于预防肾脏发病率和/或死亡率，降低其风险或延迟其发作或减缓其进展，例如预防以下，降低或延迟其发作或进展：微量或大量白蛋白尿、慢性肾病(CKD)发作、CKD恶化、和/或急性肾衰竭和/或死亡出现，特别是在患有糖尿病(尤其II型糖尿病)的人类患者中，和/或

用于治疗、减少、预防白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿)或糖尿病肾病，降低其风险、延迟其发作或减缓其进展，特别是在患有糖尿病(尤其II型糖尿病)的人类患者中；

例如包括患有例如本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的此类患者(例如处于高血管风险中的患者，例如如本发明所定义的)；例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的此类患者中。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于治疗、预防、防止以下情况，降低其风险、延迟其出现或减缓其进展的方法中：心血管或脑血管疾病、并发症或事件，例如选自心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞及猝死)、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)(可排除隐匿性MI)及由于不稳定型心绞痛的住院治疗，

和/或

肾微血管疾病或并发症，例如选自肾病、(微量或大量)白蛋白尿、慢性肾病(CKD)、肾死亡、末期肾病、肾受损及估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)；

在有此需求的患者(特别是人类患者，其可患有糖尿病，例如，1型或II型糖尿病或LADA，尤其II型糖尿病)中，优选在II型糖尿病患者中，例如包括患有例如本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的那些患者(例如处于高血管风险中的患者，例如如本发明所定义的)；例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中；和/或例如，包括尽管采用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)治疗而仍然白蛋白尿控制不足的那些患者；特别地，此方法包括将与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合的DPP-4抑制剂给药至患者。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合，例如，另一抗糖尿病药物，和/或ARB和/或ACE抑制剂)，其用于预防、防止肾和/或心血管发病率和/或死亡率，降低其风险或延迟其发作或减缓其进展，优选在II型糖尿病患者中，

例如包括患有例如本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的那些患者(例如处于高血管风险中的患者，例如如本发明所定义的)；例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中；

和/或例如，包括尽管采用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)治疗而仍然白蛋白尿控制不足的那些患者。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于治疗、预防以下，降低其风险或延迟其发作或进展：肾病、微量或大量白蛋白尿、慢性肾病(CKD)、CKD恶化、肾受损和/或急性肾衰竭，优选在II型糖尿病患者中，

和/或包括例如，尽管采用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)治疗而仍然白蛋白尿控制不足的那些患者；特别地，此方法包括将与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合的DPP-4抑制剂给药至患者。

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合)，其用于降低微量或大量白蛋白尿、慢性肾病(CKD)发作、CKD恶化、急性肾衰竭和/或死亡出现的风险或延迟其发作或进展，优选在II型糖尿病患者中，

此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(任选与一种或多种其它活性剂组合，例如一种或多种抗糖尿病药物，和/或任选地与一种或多种另外的活性剂组合，例如选自抗血小板剂，抗高血压药物和/或降血脂剂)，其用于预防、防止肾和/或心血管发病率和/或死亡率(优选肾和心血管发病率和/或死亡率二者)，降低其风险或延迟其发作或减缓其进展，特别是在人类糖尿病，尤其II型糖尿病患者中，

例如包括患有例如本发明所述的心血管或脑血管和/或肾(微)血管疾病、事件、并发症或状况或处于其风险中的那些患者(例如处于高血管风险中的患者，例如如本发明所定义的)；

例如在根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的那些患者中；

例如包括采用抗血小板药物例如乙酰水杨酸(进行中的)治疗，和/或采用抗高血压药物，例如ACE抑制剂、ARB、β-阻断剂、钙-拮抗剂或利尿剂(进行中的)治疗，和/或采用降血脂药物，例如，贝特类、烟酸或他汀类(进行中的)治疗；或其组合的患者。

在某些实施方式中，在根据本发明的治疗(例如包括或涉及心血管事件的一级或，特别地，二级预防)中采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合，例如本发明所述的那些)持续治疗可为经一长期时段(例如，本发明所述的)，例如在人类患者，特别是人类II型糖尿病患者中以优化心脏和/或肾脏保护性治疗和/或以改善心血管和/或肾脏发病率和/或死亡率；例如(例如，对于心血管事件的二级预防)在患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其高风险中的患者中，例如处于高血管风险中的患者(例如本发明所述的)；例如根据如本发明所述的实施方式1-6或1-7中至少一项的患者)。

例如，根据本发明的治疗可涉及采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合)持续治疗至少3年，用于心血管事件的一级或二级预防，或以降低其风险。

对于另外的实例，根据本发明的治疗可涉及采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合)持续治疗至少3年，用于心血管事件的一级或二级预防(或以降低其风险)(例如，对于二级预防至少3-4年或5-6年，对于一级预防至少3-6年或7-10年)，例如用于减少、预防、防止、延迟(例如，出现或进展)和/或降低以下的风险：心血管发病率和/或(过早)心血管死亡率，例如选自以下的一项或多项：心血管死亡(例如，致命性心肌梗塞、致命性中风、致命性心力衰竭、心源性休克、或心源性猝死)、非致命性心肌梗塞、非致命性中风(例如，(颅内)出血性或非出血性中风，和/或伴随或不伴随隐匿性)和/或不稳定型心绞痛(例如，由于不稳定型心绞痛的住院治疗)，和/或，任选地，稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、充血性心力衰竭、周边血管再生过程和/或冠状血管再生过程(例如由于任意此类发病的住院治疗)。

在一个实施方式中，根据本发明的治疗可涉及采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合)持续治疗至少3-4年，用于心血管事件的二级预防(或以降低其风险)。

在一个实施方式中，根据本发明的治疗可涉及采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合)持续治疗至少3-6年，用于心血管事件的一级预防(或以降低其风险)。

在一另外实施方式中，根据本发明的治疗可涉及采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合)持续治疗至少5-6年，用于心血管事件的二级预防(或以降低其风险)。

在一另外实施方式中，根据本发明的治疗可涉及采用具体DPP-4抑制剂，尤其利格列汀(优选5mg/天，口服给药，任选与一种或多种其它活性物质组合)持续治疗至少7-10年，用于心血管事件的一级预防(或以降低其风险)。

心血管事件的一级预防可涉及，例如，防止(或降低其风险)发展疾病，例如在心血管健康的患者中。心血管事件的二级预防可涉及，例如，延迟发作、减缓或防止(或降低其风险)疾病进展，例如在处于心血管事件/疾病风险中或患有心血管疾病的患者中。

本发明含义内的DPP-4抑制剂包括但不限于，在上文和下文中提及的任意那些DPP-4抑制剂，优选口服活性DPP-4抑制剂。

在第一实施方式(实施方式A)中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂为以下DPP-4抑制剂中的任一种：

式(I)

其中R1表示([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，

或其药学上可接受盐。

关于第一实施方式(实施方式A)，优选的DPP-4抑制剂为以下化合物中的任一种或全部及其药学上可接受盐：

·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2004/018468，实施例2(142))：

·1-[([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2004/018468，实施例2(252))：

·1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2004/018468，实施例2(80))：

·2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3,5-二氢-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(参照WO2004/050658，实施例136)：

·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO2006/029769，实施例2(1))：

·1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(30))：

·1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(39))：

·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO2006/029769，实施例2(4))：

·1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(52))：

·1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(81))：

·1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(82))：

·1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(83))：

这些DPP-4抑制剂不同于结构上相当的DPP-4抑制剂，因为当与其它药学活性物质组合时，其将优越效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质组合或带来意想不到的治疗优点或改善。其制备公开在所提及的公开文件中。

在第二实施方式(实施方式B)中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂选自由以下构成的组：西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、吉格列汀(gemigliptin)、奥格列汀(omarigliptin)、evogliptin、

(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，

(2S)-1-{[1,1,-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，

(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮，

(1((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮，

(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，

(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈，

5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二甲酸双-二甲基酰胺，

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，

[(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸，

(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈，

2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苯甲腈，

6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，和

(S)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基]-2-甲基丙基}酰胺，

或其药学上可接受的盐。

在本发明实施方式A的上述DPP-4抑制剂中，更优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，特别是其游离碱(其还称为利格列汀或BI1356)。

本发明的DPP-4抑制剂可选自由以下构成的组：利格列汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、沙格列汀、特力利汀(teneligliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)及吉格列汀、或本发明中提及的DPP-4抑制剂中的一种的药学上可接受的盐、或其前药。

本发明内强调的尤其优选的DPP-4抑制剂为利格列汀。如本发明所用的术语“利格列汀”是指利格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式，利格列汀优选指1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。结晶形式公开在WO2007/128721中。制备利格列汀的方法描述在例如专利申请WO2004/018468及WO2006/048427中。利格列汀与结构上相当的DPP-4抑制剂不同，因为其在单一或二重或三重组合治疗中，合并特殊效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质或产生出乎意料的治疗优势或改善。

