CN105175365B - 一种高效合成具有特定构型的β‑苄基丁内酯的方法 - Google Patents
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- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
本发明公开一种高效合成具有特定构型的β‑苄基丁内酯的方法，其特点是：以苯丙酸或其衍生物为起始原料，与噁唑烷酮类手性辅基缩合，在大位阻有机碱的作用下，卤乙酸酯进攻苯丙酸羰基邻位碳，成功构建特定手性中心后，水解并回收辅基，相应产物通过分子内酯交换反应生成具有特定构型的β‑苄基丁内酯。利用本发明制备的β‑苄基丁内酯可以应用于大量具有潜在药用价值的二苄基型木脂素的化学合成，具有原料廉价易得，步骤短，收率高，光学纯度高的特点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种重要医药中间体的制备方法，特别是涉及一种高效合成具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，属于医药领域。
技术背景：
文献报道(Kamlage，S.et.al.Chem.Comm.)，β-苄基丁内酯可以用如下路线来制备：
该方法有如下不足：
1、该方法共需4步反应，每一步反应都需要使用催化剂，而且其中有3步还需要使用贵重金属催化剂；
2、该方法只适用于R构型的β-苄基丁内酯的制备；
3、总收率偏低，只有7.4～34.7％，尤其是NMO氧化一步，收率仅为50％左右。
4、由于氢化反应需要使用特定的装备，使得总体制备成本过高。
文献报道(Hughes，G.et.al.JACS.2003)还可以用如下路来制备β-苄基丁内酯：
该方法有如下不足：
此路线可以视为上一条路线的改良版，把α，β-不饱和丁内酯的收率从原先的11.0～36.8％提高到65.6％。并且，减少了整条路线金属催化剂的种类，但是，对于碳碳双键的不对称氢化，反应操作极为复杂，用到的手性催化剂较为昂贵，光学纯度仅为92％。不对称催化氢化已经成为这条路线的瓶颈。
文献报道(Bolm.Et.al.Synlett，2001；Rudroff，F.et.al.Adv.Synth.Catal.2007；Torres，P.et.al.Angew.Chem.Int.Edit，2008；Riebel，A.et.al.Chem.Cat.Chem.2014)，利用生物发酵技术，以消旋3-苄基环丁酮为起始原料，选择多种微生物或酶进行发酵，制备β-苄基丁内酯：
该方法的不足之处：
原料不容易制备，底物适用性不强，光学纯度偏低。
发明内容：
本发明的目的在于解决现有技术存在的上述不足，提供一种具有特定构型的β-苄基丁内酯的全新高效的制备方法。本发明的特点是路线短，收率高，光学纯度有保障，可以实现工业化生产。
本发明所述的具有特定构型的β-苄基丁内酯的制备方法，可以通过以下反应式来具体说明：
为了清楚直观描述该技术路线，现将该反应式进行了简化，不代表放弃权利要求书中提到的权利。该反应图式中，R1和R2所代表的取代基选自氢、卤素、烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羰基、羧基；R3所代表的取代基代表脂肪烷基，如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等，或者是芳香烷烃如苯基、苄基等。
步骤1，以苯丙酸或其衍生物(1)为起始原料，与(S)构型或者(R)构型噁唑烷酮类手性辅基缩合生成酰胺(2)。具体而言，将1当量苯丙酸或其类似物溶于无水四氢呋喃或者乙醚中，加入1～5当量的三乙胺，降至0℃以下后，滴加特戊酰氯，反应0.5～1h后，加入1.0～1.1当量的(S)或者(R)构型的手性辅基和1.0～1.1当量的无水氯化锂，继续在低温条件下搅拌1～2h，直至原料反应完全。出于高效的考虑，温度最好控制在-30～-15℃之间，温度过高，副产物增加；温度过低，反应时间延长。
步骤2，用大位阻有机碱选择性拔去羰基邻位碳原子上的氢，然后卤乙酸酯对其进行亲电进攻，得到具有特定手性构型的酯(3)。具体而言，将1当量的化合物2溶于无水四氢呋喃中，降至-100～-50℃，加入1.0～1.5当量的大位阻的有机碱，反应0.5～1h后，加入1.5～2.0当量的卤代乙酸酯，继续在低温下反应1～2h，直至原料反应完全。虽然该手性中心的构建主要是通过手性辅基上大位阻效应来实现，但是温度过高会使得试剂的活性提高，最终结果是降低了产物的光学纯度。
步骤3：利用还原法脱除并回收手性控制辅基，得到相应的既有醇羟基又有酯基的产物(4)。具体而言，将1当量的化合物3溶于四氢呋喃与水的混合溶剂中，冰浴条件下加入1.0～2.0当量的硼氢化钠，室温反应1～2h，直至反应完全。
步骤4：步骤三所得产物发生分子内酯交换反应得到具有有特定手性构型的β-苄基丁内酯。具体而言，将1当量的化合物4溶于苯或者甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酸，70～100℃反应2～4h，直至反应完全。这里所指的“催化量”通常是指0.05～0.1当量，不同的底物，具体反应条件略有差异，可以通过升高温度、增加催化剂用量或者延长反应时间来进行调整。
所述的苯丙酸或其衍生物的结构为：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6是某个或多个同时具有相同或者不同的取代基，R6可以具有单一构型，也可以为外消旋；
