CN105164136B

CN105164136B - 作为激酶抑制剂的大环化合物

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Publication number: CN105164136B
Application number: CN201480025423.7A
Authority: CN
Inventors: G.赫尔策曼; D.多奇; A.韦格纳; O.珀施克; M.布施
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2013-05-06
Filing date: 2014-04-09
Publication date: 2017-12-22
Anticipated expiration: 2034-04-09
Also published as: IL242347B; EP2994471A1; ES2637721T3; WO2014180524A1; JP2016517894A; AU2014264973A1; AU2014264973B2; JP6401247B2; EP2994471B1; CN105164136A; CA2911259A1; AR096149A1; US20160166574A1; US9861635B2

Abstract

式I的化合物是GCN2的抑制剂并尤其可用于治疗癌症，其中X、Y、Q¹、M、Q²和B具有权利要求1中指示的含义。

Description

作为激酶抑制剂的大环化合物

发明背景

本发明的目的是找出具有有价值的性质的新型化合物，特别是可用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、调节和/或调控通过蛋白激酶，特别是免疫调节或应激反应激酶的信号转导，还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导疾病的用途。

由于蛋白激酶调节几乎每一细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，它们是对各种疾病状态的治疗干预的有吸引力的靶点。例如，细胞周期控制、免疫调节、应激反应和血管生成（蛋白激酶在其中起到关键作用）是与许多病状，例如但不限于癌症、炎性疾病、神经退行性疾病、慢性感染、异常血管生成和与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛有关的细胞过程。

式I的化合物抑制被称作一般性调控阻遏蛋白激酶2（general controlnonderepressible 2）（GCN2）的应激反应eIF2激酶EIF2AK4。

实体瘤的许多癌症治疗策略集中于尽可能手术切除肿瘤体和随后通过放射疗法和使用更特异性靶向癌细胞通路的细胞毒剂或抑制剂的化学疗法消灭任何残余肿瘤细胞。但是，此类方法的成功有限并通常不持久。这主要归因于此类细胞毒剂的窄治疗窗（特异性和副作用）和癌细胞适应细胞毒剂或其它抑制剂施加的选择压力的能力。获得对初步治疗的耐受性的少数肿瘤（干）细胞的存活足以成为肿瘤再生长的种子。这些复发在大多数情况下比初始肿瘤更难治疗。因此，更成功靶向肿瘤细胞可能要求并行靶向肿瘤细胞的多重存活和逃逸机制（Muller & Prendegast 2007）。

恶性肿瘤的发展相伴着许多细胞生理学的出现。在此过程中，癌细胞获得一些特质，它们是永生化或对生长抑制信号的不敏感性的基础。此外，肿瘤细胞还改变与微环境的相互作用并逸出。后一领域包括肿瘤细胞逃脱免疫监视的策略（Muller & Prendegast2007）。如[Dunn等人2004]综述，免疫监视限制恶性肿瘤生长，但也提供引发逃避免疫应答的机制的演化的选择压力。基本上常常观察到，T细胞免疫的消融足以提高肿瘤发病率[Shankaran等人2001]和并且相信，免疫逃逸影响肿瘤休眠 vs 进展，促进浸润和转移并且不利地影响治疗反应。

若干机理研究发现，免疫逃逸与肿瘤微环境内的代谢变化具有重要的联系。在此，介导对抗原的免疫耐受性中的重要角色与分别通过酶吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和精氨酸酶I（ARG）进行的必需氨基酸色氨酸和精氨酸的分解代谢相关联（Bronte和Zanovello,2005；Muller等人, 2005b；Muller和Prendergast, 2007；Munn和Mellor, 2007；Popovic等人, 2007）。

IDO是催化色氨酸降解成犬尿氨酸的单链氧化还原酶。IDO不负责分解代谢过量的膳食色氨酸而是调节局部环境中的色氨酸水平。癌症患者中色氨酸分解代谢的升高表现为色氨酸或分解代谢产物的血清浓度显著改变，这与肿瘤和引流淋巴结中通常升高的IDO相关联。根据若干出版物，IDO过表达与癌症中的预后不良相关联 [Okamoto等人2005；Brandacher等人, 2006]。

T细胞看起来优先对IDO活化敏感，以致在缺乏色氨酸时，它们无法分裂，因此无法被呈递给它们的抗原活化。Munn和Mellor和他们的同事揭示了IDO通过抑制T细胞活化和通过创建对肿瘤抗原的外周耐受来调节免疫（Mellor和Munn, 2004）。这些机制包括被肿瘤细胞招募到其直接微环境或肿瘤引流淋巴结中的免疫细胞的消亡。在此，被抗原呈递细胞清除的肿瘤抗原被交叉呈递给适应性免疫系统。除直接致耐受外，成熟的DCs具有使调节性T细胞（Tregs）扩大的能力 [Moser 2003]。

除色氨酸分解代谢外，在肿瘤状态的微环境中精氨酸的转化提高，许多报告指出精氨酸酶的活化在肿瘤生长和发展过程中的作用。在肿瘤浸润性骨髓细胞中，精氨酸被精氨酸酶I（ARG1）、精氨酸酶II（ARG2）转化成脲和鸟氨酸并被可诱导型一氧化氮合酶（NOS2）氧化成瓜氨酸和一氧化氮（NO）。

在结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌患者中时常观察到提高的ARG活性[Cederbaum 2004]，与在前列腺癌中发现的ARG和NOS的过表达相关联 [Keskinege等人2001, Aaltoma等人2001, Wang等人2003]。据显示，浸润性巨噬细胞中的ARG活性损害抗原特异性T细胞应答和CD3受体的表达。此外，肿瘤相关的骨髓细胞中ARG和NOS的累积活性可生成对抗原特异性T淋巴细胞的抑制信号，这最终导致细胞凋亡 [Bronte 2003 a；2003b]。

IDO和ARG相关机制在感知到各自氨基酸浓度的衰竭浓度时合并。在氨基酸剥夺过程中，被称作一般性调控阻遏蛋白激酶2（GCN2）的eIF2激酶EIF2AK4与细胞内累积的脱酰tRNA相互作用。因此GCN2被认为从自抑制变成活性构象并通过自磷酸化进一步活化。然后唯一已知的底物蛋白质eIF2a被磷酸化并因此抑制翻译起始复合物 [Harding等人2000]。这减少常见的Cap依赖性翻译起始并由此减少相应的蛋白质生成。另一方面，这主要通过借助激活转录因子4（ATF4）的非cap依赖性的起始诱导应激相关靶基因的特异性表达。通过表达各自的应激反应蛋白质，例如氨基酸代谢中的酶，细胞尝试补偿特定的细胞应激 [Wek等人2006]。如果应激持续，相同通路会切换到通过促凋亡转录因子CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）的转录促进细胞死亡 [Oyadomari 2004]。据显示，色氨酸饥饿引发GCN2依赖性的应激信号传导通路。在T细胞中改变eIF2a磷酸化和翻译起始，以造成细胞生长停滞（Munn等人2005）。Sharma等人[2007]论及成熟Tregs的直接IDO诱导的和GCN2依赖性的活化。类似地，Fallarino等人[2006]发现CD4+CD25-细胞的GCN2-依赖性转化成CD25+FoxP3+Tregs，以产生IL-10和TGFβ。Rodriguez等人[2007]确认，通过与TCR信号传导结合的色氨酸或精氨酸耗竭活化GCN2通路导致链下调、细胞周期停滞和无反应性。

重要地，GCN2通路不仅对肿瘤免疫逃逸是重要的，还在直接调节肿瘤存活中起到积极作用。Ye等人[2010]发现，上述转录因子ATF4在人实体瘤中过表达，表明在肿瘤进展中的重要功能。氨基酸和葡萄糖剥夺是在实体瘤中发现的典型应激并激活GCN2通路以上调参与氨基酸合成和转运的ATF4靶基因。与正常组织相比在人类和小鼠肿瘤中观察到GCN2激活/过表达和提高的phospho-eIF2a，且ATF4或GCN2表达的终止在体内显著抑制肿瘤生长。推断GCN2-eIF2a-ATF4通路对保持肿瘤细胞中的代谢平衡是至关重要的。

总体上，当前生物学使得对ARG/IDO通路的干扰对于通过适应性机制遏止肿瘤免疫逃逸是有吸引力的。GCN2功能的干扰在此特别有意义，因为其是两种通路IDO和ARG的合并点，且其提供直接阻碍肿瘤代谢的额外机会。

几种通路抑制剂已被考虑为免疫调节剂。这些抑制剂主要针对IDO或ARG蛋白质的酶功能（Muller和Scherle, 2006）。精氨酸酶抑制剂N-羟基-nor-L-Arg的施用阻断小鼠中的s.c. 3LL肺癌的生长 [Rodriguez 2004]。NO供体型阿司匹林，如NCX 4016（2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(nitrooxy甲基)苯基酯）已被报道干扰骨髓细胞的抑制性酶活性。口服给药的NO型阿司匹林使荷瘤宿主的免疫状态正常化，提高肿瘤抗原特异性T淋巴细胞的数量和功能，并增强通过癌症疫苗接种引发的抗肿瘤免疫力的预防和治疗效果（DeSanto 2005）。

底物类似物1甲基-色氨酸（1MT）和相关分子在癌症环境和其它背景中已广泛用于靶向IDO。Friberg等人(2002)和Uyttenhove等人(2003)的研究证实，1MT可限制过表达IDO的肿瘤的生长。但是1MT在一些肿瘤模型中无法引发肿瘤退缩，表明在采用IDO抑制作为单一疗法时仅中度的抗肿瘤效力。相反，1MT和各种细胞毒性化疗剂的联合疗法引发对任何单药疗法反应欠佳的已有MMTV-neu/HER2肿瘤的退缩[Muller等人2005a]。在治疗前从小鼠中免疫耗竭CD4+或CD8+ T细胞消除了在这种模型中观察到的组合疗效，证实了1MT通过活化T细胞介导的抗肿瘤免疫力而间接发挥作用的预期。通过证实1MT在遗传缺乏IDO的小鼠中缺乏抗肿瘤活性，提供了靶向IDO对1MT作用而言必不可少的重要证据 [Hou等人, 2007]。

GCN2的抑制能够合并氨基酸饥饿诱发的免疫编辑的两个通路分支并减少肿瘤避开任一分支的抑制的选择。此外，如上文详述，GCN2抑制提供了干扰肿瘤代谢的机会，同时可以增强单一疗法或与其它抗癌途径的联合疗法的效力。

如上所述，通过与作为营养剥夺应激的直接后果积聚的脱酰tRNA的相互作用激活eIF2激酶GCN2。其它细胞应激因素，如紫外线照射、氧化还原应激或蛋白酶体抑制可间接诱导GCN2活化 [Wek等人2006]。在所有已知情况中，eIF2a被磷酸化，这主要通过借助激活转录因子4（ATF4）的非cap依赖性的起始诱导应激相关靶基因的特异性表达。

Mitsuda等人(2007)表明早老素-1由激活转录因子4（ATF4）诱导，受GCN2调节。由淀粉样前体蛋白通过γ-分泌酶生成的淀粉样蛋白-β（Aβ）在大脑皮层中的积聚是阿尔茨海默病中的常见和关键事件。具体而言，早老素对γ-分泌酶活性至关重要。Ohata等人(2010)描述了GCN2-eIF2α-ATF4信号传导在自噬受损细胞中的γ-分泌酶活性调节中的作用：自噬-溶酶体系统的受损可能导致细胞中的氨基酸失衡，因为自噬是维持氨基酸水平所需的。自噬-溶酶体系统被论述为γ-分泌酶活性的重要调控因子（通过GCN2），在自噬恶化中造成Aβ积聚，这是用于减少Aβ生成的可能的治疗靶点。γ-分泌酶在阿尔茨海默病（AD）的发展中起到重要作用。γ-分泌酶活性富集在自噬泡中并增强淀粉样蛋白-β（Aβ）合成。

老年斑主要由衍生自已通过β-分泌酶（BACE-1）和γ-分泌酶发生蛋白水解加工的淀粉样前体蛋白（APP）的β-淀粉样肽（Aβ）构成。O'Connor等人(2008)发现eIF2α的磷酸化经翻译提高BACE-1水平。

在促进γ-分泌酶活化或BACE-1诱导的病状下的GCN2抑制（其后果是脑中的Aβ积聚和斑块形成）提供缓和或甚至终止神经退行性疾病的进程的有价值的手段。

据描述，持续、非急性、寄生虫或病毒感染与甚至免疫活性（immune competent）宿主对传染性病原体或颗粒的免疫赦免状态的建立相关联。这与IDO表达的局部诱导相关联。Makala等人(J Infect Dis. 2011 Mar 1；203(5):715-25)表明，皮肤利什曼虫严重感染刺激免疫调节酶吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）在局部淋巴结中的表达。诱导的IDO减弱树突细胞的T细胞刺激功能并抑制对外源性和nominal寄生虫抗原的局部T细胞应答。IDO消融降低局部炎症和寄生虫负担，IDO的药物抑制也降低已感染小鼠中的局部炎症和寄生虫负担。deSouza Sales (Clin Exp Immunol. 2011 Aug；165(2):251-63)证实吲哚胺2,3-双加氧酶在瘤型麻风免疫抑制中的作用。Boasso等人(Blood. 2007 Apr 15；109(8):3351-9)发现HIV通过诱导浆细胞样树突状细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制CD4+ T细胞增殖且IDO的体外抑制导致来自HIV感染患者的PBMCs中的提高的CD4(+) T细胞增殖反应。

IDO/GCN2通路的抑制药可用于增强宿主对慢性和持续感染的免疫。

文献:

。

本发明特别涉及化合物和化合物的用途，其中涉及抑制、调节和/或调控通过GCN2的信号转导。

因此希望合成特异性抑制、调节和/或调控通过免疫调节或应激反应激酶，特别是GCN2的信号转导的小化合物并且是本发明的目标。

此外，本发明的目标是合成用于预防和治疗恶性肿瘤（neoplasticmalignancies），包括但不限于实体瘤癌症、淋巴或血液系统的癌症、神经退行性疾病和慢性感染的新型化合物。

已经发现，本发明的化合物及其盐在耐受良好的同时具有非常有价值的药理性质。

式I的化合物还可用于分离和研究GCN2的活性或表达。此外，它们特别适用于与未调节或扰乱的GCN2活性相关的疾病的诊断方法。

优选除了对GCN2的抑制活性外，式I的化合物还可抑制酪氨酸激酶FMS（CSF1R）、GSK3α、GSK3β、FLT3或FLT4或这些激酶的组合。

Fms样酪氨酸激酶3（FLT3），其也被称作FLK-2（胎肝激酶2）和STK-I（干细胞激酶1），在造血干细胞的增殖和分化中起到重要作用。FLT3受体激酶在大于80%的髓性（myelogenous）患者的细胞上和一部分急性淋巴细胞白血病细胞上极高水平表达。此外，在来自慢性粒细胞性白血病急淋变患者的细胞上也可发现该酶。已经报道，在30%的急性髓性白血病（AML）中以及在急性淋巴细胞白血病（ALL）的亚组中FLT3激酶突变（Gilliland等人,Blood 100, 1532-1542 (2002)；Stirewalt等人, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665(2003)。FLT3突变中的激活突变与预后不良相关联（Malempati等人, Blood, 104, 11(2004)）。正在开发FLT3抑制剂，一些已表现出对AML的有希望的临床效果（Levis等人Int.J. Hematol, 52, 100- 107 (2005)）。