为避免任何疑问，以上引用的与具体DPP-4抑制剂相关的前后各文献的公开内容以其全文引入本发明作为参考。

本发明的一个实施方式涉及适用于患者中的DPP-4抑制剂，其中所述患者另外患有肾病、肾功能不全或肾受损，特别地其特征在于所述DPP-4抑制剂给予该患者的剂量与给予正常肾功能的患者的剂量相同，因此例如所述DPP-4抑制剂并不需要为肾功能受损下调剂量。

例如，根据本发明的DPP-4抑制剂(尤其为可适合肾功能受损患者之一)可为以下口服DPP-4抑制剂：其及其活性代谢产物优选具有相对宽(例如约>100倍)的治疗窗口和/或尤其为主要通过肝代谢或胆分泌(优选不向肾脏增加额外负担)而消除。

在更详细的实例中，根据本发明的DPP-4抑制剂(尤其为适合肾功能受损患者之一)可为以下的口服DPP-4抑制剂：其具有相对宽(例如>100倍)的治疗窗口(优选安全性质可与安慰剂相比)和/或符合一种或多种下列药代动力学特性(优选在其治疗口服剂量水平)：

-所述DPP-4抑制剂基本上或主要经肝排泄(例如，所给予的口服剂量的>80％或甚至>90％)，和/或其中肾排泄基本上不代表消除途径或仅代表次要消除途径(例如，所给予的口服剂量的<10％、优选<7％，所述所给予的口服剂量例如根据放射性标记碳(¹⁴C)物质口服剂量的消除测量)；

-所述DPP-4抑制剂主要以母体药物无变化地排泄(例如，在口服服用放射性标记碳(¹⁴C)物质后，尿及粪便中所排泄放射性平均为>70％或>80％或优选90％)，和/或其非实质地或仅有一小部分(例如，<30％或<20％或优选10％)经新陈代谢消除；

-所述DPP-4抑制剂的(主要)代谢产物在药理上无活性。例如，主要代谢产物不结合至目标酶DPP-4，且任选地与母体化合物相比，其快速消除(例如，代谢产物的终末半衰期≤20小时或优选≤约16小时，例如15.9小时)。

在一个实施方式中，具有3-氨基-哌啶-1-基取代基的DPP-4抑制剂在血浆中的(主要)代谢产物(其可为无药理学活性的)为以下衍生物：其中3-氨基-哌啶-1-基部分的氨基被羟基置换，形成3-羟基-哌啶-1-基部分(例如，3-(S)-羟基-哌啶-1-基部分，其通过手性中心的构型翻转形成)。

根据本发明的DPP-4抑制剂的另外特性可为以下的一种或多种：快速达到稳态(例如，在用治疗口服剂量水平治疗的第二天与第五天间达到稳态血浆浓度(>90％的稳态血浆浓度))、很少蓄积(例如，在治疗口服剂量水平下平均蓄积比R_A,AUC≤1.4)，和/或保持DPP-4抑制的长效作用(优选在每天使用一次时)(例如，在治疗口服剂量水平具有几乎完全(>90％)DPP-4抑制、在每天一次摄取治疗口服药物剂量后经24小时时间间隔有>80％抑制)、在治疗剂量水平餐后2小时血糖波动显着降低达≥80％(在治疗的第一天时即已达到此降低)，且在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的蓄积量低于所给予剂量的1％且在稳态下增加至不超过约3-6％。

因此，例如，根据本发明的DPP-4抑制剂的特征可在于所述DPP-4抑制剂具有主要非肾脏排出途径，即所述DPP-4抑制剂非实质或仅有一小部分(例如，所给予的口服剂量、优选口服治疗剂量的<10％、优选<7％，例如约5％的)经肾排泄(例如根据放射性标记碳(¹⁴C)物质口服剂量的消除测量)。

另外，根据本发明的DPP-4抑制剂的特征可在于所述DPP-4抑制剂基本上或主要经肝、胆汁或粪便排泄(例如根据放射性标记碳(¹⁴C)物质口服剂量的消除测量)。

另外，根据本发明的DPP-4抑制剂的特征可在于

所述DPP-4抑制剂主要以母体药物无变化地排泄(例如，在口服给予放射性标记碳(¹⁴C)物质后，尿及粪便中所排泄的放射性平均为>70％或>80％或优选90％)，

所述DPP-4抑制剂非实质或仅有一小部分经新陈代谢消除，和/或

所述DPP-4抑制剂的主要代谢产物在药理上无活性或具有相对较宽治疗窗。

另外，根据本发明的DPP-4抑制剂的特征可在于

所述DPP-4抑制剂不显著损伤伴有慢性肾功能不全(例如轻度、中度或重度肾受损或末期肾病)的II型糖尿病患者的肾小球和/或肾小管功能，和/或

患有轻度或中度肾受损的II型糖尿病患者的血浆中的所述DPP-4抑制剂波谷含量与肾功能正常的患者中的含量相当，

和/或

所述DPP-4抑制剂不需要为伴有肾功能受损(例如轻度、中度或重度肾受损或末期肾病，优选与肾受损阶段无关)的II型糖尿病患者调整剂量。

另外，根据本发明的DPP-4抑制剂的特征可在于所述DPP-4抑制剂在以下剂量时提供其最低有效剂量：在波谷(最后给药24小时后)时，在>80％的患者中产生>50％的DPP-4活性抑制的剂量，和/或所述DPP-4抑制剂在以下剂量时提供其完全有效剂量：在波谷(最后给药24小时后)时，在>80％的患者中产生>80％的DPP-4活性抑制的剂量。

另外，根据本发明的DPP-4抑制剂的特征可在于：适用于确诊患有肾病、肾受损或并发症和/或有发展肾病、肾受损或并发症风险的II型糖尿病患者，例如患有糖尿病肾病(包括慢性及进行性肾功能不全、白蛋白尿、蛋白尿、体内液体潴留(水肿)和/或高血压)或有糖尿病性肾病风险的患者。

除非另外说明，否则根据本发明应理解在上文和下文中提及的活性剂(包括DPP-4抑制剂)的定义还考虑其药学上可接受的盐、及其前药、水合物、溶剂合物和多晶形形式。特别地，本发明给出的术语治疗剂是指各自活性药物。关于其盐、水合物和多晶形形式，特别参照本发明中提及的那些。

在本发明的范围内，应当理解，本发明的组合、组合物或组合用途可认为同时、依次或单独给药活性组分或成分。

在上下文中，本发明含义内的“组合”或“组合的”可包括但不限于固定及非固定(例如游离)形式(包括试剂盒)及用途，例如同时、依次或单独使用组分或成分。

本发明的组合给药可通过一起给药活性组分或成分进行，例如通过将其以一种单一或两种分别的制剂或剂型同时给药。或者，给药可通过以两种分别的制剂或剂型依次，例如依次给药活性组分或成分来进行。

对于本发明的组合治疗，活性组分或成分可单独给药(这表明其单独地配制)或配制于一起(这表明其配制于同一制剂或同一剂型中)。因此，给药本发明组合的一种要素可在给药该组合的另一种要素之前、同时或之后进行。

除非另外说明，否则组合治疗可指一线、二线或三线治疗，或起始或追加组合治疗或替代治疗。

除非另外说明，否则单一治疗可指一线治疗(例如，治疗通过单独的饮食和运动不足以控制血糖的患者，例如未用药患者，典型为早期确诊后患者和/或先前未采用抗糖尿病药物治疗的患者，和/或不顺应二甲双胍治疗的患者，例如，二甲双胍治疗禁忌(例如由于肾受损、或不适当，例如由于不耐受)的患者)。

除非另外说明，否则追加组合治疗可指二线或三线治疗(例如，治疗尽管采用(饮食和运动加上)一种或两种常规抗糖尿病药物治疗而仍然血糖控制不足的患者，典型为采用一种或两种抗糖尿病药物预治疗的患者，例如具有此现有抗糖尿病背景药物治疗的患者)。

除非另外说明，否则初始组合治疗可指一线治疗(例如，治疗通过单独的饮食和运动不足以控制血糖的患者，例如未用药患者，典型为早期确诊后患者和/或先前未采用抗糖尿病药物治疗的患者)。

关于实施方式A，用于合成根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的方法已为技术人员所已知。有利地，根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂可使用如文献中所述的合成方法来制备。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可如WO2002/068420、WO2004/018468、WO2005/085246、WO2006/029769或WO2006/048427中所述来获得，其公开内容在此引入。式(II)的嘌呤衍生物可如例如WO2004/050658或WO2005/110999中所述获得，其公开内容在此引入。式(III)和式(IV)的嘌呤衍生物可如例如WO2006/068163、WO2007/071738或WO2008/017670中所述获得，其公开内容在此引入。上文特别提及的那些DPP-4抑制剂的制备公开在与本发明相关的所提及的公开文件中。具体DPP-4抑制剂的多晶形晶体修饰及制剂分别公开在WO2007/128721及WO2007/128724中，其公开内容在此整体引入。特定DPP-4抑制剂与二甲双胍或其它组合药物的制剂公开在WO2009/121945中，其公开内容在此整体引入。