R1、R2、R3、R4、R5和R6的取代基选自如下基团：氢、卤素、烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羰基、羧基。
所述的噁唑烷酮类手性控制辅基，其结构为：
或者
其中，R′1、R′2和R′3是单个或多个同时具有相同或者不同的取代基；取代基选自如下基团：氢、烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基。
所述的大位阻有机碱选自但不局限于二异丙基胺基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾，所用溶剂是乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类或正己烷、甲苯、苯等烃类，或由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度为-100～40℃。
所述的利用还原法脱除手性辅基，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、二异丙基氢化铝锂中的一种；所用溶剂是甲醇、乙醇醇类，或是四氢呋喃、1，4-二氧六环醚类，也可以是水，还可以是由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度-20～100℃。
所述的分子内酯交换反应所使用催化剂，为苯磺酸或是苯环上有取代的苯磺酸，它们是游离的，也可以是与有机碱反应形成的盐；所用溶剂是1，4-二氧六环或联苯醚等醚类或苯、甲苯、二甲苯等烃类，或由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度40～120℃。
需要特别强调的是，本发明所述的具有特定构型的β-苄基丁内酯的制备方法，除了可以制备(S)或者(R)构型β-苄基丁内酯外，还可以制备苯环上芳香碳原子被氮、氧或硫等原子取代的(S)或者(R)构型β-苄基丁内酯类似物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：原料廉价易得，步骤短，收率高，光学纯度高。
表1本发明与现有文献报道目标化合物技术数据对比
需要指出的是，优于不同文献其起始原料不同，反应总步骤以及总收率亦有区别。
具体实施方式：
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他实施例，都应属于本发明保护的范围。
实施例
1、(R)-β-(3，4-二甲氧基苄基)丁内酯的制备
将3，4-二甲氧基苯丙酸(2.1g，10mmol，1.0eq.)溶于60mL无水THF中，于-20℃滴加特戊酰氯(1.2mL，10mmol，1.0eq.)和三乙胺(4.2mL，30mmol，3.0eq.)，继续搅拌20min。滴加(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(1a，1.6g，9.0mmol，0.9eq.)的THF溶液(20mL)，一次性加入LiCl(420mg，10mmol，1.0eq.)，于该温度下继续搅拌20min。然后升至室温继续搅拌2h。TLC显示原料反应完全。反应液减压浓缩至约20mL，乙酸乙酯稀释，依次用5％硫酸氢钾水溶液、10％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。得白色固体(2a)3.27g，收率98.0％。[α]D 25＝+45.1(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.38(m，3H)，7.17(d，J＝6.7Hz，2H)，6.81(m，3H)，4.67(m，1H)，4.21-4.15(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.35-3.16(m，3H)，3.04-2.91(m，2H)，2.75(dd，J＝13.3，9.6Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.49，153.46，148.88，147.51，135.17，133.06，129.42，129.08，128.96，127.38，120.45，111.89，111.25，66.18，55.93，55.86，55.12，37.83，37.31，30.00，26.51；ESI-MS：370.2[M+H]+，392.1[M+Na]+。
将化合物2a(2.13g，5.77mmol，1.0eq.)溶于100mL无水THF中，降至-78℃，加入4.3mL NaHMDS(规格为2M)，反应1h后，加入溴乙酸叔丁酯(1.7mL，11.53mmol，2.0eq)，继续在-78℃反应2h。TLC显示反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，剩余物溶于100mL乙酸乙酯中，依次用5％硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶10)，得2.58g白色固体(3a)，收率92.5％。