已经报道了一些小分子FLT3抑制剂有效诱导具有FLT3-激活突变的细胞系中的细胞凋亡和延长在其骨髓细胞中表达突变FLT3的小鼠的存活（Levis等人, Blood, 99,3885-3891 (2002)；Kelly等人, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002)；Weisberg等人,Cancer Cell, 1, 433-443 (2002)；Yee等人, Blood, 100, 2941-2949 (2002)）。

美国专利申请20090054358描述了用于免疫抑制，特别是用于治疗免疫相关障碍，如器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、强直性脊柱炎、关节炎、再生障碍性贫血、白塞氏病、1型糖尿病、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿、高IgE综合征、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣和狼疮等自身免疫病的Flt3抑制剂。Flt3抑制剂可能也可用于治疗神经障碍，如神经退行性疾病，例如由轴突变性造成的疾病。神经退行性疾病包括例如多发性硬化；脱髓鞘核病症（demyelinating core disorders），如多发性硬化、急性横贯性脊髓炎，但不限于此。

Scott等人（Bioorg. Med Chem Let. (2008) 18 (17) p4794）描述了用于治疗癌症的CSF-1R抑制剂。CSF-1R是III类受体酪氨酸激酶的成员。细胞集落刺激因子1（CSF-1）（也称作巨噬细胞/单核细胞集落刺激因子（M-CSF））结合到CSF-1R上，以造成二聚、自磷酸化和激活信号转导。CSF-1/CSF-1R信号转导对正常单核细胞发育至关重要。在癌症中，已经识别出促-致瘤（pro-tumorigenic）巨噬细胞并与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中的预后不良相关联。在若干肿瘤类型，包括乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中已经报道了CSF-1和CSF-1R的升高的水平，并也与浸润和转移相关联。CSF-1R活性的抑制因此可通过降低肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的水平对肿瘤产生多重效应并对肿瘤本身具有直接效应（C.E. Lewis, J.W.Pollard, Cancer Res., 66 (2006), 第605页；I. Bingle, N.等人, J. Pathol., 196(2002), 第254页；B.M. Kacinski, Ann. Med., 27 (1995), 第79页；E. Garwood等人JClin Oncol 26: 2008）。

Su JL等人（癌细胞. 2006 Mar；9(3):209-23）报道了VEGF-C/Flt-4轴促进癌细胞的浸润和转移。Flt-4——一种VEGF受体，被其特异性配体VEGF-C激活。所产生的信号传导通路促进血管生成和/或淋巴管生成。VEGF-C/Flt-4轴增强癌细胞活动性和侵袭性并有助于促进癌细胞转移。来自各种类型的癌症的肿瘤组织的检查揭示Flt-4和VEGF-C的高表达水平，这与临床转移和患者存活密切相关。Flt-4激酶的抑制可以在不同类型的癌症中降低浸润能力。

对GCN2的抑制特异性与对FMS (CSF1R)、FLT3或FLT4或这些激酶的组合的抑制特异性的组合特别有利于治疗不同疾病阶段的恶性肿瘤。其可以兼具刺激对癌/肿瘤细胞的免疫应答的作用，以降低肿瘤相关巨噬细胞的水平以及用于形成转移的癌症浸润能力。另一方面，对GCN2的抑制活性特别与FLT3抑制的组合有利于治疗神经退行性疾病，因为其可以与对脑中的蛋白质沉积物生成的调节协同增强对炎症过程的抑制作用。另一方面，对GCN2的抑制活性特别与FLT3抑制的组合可提供调节免疫应答以治疗免疫相关障碍和炎性或自身免疫疾病的优点。

在另一实施方案中，本发明具体涉及抑制、调节和/或调控通过GCN2、FMS(CSF1R)、GSK3α、GSK3β、FLT3或FLT4或这些激酶的组合的信号转导的式I的化合物、包含这些化合物的组合物和使用其治疗由GCN2、FMS (CSF1R)、GSK3α、GSK3β、FLT3或FLT4或这些激酶的组合诱发或调控的疾病和不适的方法。

本发明的另一目标是合成用于预防和治疗恶性肿瘤，包括但不限于实体瘤癌症、淋巴或血液系统的癌症、神经退行性疾病、免疫相关障碍，如关节炎、牛皮癣、狼疮、多发性硬化或其它自身免疫病以及慢性感染的新型化合物。

式I的化合物还可用于分离和研究GCN2、GSK3α、GSK3β、FMS (CSF1R)、FLT3或FLT4的活性或表达。此外，它们特别适用于与未调节或扰乱的GCN2、FMS (CSF1R)、GSK3α、GSK3β、FLT3或FLT4活性相关的疾病的诊断方法。宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型对实验研究有意义，为人类疾病的治疗提供模型。

可通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物治疗的敏感性。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明的化合物合并足以使活性剂如抗IgM引发细胞应答（如表面标志物的表达）的时间，通常大约1小时至1周。可以使用来自血液或来自活检样本的培养细胞进行体外测试。表达的表面标志物的量通过流式细胞术使用识别该标志物的特异性抗体进行评估。

剂量随所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中的不想要的细胞群，同时维持患者的生命力。该治疗通常持续至发生显著减少，例如细胞负担减少至少大约50%，并可持续至在体内基本不再检出不想要的细胞。

为了鉴别信号转导通路和为了检测各种信号转导通路之间的相互作用，各个科学家已开发出合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型（例如Khwaja等人, EMBO, 1997,16, 2783-93）和转基因动物模型（例如White等人, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）。为了测定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物调节信号（例如Stephens等人, Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本发明的化合物也可用作测试动物和/或细胞培养模型中或本申请中提到的临床疾病中的激酶依赖性信号转导通路的试剂。

激酶活性的测量是本领域技术人员公知的技术。在文献（例如Campos-González,R.和Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, 第14535页）中描述了使用底物，例如组蛋白（例如Alessi等人, FEBS Lett. 1996, 399, 3, 第333-338页）或髓鞘碱性蛋白测定激酶活性的通用试验系统。

为了鉴别激酶抑制剂，可使用各种检测系统。在闪烁接近检测（Sorg等人, J. of.Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）和flashplate检测中，测量蛋白质或肽作为底物在γATP作用下的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，检测到降低的放射信号或完全没有检测到放射信号。此外，均相时间分辨荧光共振能量转移（HTR-FRET）和荧光偏振（FP）技术适合作为检测方法（Sills等人, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。

另一些非放射性ELISA检测方法使用特异性phospho-抗体（phospho-ABs）。该phospho-AB仅结合磷酸化底物。可以使用第二过氧化物酶缀合的抗羊抗体通过化学发光检测这种结合（Ross等人, 2002, Biochem. J.）。

现有技术

在WO 2005/012307 A1、WO 2006/045828和WO 2006/075023 A2中描述了其它双环芳族杂环。

在WO 2006/076595 A1中描述了氨基嘌呤。

发明概述

本发明涉及式I的化合物及其可药用溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物

其中

X是指N或CH，

Y是指Het-二基或Ar，

Q¹是指(CH₂)_n、O(CH₂)_n或(CH₂)_nHet¹-二基，

M是指(CH₂)_pNR³CO、CONR³、NR³或CO，

Q²是指(CH₂)_nO或(CH₂)_n，

B是指Ar或Het-二基，

Het是指呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、异吲哚、吲哚啉、苯并咪唑、吲唑、喹啉、异喹啉、苯并噁唑、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并噻吩、苯并呋喃、咪唑并吡啶、二氢吲哚、喹喔啉、苯并[1,2,5]噻二唑或呋喃并[3,2-b]吡啶，它们各自未被取代或被Hal、A、[C(R³)₂]_pOR³、[C(R³)₂]_pN(R³)₂、[C(R³)₂]_pHet¹、NO₂、CN、[C(R³)₂]_pCOOR³、CON(R³)₂、NR³COA、NR³SO₂A、SO₂N(R³)₂、S(O)_nA、COHet¹、O[C(R³)₂]_mN(R³)₂、O[C(R³)₂]_pHet¹、NHCOOA、NHCON(R³)₂、NHCOO[C(R³)₂]_mN(R³)₂、NHCOO[C(R³)₂]_pHet¹、NHCONH[C(R³)₂]_mN(R³)₂、NHCONH[C(R³)₂]_pHet¹、OCONH[C(R³)₂]_mN(R³)₂、OCONH[C(R³)₂]_pHet¹、CHO、COA、=S、=NR³和/或=O单取代或二取代，

Ar是指亚苯基，其未被取代或被Hal、A、[C(R³)₂]_pOR³、O[C(R³)₂]_pOR³、[C(R³)₂]_pN(R³)₂、O[C(R³)₂]_pN(R³)₂、[C(R³)₂]_pHet¹、NO₂、CN、[C(R³)₂]_pCOOR³、O[C(R³)₂]_pCOOR³、CON(R³)₂、NR³COA、NR³SO₂A、SO₂N(R³)₂、S(O)₂A、COHet¹、O[C(R³)₂]_pHet¹、NHCOOA、NHCON(R³)₂、NHCOO[C(R³)₂]_mN(R³)₂、NHCOO[C(R³)₂]_pHet¹、NHCONH[C(R³)₂]_mN(R³)₂、NHCONH[C(R³)₂]_pHet¹、OCONH[C(R³)₂]_mN(R³)₂、OCONH[C(R³)₂]_pHet¹、S(O)₂Het¹、CHO和/或COA单取代、二取代或三取代，

Het¹是指二氢吡咯、吡咯烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢咪唑、二氢吡唑、四氢吡唑、四氢呋喃、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、吗啉、六氢哒嗪、六氢嘧啶、[1,3]二氧杂环戊烷、四氢吡喃或哌嗪，其未被取代或被Hal、CN、OH、OA、COOA、CONH₂、S(O)₂A、S(O)₂Ar、COA、A和/或=O单取代或二取代，

A是指具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH₂-基团可以被N-、O-和/或S-原子替代且其中1-7个H原子可以被F或Cl替代，

R³是指H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，

Hal是指F、Cl、Br或I，

n是指1、2、3、4或5，

m是指1、2或3，

p是指0、1、2、3或4。

本发明还涉及这些化合物的旋光形式（立体异构体）、对映异构体、外消旋物、非对映异构体和水合物和溶剂合物。

本发明还涉及式I的化合物的盐的溶剂合物，例如盐酸盐的一水合物或二水合物。

此外，本发明涉及式I的化合物的可药用衍生物。

术语“化合物的溶剂合物”是指由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子加到该化合物上的加合物。溶剂合物是例如一水合物或二水合物或醇化物。

术语“可药用衍生物”是指例如本发明的化合物的盐以及所谓的前药化合物。

如本文所用和除非另有说明，术语“前药”是指在生物条件（体外或体内）下可以水解、氧化或以其它方式反应以提供活性化合物（特别是式I的化合物）的式I的化合物的衍生物。前药的实例包括，但不限于，包括可生物水解部分的式I的化合物的衍生物和代谢物，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。方便地通过该分子上存在的任何羧酸部分的酯化形成羧酸酯。前药通常可使用公知方法，如Burger 's Medicinal Chemistry and DrugDiscovery 6th ed.（Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley）和Design and Applicationof Prodrugs（H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）描述的方法制备。

表述“有效量”是指在组织、系统、动物或人类中造成例如研究人员或医生追求或想要的生物或医疗响应的药剂或药物活性成分的量。

此外，表述“治疗有效量”是指与没有接受这种量的相应对象相比具有下列后果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改进的治疗、愈合、预防或消除、或减轻疾病、不适或障碍的发展。

表述“治疗有效量”还包括有效提高正常生理机能的量。

本发明还涉及使用式I的化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比率。

这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。

“互变异构体”是指互相平衡的化合物异构形式。异构形式的浓度取决于该化合物的存在环境并可根据例如该化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。

本发明涉及式I的化合物及其盐，涉及式I的化合物及其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于

a) 其中在式I中，M是指(CH₂)_pNR³CO，

将式II的化合物环化

其中X、Y、Q¹、Q²、B、R³和p具有权利要求1中指示的含义，且L是指Cl、Br、I或游离或反应性官能改性的OH基团，

和/或

将式I的碱或酸转化成其盐之一。

在上下文中，除非明确地另行指明，基团X、Y、Q¹、M、Q²和B具有对式I指出的含义。

A是指烷基，其是未支化（直链）或支链的并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选是指甲基、还是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还指戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，还优选为例如三氟甲基。

A非常特别优选是指具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。

此外，A是指例如CH₂OCH₃、CH₂CH₂OH、OCH₂CH₂NH₂、CH₂NHCH₂或NHCH₂CH₃。

Het优选是指吡唑。

Ar优选是指亚苯基。

Het¹优选是指哌嗪或哌啶。

R³优选是指H或甲基。

Hal优选是指F、Cl或Br，也指I，特别优选是F或Cl。

在本发明各处，出现一次以上的所有基团可以相同或不同，即彼此独立。

式I的化合物可具有一个或多个手性中心并因此可以以各种立体异构体形式存在。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一的式I的化合物。一些优选类别的化合物可通过下列子式Ia至Id表示，它们符合式I且其中没有更详细指定的基团具有对式I指示的含义，但其中

在Ia中，Het是指吡唑；

在Ib中，Ar是指亚苯基；

在Ic中，Het¹是指哌啶或哌嗪；

在Ic中，R³是指H或甲基；

在Id中，X是指N或CH，

Y是指Het-二基或Ar，

Q¹是指(CH₂)_n、O(CH₂)_n或(CH₂)_nHet¹-二基，

M是指(CH₂)_pNR³CO、CONR³、NR³或CO，

Q²是指(CH₂)_nO或(CH₂)_n，

B是指Ar或Het-二基，

Het是指吡唑，

Ar是指亚苯基，

Het¹是指哌啶或哌嗪，

R³是指H或甲基，

n是指1、2、3、4或5，

p是指0、1、2、3或4

及其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物。

式I的化合物及其制备用的原材料还通过本身已知的方法，确切地说，如文献中（例如在标准著作，如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods ofOrganic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart中）描述的方法制备。在此也可以使用在本文中没有更详细提及的本身已知的变体。

式I的化合物可优选通过将式II的化合物环化获得。

式II的原料化合物是众所周知的。但是，如果它们是新颖的，它们可通过本身已知的方法制备。

在式II的化合物中，L优选是指Cl、Br、I或游离或反应性改性的OH基团，例如活化的酯、咪唑阴离子（imidazolide）或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基（优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基）或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基（优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基）。

该反应通常在酸结合剂，优选有机碱，如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在下进行。

碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯的另一弱酸盐的添加也可能有利。

根据所用条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为大约-30°至140°，通常-10°至90°，特别是大约0°至大约70°。

合适的惰性溶剂的实例是烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃（THF）或二氧杂环己烷；二醇醚，如乙二醇单甲基或单乙基醚、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF）；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜（DMSO）；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。