利格列汀/二甲双胍IR(立即释放)的二重固定组合(片剂)的典型剂量规格为2.5/500mg、2.5/850mg及2.5/1000mg，其可每天给药1至3次，尤其每天两次。

利格列汀/二甲双胍XR(延长释放)的二重固定组合(片剂)的典型剂量规格为5/500mg、5/1000mg及5/1500mg(每一个片剂)或2.5/500mg、2.5/750mg及2.5/1000mg(每两个片剂)，其可每天给药1至2次，尤其每天一次，优选晚上伴随晚餐服用。

在某些实施方式中，利格列汀/二甲双胍XR(延长释放)的二重固定组合(片剂)(例如5/1000mg、2.5/1000mg或2.5/750mg剂量规格)在进食条件或禁食条件下给药(例如每天一次)。

本发明另外提供如本发明所定义的DPP-4抑制剂，其与二甲双胍一起用于(追加或起始)组合治疗中(例如盐酸二甲双胍的每天总量为500至2000mg(或每天直至2500mg盐酸二甲双胍)，例如500mg、850mg或1000mg，每天一次或两次)。

例如，本发明另外涉及如本发明所定义的DPP-4抑制剂(尤其利格列汀，例如，5mg日剂量，优选每天给药一次)，其用于与二甲双胍(例如，每天给药一次或两次)的(追加)组合治疗中，例如，总日用量为500至2000mg(或直至2500mg)盐酸二甲双胍(例如，1000mg至2000mg、或1500mg至2000mg，例如500mg、1000mg、1500mg、2000mg或2500mg日用量)，例如，给药为500mg、750mg、850mg或1000mg，每天一次或两次，特别用于尽管采用二甲双胍治疗而仍然血糖控制不足的II型糖尿病患者中(例如，二线或三线治疗)。

例如，本发明另外涉及如本发明所定义的DPP-4抑制剂(尤其利格列汀，例如，5mg日剂量，优选每天给药一次)，其用于与二甲双胍(例如，每天给药一次或两次)的(初始)组合治疗中，例如，盐酸二甲双胍总日用量为500至2000mg(或直至2500mg)(例如，1000mg至2000mg、或1500mg至2000mg，例如500mg、1000mg、1500mg、2000mg或2500mg日用量)，例如，给药为500mg、750mg、850mg或1000mg，每天一次或两次，特别用于血糖控制不足的(未用药)II型糖尿病患者中(例如，一线治疗)。

对于另外的实例，本发明涉及如本发明所定义的与二甲双胍共同给药的DPP-4抑制剂(尤其利格列汀，例如，5mg的口服日剂量，优选每天给药一次)，例如，盐酸二甲双胍总日用量为1000mg，优选每天给药一次(优选在晚间时段)，其用于单独的饮食和运动不足以控制血糖的(未用药，初诊)II型糖尿病患者中(例如，一线治疗，例如处于饮食和运动方案且先前未采用口服抗糖尿病药物治疗或胰岛素治疗的患者)。

对于另外的实例，本发明涉及如本发明所定义的与二甲双胍共同给药的DPP-4抑制剂(尤其利格列汀，例如，5mg的口服日剂量，优选每天给药一次)，例如，盐酸二甲双胍总日用量为1500mg至2000mg，优选为立即释放形式，优选每天给药一次，其用于单独的饮食和运动不足以控制血糖的(未用药，初诊)II型糖尿病患者(例如，HbA1c含量8.5％至12.0％)中(例如，一线治疗，例如处于饮食和运动养生且先前未采用口服抗糖尿病药物治疗或胰岛素或GLP-1受体激动剂治疗的患者)。

关于实施方式B，实施方式B的DPP-4抑制剂的合成方法描述在科学文献和/或公开专利文献中。

本发明活性化合物可通过各种方式给药，例如通过口服、口腔、舌下、肠道、肠胃外(例如，经皮、肌内或皮下)、吸入(例如，液体或粉末吸入、气溶胶)、肺部、鼻内(例如，喷雾)、腹膜内、阴道、直肠、或局部给药途径，并可单独或一起配制为含有适于各给药途径的常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂及媒介物的适合剂量单位制剂。

在一个实施方式中，根据本发明的DPP-4抑制剂优选口服给药。

DPP-4抑制剂的合适剂量和剂型可由本领域技术人员确定，并可包括本发明所述的或相关参考文献中的那些。

对于在温血脊椎动物(特别是人)中的药物应用而言，本发明化合物通常以0.001-100mg/kg体重、优选以0.01-15mk/kg或0.1-15mg/kg的剂量使用，在每一情形下每天使用1-4次。出于此目的，任选与其它活性物质组合的化合物可与一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂一起掺入，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(例如，硬化脂)或其合适的混合物一起掺入到常规的盖仑制剂(例如，素片或包衣片、胶囊、粉剂、混悬剂或栓剂)中。

因此，包含如本发明所定义DPP-4抑制剂的根据本发明的药物组合物由技术人员使用如本领域中所述的且适于所需给药途径的药学上可接受的制剂赋形剂制备。此类赋形剂的实例可包括但不限于稀释剂、粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动促进剂、结晶延缓剂、崩解剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂和/或乳化剂。

本发明DPP-4抑制剂的口服制剂或剂型可根据已知技术来制备。

根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或剂型(例如，口服片剂)可典型含有作为赋形剂(除活性成分以外)的例如：一种或多种稀释剂、粘合剂、崩解剂、和润滑剂，优选各自如下文中所公开的。在一个实施方式中，崩解剂可为任选的。

用于根据实施方式A的化合物的合适稀释剂的实例包括纤维素粉末、磷酸氢钙、赤藻糖醇、低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。

用于根据实施方式A的化合物的合适润滑剂的实例包括滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。

用于根据实施方式A的化合物的合适粘合剂的实例包括共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉，或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。

用于根据实施方式A的化合物的合适崩解剂的实例包括玉米淀粉或交聚维酮。

制备根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的(口服)制剂或剂型的合适方法为

·将与合适的压片赋形剂呈粉末混合物形式的活性物质直接压片；

·用合适的赋形剂制粒，随后与合适的赋形剂混合，随后压片以及薄膜包衣；或

·将粉末混合物或颗粒装入胶囊。合适的制粒方法为

·在强力混合器中湿法制粒，然后通过流化床干燥

·一罐式制粒(one-potgranulation)；

·流化床制粒；或

·用合适的赋形剂干法制粒(例如，通过滚筒压缩)且随后压片或装入胶囊。

根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的示例性组合物(例如片芯)包含第一稀释剂甘露糖醇、具有额外粘合剂特性的作为第二稀释剂的预胶化淀粉、粘合剂共聚维酮、崩解剂玉米淀粉，以及作为润滑剂的硬脂酸镁；其中共聚维酮和/或玉米淀粉为可选的。

根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的片剂可经薄膜包衣，薄膜包衣优选包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化钛及氧化铁(例如红色和/或黄色)。

对于本发明DPP-4抑制剂剂型、配方及给药的另外细节，参照科学文献和/或公开专利文献，特别是本发明引用的那些。

这些药物组合物(或制剂)可以以多种方式包装。通常，分配的物件(articlefordistribution)包括以恰当形式包含一种或多种药物组合物的一种或多种容器。片剂典型包装在易于处置、分配和保存的合适内包装内，且在保存期间与环境长时间接触时确保组合物的适当稳定性。片剂的内包装可为瓶或泡罩包装。

例如用于包含根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或组合(片剂)的合适的瓶可由玻璃或聚合物(优选聚丙烯(PP)或高密度聚乙烯(HD-PE))制成，并用螺旋帽密封。螺旋帽可提供防儿童开启安全封口(childresistantsafetyclosure)(例如按压旋转封口(press-and-twistclosure))，用于防止或阻止儿童接近内容物。若需要(例如在高湿度地区)，提供额外使用干燥剂(例如膨润土、分子筛或优选硅胶)，可以延长包装的组合物的贮存期限。

例如用于包含根据本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或组合(片剂)的合适的泡罩包装包括顶箔(topfoil)(其可被片剂撕裂)和底部(其包括用于片剂的口袋)，或由其组成。顶箔可包含金属箔片，特别是铝箔或铝合金箔片(例如具有20μm至45μm，优选20μm至25μm的厚度)，并在其内侧(密封侧)通过热封聚合物层包覆。底部可包含用聚偏氯乙烯(PVDC)包覆的多层聚合物箔片(例如聚氯乙烯(PVC))；或用聚三氟氯乙烯(PCTFE)压层的PVC箔片或多层聚合物-金属-聚合物箔片(例如冷成形的(cold-formable)压层的PVC/铝-聚酰胺组合物)。泡罩包装的实例可包括铝/铝、铝/PVC/聚醋酸乙烯共聚物-丙烯酸酯或铝/PVC/PCTFE/PVC泡罩。