[α]D 25＝+117.9(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.31(m，2H)，7.29-7.26(m，3H)，6.87(s，1H)，6.77(s，2H)，4.62-4.49(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.10(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，3.97(t，J＝8.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.31(dd，J＝13.4，2.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.1，6.0Hz，1H)，2.83(dd，J＝17.0，11.0Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.4，10.0Hz，1H)，2.56(dd，J＝13.1，9.4Hz，1H)，2.38(dd，J＝16.9，3.9Hz，1H)，1.46(s，1H)，1.40(s，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.8，170.7，152.4，148.3，147.2，135.0，130.0，128.9，1238.3，126.6，120.6，111.6，110.3，80.2，65.3，55.3，55.2，55.0，40.8，37.3，37.0，36.1，27.4；ESI-MS：506.1[M+Na]+。
将化合物3a(2.50g，5.17mmol)溶于80mL四氢呋喃中，加入20mL水，分批加入硼氢化钠(293.7mg，5.76mmol，1.5eq)，室温搅拌1～2h，TLC显示完全，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，乙酸乙酯稀释后，缓慢滴加1M盐酸直至无气泡生成。依次用5％硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得1.52g无水透明液体(4a)，收率94.7％。[α]D 25＝-10.2(c 1.0，CHCl3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(m，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62(dd，J＝10.3，3.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.4，4.6Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，2.36-2.23(m，3H)，2.18(br，1H)，1.45(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ172.4，148.2，146.8，131.6，120.6，111.7，110.5，80.1，64.4，55.3，55.2，39.2，36.8，36.3，27.5；ESI-MS：333.2[M+Na]+。
将化合物4a(1.50g，4.83mmol)溶于20mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(41.6mg，0.24mmol，0.05eq)，于80℃反应1h。TLC显示反应完全，加压浓缩，除去甲苯。残渣溶于乙酸乙酯后，依次用10％碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(PE∶EA＝2∶1)，得1.14g无色透明液体，收率87.2％，ee值为97％。[α]D 25＝+6.4(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.34(dd，J＝9.0，7.1Hz，1H)，4.05(dd，J＝9.0，6.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，2.83(dq，J＝14.1，7.0Hz，1H)，2.78-2.66(m，2H)，2.61(dd，J＝17.5，8.1Hz，1H)，2.30(dd，J＝17.5，6.8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ176.3，148.5，147.3，130.2，120.0，111.2，110.8，72.0，55.3，55.2，38.0，36.7，33.6；ESI-MS：237.1[M+H]+，259.1[M+Na]+。
2、(S)-β-(3，4-二甲氧基苄基)丁内酯的制备