特别优选的是乙腈、二氯甲烷和/或DMF。

药用盐和其它形式

本发明的所述化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以通过本领域中已知的程序由各种有机和无机酸和碱生成的它们的可药用盐形式使用这些化合物。式I的化合物的可药用盐形式主要通过常规方法制备。如果式I的化合物含有羧基，可以通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I的化合物的铝盐。在式I的某些化合物的情况下，可以通过用可药用有机和无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸、其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，式I的化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐（galacterate）（由粘酸形成）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限制。

此外，本发明的化合物的碱式盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这无意代表限制。在上述盐中，优选的是铵盐；碱金属钠盐和钾盐，和碱土金属钙盐和镁盐。衍生自可药用的有机无毒碱的式I的化合物的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺（苄星）、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺（glucamine）、氨基葡萄糖（glucosamine）、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺（氨丁三醇），但这无意代表限制。

含有碱性含氮基团的本发明的化合物可以用如(C₁-C₄)烷基卤，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C₁-C₄)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C₁-C₄)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴之类的试剂季铵化。本发明的水溶性和油溶性化合物都可以使用这样的盐制备。

优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这无意代表限制。

特别优选的是盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。

通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以致以常规方式形成盐来制备式I的碱性化合物的酸加成盐。可以通过使该盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱。游离碱形式在某些方面，就某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度而言不同于其相应的盐形式；但对本发明而言，该盐在其它方面相当于其各自的游离碱形式。

如所提到，用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成式I的化合物的可药用碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以致以常规方式形成盐来制备本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以通过使该盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸。游离酸形式在某些方面，就某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度而言不同于其相应的盐形式；但对本发明而言，该盐在其它方面相当于其各自的游离酸形式。

如果本发明的化合物含有多于一个能形成这种类型的可药用盐的基团，本发明还包括复合盐。典型的复合盐形式包括例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这无意代表限制。

根据上文可以看出，表述“可药用盐”在本文中是指包含其盐之一的形式的式I的化合物的活性成分，特别如果这种盐形式与该活性成分的游离形式或之前使用的该活性成分的任何其它盐形式相比为该活性成分提供改进的药代动力学性质。该活性成分的可药用盐形式还可首次为这种活性成分提供之前没有的并甚至就其体内治疗效力而言对这种活性成分的药效学具有积极影响的所需药代动力学性质。

同位素

式I的化合物还意在包括其同位素标记形式。式I的化合物的同位素标记形式除该化合物的一个或多个原子已被具有与自然界中通常发现的该原子的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代的事实外等同于这种化合物。容易购得并可通过公知方法并入式I的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有一种或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I的化合物、其前药或任一的可药用盐意在构成本发明的一部分。同位素标记的式I的化合物可以以许多有益的方式使用。例如，其中已并入例如放射性同位素，如³H或¹⁴C的同位素标记的式I的化合物适用于药物和/或底物组织分布检测。这些放射性同位素，即氚（³H）和碳-14（¹⁴C）由于制备简单和优异可检测性而特别优选。更重同位素，例如氘（²H）并入式I的化合物中由于这种同位素标记化合物的较高代谢稳定性而具有治疗优点。较高代谢稳定性直接意味着延长的体内半衰期或较低的剂量，这在大多数情况下代表本发明的优选实施方案。通常通过用易得的同位素标记反应物替代非同位素标记反应物以进行本文中的合成方案和相关描述、实施例部分和制备部分中公开的程序来制备同位素标记的式I的化合物。

也可以将氘（²H）并入式I的化合物中以借助一级动力学同位素效应控制该化合物的氧化代谢。一级动力学同位素效应是由同位素核的交换造成的化学反应速率的变化，这又由这种同位素交换后形成共价键所需的基态能量的改变造成。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量降低并由此导致限速键断裂的速率降低。如果该键断裂在沿多产物反应的坐标的鞍点区域中或附近发生，可以显著改变产物分配比。关于解释：如果氘键合到不可交换位置的碳原子上，k_M/k_D = 2-7的速率差是典型的。如果对易氧化的式I的化合物成功施加这种速率差，这种化合物的体内分布状况显著改变并带来改进的药代动力学性质。

在探索和开发治疗剂时，本领域技术人员试图在保持合意的体外性质的同时优化药代动力学参数。假定具有不良药代动力学性质的许多化合物容易氧化代谢是合理的。目前可得的体外肝微粒体检测提供关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这又能够合理设计通过抵抗此类氧化代谢而具有改进的稳定性的式I的氘化化合物。由此获得式I的化合物的药代动力学性质的显著改进并可以以体内半衰期（t/2）、最大治疗效果浓度（C_max）、剂量响应曲线下的面积（AUC）和F的提高；和以降低的清除率、剂量和材料成本定量表达。

下文旨在举例说明上述内容：作为一系列类似物制备具有多个潜在的氧化代谢侵袭位点，例如苄基氢原子和键合到氮原子上的氢原子的式I的化合物，其中用氘原子替代氢原子的各种组合，以使这些氢原子中的一些、大多数或全部已被氘原子替代。半衰期的测定能够有利和准确测定抗氧化代谢性的改进程度。由此确定，由于这种类型的氘-氢交换，可以将母体化合物的半衰期延长最多100%。

式I的化合物的氘-氢交换也可用于实现起始化合物的代谢产物谱的有利修改以减少或消除不想要的有毒代谢产物。例如，如果通过碳-氢（C-H）键氧化断裂生成有毒代谢产物，可以合理推定，氘化类似物会极大减少或消除所述不想要的代谢产物的生成，即使该特定氧化不是速率决定步骤。现有技术状况中关于氘-氢交换的进一步信息可见于例如Hanzlik等人, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人, J. Org. Chem. 52,3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人,Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994和Jarman等人Carcinogenesis 16(4), 683-688,1993。

本发明还涉及包含至少一种式I的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物和任选赋形剂和/或辅助剂的药剂。

药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至100毫克的本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。

药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过经口（包括颊含或舌下）、直肠、经鼻、局部（包括颊含、舌下或经皮）、阴道或肠道外（包括皮下、肌内、静脉或皮内）方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅助剂合并来制备这样的制剂。

适合口服给药的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或混悬剂；食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给药。

因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给药的情况下，可以将活性成分组分与口服、无毒和可药用的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等合并。通过将该化合物研碎至合适的细粒度并将其与以类似方式研碎的药物赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制备粉剂。还可能存在香料、防腐剂、分散剂和染料。

通过如上所述制备粉末混合物并用其填充成形明胶壳，制造胶囊。在填充操作之前可以将助流剂和润滑剂，例如固体形式的高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇添加到该粉末混合物中。也可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改进服用胶囊后药剂的利用率。

此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如通过制备粉末混合物、粒化或干压该混合物、添加润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来配制片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可以通过用粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、acadia mucilage或纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其压过筛子来粒化该粉末混合物。代替粒化，可以使该粉末混合物经过压片机，以产生形状不均匀的团块，将其打碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒以防止粘着到铸片模具上。然后将润滑的混合物压成片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行造粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层构成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些涂层中以便能区分不同的剂量单位。

口服液，例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备以使所给的量包含预定量的该化合物。可以通过将该化合物溶解在含有合适香料的水溶液中来制备糖浆，而使用无毒醇类媒介物制备酏剂。可以通过将该化合物分散在无毒媒介物中来配制悬浮液。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂、香料添加剂，例如薄荷油，或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。

如果需要，用于口服给药的剂量单位制剂可包封在微囊中。也可以以延长或延迟释放的方式制备该制剂，例如通过将微粒材料包衣或嵌入聚合物、蜡等中。

式I的化合物及其盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体也可以以脂质体递送体系，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱形成。

式I的化合物及其盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体也可以使用单克隆抗体作为独立载体（该化合物分子偶联到其上）递送。该化合物还可偶联到作为靶向药剂载体的可溶聚合物上。这样的聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基酚、聚羟乙基天冬酰氨基（aspartamido）酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。该化合物还可偶联到适合实现药剂控释的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物上。

适合经皮给药的药物制剂可作为独立的膏药给药以与接受者的表皮长时间密切接触。因此，例如，可以一般而言如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中所述通过离子电渗从膏药递送活性成分。

适合局部给药的药物化合物可配制为软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。

为了治疗眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，该制剂优选以局部软膏或乳膏的形式施加。在配制成软膏的情况下，活性成分可以与石蜡族或水混溶性膏基一起使用。或者，活性成分可以与水包油膏基或油包水膏基一起配制成乳膏。

适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是水溶剂中。

适合局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口液。

适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。

其中载体物质是固体的适合经鼻给药的药物制剂包括粒度为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子放置的含有粉剂的容器中快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷剂或鼻滴剂给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。

适合通过吸入给药的药物制剂包含可由各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器生成的细粒状粉或雾。

适合阴道给药的药物制剂可作为子宫托、棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂给药。

适合肠道外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水无菌注射液，借此使该制剂与被治疗的接受者的血液等渗；和可能包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水无菌混悬剂。该制剂可以在单剂或多剂容器，例如密封安瓿和管瓶中给药并以冷冻干燥（冻干）状态储存，以致只需在临使用前添加无菌载液，例如注射用水。可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂根据配方制备注射溶液和混悬剂。

无需说，除上文特别提到的成分外，该制剂还可包含本领域中根据制剂的特定类型常见的其它试剂；因此，例如，适合口服给药的制剂可包含香料。

式I的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由治疗医生或兽医决定。但是，本发明的化合物的有效量通常为0.1至100毫克/公斤接受者（哺乳动物）体重/天，特别通常为1至10毫克/公斤体重/天。因此，体重70公斤的成年哺乳动物每天的实际量通常为70至700毫克，其中这种量可作为每天单剂给药或通常以每天一系列分剂量（例如2、3、4、5或6）给药，以使总日剂量相同。可作为本发明化合物本身的有效量的分数确定其盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的有效量。可假定类似剂量适用于治疗上文提到的其它病症。

本公开的式I的化合物可以与其它已知治疗剂，包括用于治疗RA（类风湿性关节炎）的药剂联合给药。本文所用的术语“用于治疗RA的药剂”是指为治疗RA而给药于RA患者的任何药剂。

下述药剂优选与式I的化合物联合，但不限于此：

1. NSAIDs（非甾体抗炎药）和镇痛药

2. 糖皮质激素（低口服剂量）

3. 传统改善病情的抗风湿药物（DMARDs)

-氨甲喋呤

-来氟米特

-柳氮磺胺吡啶

-羟氯喹

-硫唑嘌呤

-环孢素

-米诺环素

-Gold

4. 生物反应调节剂（BRMs） --> 靶向参与炎症过程的分子/免疫细胞，并包括下列药剂：

- TNF抑制剂

- 依那西普 (Enbrel)

- 英夫利昔单抗 (Remicade)

- 阿达木单抗 (Humira)

- B细胞定向疗法

- 利妥昔单抗 (Rituxan)

- T细胞/B细胞共活化信号抑制剂

- 阿巴西普 (Orencia)

- IL-1受体拮抗剂

- 阿那白滞素 (Kineret)

	作用机制
		戈利木单抗	TNF的完全人源化单克隆抗体
赛妥珠单抗	具有连接到聚乙二醇上的Fab部分的抗-TNF剂
		托珠单抗	结合到可溶和膜表达IL-6受体上的人源化单克隆抗-IL-6抗体
Ocrelizumab	消耗B细胞的人源化二代抗-CD20抗体
		奥法木单抗	人单克隆抗-CD20 IgG1抗体
狄诺塞麦	结合并抑制核因子-kB配体的受体活化剂的完全人源化单克隆抗体
		TRU-015	新一类CD20定向蛋白质治疗剂
口服小分子（JAK, Syk, MAP激酶抑制剂）	胞质靶
		耐受原(dnaJP1)	基于T细胞耐受的免疫治疗剂

可以借助该治疗的各组分的同时、相继或分别分配实现这种类型的联合治疗。这种类型的联合产品使用本发明的化合物。

本发明还涉及包含至少一种式I的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物和至少一种其它药物活性成分的药剂。

本发明还涉及一种套盒（药盒），其由

(a) 有效量的式I的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，

和

(b) 有效量的其它药物活性成分

的单独包装构成。

该套盒包括合适的容器，如盒、独立瓶、袋或安瓿。该套盒可例如包括分立的安瓿，各自含有有效量的式I的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，

和有效量的溶解或冻干形式的其它药物活性成分。

本文所用的“治疗”是指完全或部分减轻与障碍或疾病有关的症状，或减慢或暂停这些症状的进一步发展或恶化，或在有风险发生该疾病或障碍的对象中预防或防止该疾病或障碍。

关于式(I)的化合物的术语“有效量”是指能够完全或部分减轻与障碍或疾病有关的症状，或减慢或暂停这些症状的进一步发展或恶化，或在患有或有风险发生本文中公开的疾病，如炎症、免疫病症、癌症、代谢病症、神经退行性病症、慢性感染或可通过抑制激酶或激酶通路（在一个实施方案中GCN2通路）治疗或预防的病症的对象中预防或提供预防该疾病或障碍的量。在另一实施方案中，这涉及可通过抑制选自GCN2、FMS (CSF1R)、FLT3或FLT4或其组合的激酶或激酶通路治疗或预防的病症。在一个实施方案中，式(I)的化合物的有效量是例如在体外或体内抑制细胞中的激酶的量。在一些实施方案中，未治疗细胞中的激酶活性相比，式(I)的化合物的有效量10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%抑制细胞中的激酶。例如药物组合物中式(I)的化合物的有效量可以为实现所需作用的量；例如，在用于口服和肠道外给药的单位剂量中大约0.005毫克/公斤对象体重至大约10毫克/公斤对象体重。

用途

本发明化合物适合作为药物活性成分用于哺乳动物，尤其用于人类，以治疗免疫调节和应激反应激酶诱导疾病。这些疾病包括恶性肿瘤，包括，但不限于，实体瘤癌症、淋巴或血液系统的癌症、肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性血管新生（或血管生成）、神经退行性疾病（阿尔茨海默病、脱髓鞘核障碍（demyelinating core disorders）、多发性硬化等）、免疫相关障碍，如关节炎、牛皮癣、狼疮或其它自身免疫病以及慢性感染。

本发明包括式I的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂合物用于制备治疗或预防癌症的药物的用途。所治疗的优选的癌源自脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选的癌症形式是单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤和乳腺癌。另一组优选的癌症形式包括，但不限于，宫颈癌、神经母细胞瘤、睾丸癌、巨球蛋白血症和肉瘤。

还包括本发明的根据权利要求1的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂合物用于制备治疗或预防神经障碍，特别是神经退行性疾病，例如由轴突变性或由蛋白质斑块沉积造成的疾病的药物的用途。神经退行性疾病包括例如脱髓鞘核障碍（demyelinating coredisorders），如多发性硬化、急性横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化、克雅氏病或阿尔茨海默病。

还包括本发明的根据权利要求1的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂合物用于制备治疗慢性感染的药物的用途。这样的慢性感染可能与寄生虫如利什曼原虫、与麻风病或与HIV病毒感染等有关。

还包括本发明的根据权利要求1的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂合物用于制备治疗或预防涉及血管生成的疾病的药物的用途。