为确保尤其在湿热气候条件下具有长贮存期限，可将由多层聚合物-金属-聚合物箔片(例如层压的聚乙烯/铝/聚酯组合物)制成的其它外包装或小袋用于泡罩包装。此小袋封装中的补充干燥剂(例如膨润土、分子筛或优选硅胶)可甚至在这些苛刻条件下进一步延长贮存期限。

物件可能还包括标签或包装说明书，其参考通常包括在治疗产品的商用包装内的说明书，其可包含适应症、用法、用量、给药、禁忌症和/或使用该治疗产品的注意事项等信息。在一个实施方式中，标签或包装说明书指出该组合物可用于本发明所述的任何目的。

关于第一实施方式(实施方式A)，当实施方式A中本发明所提及的DPP-4抑制剂经静脉内给予时，其通常所需的剂量为0.1mg至10mg、优选0.25mg至5mg，且当口服给予时，为0.5mg至100mg、优选2.5mg至50mg或0.5mg至10mg、更优选2.5mg至10mg或1mg至5mg，在每一情形下每天给予1-4次。因此，例如，当口服给予时，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的量为0.5mg至10mg/患者/天、优选2.5mg至10mg或1mg至5mg/患者/天。

用包含实施方式A中本发明所提及的DPP-4抑制剂的药物组合物所制备的剂型以0.1-100mg的剂量范围含有活性成份。因此，例如，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体口服剂量规格为0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及10mg。

本发明DPP-4抑制剂的具体实施方式指那些以低剂量水平治疗有效的口服给予的DPP-4抑制剂，例如以每患者每天<100mg或<70mg、优选<50mg、更优选<30mg或<20mg、甚至更优选1mg至10mg，特别1mg至5mg(更特别为5mg)的口服剂量(若需要，分成1-4个单独剂量，尤其是1或2个单独剂量，其大小可相同，优选地每天一次或两次口服给予(更优选每天一次)，有利地，在一天中任何时间在伴随或不伴随食物情况下给予。因此，例如每天口服剂量为5mg的BI1356可以每天一次给药方案(即每天一次5mg的BI1356)或以每天两次给药方案(即每天两次2.5mg的BI1356)，在任何时候伴随或不伴随食物给予。

根据本发明的组合及组合物中活性成分的剂量可不同，但活性成分的量应为获得合适的剂型的量。因此，所选剂量及所选剂型将取决于所需治疗效果、给药途径及治疗持续时间。组合的剂量范围可为单一药物的最大耐受剂量至较低剂量。

在本发明范围内强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(还称为BI1356或利格列汀)。BI1356呈现高效能、24小时持续作用及宽治疗窗。在每天一次服用1、2.5、5或10mg的BI1356的多个口服剂量达12天的II型糖尿病患者中，BI1356显示出有利的药效学及药代动力学性质(例如，参见下表3)：快速达到稳态(例如，在所有剂量组中，在治疗第二天与第五天间达到稳态血浆浓度(>90％的在第13天时给药前血浆浓度))、较少蓄积(例如，在高于1mg剂量下平均蓄积比R_A,AUC≤1.4)及保持DPP-4抑制的长效作用(例如，在5mg及10mg剂量水平具有几乎完全(>90％)DPP-4抑制，即在稳态下分别为92.3及97.3％抑制，以及在摄取药物后经24小时时间间隔有>80％抑制)、以及以≥2.5mg的剂量餐后2小时血糖波动显著降低达≥80％(在第一天时即已达到此降低)，且其中在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的蓄积量低于所给予剂量的1％且在第12天时增加至不超过约3-6％(对于所给予的口服剂量，肾清除率CL_R,ss为约14-约70mL/分钟，例如对于5mg剂量，肾清除率为约70ml/分钟)。在患有II型糖尿病的人群中，BI1356显示出与安慰剂相似的安全性及耐受性。使用约≥5mg的低剂量，BI1356可作为真正的每天一次的口服药物，且DPP-4抑制可持续整个24小时。在治疗口服剂量水平，BI1356主要经肝排泄且仅有一小部分(口服给予剂量的约<7％)经肾排泄。BI1356主要经胆无变化地排泄。经肾消除的BI1356部分随时间及剂量的增加仅略有增加，因此根据患者的肾功能可能无需改变BI1356的剂量。BI1356的非肾消除结合其低蓄积可能性及宽安全边际量可对肾功能不全及糖尿病肾病高发病率的患者人群具有明显益处。

表3：于稳态下(第12天)BI1356的药代动力学参数的几何平均值(gMean)及几何变异系数(g心血管)

*中值及范围[最小值-最大值]

NC由于大部分值低于定量下限而未计算

由于不同代谢功能障碍经常同时发生，因此经常需要使多种不同活性成份相互组合。因此，取决于所诊断的功能障碍，若使DPP-4抑制剂与常规用于各个障碍的一种或多种活性物质组合，可获得经改善的治疗结果，这些活性物质为例如一种或多种选自其它抗糖尿病物质中的活性物质，尤其降低血液中血糖浓度或脂质浓度、升高血液中HDL浓度、降低血压或治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质。

上述DPP-4抑制剂除其用于单一治疗外还可与一种或多种其它活性物质结合使用，借此可获得经改善的治疗结果。此组合治疗可作为这些物质的自由组合或以固定组合(例如以片剂或胶囊)的形式给予。为此所需组合药物的药物制剂可以药物组合物购得或者可通过技术人员使用常规的方法来配制。可以药物组合物购得的活性物质在现有技术的许多地方均有阐述，例如联邦制药工业协会(federalassociationofthepharmaceuticalindustry)的“Rote”每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制备商信息汇编(compilationofmanufacturers’informationonprescriptiondrugs)(称为“医生案头参考”(Physician’sDeskReference))中。

抗糖尿病组合药物的实例为二甲双胍；磺酰脲类，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲及格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；米格列奈；噻唑烷二酮类，例如罗格列酮及吡格列酮；PPARγ调节剂，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激动剂，例如来格列酮(rivoglitazone)、米格列酮(mitoglitazone)、INT-131及巴格列酮(balaglitazone)；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、indeglitazar及KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂，例如洛贝格列酮(lobeglitazone)；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰-CoA羧化酶(ACC1及ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如GPR119激动剂(SMT3-受体-激动剂)，例如GPR119激动剂5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素及胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素(insulinglusilin)、r-DNA-门冬胰岛素(insulinaspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、特戈胰岛素(insulintregopil)、锌胰岛素悬浮液及甘精胰岛素(insulinglargin)；肠抑胃肽(GIP)；胰淀素(Amylin)及胰淀素类似物(例如普兰林肽或达瓦林肽(davalintide))；GLP-1及GLP-1类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、lixisenatide(AVE-0010)、LY-2428757(聚乙二醇化的GLP-1)、杜拉鲁肽(dulaglutide)(LY-2189265)、塞马鲁肽(semaglutide)或阿必鲁肽(albiglutide)；SGLT2-抑制剂，例如达格列净(dapagliflozin)、舍格列净(sergliflozin)(KGT-1251)、阿格列净(atigliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、艾普格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)或托格列净(tofogliflozin)；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1,6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281，以及WO2006/041976)，或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域肌醇5-磷酸酶II型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂；KV1.3通道抑制剂；GPR40调节剂，例如[(3S)-6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭(bromocriptinemesylate)[Cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂及其它DPPIV抑制剂。

二甲双胍通常以约500mg至2000mg直至2500mg/天变化的剂量、使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给予，或以约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg(每天一次或两次)或约500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予缓释二甲双胍。具体剂量规格可为250、500、625、750、850及1000mg盐酸二甲双胍。

吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。

罗格列酮通常以4mg至8mg剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为2、4及8mg)。

格列本脲(优降糖)通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.5、3、4.5及6mg)。

格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量每天给予一次(或直至40mg，分两次)(典型剂量规格为5mg及10mg)，或延长释放的格列吡嗪以5-10mg(直至20mg)的剂量每天给予一次(典型剂量规格为2.5、5及10mg)。

格列美脲通常以1-2至4mg(直至8mg)的剂量给予，每天一次(典型剂量规格为1、2及4mg)。

格列本脲/二甲双胍二重组合通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1.25/250、2.5/500及5/500mg)。

格列吡嗪/二甲双胍二重组合通常以2.5/250至10/1000mg的剂量给予，每天两次(典型剂量规格为2.5/250、2.5/500及5/500mg)。

格列美脲/二甲双胍二重组合通常以1/250至4/1000mg的剂量给予，每天两次。

罗格列酮/格列美脲二重组合通常以4/1mg(每天一次或两次)至4/2mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为4/1、4/2、4/4、8/2及8/4mg)。

吡格列酮/格列美脲二重组合通常以30/2至30/4mg(每天一次)的剂量给予(典型剂量规格为30/4及45/4mg)。

罗格列酮/二甲双胍二重组合通常以1/500至4/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1/500、2/500、4/500、2/1000及4/1000mg)。