将3，4-二甲氧基苯丙酸(4.2g，20mmol，1.0eq.)溶于100mL无水乙醚中，于-20℃滴加特戊酰氯(2.4mL，20mmol，1.0eq.)和三乙胺(8.4mL，60mmol，3.0eq.)，继续搅拌20min。滴加(R)-4-苄基-2-恶唑烷酮(1b，3.2g，18.0mmol，0.9eq.)的THF溶液(10mL)，一次性加入LiCl(840mg，20mmol，1.0eq.)，于该温度下继续搅拌20min。然后升至室温继续搅拌2h。TLC显示原料反应完全。反应液减压浓缩至约20mL，乙酸乙酯稀释，依次用5％硫酸氢钾水溶液、10％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。得白色固体(2b)6.32g，收率95.0％。[α]D 25＝-42.7(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.38(m，3H)，7.17(d，J＝6.7Hz，2H)，6.81(m，3H)，4.67(m，1H)，4.21-4.15(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.35-3.16(m，3H)，3.04-2.91(m，2H)，2.75(dd，J＝13.3，9.6Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.49，153.46，148.88，147.51，135.17，133.06，129.42，129.08，128.96，127.38，120.45，111.89，111.25，66.18，55.93，55.86，55.12，37.83，37.31，30.00，26.51；ESI-MS：370.2[M+H]+，392.1[M+Na]+。
将化合物2b(4.26g，11.54mmol，1.0eq.)溶于100mL无水THF中，降至-78℃，加入8.6mL NaHMDS(规格为2M)，反应1h后，加入溴乙酸叔丁酯(3.4mL，23.0mmol，2.0eq)，继续在-78℃反应2h。TLC显示反应完全，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，剩余物溶于100mL乙酸乙酯中，依次用5％硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶10)，得5.10g白色固体(3b)，收率91.4％。[α]D 25＝-120.0(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.31(m，2H)，7.29-7.26(m，3H)，6.87(s，1H)，6.77(s，2H)，4.62-4.49(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.10(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，3.97(t，J＝8.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.31(dd，J＝13.4，2.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.1，6.0Hz，1H)，2.83(dd，J＝17.0，11.0Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.4，10.0Hz，1H)，2.56(dd，J＝13.1，9.4Hz，1H)，2.38(dd，J＝16.9，3.9Hz，1H)，1.46(s，1H)，1.40(s，4H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.8，170.7，152.4，148.3，147.2，135.0，130.0，128.9，1238.3，126.6，120.6，111.6，110.3，80.2，65.3，55.3，55.2，55.0，40.8，37.3，37.0，36.1，27.4；ESI-MS：506.1[M+Na]+。
将化合物3b(5.00g，10.34mmol)溶于60mL甲醇中，分批加入硼氢化钠(587.4mg，11.52mmol，1.5eq)，室温搅拌1～2h，TLC显示完全，减压浓缩除去大部分甲醇，乙酸乙酯稀释后，缓慢滴加1M盐酸直至无气泡生成。依次用5％硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3.21g无水透明液体(4b)，收率97.2％。[α]D 25＝+9.8(c1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(m，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62(dd，J＝10.3，3.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.4，4.6Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，2.36-2.23(m，3H)，2.18(br，1H)，1.45(s，9H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ172.4，148.2，146.8，131.6，120.6，111.7，110.5，80.1，64.4，55.3，55.2，39.2，36.8，36.3，27.5；ESI-MS：333.2[M+Na]+。