此类涉及血管生成的疾病是眼病，如视网膜血管化、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性等。

本发明包括式I的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂合物用于制备治疗或预防免疫相关障碍，如强直性脊柱炎、关节炎、再生障碍性贫血、白塞氏病、1型糖尿病、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿、高IgE综合征、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣和狼疮等自身免疫病的药物的用途。其还可用于治疗器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥，增强非清髓性预处理方案后的骨髓植入及其组合。

还包括式I的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂合物用于制备治疗或预防哺乳动物的免疫调节或应激反应激酶诱导疾病或免疫调节或应激反应激酶诱导病症的药物的用途，在这种方法中给予需要这种治疗的患病哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而变并可以由本领域技术人员不经过度努力确定。

本发明还包括式I的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂合物用于制备治疗或预防视网膜血管化的药物的用途。

表述“免疫调节或应激反应激酶诱导疾病或病症”是指依赖于一种或多种免疫调节或应激反应激酶的活性的病理状态。免疫调节或应激反应激酶直接或间接参与各种细胞活动，包括增殖、粘附和迁移和分化的信号转导通路。与免疫调节或应激反应激酶活性相关的疾病包括恶性肿瘤（实体瘤癌症、淋巴或血液系统的癌症等）、神经退行性疾、免疫相关障碍，如关节炎、牛皮癣、狼疮、多发性硬化或其它自身免疫病以及慢性感染。

本发明具体涉及用于治疗涉及GCN2的抑制、调节和/或调控抑制的疾病的式I的化合物及其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物。

本发明具体涉及用于抑制GCN2的式I的化合物及其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物。

本发明具体涉及用于治疗恶性肿瘤（实体瘤癌症、淋巴或血液系统的癌症等）、神经退行性疾病、免疫相关障碍，如关节炎、牛皮癣、狼疮、多发性硬化或其它自身免疫病以及慢性感染的式I的化合物及其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物。

尤其优选用于治疗一种疾病，其中该疾病是恶性肿瘤。

该恶性肿瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。

该恶性肿瘤更优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。

还优选用于治疗血液和免疫系统的恶性肿瘤，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病和/或慢性淋巴细胞白血病的肿瘤。

本发明具体涉及治疗或预防炎性病症、免疫病症、自身免疫病症、过敏病症、风湿病症、血栓病症、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病或代谢病症的方法，包括给予需要其的对象有效量的式I的化合物或其可药用盐、互变异构体、立体异构体或溶剂合物。

另一方面，本文提供了抑制表达所述激酶的细胞中的激酶的方法，其包括使所述细胞与有效量的式I的化合物或其可药用盐、互变异构体、立体异构体或溶剂合物接触。在一个实施方案中，该激酶是GCN2或其突变体或同种型，或其中两种或更多种的组合。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性的免疫病症包括，但不限于，Behcet's综合征、非过敏性肥大细胞疾病（例如肥大细胞增多症和过敏反应的治疗）、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、重症肌无力、格雷夫斯病、移植排斥、体液移植排斥、非体液移植排斥、细胞移植排斥、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、特发性血小板减少性紫癜、糖尿病、对细菌、寄生虫、蠕虫侵袭或病毒感染的免疫应答、湿疹、皮炎、移植物抗宿主病、Goodpasture's病、新生儿溶血病、自身免疫性溶血性贫血、抗磷脂综合征、ANCA-相关性血管炎、Churg-Strauss综合征、韦格纳肉芽肿、寻常天疱疮、血清病、混合性冷球蛋白血症、与IgM抗体相关的周围神经病、显微镜下多血管炎、桥本氏甲状腺炎、Sjogrens综合征、纤维化病症（如依赖于先天或适应性免疫系统或局部间充质细胞的那些）或原发性胆汁性肝硬化。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性自身免疫病症包括，但不限于，自身免疫性溶血性贫血（A1HA）、Behcet's综合征、克罗恩氏病、I型糖尿病、Goodpasture's病、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、狼疮、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、重症肌无力、寻常天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎、硬皮病、Sjogren's综合征、溃疡性结肠炎或韦格纳肉芽肿。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性过敏病症包括，但不限于，过敏反应、枯草热、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、粘膜障碍、组织障碍和某些肠胃障碍。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性风湿病症包括，但不限于，类风湿性关节炎、痛风、强直性脊柱炎或骨关节炎。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性炎性病症包括，但不限于，非ANCA（抗中性粒细胞细胞浆自身抗体）血管炎（例如其中GCN2功能与中性粒细胞粘附、血细胞渗出和/或活化相关联）、牛皮癣、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、荨麻疹（hives）、过敏反应、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、痛风、克罗恩氏病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、对肠内抗原的过敏（如麸质肠病）、糖尿病（例如I型糖尿病和II型糖尿病）和肥胖。在一些实施方案中，该炎性病症是皮肤病症，例如牛皮癣、荨麻疹、荨麻疹（hives）、湿疹、硬皮病或皮炎。在另一些实施方案中，该炎性病症是炎性肺部病症，例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病（COPD）或成人/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。在另一些实施方案中，该炎性病症是胃肠病症，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特发性炎症性肠病、肠易激综合征或痉挛性结肠。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性感染包括，但不限于，细菌、寄生虫、朊病毒、病毒感染或蠕虫侵袭。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括，但不限于，头癌、颈癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食管癌、支气管癌、喉癌、咽癌、胸部癌症、骨癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、子宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌或其它生殖器官的癌症、皮肤癌、甲状腺癌、血癌、淋巴结癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、实体瘤和血源性肿瘤。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性心血管疾病包括，但不限于，再狭窄、动脉粥样硬化及其后果，如中风，心肌梗死，心脏、肺、肠、肾、肝、胰、脾或脑的缺血性损伤。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性代谢病症包括，但不限于，肥胖和糖尿病（例如I型和II型糖尿病）。在一个特定实施方案中，本文提供了治疗或预防胰岛素抵抗的方法。在某些实施方案中，本文提供了治疗或预防造成糖尿病（例如II型糖尿病）的胰岛素抵抗的方法。在另一实施方案中，本文提供了治疗或预防X综合征或代谢综合征的方法。在另一实施方案中，本文提供了治疗或预防II型糖尿病、I型糖尿病、缓发性I型糖尿病、尿崩症（例如神经源性尿崩症、肾性尿崩症、致渴性尿崩症或妊娠尿崩症）、糖尿病、妊娠性糖尿病、多囊卵巢综合征、成年型糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、营养不良相关的糖尿病、趋酮症性糖尿病、糖尿病前期（例如葡萄糖代谢受损）、囊性纤维化相关糖尿病、血色病和抗酮症性糖尿病的方法。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性神经退行性和神经炎性疾病包括，但不限于，亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、病毒（例如HIV）或细菌相关的脑炎和损伤。

在另一实施方案中，本文提供了治疗或预防纤维化疾病和障碍的方法。在一个特定实施方案中，本文提供了治疗或预防特发性肺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、脂肪性纤维化（steatofibrosis）和脂肪性肝炎的方法。

在另一实施方案中，本文提供了治疗或预防与血栓形成事件相关的疾病，例如但不限于动脉粥样硬化、心肌梗死和缺血性中风的方法。

本发明具体涉及用于治疗和/或预防炎性病症、免疫病症、自身免疫病症、过敏病症、风湿病症、血栓病症、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢病症的式I的化合物及其可药用盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，该方法包括给予需要其的对象有效量的权利要求1的化合物。

此外，本发明具体涉及用于治疗和/或预防癌症的化合物，其中要治疗的癌症是实体瘤或血液和免疫系统的肿瘤。

此外，本发明具体涉及用于治疗和/或预防癌症的化合物，其中该肿瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病和/或慢性淋巴细胞白血病。

此外，本发明具体涉及用于治疗和/或预防癌症的化合物，其中该实体瘤源自上皮肿瘤、膀胱肿瘤、胃肿瘤、肾肿瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、子宫颈肿瘤、甲状腺肿瘤、肠肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃肿瘤、喉肿瘤、骨肿瘤（包括软骨肉瘤和尤文肉瘤）、生殖细胞肿瘤（包括胚胎组织瘤）和/或肺肿瘤，源自单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或恶性黑素瘤。

此外，本发明具体涉及用于治疗和/或预防选自类风湿性关节炎、系统性狼疮、哮喘、多发性硬化、骨关节炎、缺血性损伤、巨细胞动脉炎、炎性肠病、糖尿病、囊性纤维化、牛皮癣、Sjögrens综合征和移植器官排斥的疾病。

此外，本发明具体涉及用于治疗和/或预防选自阿尔茨海默病、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变-Dutch型、大脑淀粉样血管病、克雅氏病、额颞叶痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病的疾病的化合物。

此外，本发明具体涉及用于治疗和/或预防选自利什曼原虫、分枝杆菌，包括麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌和/或鸟分枝杆菌（M. avium）、利什曼原虫、疟原虫、人免疫缺陷病毒、Epstein Barr病毒、单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒的疾病的化合物。

所公开的式I的化合物可以与其它已知治疗剂，包括抗癌剂联合给药。本文所用的术语“抗癌剂”涉及为治疗癌症而给药于癌症患者的任何药剂。

本文中定义的抗癌治疗可作为唯一疗法施用或除本发明的化合物外还可包括传统外科手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可包括一种或多种下列类别的抗肿瘤剂：

(i) 如医疗肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤/DNA损伤剂及其组合，如烷基化剂（例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲）；抗代谢物（例如抗叶酸物，如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、氨甲喋呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨）；抗肿瘤抗生素（例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和光神霉素）；抗有丝分裂剂（例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类药物，如紫杉酚和多西紫杉醇）；拓扑异构酶抑制剂（例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱）和细胞分化剂（例如全反式维甲酸、13-顺式维甲酸和芬维A胺）；

(ii) 细胞生长抑制剂，如抗雌激素药（例如三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene）、雌激素受体下调剂（例如氟维司群）、抗雄激素物质（例如比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特和乙酸赛普龙）、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂（例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林）、孕激素（例如醋酸甲地孕酮）、芳香酶抑制剂（例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦）和5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；

(iii) 抑制癌细胞浸润的试剂（例如基质金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他，和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂）；

(iv) 生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体（例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗 [Herceptin^TM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗 [C225]）、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂（例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺（吉非替尼、AZD1839）、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺（埃罗替尼、OSI-774）和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺（CI 1033）），例如血小板源性生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v) 抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些（例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗 [Avastin^TM]、如公开的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物）和通过其它机制起作用的化合物（例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂和血管抑素）；

(vi) 血管破坏剂，如康普瑞汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii) 反义疗法，例如指向上文列举的靶点的那些，如ISIS 2503——一种抗-Ras反义；

(viii) 基因治疗法，包括例如替代异常基因，如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT（基因导向酶前药治疗）法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和提高患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，如多药耐受基因疗法；和

(ix) 免疫疗法，包括例如用于提高患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内法，如用细胞因子（如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）转染，用于降低T细胞无反应性的方法、使用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。

下表1中的药剂优选与式I的化合物联合，但不限于此。

下列缩写分别是指下列定义：

aq（水性），h（小时），g（克），L（升），mg（毫克），MHz（兆赫），min.（分钟），mm（毫米），mmol（毫摩尔），mM（毫摩尔的），m.p.（熔点），eq（当量），ml（毫升），μl（微升），ACN（乙腈），AcOH（乙酸），CDCl₃（氘化氯仿），CD₃OD（氘化甲醇），CH₃CN（乙腈），c-hex（环己烷），DCC（二环己基碳二亚胺）、DCM（二氯甲烷），DIC（二异丙基碳二亚胺），DIEA（二异丙基乙基-胺），DMF（二甲基甲酰胺），DMSO（二甲亚砜），DMSO-d₆（氘化二甲亚砜），EDC（1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺），ESI（电喷雾电离），EtOAc（乙酸乙酯），Et₂O（乙醚），EtOH（乙醇），HATU（二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基）-二甲基-六氟磷酸铵），HPLC（高效液相色谱法），i-PrOH（2-丙醇），K₂CO₃（碳酸钾），LC（液相色谱法），MeOH（甲醇），MgSO₄（硫酸镁），MS（质谱法），MTBE（甲基叔丁基醚），NaHCO₃（碳酸氢钠），NaBH₄（硼氢化钠），NMM（N-甲基吗啉），NMR（核磁共振），PyBOP（苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷并-六氟磷酸鏻），RT（室温），Rt（保留时间），SPE（固相萃取），TBTU（四氟硼酸2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓），TEA（三乙胺），TFA（三氟乙酸），THF（四氢呋喃），TLC（薄层色谱法），UV（紫外线）。

体外检测的描述

GCN2: 检测原理&条件

这一检测可以量化serin激酶GCN2（一般性调控阻遏蛋白激酶2）的活性。

这种激酶参与细胞的应激代谢。其在饥饿（氨基酸耗竭）时激活。其天然底物是eIF2a（真核起始因子2 α亚基）——一种翻译因子，其在细胞中的氨基酸受阻（bottleneck）的情况下被GCN2激活（磷酸化）。这又造成蛋白质合成停止。GCN2抑制导致终止这一机制：该细胞在“饥饿”应激时不会停止蛋白质生成。

该检测在两个步骤中运行：酶促反应和检测步骤。在第一个步骤中用10 μM ATP和80 nM的GFP标记底物eIF2α在室温下孵育GCN2。

通过添加EDTA，终止该酶促反应。通过TR-FRET（Lanthascreen）测定磷酸化eIF2α的量：形成由抗体和GFP标记的phospho-eIF2a构成的复合体，其能在以340纳米激发后进行FRET。

GCN2活性与在520纳米发射波长（磷酸肽敏感波长 = GFP的发射）下的荧光单位和在495纳米（参考波长 = 铽螯合物的发射）下的单位的比率成正比。

酶促反应中的最终浓度

Hepes, pH 7.0　　50 mM

MgCl₂　　　　　10 mM

MnCl₂　　　　　5 mM

BSA　　　　　　0.1%

DMSO　　　　　1%

ATP　　　　　　10 uM

DTT　　　　　　2 mM

GFP-eIF2a　　　　80 nM (底物)

GCN2　　　　　　 30 nM (酶)。

检测程序

4 uL　　　酶溶液（在检测缓冲液中）

1.5 uL　　化合物（在cmpd稀释缓冲液/6.3% DMSO中）

孵育　　　在RT下20 min

4 uL　　　底物/ATP混合物（在检测缓冲液中）

孵育　　　在RT下90 min

10 uL　　　停止/检测混合物（在抗体稀释缓冲液中）

孵育　　　在RT下60 min

Readout Lanthascreen 340/495/520。

用于测定化合物活性的细胞检测

将人U2OS细胞（2000个细胞/孔）接种到384孔板中并培养20小时。

第二天，用受试化合物处理处理细胞并培养2小时。然后，将色氨醇以600 µM的最终浓度添加到细胞中并将它们培养30分钟。

通过免疫细胞化学进行细胞GCN2活性的分析。简言之，借助甲醛将细胞固定在孔壁上并用Triton X-100渗透。一抗（抗-phospho-eIF2α (Ser51, Cell SignallingTechnology, #3398)）在该处理过的细胞上培养20小时，接着培养二抗（抗兔-IgG-Alexa488；分子探针# 11008）60分钟。

通过在Acumen Explorer系统(TTPLabtech)中扫描该板，进行磷酸化GCN2的分析和定量。将所得数据对照未处理的对照孔（仅DMSO）标准化，并表示为%效应值。使用GraphPad Prism软件进行IC₅₀值的测定。

LCMS：

方法A

A: H₂O + 0.05 % HCOOH；B: MeCN + 0.04 % HCOOH

T: 30℃；流速: 2 ml/min；柱: Chromolith RP-18e 100-3 mm；MS: 85-800 amu

梯度: 1% -> 100% B: 0 -> 3.5 min；100% B: 3,5 -> 4.2 min

方法B

A: H₂O + 0.05 % HCOOH，B: MeCN + 0.04 % HCOOH

T: 30℃；流速: 2 ml/min；柱: Chromolith RP-18e 100-3 mm；MS: 85-800 amu

梯度: 1% -> 100% B: 0 -> 1.8 min；100% B: 1,8 -> 2.5 min

方法C

A: H₂O + 0.05 % HCOOH，B: MeCN + 0.04 % HCOOH

T: 30℃；流速: 2 ml/min；柱: Chromolith RP-18e 50-4.6 mm；MS: 85-800 amu

梯度: 4 % -> 100% B: 0 -> 2.8 min, 100 % B: 2.8 -> 3.3 min

方法D

A-0.1% TFA/H₂O, B-0.1% TFA/ACN: 流速: 2.0 ml/min.