吡格列酮/二甲双胍二重组合通常以15/500mg(每天一次或两次)至15/850mg(每天三次)的剂量给予(典型剂量规格为15/500及15/850mg)。

非磺酰脲胰岛素促分泌素那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(直至360mg/天，典型剂量规格为60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量伴餐给予(直至16mg/天，典型剂量规格为0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲双胍二重组合可以1/500及2/850mg的剂量规格使用。

阿卡波糖通常以25至100mg的剂量伴餐给予。米格列醇通常以25至100mg的剂量伴餐给予。

降低血液中脂质浓度的组合药物实例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特及益多酯(etofyllinclofibrate)；烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂，例如{4-[(R)-2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；PPAR-α/δ激动剂；乙酰-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC2.3.1.26)的抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布(ezetimib)；结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊及考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F(reverseD4F)、LXR调节活性物质及FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)、JTT-705/达彻普(dalcetrapib)或来自WO2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受体调节剂；MTP抑制剂(例如lomitapide)及ApoB100反义RNA。

阿托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。

降低血压的组合药物的实例为β-阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔及卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米及地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦(azilsartan)及依普罗沙坦。

替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg或40mg至160mg。

升高血液中HDL浓度的组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂及增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。

用于治疗肥胖的组合药物实例为西布曲明；四氢尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)；阿利茨默(alizyme)(西替利司他(cetilistat))；右芬氟拉明；阿索开(axokine)；大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫纳班(rimonobant)；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))；β3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉(Ghrelin)受体调节剂；Pyy3-36；阿立新受体拮抗剂；特索芬辛(tesofensine)；以及布普品(bupropion)/纳曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的二重组合。

治疗动脉粥样硬化的组合药物实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281，以及WO2006/041976)；oxLDL抗体及oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；以及VCAM-1抑制剂。

此外，为了根据本发明的目的，本发明的具体DPP-4抑制剂可与DPP-4底物(特别是DPP-4的抗炎底物)组合使用，其可不同于GLP-1，此DPP-4底物包括(例如)但不限于以下一种或多种：

肠降血糖素：

胰高血糖素样肽(GLP)-1

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)

神经活性：

物质P

神经肽Y(NPY)

肽YY

能量稳态：

GLP-2

催乳素

垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)

其它激素：

PACAP27

人绒毛膜促性腺激素α链

生长激素释放因子(GHRF)

黄体化激素α链

胰岛素样生长因子(IGF-1)

CCL8/嗜酸粒细胞趋化因子

CCL22/巨噬细胞源趋化因子

CXCL9/干扰素-γ-诱导单核因子

趋化因子：

CXCL10/干扰素-γ-诱导蛋白-10

CXCL11/干扰素-可诱导T细胞化学引诱物

CCL3L1/巨噬细胞炎性蛋白1α亚型

LD78β

CXCL12/基质衍生因子1α和β

其它：

脑啡肽，胃泌素释放肽，血管抑制因子-1

肽组氨酸蛋氨酸，促甲状腺素α。

另外，本发明具体DPP-4抑制剂可与治疗肾病所需的一种或活性物质组合使用，所述活性物质例如选自利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB。

另外，本发明具体DPP-4抑制剂可与治疗或预防心血管疾病或事件(例如，主要心血管事件)所需的一种或活性物质组合使用。

此外，任选地，本发明具体DPP-4抑制剂可与一种或多种抗血小板剂(例如(低剂量)阿司匹林(乙酰水杨酸))、选择性COX-2或非选择性COX-1/COX-2抑制剂或ADP受体抑制剂(例如噻吩并吡啶(例如，氯吡格雷或普拉格雷(prasugrel))、依诺格雷(elinogrel)或替卡格雷(ticagrelor))或凝血酶受体拮抗剂(例如法普赛(vorapaxar))组合使用。

此外，任选地，本发明具体DPP-4抑制剂可与一种或多种抗凝血剂(例如，肝素)、香豆素(例如，华法林或苯丙香豆素)、Xa因子的戊多糖抑制剂(例如，磺达肝癸钠)、或直接凝血酶抑制剂(例如，达比加群)或Xa因子抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)或阿哌沙班(apixaban)或依度沙班(edoxaban)或奥米沙班(otamixaban))组合使用。

此外还任选地，本发明具体DPP-4抑制剂可与一种或多种治疗心力衰竭的试剂(例如WO2007/128761中提及的那些)组合使用。

本发明的范围并不限于本发明所述的具体实施方式。除本发明所述的那些以外，本领域技术人员由本发明公开内容应可明了本发明的各种修改。这些修改意欲落入随附的权利要求的范围内。

本发明所引用的所有专利申请均在此以其整体引入本发明作为参考。

足细胞损失的降低；足萼糖蛋白(podocalyxin)表达作为足细胞完整性的标记：

通过免疫组织化学使用使用足萼糖蛋白特异性抗体分析足萼糖蛋白的表达。分析来自于以下组中雄性糖尿病db/db小鼠(起始10周龄并治疗3个月)的肾切片：

糖尿病对照(n＝10)、利格列汀3mg/kg(n＝8)、依那普利20mg/kg(n＝10)和杂合对照小鼠(n＝8)。

所有肾小球染色强度的评价由两名不同的对于玻片不知情的肾脏病理专家半定量完成。

预定义评分梯度为0、1、2和3。0表示无表达，而当表达最高时给出3。采用非参数检验比较组均值。P值小于0.05考虑为显著的。

图1显示了在利格列汀-、依那普利-或媒介物-治疗糖尿病db/db小鼠及健康对照小鼠中作为足细胞完整性标记的足萼糖蛋白的表达。

此db/db小鼠中概念研究验证(摘要见下)表明DPP-4抑制可提供用于治疗与足细胞损失相关的蛋白尿疾病的一种新的治疗途径。此研究清晰证明了DPP-4抑制剂利格列汀在db/db小鼠中以不依赖于血糖的方式显著降低了足细胞损失(图1)。足细胞损失通过足萼糖蛋白染色确定。足萼糖蛋白(一种唾液酸糖蛋白)被认为是足细胞糖萼的主要成分。其为跨膜唾液粘蛋白CD34家族的成员。其包覆足细胞的继发足突。其为带负电荷的并因此用于保持邻近足突分离，从而保持尿滤过屏障开放。此功能进一步由揭示足细胞形态发生中必需作用的小鼠中的基因敲除研究所支持。

利格列汀的肾脏保护作用；足细胞的保护:

糖尿病肾病是末期肾病的主要原因。此研究考察了利格列汀在作为糖尿病肾病模型的重度胰岛素抵抗的老龄db/db小鼠中对于糖尿病肾病的作用。将雄性糖尿病db/db小鼠(10周)分为3组并用媒介物(n＝10)、利格列汀3mg/kg/天(n＝8)、或血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂依那普利20mg/kg/天(n＝10)治疗12周。将采用媒介物处理的杂合db/+小鼠作为对照(n＝8)。在基线处和之后的每月分析血清和尿液样本中的葡萄糖、甘油三酯、胰岛素、胱抑素C(Cystatin-C)和肌酐含量。定期监测体重、尿白蛋白排泄和OGTT。

在研究的最后评估肾脏组织学(肾小球硬化症、肾小管间质纤维化)和唾液酸糖蛋白足萼糖蛋白(肾小球中足细胞完整性的一种标记物，肾小球损伤标记物)、胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)、α-平滑肌肌动蛋白和I型胶原的表达。

结果：

在第22周时，相比于健康db/+小鼠，db/db小鼠显示出显著(p<0.01)更高的空腹血糖、胰岛素和甘油三酯含量，以及增加的体重。利格列汀和依那普利对于禁食或餐后葡萄糖含量具有有限作用。然而，组织学分析显示相比于采用糖尿病媒介物，以上两个治疗组中的肾小管间质纤维化和肾小球系膜基质扩张均几乎降低至对照水平(二者均p<0.05)。相比于采用依那普利治疗的那些，采用利格列汀治疗的db/db小鼠中尿白蛋白排泄率和肾小管间质纤维化显著减少(二者均p<0.05)。

媒介物处理db/db小鼠中足萼糖蛋白表达相比于db/+对照显著减少(1.59±0.2对比2.65±0.1；p<0.001)。相比于糖尿病小鼠，采用利格列汀和依那普利处理的小鼠具有显著更高的足萼糖蛋白表达(分别为2.3±0.2和2.4±0.2；二者均p<0.05)。

还在肾脏中测定了α-平滑肌肌动蛋白的表达模式作为系膜细胞损伤的标记。利格列汀治疗使糖尿病db/db小鼠间质和肾小球中α-平滑肌肌动蛋白-阳性成肌纤维细胞的表达正常化。对于I型胶原沉积获得了类似结果。