将化合物4b(3.0g，9.66mmol)溶于50mL苯中，加入对甲苯磺酸(167.4mg，0.97mmol，0.1eq)，回流反应1h。TLC显示反应完全，加压浓缩，除去苯。残渣溶于乙酸乙酯后，依次用10％碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(PE∶EA＝2∶1)，得2.12g无色透明液体，收率92.9％，ee值为98％。[α]D 25＝-6.3(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.34(dd，J＝9.0，7.1Hz，1H)，4.05(dd，J＝9.0，6.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，2.83(dq，J＝14.1，7.0Hz，1H)，2.78-2.66(m，2H)，2.61(dd，J＝17.5，8.1Hz，1H)，2.30(dd，J＝17.5，6.8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ176.3，148.5，147.3，130.2，120.0，111.2，110.8，72.0，55.3，55.2，38.0，36.7，33.6；ESI-MS：237.1[M+H]+，259.1[M+Na]+。
Claims (8)
1.一种制备具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，其特征在于：以苯丙酸或其衍生物为起始原料，与噁唑烷酮类手性控制辅基缩合，在大位阻有机碱的作用下，卤乙酸酯进攻苯丙酸羰基邻位碳，成功构建特定手性中心后，水解并回收辅基，相应产物通过分子内酯交换反应生成具有特定构型的β-苄基丁内酯，其反应式为：
反应式中，R1和R2所代表的取代基选自氢、卤素、烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羰基或羧基；R3所代表的取代基选自脂肪烷基或者是芳香烷烃，所述脂肪烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，所述芳香烷烃为苯基或苄基；
其中的具体步骤为：
步骤1，以苯丙酸或其衍生物（1）为起始原料，与(S)构型或者(R)构型噁唑烷酮类手性控制辅基缩合生成酰胺（2）；
步骤2，用大位阻有机碱选择性拔去羰基邻位碳原子上的氢，然后卤乙酸酯对其进行亲电进攻，得到具有特定手性构型的酯（3）；
步骤3：利用还原法脱除并回收噁唑烷酮类手性控制辅基，得到相应的既有醇羟基又有酯基的产物（4）；
步骤4：步骤3所得产物发生分子内酯交换反应得到具有特定手性构型的β-苄基丁内酯；
所述的（S）M为 噁唑烷酮类手性控制辅基；
所述大位阻有机碱选自二异丙基胺基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钾。
2.如权利要求1所述的制备具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，其特征在于：所述的噁唑烷酮类手性控制辅基，其结构为：
或者
其中，R＇ 1、R＇ 2和R＇ 3是单个或多个同时具有相同或者不同的取代基；取代基选自如下基团：氢、烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基。
3.如权利要求1所述的制备具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，其特征在于：利用还原法脱除噁唑烷酮类手性控制辅基，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、二异丙基氢化铝锂中的一种，所用溶剂是甲醇或乙醇，或是四氢呋喃、1,4-二氧六环、水、或是由所述溶剂组成的混合溶剂，反应温度-20~100℃。
4.如权利要求1所述的制备具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，其特征在于：分子内酯交换反应所使用催化剂为苯磺酸或是对甲苯磺酸；所用溶剂是1,4-二氧六环或联苯醚或苯、甲苯、二甲苯，或由所述溶剂组成的混合溶剂；反应温度40~120℃。
5.如权利要求1所述的制备具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，其特征在于：在所述的步骤1中，将1当量苯丙酸溶于无水四氢呋喃或者乙醚中，加入1~5当量的三乙胺，降至0℃以下后，滴加特戊酰氯，反应0.5~1h后，加入1.0~1.1当量的（S）或者（R）构型的噁唑烷酮类手性控制辅基和1.0~1.1当量的无水氯化锂，继续在低温条件下搅拌1~2h，直至原料反应完全，其温度控制在-30~-15℃之间。
6.如权利要求1所述的制备具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，其特征在于：在所述的步骤2中，将1当量的化合物（2）溶于无水四氢呋喃中，降至-100~-50℃，加入1.0~1.5当量的大位阻有机碱，反应0.5~1h后，加入1.5~2.0当量的卤代乙酸酯，继续在-100~-50℃下反应1~2h，直至原料反应完全。
7.如权利要求1所述的制备具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，其特征在于：在所述的步骤3中，将1当量的化合物（3）溶于四氢呋喃与水的混合溶剂中，冰浴条件下加入1.0~2.0当量的硼氢化钠，室温反应1~2h，直至反应完全。
8.如权利要求1所述的制备具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，其特征在于：在所述的步骤4中，将1当量的化合物（4）溶于苯或者甲苯中，加入0.05-0.1当量的对甲苯磺酸，70~100℃反应2~4h，直至反应完全。
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