柱: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5微米), +ve模式。

制备HPLC

A: H₂O 98 % + MeCN 2 % + TFA 0.1 %，B: MeCN 90 % + H₂O 10% + TFA 0.1%

流速: 10 ml/min, 柱: LiChrosorb RP18 (7 μm) 250-25 mm

梯度

¹H NMR

Bruker 400和500 MHz。

在上下文中，所有温度以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”是指：如果必要，加入水，如果必要，根据最终产物的构成，将pH调节到2至10的值，该混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残留物通过硅胶上的色谱法和/或通过结晶提纯。硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9:1。

实施例1

2,7-二氮杂-11-氧杂-3H-1(5,3)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶杂-1H-3(4,1)-吡唑杂-12(1,4)-苯杂环十二蕃(benzenacyclododecaphane)-8-酮 ("A1")的合成

。

起始物质的合成:

4-(4-硝基苯氧基)丁酸乙酯

向4-硝基酚（1克，0.00718毫摩尔）在DMF（15毫升）中的搅拌溶液中加入K₂CO₃（1.1克，0.00862摩尔）和4-溴丁酸乙酯（1.4克，0.00718摩尔）。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用甲醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供4-(4-硝基苯氧基)丁酸乙酯；收率：55%（1克，浅棕色液体）；

。

4-(4-氨基苯氧基)丁酸乙酯

将4-(4-硝基苯氧基)丁酸乙酯（1 g, 0.0039毫摩尔）溶解在CH₃OH（20毫升）中并加入Pd/C（10%，150毫克），在氢气球（14 psi）下氢化5小时。在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用甲醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供4-(4-氨基苯氧基)丁酸乙酯；收率：91%（0.8克，浅黄色液体）；

。

(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂气氛下将DIAD（4.32毫升，0.0214毫摩尔）逐滴添加到4-硝基吡唑（2.12克，0.188毫摩尔）、(3-Boc-氨基)-1-丙醇（3克，0.0171摩尔）和PPh₃（6.89克，0.0256摩尔）在冷却到0℃的THF（50毫升）中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟，然后使其升温至RT并搅拌14小时。该混合物用己烷（80毫升）和EtOAc（20毫升）稀释，然后剧烈搅拌。过滤该混合物并用己烷洗涤该固体。将合并的滤液蒸发，残留物通过色谱法提纯以提供(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；收率：46%（2.1克，浅黄色固体）, LCMS: (方法D)171.0 (M+H)。

(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯

将(3-(4硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯（2.1克，0.0077摩尔）溶解在甲醇（20毫升）中并加入Pd/C（10%，300毫克），在氢气球（14 psi）下氢化5小时。在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用甲醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以获得目标化合物(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

收率：81%（1.5克，浅黄色液体）, LCMS: (方法D) 185.1 (M+H)。

[3-(4-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

在N₂气氛下将DIAD（9毫升，0.044毫摩尔）逐滴添加到4-硝基酚（5克，0.0359摩尔）、(3-Boc-氨基)-1-丙醇（6.93毫升，0.0395摩尔）和PPh₃（14.48克，0.053摩尔）在冷却到0℃的THF（50毫升）中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟，然后使其升温至室温并搅拌14小时。该混合物用己烷（80毫升）和EtOAc（20毫升）稀释，然后剧烈搅拌。过滤该混合物并用己烷洗涤该固体。将合并的滤液蒸发，残留物通过色谱法提纯以提供[3-(4-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；收率：33%（3.5克，浅黄色固体）；

。

[3-(4-氨基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

将[3-(4-硝基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯（3.5克，0.0118摩尔）溶解在CH₃OH（20毫升）中并加入Pd/C（10%，450毫克），在氢气球（14 psi）下氢化16小时。在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用甲醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供[3-(4-氨基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；收率：73%（2.5克，棕色液体），LCMS: (方法D) 167.2 (M+H)。

5-(4-硝基苯氧基)戊酸乙酯

向4-硝基酚（3克，0.0215毫摩尔）在DMF（15毫升）中的搅拌溶液中加入K₂CO₃（3.5克，0.0258摩尔）和5-溴戊酸乙酯（3.46毫升，0.0215摩尔）。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用甲醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供5-(4-硝基苯氧基)戊酸乙酯；收率：55%（3克，浅黄色液体）；

。

5-(4-氨基苯氧基)戊酸乙酯

将5-(4-硝基苯氧基)戊酸乙酯（3克，0.011摩尔）溶解在CH₃OH（20毫升）中并加入Pd/C（10%，450毫克），在氢气球（14 psi）下氢化5小时。在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用甲醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供5-(4-氨基苯氧基)戊酸乙酯；收率：76%（2克，黄色胶状液体），LCMS: (方法D) 238.0 (M+H)。

[3-(4-硝基苯基)丙基]胺

在0℃下将3-苯基-1-丙基胺（5克，0.037摩尔）逐滴添加到浓HNO₃（20毫升）中。使该反应升温至室温14小时。将该反应冷却到0℃并倒入冰水中。经过滤分离黄色沉淀物，用水洗涤并风干以提供[3-(4-硝基苯基)丙基]胺；收率：45%（3克，黄色固体）；

。

[3-(4-硝基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

向1-硝基-4-戊基-苯（3克，0.0166摩尔）在干燥THF（10毫升）中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯（3.93克，0.0183摩尔）和Et₃N（6.98毫升，0.498摩尔）。将反应混合物搅拌14小时。在反应完成后，该反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。所得残留物通过柱色谱法提纯以提供[3-(4-硝基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；收率：86%（4克，灰白色固体），LCMS: (方法D) 181.0 (M+H)。

[3-(4-氨基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

将[3-(4-硝基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯（2.3克，0.0082摩尔）溶解在CH₃OH（20毫升）中并加入Pd/C（10%，300毫克），在氢气球（14 psi）下氢化16小时。在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用甲醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供[3-(4-氨基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；收率：88%（1.8克，白色胶状固体），LCMS: (方法D) 151.2 (M+H)。

实施例1的合成("A1")

步骤1:

将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶（1.050克；5.249毫摩尔）溶解在20毫升干燥二氧杂环己烷中。在外部冰冷却下，首先将3-(4-氨基-苯氧基)-丙酸甲酯（1.097克；5.249毫摩尔），然后N-乙基二异丙基胺（1.1毫升；6.3毫摩尔）缓慢添加到该混合物中。该橙色悬浮液在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物并用THF洗涤。浓缩滤液并通过快速色谱法提纯（环己烷 / EtOAc梯度）；产量：1.72克深红色固体，LCMS (A): 2.728 min, 353.1 (M+H)。

步骤2:

将3-[4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丙酸甲酯（1.715 g；4.4毫摩尔）和无水氯化锡(II)（2.5克；13.1毫摩尔）溶解在20毫升乙酸乙酯和5毫升乙醇中。将该橙黄色溶液在70℃下搅拌1小时。该反应混合物用饱和Na₂CO₃溶液碱化，从硅藻土中过滤并用乙酸乙酯和水洗涤。该有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并缩减至干。粗产物通过快速色谱法（环己烷/EtOAc梯度）提纯；产量：1.389克棕色固体，LCMS (A): 2.238 min, 323.1 (M+H)。

步骤3:

将3-[4-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丙酸甲酯（1.389克；4.3毫摩尔）与盐酸（发烟37%）（13毫升）混合，然后加入亚硝酸钠（594毫克；8.6毫摩尔）。该悬浮液在室温下搅拌3小时。加入冰，滤出沉淀物并用水洗涤；产量：958.7毫克浅黄色固体，LCMS(A): 2.325 min, 320.1 (M+H)。

步骤4:

将[3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（228毫克；0.938毫摩尔）溶解在15毫升乙二醇单甲醚中。加入3-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-丙酸（300毫克；0.9毫摩尔）和0.13毫升三乙基胺。将该反应在100℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并悬浮在乙酸乙酯和水中。滤出不溶物；产量：191.6毫克黄色固体，LCMS (A):2.429 min, 524.3 (M+H)。该有机层通过色谱法提纯以产生另一批；产量：198.6毫克固体。

步骤5:

将3-(4-{5-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丙酸（191.6毫克；0.35毫摩尔）溶解在10毫升干燥二氧杂环己烷中。加入10毫升在二氧杂环己烷中的HCl，4 mol/L。将该悬浮液在室温下搅拌2小时。滤出悬浮产物并用DCM洗涤；产量：367.6毫克浅黄色固体，LCMS (A): 1.729 min, 424.2(M+H)。

步骤6:

在100毫升圆底烧瓶中将3-(4-{5-[1-(3-氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丙酸盐酸盐（150毫克；0.3毫摩尔）溶解在30毫升N,N-二甲基甲酰胺中。将该混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（97毫克；0.3毫摩尔）和水合1-羟基苯并三唑（12.5毫克；0.091毫摩尔）。用三乙胺（84微升；0.6毫摩尔）中和该混合物。将该反应在室温下搅拌14小时。在真空下蒸发溶剂，粗产物通过使用DCM / MetOH梯度的色谱法提纯；

产量：24毫克黄色固体，LCMS (A): 1.931 min, 406.2 (M+H)；

。

实施例2

化合物"A2"的合成

步骤1:

类似于实施例1步骤1，使4-(4-氨基-苯氧基)-丁酸乙酯（2.63克；11.8毫摩尔）、2,4-二氯-5-硝基-嘧啶（2.36克；11.8毫摩尔）和N-乙基二异丙基胺（2.4毫升；14毫摩尔）反应产生目标产物；产量：3.65克红色固体，LCMS (B): 2.060 min, 381.1 (M+H)。

步骤2:

类似于实施例1步骤2，4-[4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丁酸乙酯（3.65克；9.58毫摩尔）和氯化锡(II)（5.45克；29毫摩尔）产生目标产物；产量：2.43克灰色固体，LCMS (A): 2.521 min, 351.1 (M+H)。

步骤3:

类似于实施例1步骤3，使4-[4-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丁酸乙酯（2.4克；6.8毫摩尔）与盐酸和亚硝酸钠（938毫克；13.6毫摩尔）反应产生目标产物；产量：2.18克灰白色固体，LCMS (B): 2.020 min, 334.2 (M+H)。

步骤4:

类似于实施例1步骤4，使[3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（213.9毫克；0.9毫摩尔）和4-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-丁酸（300毫克；0.65毫摩尔）反应产生目标产物；产量：350 mg, LCMS (A): 2.513 min, 538.3 (M+H)。

步骤5:

类似于实施例1步骤5，4-(4-{5-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丁酸（421.8毫克；0.73毫摩尔）在用HCl/二氧杂环己烷处理后产生目标产物；产量：316.5毫克灰白色固体，LCMS (A): 1.793min, 438.2 (M+H)。

步骤6:

类似于实施例1步骤6，4-(4-{5-[1-(3-氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丁酸盐酸盐（200毫克；0.42毫摩尔）产生目标产物；产量：140.7毫克绿色固体，LCMS (A): 2.024 min, 420.2 (M+H)；

。

实施例3

化合物"A3"的合成

步骤1:

使用对实施例1步骤1描述的相同程序，(4-氨基-苯氧基)-乙酸甲酯（1.44克；3.97毫摩尔）和(4-氨基-苯氧基)-乙酸甲酯（123毫克；0.34毫摩尔）产生目标产物；产量：1.49克红色固体，LCMS (B): 1.863 min, 339.0 (M+H)。

步骤2:

使用对实施例1步骤2描述的相同程序，[4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙酸甲酯（1.49克；4.4毫摩尔）和氯化锡(II)（2.5克；13.2毫摩尔）产生目标产物；产量：1.15克棕色油，LCMS (A): 2.127 min, 309.2 (M+H)。

步骤3:

使用对实施例1步骤3描述的相同程序，[4-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙酸甲酯（1.147克；3.72毫摩尔）与亚硝酸钠（513毫克；7.4毫摩尔）和浓HCl产生目标产物；产量：940.7毫克红棕色固体，LCMS (A): 2.215 min, 306.1 (M+H)。

步骤4:

使用对实施例1步骤4描述的相同程序，[3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（211毫克；0.87毫摩尔）和[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-乙酸（300毫克；0.87毫摩尔）产生目标产物；产量：320毫克黄色固体，LCMS (A): 2.402min, 510.2 (M+H)。

步骤5:

使用对实施例1步骤5描述的相同程序，(4-{5-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-乙酸（320毫克；0.62毫摩尔）与HCl/二氧杂环己烷产生目标产物；产量：264.6毫克橙色固体，LCMS (A): 1.658min, 410.2 (M+H)。

步骤6:

使用对实施例1步骤6描述的相同程序，将(4-{5-[1-(3-氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-乙酸（200毫克；0.44毫摩尔）环化产生目标产物；产量：12.2毫克灰白色固体，LCMS (A): 1.976 min, 392.2 (M+H)。

实施例4

化合物"A4"的合成

步骤1:

150毫克（0.45毫摩尔）3-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-丙酸和[4-(4-氨基-苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯（0.138毫摩尔；39毫克）如实施例1步骤4的合成中所述反应，以产生目标产物；产量：223毫克黄色油，LCMS (B): 2.453 min,578.3 (M+H)。

步骤2:

4-(4-{5-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丁酸（0.47毫摩尔；394毫克）如实施例1步骤5的合成中所述用HCl/二氧杂环己烷脱保护，以产生目标产物；产量：335.5毫克黄色固体，LCMS (A): 1.974 min,478.2 (M+H)。

步骤3:

根据实施例1步骤6的合成中描述的程序，4-(4-{5-[4-(4-氨基-丁氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丁酸（0.56毫摩尔；335毫克）产生最终目标产物；

产量：21.8毫克灰白色固体，LCMS (A): 2.447 min, 460.2 (M+H)；

。

实施例5

化合物"A5"的合成

步骤1:

[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（78.3毫克；0.31毫摩尔）和3-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-丙酸（100毫克；0.31毫摩尔）在乙二醇单甲醚中反应4小时以产生目标产物；产量：147.5毫克黄色固体，LCMS (C): 2.376 min,534.3 (M+H)。