肾切片免疫组织化学染色显示db/db小鼠(1.67±0.07)相比于健康对照小鼠(2.15±0.1；P<0.01)的皮质肾小球中GLP-1R表达减少。相比于媒介物处理的糖尿病db/db小鼠，利格列汀治疗显著增加了db/db小鼠肾小球中GLP-1R的表达(1.90±0.04；P<0.05)。

总而言之，此研究提示利格列汀保护足细胞不受损伤并可因此有效治疗、预防糖尿病肾病或延迟其进展，而不依赖于其对于葡萄糖稳态的作用。此外，此研究提示利格列汀有用于治疗、预防肾小球硬化症和/或肾小管间质纤维化、或肾小球和/或肾小管间质损伤，或延迟其进展。此外，此研究提示利格列汀通过抑制足细胞损伤和成肌纤维细胞转化(α-SMA表达减少)而有用于肾脏保护。

此模型中利格列汀的肾脏保护作用似乎等效于采用ACE抑制剂治疗，后者为目前治疗糖尿病肾病的金标准。

利格列汀用于在糖尿病肾病推荐标准治疗的顶部(ontopofrecommendedstandardtreatment)减少白蛋白尿：

尽管优化治疗，患有II型糖尿病(T2D)的人群仍然处于高肾损伤风险中，其表现为白蛋白尿，并且许多发展为进行性肾衰竭。此外，尽管采用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂优化治疗，患有II型糖尿病(T2DM)的患者仍然处于进行性肾衰竭和心血管疾病的增加风险中，白蛋白尿已成为所述疾病的预测性生物标记。利格列汀(一种DPP-4抑制剂)之前已显示出在小鼠中替米沙坦的顶部(ontop)降低白蛋白的证据。我们探究了利格列汀在患有早期糖尿病肾病的T2D患者中对于白蛋白尿的临床作用。在无、单一、或二重口服降血糖背景治疗的顶部(ontop)的四项随机、双盲、24周、安慰剂对照的利格列汀(5mgqd)试验(例如利格列汀单一治疗，利格列汀追加至二甲双胍或利格列汀追加至二甲双胍加磺酰脲，或利格列汀加二甲双胍初始组合)具有尿白蛋白-肌酐比率(UACR)可用数据并被合并分析(n＝2472)。参与者若具有以下则将其包含入此分析中：i)30≤UACR≤3000mg/g肌酐；ii)在试验之前和期间采用ACE/ARB稳定治疗≥4周；和iii)eGFR>30ml/min/1.73m²。终末点为几何平均UACR的百分数改变。在此分析中，492名(19.9％)患者符合UACR和eGFR阈值，其中46％接受了稳定的ACE/ARB治疗(利格列汀n＝168；安慰剂n＝59)。利格列汀组(与安慰剂组对比)的平均基线A1C和中位UACR分别为8.2％(安慰剂组为8.5％)和76mg/g肌酐(安慰剂组为78mg/g肌酐)。24周后，安慰剂校正的A1C和FPG改变分别为–0.71％和–26mg/dl(二者均p<.0001)。利格列汀使经校正UACR显著降低33％(95％CI22至42％；p<.05)，与安慰剂降低-29％(-3至-48％；p<.05)相比有组间差异。总而言之，肾功能和血压是未改变的，虽然安慰剂组的更多患者接受了新的抗高血压药物(17％对比利格列汀的11％)。先前未采用RAS阻断剂治疗的患者(n＝265)中的灵敏度分析发现了类似结果。利格列汀可能具有降血糖作用以外的肾脏保护特性。此保护作用可不依赖于人种。利格列汀可用于在患有早期糖尿病肾病的T2DM患者中在血管紧张素转化酶(ACE)抑制或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)治疗标准的顶部(ontop)治疗或减少白蛋白尿。

利格列汀用于在患有II型糖尿病和糖尿病肾病的患者中治疗白蛋白尿：

背景和目的：糖尿病已成为末期肾病最为常见的单一原因，且高比例的患有II型糖尿病(T2D)的个体在被诊断其糖尿病不久之后就发现具有微量白蛋白尿和明显肾病。最近已证实了利格列汀(一种DPP-4抑制剂)在处于肾病晚期的T2D患者中的血糖功效和安全性。在此报道了利格列汀在患有早期糖尿病肾病的T2D患者中对于白蛋白尿的临床作用。

材料和方法：利格列汀(5mgq.d.)作为单一治疗或各种降血糖背景治疗的追加治疗的七项随机、双盲、安慰剂对照试验(持续24-52周)具有尿白蛋白-肌酐比率(UACR)可用数据并符合分析条件(n＝4113)。24周治疗后生成数据以允许合并并定义以下两组：1)T2D早期阶段的糖尿病肾病(有和无口服降血糖背景治疗，例如利格列汀单一治疗，利格列汀追加至二甲双胍或利格列汀追加至二甲双胍加磺酰脲，或利格列汀加二甲双胍初始组合)：参与者来自四项24周关键III期试验，若他们具有持续的白蛋白尿(定义为30≤UACR≤3000mg/g(eGFR>30ml/min/1.73m²))并在基线状态采用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)稳定治疗(采用ACEi或ARB行进中治疗)；2)老年患者中的糖尿病肾病(包括胰岛素的各种降血糖背景治疗，例如利格列汀单一治疗，利格列汀追加至二甲双胍或利格列汀追加至二甲双胍加磺酰脲，或利格列汀加二甲双胍初始组合，或利格列汀与基础胰岛素组合)：患者来自所有七项试验，满足UACR标准30≤UACR≤3000mg/g(eGFR>30ml/min/1.73m²)并且年龄≥65岁(有或无采用ACEi或ARB的进行中治疗)。两组中的终末点均为24周后的几何平均UACR的百分数改变。

结果：对于组#1，2472名患者中的492名符合UACR标准，其中46％接受了稳定的ACEi/ARB治疗(利格列汀，n＝168；安慰剂，n＝59)。对于组#2，1331名患者年龄≥65岁，其中377名(28％)符合UACR标准(利格列汀，n＝232；安慰剂，n＝145)。组#1整体的平均基线HbA1c和中位UACR为8.3％和76mg/g，且组#2为8.1％(整体)，77mg/g(利格列汀)和86mg/g(安慰剂)。在组1中，安慰剂校正的HbA1c和空腹血糖改变分别为-0.71％和-1.4mmol/L(-26mg/dL)(二者均P<0.0001)。利格列汀使经校正UACR显著降低33％(95％CI:22％，42％；P<0.05)，与安慰剂降低-29％(95％CI:-3％，-48％；P<0.05)相比有组间差异。在组2中，利格列汀也使经校正UACR显著降低30％(95％CI:13％，43％；P<0.05)，与安慰剂-25％相比具有减少趋势(95％CI:-47％，+6％)。在所有七项研究中，各治疗未影响血压和肾功能至临床上有意义的程度。

结论：在直至52周的研究中，利格列汀在所预期的其降血糖作用之外降低白蛋白尿。白蛋白尿的改变似乎相比于基于结构改变可预期的更为快速(例如，整体UACR作用早在治疗持续第12周就出现了)。白蛋白尿的减少提示长期肾益处。

此外，利格列汀(5mgqd)在脆弱糖尿病肾病患者(有或无例如采用ACEi或ARB的附加标准背景治疗)中降低(微量)白蛋白尿，所述患者例如年龄≥65岁，典型具有较长糖尿病持续期间(>5年)，肾受损(例如轻度(60至<90eGFRml/min/1.73m²)或中度(30至<60eGFRml/min/1.73m²)肾受损)和/或更高基线UACR(例如微量或大量白蛋白尿晚期)。

在一些情况下，服从本发明治疗的糖尿病肾病患者可为高血压和/或基线下用药降血脂药物，例如使用(进行中)ACE抑制剂，ARB，β-阻断剂，钙-拮抗剂或利尿剂，或其组合，和/或使用(进行中)贝特类、烟酸或他汀类、或其组合的治疗。

采用利格列汀的肾脏安全性和结果：患有II型糖尿病的5466名患者中的Meta-分析：

糖尿病中长期血糖控制与减小的肾微血管并发症风险相关。利格列汀已在动物模型中显示出肾脏保护作用并显著减小II型糖尿病(T2D)相关肾病中的白蛋白尿。由于这些作用不依赖于短期血糖改善，因此推测利格列汀可具有肾脏保护作用。此研究的目的是评估在3期、随机、双盲、安慰剂对照试验(≥12周)中采用利格列汀的安全性/结果。使用复合主要终末点分析来自13项试验的预定义事件：新发作/出现：a)微量(首次记录UACR≥30mg/g)或b)大量(首次记录UACR≥300mg/g)白蛋白尿，c)CKD(血清肌酐增加≥250μmol/L)，d)CKD恶化(对比基线eGFR损失>50％)，e)急性肾衰竭(ARF，标准化MedDRA质疑)和f)死亡(任何原因)。在所包含的5466名患者中(平均基线HbA1c:8.2％且eGFR:91.4ml/min/1.73m2)，3505名接受利格列汀5mgqd且1961名接受安慰剂；累积暴露(人数、年数)分别为1756和1057。在接受利格列汀的448名(12.8％)患者中出现事件，而安慰剂为306名(15.6％)。利格列汀对比安慰剂的复合终末点风险比(HR)为0.84(95％CI0.72-0.97，p<.05)且未由于人种而显著改变，但在<65岁患者中对比>65岁患者更低(HR:0.77对比1.04)。单独肾终末点的RR持续减少：微量(-15％)和大量白蛋白尿(-12％)，CKD新发作(-56％)或恶化(-24％)，ARF(-7％)，以及死亡(-23％)。在此大meta-分析中，采用利格列汀治疗(5mg/天，例如，每天一次；例如，在II型糖尿病控制不足的患者中作为单一治疗或与其它抗糖尿病药物组合(例如，二甲双胍，磺酰脲，胰岛素，二甲双胍+磺酰脲，二甲双胍+胰岛素))在T2D患者中显著改善了肾安全性和结果。这些数据支持了利格列汀的直接肾脏保护作用。利格列汀可用于预防微量或大量白蛋白尿、慢性肾病(CKD)发作、CKD恶化、急性肾衰竭和/或死亡出现，减少或延迟其发作或减缓其进展。因此，利格列汀可用于预防肾脏发病率和/或死亡率，降低其风险或延迟其发作或减缓其进展，优选在T2DM患者中。特别地，利格列汀可用于预防CKD，降低其风险或延迟其发作/出现或减缓其进展，优选在T2DM患者中。

在一些情况下，服从本发明肾脏保护或风险降低(例如，预防微量或大量白蛋白尿、慢性肾病(CKD)发作、CKD恶化、急性肾衰竭和/或死亡出现，减少或延迟其发作或进展)的(处于风险中的)患者(尤其II型糖尿病患者)可具有肾/心血管病史和/或用药(任选除抗糖尿病药物以外)，例如糖尿病肾病、大血管疾病(例如，冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病、高血压)、微血管疾病(例如，糖尿病肾病、神经病、视网膜病变)、冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周动脉疾病、高血压、曾经吸烟者或现时吸烟者，和/或用药乙酰水杨酸、抗高血压药和/或降血脂药，例如使用(进行中)乙酰水杨酸、ACE抑制剂、ARB、β-阻断剂、钙-拮抗剂或利尿剂、或其组合治疗，和/或使用(进行中)贝特类、烟酸或他汀类、或其组合治疗。

在一些另外情况下，服从本发明肾脏保护或风险降低(例如，预防微量或大量白蛋白尿、慢性肾病(CKD)发作、CKD恶化、急性肾衰竭和/或死亡出现，减少或延迟其发作或进展)的(处于风险中的)患者(尤其II型糖尿病患者)可为具有增加的肾事件风险的患者(例如每1.73m²eGFR<60mL/min或，特别是<30mL/min的患者)，微量或大量白蛋白尿患者，和/或老年患者(例如>70岁)。

实施例

为了更充分地理解本发明，陈列了本发明所给实施例。由以下实施例可明了本发明其它实施方式、特征或方面。以下实施例用于以实例方式示例性地说明本发明的原理，而非对其加以限制。

处于高心血管和肾微血管风险中的II型糖尿病患者的治疗：

可如下研究在II型糖尿病患者相关群体(例如处于高血管风险中)中采用利格列汀治疗对于心血管和肾(微血管)安全性、发病率和/或致死率以及相关功效参数(例如，HbA1c、空腹血糖、治疗持续性)的长期影响：

血糖控制不足的II型糖尿病患者(未用药或采用任意抗糖尿病背景药物预治疗，不包括采用GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂治疗，若≥连续7天，例如，具有HbA1c6.5-10％)，以及处于高心血管事件风险中的患者，例如，如下所定义的：

白蛋白尿(微量或大量)及先前大血管疾病：例如，根据如下所示状况I所定义的；

和/或

肾功能受损：例如，如根据如下所示状况II所定义的；

状况I：

先前大血管疾病，例如如a)-f)中一项或多项所定义的：

a)先前心肌梗塞(例如，>2个月)，

b)晚期冠状动脉疾病，例如通过以下任一项所定义的：

·冠状动脉造影或CT血管造影中2个或多个主要冠状动脉(例如，LAD(左前降支)、CX(回旋支)或RCA(右冠状动脉))≥50％管腔直径变窄，

·左侧主干冠状动脉具有≥50％管腔直径变窄，

·正性非侵入性压力测试，例如通过以下任一项确认的：

-在无左束支阻滞、沃-帕-怀综合征、左心室肥厚的患者中具有异常ST-T波段情况下的复极化异常、或起搏室性节律、心房颤动的正性ECG运动负荷试验，

d)先前缺血性或出血性中风(例如，>3个月)，

-成像技术显示估量为≥50％管腔直径变窄的至少一处损伤，

-先前经皮或外科颈动脉血管再生，

f)存在外周动脉疾病，例如通过以下任一项记录的：

-先前肢体血管成形术、支架术或搭桥术，

-先前由于大循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术，

-在至少一个肢体中≥50％管腔直径变窄的外周血管狭窄的血管造影证据(例如，外周动脉的定义：髂总动脉、髂内动脉，髂外动脉、股动脉、腘动脉)，

状况II：

肾功能受损(例如，具有或不具有心血管共病)，例如例如通过以下定义：

·肾功能受损(例如，如通过MDRD公式所定义的)伴随估算肾小球滤过率(eGFR)15-45mL/min/1.73m²伴随任意尿白蛋白与肌酐比值(UACR)，和/或

·肾功能受损(例如，如通过MDRD公式所定义的)伴随预估肾小球率过滤(eGFR)≥45-75mL/min/1.73m²伴随尿白蛋白与肌酐比值(UACR)>200mg/g肌酐或者>200mg/l(毫克白蛋白/升尿)或者>200μg/min(微克白蛋白/分钟)或者>200mg/24h(毫克白蛋白/24小时)；

采用利格列汀(优选5mg/天，口服给药，优选为片剂形式，任选与一种或多种其它活性物质(例如本发明所述的那些)组合)经一长期时段治疗(例如，4-5年，或优选至少48个月)，并与已采用安慰剂治疗(作为标准治疗顶部的追加治疗(asadd-ontherapyontopofstandardofcare))的患者比较。

在相比于安慰剂的非劣效性或优越性中可发现相比于接受安慰剂治疗的患者的治疗学成功的证据，该证据例如为：

在首次出现心血管或脑血管事件所经过的(更长)时间，例如，首次出现任意以下复合心血管终末点对象的时间：心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞及猝死)、非致命性心肌梗塞(排除隐匿性心肌梗塞)、非致命性中风、及(任选的)例如由于不稳定型心绞痛的住院治疗；和/或

在首次出现肾微血管事件所经过(更长)时间，例如，首次出现任意以下复合肾终末点对象的时间：肾死亡、持续性末期肾病、及eGFR持续减少50％或更多。

另外可在任意以下的(更小)数目或首次出现所经过(更长)时间发现治疗学成功：心血管死亡、(非)-致命性心肌梗塞、隐匿性MI、(非)-致命性中风、由于不稳定型心绞痛的住院治疗、由于冠状动脉重建术的住院治疗、由于周边血管再生的住院治疗、由于充血性心力衰竭的住院治疗、所有原因死亡、肾死亡、持续性末期肾病、eGFR损失、新近发生大量白蛋白尿、白蛋白尿进展、CKD进展、抗视网膜病变治疗需求；或白蛋白尿、肾功能、CKD改善；或认知功能改善或预防和/或防止加速认知下降.

认知功能的评估可通过作为认知功能测量的标准化测试，例如通过使用细微精神状态检查(MMSE)、连线测试(TMT)和/或词语流畅性测试(VFT)。

可在自基线HbA1c和/或FPG的更大改变中发现其他的治疗学成功(相比于安慰剂)。

可在研究结束时维持血糖控制(例如，HbA1c</＝7％)的研究治疗患者的更大比例中发现另外其他的治疗学成功。

可在研究末期维持血糖控制，无需附加的抗糖尿病药物(治疗期间)以获得HbA1c</＝7％的研究治疗患者的更大比例中发现另外其他的治疗学成功。

可在开始接受胰岛素或采用胰岛素治疗的研究治疗患者的更低比例中以及所用胰岛素剂量的更低剂量中发现另外其他的治疗学成功。

可在研究结束时体重自基线更小的改变中或≤2％体重增加的更高患者比例中或≥2％体重增加的更低患者比例中发现另外其他的治疗学成功。

Claims

1.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，或其药学上可接受的盐，其用于患有心血管和/或肾微血管疾病或处于其风险中的患者，例如处于高血管风险中的患者的治疗中。

2.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求1的用途，其中所述治疗为同时心脏保护和肾脏保护治疗。

3.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1或2的用途，其中所述治疗包括预防、防止选自以下的至少一项，延迟其出现、延迟其进展和/或降低其风险：心血管发病率、过早心血管死亡率、肾脏发病率及过早肾脏死亡率。

4.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1、2或3的用途，其中所述治疗包括：

预防、防止心血管或脑血管疾病或事件，降低其风险和/或延迟其出现，所述心血管或脑血管疾病或事件例如选自由以下构成的组：心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞、致命性心力衰竭、心源性休克和/或猝死)、非致命性中风(出血性或非出血性)及非致命性心肌梗塞(MI)(伴随或不伴随隐匿性MI)及，任选地，住院治疗(例如，由于不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、冠状血管再生过程、周边血管再生或充血性心力衰竭)，

和/或

预防、防止以下疾病，降低其风险、延迟其进展和/或延迟其出现：肾脏微血管疾病，例如选自由以下构成的组：白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)、慢性肾病(CKD)、肾受损、肾死亡、末期肾病及估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)。

5.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1、2、3或4的用途，其中所述治疗包括以下的组合方法：

预防选自以下的心血管或脑血管疾病或事件：心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞及猝死)、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)(可排除隐匿性MI)及，任选地，由于不稳定型心绞痛的住院治疗，

和

预防选自以下的肾脏微血管疾病或事件：肾死亡、末期肾病及估算肾小球滤过率损失(eGFR)(例如，自基线eGFR≥50％)。

6.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-5任一项的用途，其中所述治疗包括至少一种以下方法：

-改善和/或维持血糖控制和/或用于减少空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；

-预防或治疗糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作，所述糖尿病并发症例如微血管和大血管疾病，例如肾病、微量或大量白蛋白尿、蛋白尿、肾病综合征、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆受损、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律不齐、血管再狭窄、和/或中风；

-预防、减缓或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，延迟其出现，所述非酒精性脂肪肝病包括肝性脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化(例如预防、延迟、减弱、治疗或逆转肝性脂肪变性，(肝性)炎症和/或肝脂蓄积异常，或减缓其进展)；

-实现充分治疗效果所需的常规抗糖尿病药物剂量的降低；

-降低与常规抗糖尿病药物相关的不良反应的风险(例如，低血糖症或体重增加)；和/或

-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。

7.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-6任一项的用途，其中所述治疗包括预防、防止加速认知下降或受损、痴呆、和/或抑郁、情绪或焦虑障碍，延迟其出现、延迟其进展和/或降低其风险。

8.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-7任一项的用途，其中所述治疗包括治疗糖尿病，特别是II型糖尿病和/或糖尿病肾病和/或(微量或大量)白蛋白尿。

9.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-8任一项的用途，其中所述患者患有心血管疾病和/或肾微血管疾病或处于其风险中，例如高血管风险(例如，高心血管事件风险)患者。

10.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-9任一项的用途，其中所述患者患有

(a)微血管疾病(例如，视网膜病变、神经病或肾微血管疾病例如肾病、白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)、蛋白尿、慢性肾病(CKD)(例如，CKD1、2、3、4或5期)和/或肾受损(例如，轻度、中度或重度肾受损或末期肾病(ESRD))，和/或

(b)(先前)大血管(例如，心血管或脑血管)疾病(例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、(缺血性或出血性)中风、颈动脉疾病和/或外周动脉疾病)。

11.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-10任一项的用途，其中所述患者患有：

肾病或慢性肾病(CKD)(例如，CKD1、2、3、4或5期，特别是CKD3至5期)，包括例如，白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿，蛋白尿，特别是大量白蛋白尿)和/或肾受损(例如，轻度、中度或重度肾受损或末期肾病(ESRD)，特别是中度、重度或ESRD期和/或特别伴随白蛋白尿，更特别伴随大量白蛋白尿)；

具有或不具有(先前)大血管(例如，心血管或脑血管)疾病(例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、(缺血性或出血性)中风、颈动脉疾病和/或外周动脉疾病)。

12.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-11任一项的用途，其中所述患者患有：

以下两者：

白蛋白尿(例如，微量或大量白蛋白尿)

和

和/或

以下两者之一：

(轻度或中度)肾受损(例如，CKD1、2或3期，例如CKD1期，2期(轻度)或3a期(轻中度)，优选eGFR≥45-75mL/min/1.73m²)，伴随大量白蛋白尿，

或

13.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-12任一项的用途，其中所述患者患有：

(i)白蛋白尿(微量或大量)(例如尿白蛋白与肌酐比值(UACR)≥30mg/g肌酐或者≥30mg/l(毫克白蛋白/升尿)或者≥30μg/min(微克白蛋白/分钟)或者≥30mg/24h(毫克白蛋白/24小时))以及

先前大血管疾病，例如如a)-f)中一项或多项所定义的：

a)先前心肌梗塞，

b)晚期冠状动脉疾病，

c)高风险单支冠状动脉疾病，

d)先前缺血性或出血性中风，

e)存在颈动脉疾病，

f)存在外周动脉疾病；

和/或

(ii)肾功能受损(例如，具有或不具有心血管共病)，例如通过以下定义：

·肾功能受损伴随eGFR15-45mL/min/1.73m²，伴随任意尿白蛋白与肌酐比值(UACR)，和/或

·肾功能受损伴随eGFR≥45-75mL/min/1.73m²，伴随尿白蛋白与肌酐比值(UACR)>200mg/g肌酐或者>200mg/l(毫克白蛋白/升尿)或者>200μg/min(微克白蛋白/分钟)或者>200mg/24h(毫克白蛋白/24小时)。

14.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-13任一项的用途，其中所述患者是糖尿病患者，尤其II型糖尿病患者。

15.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-14任一项的用途，其中所述一种或多种其它活性剂是选自：其它抗糖尿病物质、降低血糖浓度的活性物质、降低血液中脂质浓度的活性物质、升高血液中HDL浓度的活性物质、降低血压的活性物质、治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质、和/或治疗或预防主要心血管事件所需的活性物质和/或抗血小板剂和/或抗凝血剂。

16.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-15任一项的用途，其中所述一种或多种其它活性剂是选自：其它抗糖尿病药物和/或抗高血压药物。

17.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-16任一项的用途，其中所述其它活性剂包括选自以下的抗糖尿病药物：二甲双胍、瑞格列奈、那格列奈、磺酰脲、吡格列酮、α-葡萄糖苷酶阻断剂及胰岛素。

18.任选与二甲双胍、磺酰脲和/或胰岛素组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-17任一项的用途。

19.任选与二甲双胍组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-18任一项的用途。

20.任选与胰岛素组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-19任一项的用途。

21.任选与利尿剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)例如替米沙坦组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-20任一项的用途。

22.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-21任一项的用途，其中所述患者是非糖尿病或糖尿病患者，例如LADA患者或优选II型糖尿病患者。

23.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-22任一项的用途，其中所述患者是糖尿病(优选II型糖尿病)患者，其未使用药物或采用一种或多种常规抗糖尿病药物预治疗，例如通过单独的饮食和运动而血糖控制不足的患者，或者通过饮食和运动加上尽管采用一种或多种常规抗糖尿病药物治疗而仍然血糖控制不足的患者。

24.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-23任一项的用途，其中所述患者是尽管采用一种或两种常规抗糖尿病药物治疗而仍然血糖控制不足的(经预治疗的)糖尿病(优选II型糖尿病)患者，所述抗糖尿病药物选自由以下构成的组：二甲双胍、噻唑烷二酮类(尤其吡格列酮)、磺酰脲类、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖)及胰岛素或胰岛素类似物，优选其中利格列汀在与所述一种或两种常规抗糖尿病药物的附加组合治疗中使用。

25.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-23任一项的用途，其中所述患者是通过单独的饮食和运动而血糖控制不足的(未使用药物的)糖尿病(优选II型糖尿病)患者，优选其中利格列汀在单一治疗中使用，或在与常规抗糖尿病药物的的初始组合治疗中使用，所述常规抗糖尿病药物选自由以下构成的组：二甲双胍、噻唑烷二酮类(尤其吡格列酮)、磺酰脲类、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖)及胰岛素或胰岛素类似物。

26.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-25任一项的用途，其中所述患者具有二甲双胍治疗背景。

27.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-26任一项的用途，其中所述患者是其糖尿病处于早期的糖尿病(尤其II型糖尿病)患者。

28.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-26任一项的用途，其中所述患者是其糖尿病处于晚期的糖尿病(尤其II型糖尿病)患者。

29.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-26任一项的用途，其中所述患者是其糖尿病与肾病或肾受损相关的糖尿病(尤其II型糖尿病)患者。

30.任选与一种或多种其它活性剂组合的利格列汀，其用于根据权利要求1-29任一项的用途，其中所述患者采用利格列汀治疗，任选与一种或多种其它活性剂组合，经一长期时段，例如至少1-6年、>/＝2年、或3-7年例如3-4年、3-5年、3-6年、4-5年、4-6年、5-6年或5-7年，优选至少48个月，更优选至少3年。