步骤2:

3-(4-{5-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丙酸（147.5毫克；0,26毫摩尔）在室温下用HCl/二氧杂环己烷脱保护整夜以产生目标产物；产量：112.6毫克黄色固体，LCMS (A): 1.880 min, 434.2 (M+H)。

步骤3:

3-(4-{5-[4-(3-氨基-丙基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丙酸盐酸盐（95.2毫克；0.19毫摩尔）如实施例1步骤6的合成中所述反应，以产生目标产物；

产量：23.1毫克灰白色固体，LCMS (A): 2.244 min, 416.2 (M+H)。

实施例6

化合物"A6"的合成

步骤1:

[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（110.2毫克；0.44毫摩尔）与4-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-丁酸（146.8毫克；0.44毫摩尔）在乙二醇单甲醚中在100℃下反应2小时以产生目标产物；产量：172.3 mg, LCMS (A): 2.933 min,548.3 (M+H)。

步骤2:

4-(4-{5-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丁酸（172.5毫克；0.30毫摩尔）用HCl/二氧杂环己烷脱保护以产生目标产物；产量：137.5毫克黄色固体，LCMS (A): 1.940 min, 448.2 (M+H)。

步骤3:

类似于实施例1步骤6，使4-(4-{5-[4-(3-氨基-丙基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丁酸（117.9毫克；0.24毫摩尔)反应产生目标产物；产量：67.4毫克灰白色固体，LCMS (A): 2.356 min, 430.2 (M+H)。

实施例7

化合物"A7"的合成

步骤1:

将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶 (4.5毫摩尔；900毫克)溶解在15毫升1,4-二氧杂环己烷中。该混合物在冰浴中冷却。将[3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（4.5毫摩尔；1081.5毫克），然后1.15毫升N-乙基二异丙基胺缓慢添加到该混合物中。将该棕色溶液在室温下搅拌2.5小时。滤出沉淀物并用THF洗涤。将滤液缩减至干，残留物用水处理，滤出并用水和环己烷洗涤；产量：1.98克红棕色固体，LCMS (A): 2.610 min, 398.1 (M+H)。

步骤2:

将{3-[4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯（1.9克；4.5毫摩尔）溶解在20毫升THF中。加入0.8克海绵镍-催化剂并用气态H₂将该混合物氢化以产生目标产物；产量：1.245克棕色油，LCMS (B): 1.620 min, 368.2 (M+H)。

步骤3:

向{3-[4-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯（2.44毫摩尔；1.25克）在乙腈（25毫升）中的溶液中加入亚硝酸丁酯（3.66毫摩尔；0.44毫升）并将该深绿色溶液在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并缩减至干。残留物通过使用环己烷乙酸乙酯梯度的快速色谱法提纯；产量：1克黄色固体，LCMS (B): 1.954min, 379.1 (M+H)。

步骤4:

将{3-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯（0.57毫摩尔；220毫克）溶解在6毫升乙二醇单甲醚中，然后加入5-(4-氨基-苯氧基)-戊酸乙酯（0.57毫摩尔；153毫克）和0.24毫升三乙胺。将该深棕色溶液在85℃下搅拌2小时。将该混合物缩减至干以产生所需粗产物；产量：564.4毫克深棕色固体，LCMS (B):2.083 min, 580.3 (M+H)。

步骤5:

将5-(4-{3-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-苯氧基)-戊酸乙酯（0.67毫摩尔；564毫克）悬浮在20毫升乙醇中并加入8.4毫升氢氧化钠溶液(2 N)。将该棕色溶液在70℃下搅拌2小时。在冷却下添加盐酸，调节pH 7，除去乙醇，然后在水相中形成沉淀物。其在真空下滤出，用水和环己烷洗涤；产量：177.7毫克棕色固体，LCMS (B): 1.857 min, 552.3 (M+H)。

步骤6:

将5-(4-{3-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-苯氧基)-戊酸（0.29毫摩尔；177.7毫克）溶解在2毫升1,4-二氧杂环己烷中，然后加入4毫升在二氧杂环己烷中的盐酸溶液（4 mol/L）。将该棕色溶液在室温下搅拌3小时。蒸发该混合物并加入DCM。其用氢氧化钠溶液（1 mol/L)中和。滤出沉淀物并用水洗涤；产量：79.7毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.394 min, 452.3 (M+H)。

步骤7:

在50毫升圆底烧瓶中将5-(4-{3-[1-(3-氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-苯氧基)-戊酸（0.13毫摩尔；60毫克）溶解在12毫升N,N-二甲基甲酰胺中。将该混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）（0.13毫摩尔；40.5毫克）和水合1-羟基苯并三唑（0.038毫摩尔；5.2毫克）并用TEA中和该混合物。将该棕色溶液在室温下搅拌14小时。

除去溶剂，残留物用水处理，在真空下滤出并用水洗涤。在通过制备HPLC提纯后，获得目标产物；产量：16.8毫克灰白色固体，LCMS (A): 2.125 min, 434.3 (M+H)；

。

实施例8

化合物"A8"的合成

步骤1:

类似于实施例7步骤1，使3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙酸乙酯（5毫摩尔；1091毫克）与2,4-二氯-5-硝基-嘧啶（5.5毫摩尔；1.1克）反应以产生目标产物；产量：1.46克灰白色固体，LCMS (A): 2.260 min, 327.1 (M+H)。

步骤2:

类似于实施例7步骤2，将3-[4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-丙酸甲酯（1.46克；4.16毫摩尔）还原产生目标产物；产量：1.272克深棕色油，LCMS (B): 1.427min, 297.1 (M+H)。

步骤3:

类似于实施例7步骤3，使3-[4-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-丙酸甲酯（3.68毫摩尔；1.27克）与亚硝酸丁酯（5.52毫摩尔；0.67毫升）反应产生目标产物；产量：1.059克棕色油，LCMS (B): 1.669 min, 308.1 (M+H)。

步骤4:

类似于实施例7步骤4，使3-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙酸甲酯（0.67毫摩尔；220毫克）和[3-(4-氨基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（0.67毫摩尔；184.5毫克）反应产生目标产物；产量：574毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.959min, 538.3 (M+H)。

步骤5:

类似于实施例7步骤5，将3-(4-{5-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸甲酯（1毫摩尔；574毫克）皂化以产生目标产物；产量：270.5毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.935 min, 524.3 (M+H)。

步骤6:

类似于实施例7步骤6，3-(4-{5-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸（0.52毫摩尔；270毫克）在用HCl/二氧杂环己烷脱保护后产生目标产物；产量：230毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.312 min,424.2 (M+H)。

步骤7:

类似于实施例7步骤7，将3-(4-{5-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸（0.45毫摩尔；210毫克）环化以产生目标产物；产量：152毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.522 min, 406.3 (M+H)；

。

实施例9

化合物"A9"的合成

步骤1:

类似于实施例7步骤4，使3-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙酸甲酯（0.67毫摩尔；220毫克）和[4-(4-氨基-苯氧基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯（0.67毫摩尔；192.2毫克）反应产生目标产物；产量：551毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.995min, 552.3 (M+H)。

步骤2:

类似于实施例7步骤5，3-(4-{5-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸甲酯（0.85毫摩尔；551毫克）在用NaOH/乙醇皂化后产生目标产物；产量：266.5毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.870 min,538.3 (M+H)。

步骤3:

类似于实施例7步骤6，由3-(4-{5-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸（0.47毫摩尔；266毫克）获得目标产物；产量：226毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.361 min, 438.2 (M+H)。

步骤4:

类似于实施例7步骤7，由3-(4-{5-[4-(4-氨基-丁氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸（0.42毫摩尔；205毫克）获得目标产物；产量：25毫克灰白色固体，LCMS (A): 2.127 min, 420.3 (M+H)。

实施例10

化合物"A10"的合成

步骤1:

将4-(2-溴-乙氧基)-苯胺（2.75毫摩尔；625.6毫克）溶解在15毫升1,4-二氧杂环己烷中。在外部冰冷却下首先加入2,4-二氯-5-硝基-嘧啶（2.75毫摩尔；550毫克），然后N-乙基二异丙基胺（4.13毫摩尔；0.7毫升）。该棕红色溶液在室温下搅拌3小时。

滤出沉淀物并用THF洗涤。将滤液缩减至干，残留物用水处理，滤出并用水和环己烷洗涤。粗产物通过色谱法提纯（环己烷，乙酸乙酯梯度）；产量：901毫克红色固体，LCMS(B): 2.044 min, 375.0 (M+H)。

步骤2:

将[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺（0.9 g；2.12毫摩尔）溶解在10毫升THF中。加入0.9克海绵镍-催化剂并用气态H₂将该混合物氢化以产生目标产物；产量：687.5毫克棕色油，LCMS (B): 1.803 min, 345.0 (M+H)。

步骤3:

向N4-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-氯-嘧啶-4,5-二胺（1.24毫摩尔；687毫克）在10毫升乙腈中的溶液中加入亚硝酸丁酯（1.86毫摩尔；0.22毫升）并将该深棕色溶液在70℃下搅拌1小时。

将反应混合物冷却至室温并缩减至干。残留物通过快速色谱法提纯（环己烷，乙酸乙酯梯度）；产量：535毫克粉色固体，LCMS (A): 2.960 min, 356.0 (M+H)。

步骤4:

将3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-5-氯-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶（180毫克，0.455毫摩尔）溶解在6毫升乙二醇单甲醚中，然后加入[3-(4-氨基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（0.455毫摩尔；110,5毫克）和三乙胺（0.68毫摩尔；0,09毫升）。该橙色溶液在100℃下搅拌1.5小时。将该混合物缩减至干并且不经进一步提纯使用；产量：350毫克灰白色固体。

步骤5:

将[3-(4-{3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（0,546毫摩尔；350毫克）溶解在4毫升1,4-二氧杂环己烷中，然后加入4毫升在二氧杂环己烷中的盐酸溶液（4 mol/L）。该橙色溶液在室温下搅拌1小时。在真空下滤出沉淀物，用二氯甲烷洗涤。将该非常油腻的固体溶解在甲醇中并用NaOH 2 mol/L中和。形成沉淀物，将其滤出；

产量：226.4毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.478 min, 460.1 (M+H)。

步骤6:

将[1-(3-氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-{3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基}-胺（0.385毫摩尔；226毫克）溶解在6毫升乙二醇单甲醚中，然后加入三乙胺（0.13毫升）。该黄棕色溶液在100℃下搅拌14小时。

将该混合物缩减至干并通过快速色谱法提纯（二氯甲烷/甲醇)；产量：8.6毫克黄色固体，LCMS (C): 1.341 min, 378.2 (M+H)。

实施例11

化合物"A11"的合成

步骤1

将3-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙酸甲酯（0.67毫摩尔；220毫克）溶解在6毫升乙二醇单甲醚中，然后加入[3-(3-氨基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（0.67毫摩尔；182.6毫克）和用于合成的三乙胺（0.18毫升）。将该棕色溶液在90℃下搅拌2.5小时。将该混合物缩减至干；产量：568.5毫克棕色固体，LCMS (B): 1.996min, 538.3 (M+H)。

步骤2:

将3-(4-{5-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸甲酯（0.87毫摩尔；568毫克）悬浮在20毫升乙醇中。加入氢氧化钠溶液(c (NaOH) = 2 mol/l；10.8毫升)。将该棕色溶液在70℃下搅拌2.25小时。将pH调节至7.0。滤出形成的沉淀物；产量：133.8毫克橙棕色固体，LCMS (B): 1.861 min,524.2 (M+H)。

步骤3:

将3-(4-{5-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸（1.459克；1.268毫摩尔）悬浮在6毫升1,4-二氧杂环己烷中，然后加入6毫升在二氧杂环己烷中的盐酸溶液（4 mol/L）并将该黄色溶液在室温下搅拌2.5小时。滤出沉淀物并用二氯甲烷洗涤；产量：1.25克橙色固体，LCMS (B): 1.351 min,424.2 (M+H)。

步骤4:

在100毫升圆底烧瓶中将3-(4-{5-[3-(3-氨基-丙氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸（1.18毫摩尔；1.25克）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中，然后将该混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）（1.18毫摩尔；379毫克）和水合1-羟基苯并三唑（0.35毫摩尔；49毫克）并用TEA中和该混合物。该橙色溶液在室温下搅拌2.5小时。

除去溶剂，残留物用水处理，在真空下滤出并用水和庚烷洗涤。粗产物通过快速色谱法（DCM，MeOH梯度）提纯；产量：48毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.564 min, 406.2 (M+H)；

。

实施例12

化合物"A12"的合成

步骤1:

将5-(4-氨基-苯氧基)-戊酸乙酯（21毫摩尔；5.663克）溶解在80毫升1,4-二氧杂环己烷中。在外部冰冷却下首先加入2,4-二氯-5-硝基-嘧啶（17.5毫摩尔；3.5克），然后N-乙基二异丙基胺（26.3毫摩尔；4.5毫升）。将该红色悬浮液在室温下搅拌2小时。滤出沉淀物并用THF洗涤。将滤液缩减至干，残留物用水处理，滤出并用水和环己烷洗涤；产量：7.92克红色固体，LCMS (C): 2.557 min, 395.1 (M+H)。

步骤2:

将5-[4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-戊酸乙酯（7.9克；15.65毫摩尔）溶解在80毫升THF中。加入4克海绵镍-催化剂并用气态H₂将该混合物氢化以产生粗产物。将反应混合物缩减至干并通过快速色谱法提纯（环己烷/乙酸乙酯）；产量：3.94克深棕色油，LCMS (B): 1.878 min, 365.2 (M+H)。

步骤3:

向5-[4-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-戊酸乙酯（5.08毫摩尔；3.94克）在50毫升乙腈中的溶液中加入亚硝酸丁酯（7.62毫摩尔；0.92毫升）并将该深棕色溶液在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并缩减至干。残留物通过快速色谱法（环己烷，乙酸乙酯梯度）提纯；产量：2.59克橙色固体，LCMS (B): 2.127 min, 376.1 (M+H)。

步骤4:

将5-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-戊酸乙酯（0.56毫摩尔；220毫克）溶解在乙二醇单甲醚（6毫升）中，然后加入[4-(4-氨基-吡唑-1-基)-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯（0.56毫摩尔；154毫克）和三乙胺（1.1毫摩尔；0,15毫升）。该橙色溶液在80℃下搅拌2.5小时。将该混合物缩减至干并通过快速色谱法提纯（二氯甲烷/甲醇梯度）；产量：416.7毫克灰白色固体，LCMS (B): 2.173 min, 608.4 (M+H)。

步骤5:

将5-[4-(5-{1-[4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丁基]-1H-吡唑-4-基氨基}-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-戊酸乙酯（0.62毫摩尔；416毫克）悬浮在无水乙醇（15毫升）中并加入7.8毫升氢氧化钠溶液(c(NaOH) = 2 mol/l)。该橙色溶液在70℃下搅拌2小时。在外部冰冷却下加入盐酸，调节pH 7。形成沉淀物，将其滤出并用环己烷洗涤；产量：232毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.933 min, 580.4 (M+H)。

步骤6:

将5-[4-(5-{1-[4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丁基]-1H-吡唑-4-基氨基}-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-戊酸（0.36毫摩尔；231毫克）悬浮在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中，然后加入4毫升在二氧杂环己烷中的盐酸溶液（4 mol/L）并将该黄色悬浮液在室温下搅拌2.5小时。滤出沉淀物并用二氯甲烷洗涤；产量：1.1克灰白色固体，LCMS(B): 1.463 min, 480.3 (M+H)。

步骤7:

将5-(4-{5-[1-(4-甲基氨基-丁基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-戊酸（0.78毫摩尔；750毫克）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（25毫升）中，然后将该混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）（0.78毫摩尔；251毫克）和水合1-羟基苯并三唑（Hobt）（0.24毫摩尔；32,4毫克）并用TEA中和该混合物。将该棕色溶液在室温下搅拌2小时。除去溶剂，残留物用水处理，在真空下滤出并用水处理。

产量：125毫克灰白色固体，LCMS (A): 2.316 min, 462.3 (M+H)；

。

实施例13

化合物"A13"的合成

步骤1:

将4-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯（200毫克；0.55毫摩尔）溶解在乙二醇单甲醚（6毫升）中，然后加入[3-(3-氨基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（0.43毫摩尔；118.8毫克）和三乙基胺（0.18毫升）。该橙棕色溶液在90℃下搅拌4小时。将该混合物缩减至干；

产量：431.5毫克灰白色固体，LCMS (B): 2.245 min, 592.4 (M+H)。

步骤2:

将4-(4-{5-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丁酸乙酯（018毫摩尔；431毫克）悬浮在15毫升乙醇中并加入2.2毫升氢氧化钠溶液(c(NaOH) = 2 mol/l)。该混合物在70℃下搅拌3小时。

在外部冰冷却下加入盐酸，调节pH 7。除去乙醇并将该水乳状液冻干；产量：1.25克橙色固体，LCMS (B): 2.003 min, 564.3 (M+H)。

步骤3:

将4-(4-{5-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丁酸（1.11毫摩尔；1.25克）悬浮在6毫升1,4-二氧杂环己烷中，然后加入6毫升在二氧杂环己烷中的盐酸溶液（4 mol/L）。该黄色溶液在室温下搅拌2.5小时。形成沉淀物。滤出该悬浮液并用二氯甲烷洗涤；产量：1克灰白色固体，LCMS (B): 1.477min, 464.2 (M+H)。

步骤4:

在100毫升圆底烧瓶中将4-(4-{5-[3-(3-氨基-丙氧基)-苯基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯氧基)-丁酸（1.09毫摩尔；1.01 g）溶解在30毫升N,N-二甲基甲酰胺中。将该混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）（1.09毫摩尔；348毫克）和水合1-羟基苯并三唑（Hobt）（0.33毫摩尔；45毫克）。用TEA中和该混合物。将该棕色溶液在室温下搅拌2.5小时。除去溶剂，残留物用水处理，在真空下滤出并用水和庚烷洗涤。该粗产物通过制备HPLC提纯；产量：18.8毫克灰白色固体，LCMS (A): 2.402 min, 446.2 (M+H)；

。

实施例14

化合物"A14"的合成

步骤1:

在0℃下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶（0.4克，1.913毫摩尔）在THF（10毫升）中的搅拌溶液中加入4-(4-氨基苯氧基)丁酸乙酯（0.37克，1.93毫摩尔）在THF（5毫升）中的溶液。将该反应搅拌2小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供 4-{4-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}丁酸乙酯；收率：82%（0.6克，黄色固体）,LCMS: (方法D) 381.0 (M+H)。

步骤2:

向4-{4-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}丁酸乙酯（0.38克，0.001摩尔）在THF（10毫升）中的搅拌溶液中加入(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯（0.24克，0.001摩尔）和DIPEA（0.5毫升，0.003摩尔）在THF（2毫升）中的溶液。将该反应搅拌2小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供4-(4-{2-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯；收率：85%（0.5克，黄色固体）, LCMS: (方法D) 585.2 (M+H)。

步骤3:

将4-(4-{2-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯（0.5克，0.00085摩尔）溶解在CH₃OH（20毫升）中并加入Pd/C（10%，100毫克），在氢气球（14 psi）下氢化16小时，在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用甲醇（5毫升）洗涤。浓缩滤液以提供4-(4-{5-氨基-2-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯；收率：64%（0.3克，黄色液体）, LCMS: (方法D) 555.0 (M+H)。

步骤4:

将4-(4-{5-氨基-2-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯（0.3克，0.0005摩尔）和原甲酸三甲酯（5毫升，9.7摩尔）的溶液在100℃下搅拌12小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供4-(4-{2-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-丁酸乙酯；收率：71% (0.2克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 565.0 (M+H)。

步骤5:

在室温下向4-(4-{2-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-丁酸乙酯（0.2克，0.00035摩尔）在THF（8毫升）中的搅拌溶液中加入溶解在H₂O（2毫升）中的LiOH.H₂O（0.044克，0.0010摩尔）达3小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯（20毫升）和1N盐酸水溶液（2毫升）之间分配（水层的pH~3）。该有机层用盐水（20毫升）洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以产生4-(4-{2-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-丁酸；收率：97% (0.29克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 536.0 (M+H)。

步骤6:

在0℃下向4-(4-(2-((1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)丁酸（150毫克，0.27毫摩尔）在DCM（10毫升）中的搅拌溶液中加入5毫升在1,4二氧杂环己烷中的HCl并在室温下搅拌2小时。在反应完成后，在减压下除去溶剂，用乙醚研制以提供目标化合物；收率：84%（100毫克，浅黄色固体）, LCMS: (方法D)437.3 (M+H), RT. 2.22 min；

。

步骤7:

将溶解在DMF（50毫升）中的4-(4-(2-((1-(3-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)丁酸盐酸盐（100毫克，0.18毫摩尔）的搅拌溶液冷却至0℃。将TBTU（60毫克，0.18毫摩尔）和HOBT（7.3毫克，0.55毫摩尔）添加到反应混合物中，然后用Et3N（0.07毫升，0.48毫摩尔）中和。该反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，在减压下除去溶剂，粗产物然后通过质量基反相色谱法提纯以提供目标化合物；收率：25%（20毫克，浅黄色固体）, LCMS: (方法D) 419.2 (M+H), RT. 2.16 min；

。

实施例15

化合物"A15"的合成

步骤1:

向4-{4-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}丁酸乙酯（0.5克，0.0013摩尔）在THF（10毫升）中的搅拌溶液中加入[3-(4-氨基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯（0.35克，0.0013摩尔）和DIPEA（0.5毫升，0.0039摩尔）在THF（2毫升）中的溶液。将该反应搅拌2小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供4-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯；收率：52% (0.4克，黄色固体), LCMS: (方法D) 611.0 (M+H)。

步骤2:

将4-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯（0.4克，0.00065摩尔）溶解在CH₃OH（20毫升）中并加入Pd/C（10%，75毫克），在氢气球（14 psi）下氢化16小时。在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用甲醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供4-(4-{5-氨基-2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯；收率：71% (0.3克，浅黄色液体), LCMS: (方法D) 581.0 (M+H)。

步骤3:

将4-(4-{5-氨基-2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯（0.3克，0.0005摩尔）和原甲酸三甲酯（5毫升，9.7摩尔）的溶液在100℃下搅拌12小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供4-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-丁酸乙酯；收率：68% (0.2克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 591.0 (M+H)。

步骤4:

在室温下向4-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-丁酸乙酯（0.2克，0.33毫摩尔）在THF（8毫升）中的搅拌溶液中加入溶解在H₂O（2毫升）中的LiOH.H2O（0.42克，0.0010摩尔）3小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯（20毫升）和1N盐酸水溶液（2毫升）之间分配（水层的pH~3）。该有机层用盐水洗涤（20毫升），经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以产生4-[4-({2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-乙烯基-氨基)-苯氧基]-丁酸；收率：81% (0.15克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 563.3 (M+H)。

步骤5:

向在0℃下的4-(4-(2-((4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)丁酸（150毫克，0.00026摩尔）在DCM（10毫升）中的搅拌溶液中加入在室温下的5毫升在1,4二氧杂环己烷中的HCl 2小时。在反应完成后，减压除去溶剂，用乙醚研制以提供盐酸盐形式的目标化合物；收率：23% (30毫克，浅棕色固体), LCMS: (方法D)463.0 (M+H), RT. 2.53 min；

。

步骤6:

将溶解在DMF（50毫升）中的4-(4-(2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)丁酸盐酸盐（100毫克，0.20毫摩尔）的溶液冷却至0℃。将TBTU（64毫克，0.20毫摩尔）和HOBT（8.1毫克，0.6毫摩尔）添加到反应混合物中，然后用三乙胺（0.07毫升，0.48毫摩尔）中和。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，在减压下除去溶剂，然后粗物质通过质量基反相色谱法提纯以提供目标化合物；收率：11% (10毫克，灰白色固体),LCMS: (方法D) 445.2 (M+H), RT. 2.64 min；

。

实施例16

化合物"A16"的合成

步骤1:

在0℃下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶（3.6克，0.0134摩尔）在THF（10毫升）中的搅拌溶液中加入4-(4-氨基苯氧基)戊酸乙酯（2.6克，0.0134摩尔）在THF（5毫升）中的溶液。将该反应搅拌2小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供4-{4-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}戊酸乙酯；收率：94% (5克，黄色固体), LCMS:(方法D) 405.2 (M+H)。

步骤2:

向5-(3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)戊酸乙酯（0.7克，0.00177摩尔）在THF（10毫升）中的搅拌溶液中加入[3-(4-氨基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯（0.472克，0.00177摩尔）和DIPEA（0.5毫升，0.003摩尔）在THF（2毫升）中的溶液。将反应混合物搅拌2小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}苯氧基)戊酸乙酯；收率：72% (0.8克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 625.2 (M+H)。

步骤3:

将5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}苯氧基)戊酸乙酯（0.8克，0.128毫摩尔）溶解在CH₃OH（20毫升）中并加入Pd/C（10%，100毫克），在氢气球（14 psi）下氢化16小时。在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用乙醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供5-(4-{5-氨基-2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-苯基氨基]嘧啶-4-基氨基}苯氧基)戊酸乙酯；收率：79% (0.6克，黄色胶状液体), LCMS: (方法D) 595.0 (M+H)。

步骤4:

将5-(4-{5-氨基-2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}苯氧基)戊酸乙酯（0.6克，0.0010摩尔）和原甲酸三甲酯（10毫升）的溶液在100℃下搅拌12小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}苯氧基)戊酸乙酯；收率：50% (0.3克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 605.3 (M+H)。

步骤5:

在室温下向5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}苯氧基)戊酸乙酯（0.3克，0.49毫摩尔）在THF（8毫升）中的搅拌溶液中加入溶解在H₂O（2毫升）中的LiOH.H₂O（0.062克，0.148毫摩尔）3小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯（20毫升）和1N盐酸水溶液（2毫升）之间分配（水层的pH~3）。该有机层用盐水洗涤（20毫升），经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以产生5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}苯氧基)戊酸；收率：88% (0.25克，灰白色固体), LCMS: (方法D)577.0 (M+H)。

步骤6:

向在0℃下的5-(4-(2-((4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)戊酸（150毫克，0.00025摩尔）在DCM（10毫升）中的搅拌溶液中加入在室温下的5毫升在1,4二氧杂环己烷中的HCl 2小时。在反应完成后，减压除去溶剂, 用乙醚研制以提供目标化合物；收率：12% (15毫克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 477.1 (M+H), RT.2.68 min；

。

步骤7:

将溶解在DMF（50毫升）中的5-(4-(2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)戊酸盐酸盐（100毫克，0.00019摩尔）的搅拌溶液冷却至0℃。将TBTU（64毫克，0.00019摩尔）和HOBT（8.1毫克，0.000057摩尔）添加到反应混合物中，然后用Et3N（0.05毫升，0.00038摩尔）中和。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，在减压下除去溶剂，粗产物然后通过质量基反相色谱法提纯以提供目标化合物；收率：40% (35毫克，浅黄色固体), LCMS: (方法D) 459.2 (M+H), RT. 2.20 min；

。

实施例17

化合物"A17"的合成

步骤1:

将5-(4-氨基-苯氧基)-戊酸乙酯（21毫摩尔；5.663克）溶解在80毫升1,4-二氧杂环己烷中。在外部冰冷却下首先缓慢加入2,4-二氯-5-硝基-嘧啶（17.5毫摩尔；3.5克），然后N-乙基二异丙基胺（4.5毫升）。将该红色悬浮液在室温下搅拌2小时。

滤出沉淀物并用THF洗涤. 将滤液缩减至干，残留物用水处理，滤出并用水和环己烷洗涤；产量：7.92克红色固体，LCMS (C): 2.557 min, 395.1 (M+H)。

步骤2:

将5-[4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-戊酸乙酯（7.92克；15.65毫摩尔）溶解在80毫升THF中。加入4克海绵镍-催化剂并用气态H₂将该混合物氢化以产生目标产物；产量：3.94克深棕色油，LCMS (B): 1.878 min, 365.2 (M+H)。

步骤3:

向5-[4-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-戊酸乙酯（5.08毫摩尔；3.94g）在50毫升乙腈中的溶液中加入亚硝酸丁酯（7.6毫摩尔；0.9毫升）并将该深棕色溶液在70℃下搅拌2小时。

将反应混合物冷却至室温并缩减至干。残留物通过快速色谱法提纯（环己烷乙酸乙酯梯度）；产量：2.59克橙色固体，LCMS (B): 2.127 min, 376.1 (M+H)。

步骤4:

将5-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-戊酸乙酯（0.56毫摩尔；220毫克）和4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.56毫摩尔；167毫克）溶解在5毫升乙二醇单甲醚中。将三乙胺（0.2毫升）添加到该混合物中。该深红色溶液在90℃下搅拌2小时。

将该混合物缩减至干，吸收在二氧化硅上并通过快速色谱法提纯（乙酸乙酯/环己烷梯度）；产量：309.7毫克黄色固体，LCMS (B): 2.239 min, 634.4 (M+H)。

步骤5:

将4-[2-(4-{3-[4-(4-乙氧基羰基-丁氧基)-苯基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.39毫摩尔；309毫克）悬浮在15毫升乙醇中并加入4毫升氢氧化钠溶液(c(NaOH) = 2 mol/l)。该橙色溶液在70℃下搅拌1.25小时。在外部冰冷却下加入盐酸，调节pH 7，除去乙醇，残留物用甲醇处理并滤出固体部分。将滤液缩减至干至产生目标产物；产量：1.332克黄色固体，LCMS (B):1.984 min, 606.4(M+H)。

步骤6:

将4-[2-(4-{3-[4-(4-羧基-丁氧基)-苯基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.88毫摩尔；1.33克）悬浮在6毫升1,4-二氧杂环己烷中。加入6毫升在二氧杂环己烷中的盐酸溶液（4 mol/L）并将该黄色悬浮液在室温下搅拌1小时。滤出该悬浮液并用二氯甲烷洗涤。粗产物通过快速色谱法（MeOH，DCM梯度）提纯；产量：190.2毫克黄色固体，LCMS (B): 1.466 min, 506.3 (M+H)。

步骤7:

将5-(4-{5-[1-(2-哌啶-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}苯氧基)戊酸（0.3毫摩尔；170毫克）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（10,00毫升）中。将该混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）（0.3毫摩尔；96毫克）和水合1-羟基苯并三唑（Hobt）（0.09毫摩尔；12,4毫克）并用TEA中和该混合物。该橙色溶液在室温下搅拌1小时。除去溶剂，残留物用水处理，在真空下滤出和用水和环己烷洗涤. 该粗产物通过制备HPLC提纯；产量：34.1毫克黄色固体，LCMS(A): 2.402 min, 488.3 (M+H)；

。

实施例18

化合物"A18"的合成

步骤1:

向4-{4-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}丁酸乙酯（1克，0.00263摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的搅拌溶液中加入[3-(4-氨基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯（0.72克，0.00289摩尔）和DIPEA（1.37毫升，0.0078摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（2毫升）中的溶液。将该反应搅拌12小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供4-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯；收率：45% (0.7克，浅黄色固体), LCMS: (方法D) 595.2 (M+H)。

步骤2:

将4-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}苯氧基)-丁酸乙酯（0.7克，0.0011摩尔）溶解在CH₃OH（20毫升）中并加入Pd/C（10%，200毫克），在氢气球（14 psi）下氢化16小时。在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用乙醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供4-(4-{5-氨基-2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)苯基氨基]嘧啶-4-基氨基}苯氧基)-丁酸乙酯；收率：78% (0.5克，灰白色固体),LCMS: (方法D) 579.2 (M+H)。

步骤3:

将4-(4-{5-氨基-2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-丁酸乙酯（0.5克，0.00088摩尔）和原甲酸三甲酯（5毫升）的溶液在100℃下搅拌12小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供4-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)苯基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-丁酸乙酯；收率：59%(0.3克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 575.0 (M+H)。

步骤4:

在室温下向4-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}苯氧基)-丁酸乙酯（0.3克，0.00052毫摩尔）在THF（8毫升）中的搅拌溶液中加入溶解在H₂O（2毫升）中的LiOH.H₂O（0.067克，0.00156摩尔）3小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯（20毫升）和1N盐酸水溶液（2毫升）之间分配（水层的pH~3）。该有机层用盐水洗涤（20毫升），经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以产生4-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-丁酸；收率：70% (0.2克，灰白色固体), LCMS: (方法D)547.2 (M+H)。

步骤5:

向在0℃下的4-(4-(2-((4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)丁酸（150毫克，0.00027摩尔）在DCM（10毫升）中的搅拌溶液中加入在室温下的5毫升在1,4二氧杂环己烷中的 HCl 2小时。在反应完成后，减压除去溶剂，用乙醚研制以提供目标化合物；收率：33% (40毫克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 447.3 (M+H), RT.2.62 min；

。

步骤6:

将溶解在DMF（50毫升）中的4-(4-(2-((4-(3-氨基丙基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)丁酸（150毫克，0.00033摩尔）的搅拌溶液冷却至0℃。将TBTU（109毫克，0.00033摩尔）和HOBT（7.3毫克，0.00010摩尔）添加到反应混合物中，然后用Et₃N（0.07毫升，0.00048摩尔）中和。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，在减压下除去溶剂，然后粗产物通过质量基反相色谱法提纯以提供目标化合物；收率：25% (20毫克，浅黄色固体), LCMS: (方法D) 429.2 (M+H), RT. 2.66 min.；

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实施例19

化合物"A19"的合成

步骤1:

向5-(3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)戊酸乙酯（0.7克，0.00177摩尔）在THF（10毫升）中的搅拌溶液中加入(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯（0.44克，0.00177摩尔）和DIPEA（0.93毫升，0.0078摩尔）在THF（2毫升）中的溶液。将该反应搅拌2小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-戊酸乙酯；收率：55% (0.6克，浅黄色固体), LCMS: (方法D) 609.0 (M+H)。

步骤2:

将5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-戊酸乙酯（0.6克，0.00098摩尔）溶解在CH₃OH（20毫升）中并加入Pd/C（10%，200毫克），在氢气球（14 psi）下氢化16小时。在通过TLC证实反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，用乙醇（10毫升）洗涤。浓缩滤液以提供5-(4-{5-氨基-2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-戊酸乙酯；收率：76% (0.4克，黄色液体), LCMS: (方法D) 579.0 (M+H)。

步骤3:

将5-(4-((5-氨基-2-((4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)戊酸乙酯（0.4克，0.00069摩尔）和原甲酸三甲酯（5毫升，9.7摩尔）的溶液在100℃下搅拌12小时。在反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物通过柱色谱法提纯以提供5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-戊酸乙酯；收率：61% (0.25克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 589.3 (M+H)。

步骤4:

在室温下向5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-戊酸乙酯（0.25克，0.00042摩尔）在THF（8毫升）中的搅拌溶液中加入溶解在H₂O（2毫升）中的LiOH.H₂O（0.054克，0.00126摩尔）3小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯（20毫升）和1N盐酸水溶液（2毫升）之间分配（水层的pH~3）。该有机层用盐水洗涤（20毫升），经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以产生5-(4-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}-苯氧基)-戊酸；收率：85% (0.2克，灰白色固体), LCMS: (方法D)536.0 (M+H)。

步骤5:

向在0℃下的5-(4-(2-((4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)戊酸（0.2克，0.00035摩尔）在DCM（10毫升）中的搅拌溶液中加入在室温下的5毫升在1,4二氧杂环己烷中的HCl 2小时。在反应完成后，减压除去溶剂, 用乙醚研制以提供目标化合物；收率：33% (40毫克，灰白色固体), LCMS: (方法D) 461.0 (M+H), RT.2.86 min.；

。

步骤6:

将溶解在DMF（50毫升）中的5-(4-(2-((4-(3-氨基丙基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯氧基)戊酸盐酸盐（12毫克，0.000241摩尔）的搅拌溶液冷却至0℃。将TBTU（77毫克，0.000241摩尔）和HOBT（10毫克，0.000072摩尔）添加到反应混合物中，然后用三乙胺（0.07毫升，0.00048摩尔）中和。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，在减压下除去溶剂，然后粗物质通过质量基反相色谱法提纯以提供目标化合物；收率：19% (20毫克，浅黄色固体), LCMS: (方法D) 443.2 (M+H), RT. 3.04 min.；

。

实施例20

化合物"A20"的合成

类似于前述实施例合成该化合物：

。

实施例21

化合物"A21"的合成

步骤1:

将4-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-丁酸(200毫克；0.43毫摩尔)溶解在6毫升乙二醇单甲醚中。加入(3-{4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯（0.43毫摩尔；196毫克）和三乙胺（0.18毫升）。将该黄棕色溶液在90℃下搅拌1.25小时。将该混合物缩减至干并通过快速色谱法提纯（MeOH DCM梯度）；产量：281毫克黄色固体，LCMS (B): 1.492 min, 650.4 (M+H)。

步骤3:

将4-{4-[5-(1-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基氨基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-苯氧基}-丁酸(781毫克；0.98毫摩尔)溶解在10毫升1,4-二氧杂环己烷中。加入6毫升在二氧杂环己烷中的盐酸溶液（4 mol/L）。将该黄色悬浮液在室温下搅拌1小时。在真空下滤出沉淀物，用二氧杂环己烷和二氯甲烷洗涤；产量：512毫克黄色固体，LCMS (B): 1.327 min, 550.3 (M+H)。

步骤4:

将4-{4-[5-(1-{2-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基氨基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-苯氧基}-丁酸（0.62毫摩尔；412毫克）溶解在20毫升N,N-二甲基甲酰胺中。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）（0.62毫摩尔；200毫克）和水合1-羟基苯并三唑（HOBt）（0.19毫摩尔；26毫克）并用TEA中和该混合物。该橙色悬浮液在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，残留物通过快速色谱法提纯（DCM MeOH梯度）；产量：65.1毫克浅黄色固体, LCMS (B): 1.418 min, 532.3 (M+H)；

。

实施例22

化合物"A22"的合成

步骤1:

将(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯（2克；9毫摩尔）溶解在50毫升1,4-二氧杂环己烷中。在外部冰冷却下首先缓慢加入2,4-二氯-5-硝基-嘧啶（1.8克；9毫摩尔），然后N-乙基二异丙基胺（2.3毫升；13,5毫摩尔）（放热反应）。将该混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物并用THF洗涤。将滤液缩减至干，吸收在二氧化硅上并通过快速色谱法（环己烷乙酸乙酯梯度）提纯；产量：3.087克橙色固体，LCMS (A): 2.901 min, 380.2 (M+H)。

步骤2:

使用实施例7步骤2中描述的程序，将[4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯（3.1克；8.2毫摩尔）氢化产生目标产物；产量：1.65克棕色固体，LCMS (A):2.509 min, 350.1 (M+H)。

步骤3:

向[4-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯（1.65克；4.46毫摩尔）在干燥乙腈（30毫升）中的溶液中加入亚硝酸丁酯（0.8毫升；6.69毫摩尔）。将该溶液在70℃下搅拌1小时。

将反应混合物冷却至室温，缩减至干并吸收在二氧化硅上以通过快速色谱法（环己烷乙酸乙酯梯度）提纯；产量：1.129克棕色固体，LCMS (A): 2.871 min, 305.0 (M+H)。

步骤4:

将[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯（250毫克；0.63毫摩尔）溶解在10毫升乙二醇单甲醚中。将4-(4-氨基-吡唑-1-基)-丁酸甲酯（115.5毫克；0.63毫摩尔）添加到该混合物中。将该红色溶液在80℃下搅拌1小时。将该混合物缩减至干，溶解在乙酸乙酯中并吸收在二氧化硅上以通过快速色谱法（环己烷乙酸乙酯梯度）提纯；产量：302毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.903 min, 508.2 (M+H)。

步骤5:

将4-(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-吡唑-1-基)-丁酸甲酯（302毫克；0.59毫摩尔）悬浮在10毫升甲醇中。加入0.43毫升氢氧化钠溶液(c(NaOH) = 2 mol/l)。该碱性水解在70℃下搅拌。在外部冰冷却下加入盐酸，调节pH 6。滤出残留物并用水洗涤；产量：161毫克灰白色固体，LCMS (A): 2.528min, 494.2 (M+H)。

步骤6:

将4-(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-吡唑-1-基)-丁酸（160.6毫克；0.33毫摩尔）溶解在4毫升二氧杂环己烷中。加入4毫升在二氧杂环己烷中的HCl（4 mol/L）。将该混合物在30℃下搅拌2小时。滤出悬浮产物并用DCM洗涤；产量：128毫克黄色固体，LCMS (A): 1.636 min, 394.2 (M+H)。

步骤7:

在100毫升圆底烧瓶中将4-{4-[3-(4-氨基甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基]-吡唑-1-基}-丁酸盐酸盐（157毫克；0.37毫摩尔）溶解在50毫升N,N-二甲基甲酰胺中。将该混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（117.3毫克；0.37毫摩尔）和水合1-羟基苯并三唑（15毫克；0.1毫摩尔）。用三乙胺（101微升；0.7毫摩尔）中和该混合物。该偶联在室温下搅拌14小时。在高真空下蒸发溶剂。将粗产物悬浮在水中并滤出。将该固体溶解在乙酸乙酯中并吸收在二氧化硅上以通过快速色谱法（DCM MeOH梯度）提纯；产量：63.3毫克浅黄色固体，LCMS (A): 1.919 min,376.2 (M+H)；

。

实施例23

化合物"A23"的合成

步骤1:

将{3-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯（0.41毫摩尔；160毫克）和4-(4-氨基-吡唑-1-基)-丁酸（0.41毫摩尔；81.4毫克）溶解在5毫升乙二醇单甲醚中。加入三乙胺（115微升）并将该黄色悬浮液在80℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，缩减至干并通过快速色谱法提纯（DCM MeOH梯度）；产量：221.5毫克黄色固体，LCMS (C): 1.942 min, 512.3 (M+H)。

步骤2:

将4-(4-{3-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-吡唑-1-基)-丁酸（0.37毫摩尔；221毫克）悬浮在4毫升1,4-二氧杂环己烷中。然后加入4毫升在二氧杂环己烷中的盐酸溶液（4 mol/L）。将该黄色溶液在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物并用二氯甲烷洗涤。将其用水和甲醇溶解并缩减至干；产量：158.9毫克黄色固体，LCMS (B): 1.269 min, 412.1 (M+H)。

步骤3:

将4-(4-{3-[1-(3-氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-吡唑-1-基)-丁酸盐酸盐（0.31毫摩尔；158毫克）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（10毫升）中。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）（0.31毫摩尔；101毫克）和水合1-羟基苯并三唑（Hobt）（0.094毫摩尔；13毫克）并用TEA中和该混合物。将该黄色溶液在室温下搅拌14小时。将该混合物再缩减至干并通过快速色谱法（DCM MeOH梯度）提纯；产量：68.5毫克黄色固体，LCMS (B): 1.403 min, 394.2 (M+H)；

。

实施例24

化合物"A24"的合成

步骤1:

将2-[3-(4-氨基-苯氧基)-丙基]-异吲哚-1,3-二酮（(10毫摩尔；2.96克)溶解在40毫升1,4-二氧杂环己烷中。在外部冰冷却下首先缓慢加入2,4-二氯-5-硝基-嘧啶（10毫摩尔；2克），然后N-乙基二异丙基胺（15毫摩尔；2.55毫升）（放热反应）。将该红色溶液在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物并用THF洗涤。将滤液缩减至干，该固体残留物用水研制，滤出并用水和环己烷洗涤；产量：4.459克黄色固体，LCMS (B): 2.077 min, 454.1 (M+H)。

步骤2:

使用如实施例7步骤2中描述的程序，将2-{3-[4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丙基}-异吲哚-1,3-二酮（4.46克；9.53毫摩尔）氢化以产生目标产物；产量：3.58克棕色固体，LCMS (B): 1.877 min, 424.1 (M+H)。

步骤3:

用亚硝酸丁酯（10.8毫摩尔；1.3毫升）处理2-{3-[4-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丙基}-异吲哚-1,3-二酮（7.2毫摩尔；3.58克）在乙腈（60,00毫升）中的溶液并将该棕色溶液在70℃下搅拌1小时。将反应混合物缩减至干，吸收在二氧化硅上并通过快速色谱法（DCM MeOH梯度）提纯；产量：2.31克灰白色固体，LCMS (B): 2.082 min, 435.1(M+H)。

步骤4:

将2-{3-[4-(5-氯-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯氧基]-丙基}-异吲哚-1,3-二酮（0.79毫摩尔；350毫克）和4-(4-氨基-吡唑-1-基)-丁酸（0.79毫摩尔；155毫克）悬浮在5毫升乙二醇单甲醚中。然后加入三乙胺（1.58毫摩尔；218微升）。将该玫瑰红悬浮液在80℃下搅拌1.25小时。在30分钟后，向该悬浮液中加入另外10毫升乙二醇单甲醚。

将反应混合物冷却至室温；滤出沉淀物并用二氯甲烷洗涤；

产量：335.6毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.864 min, 568.2 (M+H)。

步骤5:

将4-[4-(3-{4-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙氧基]-苯基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基)-吡唑-1-基]-丁酸（0.57毫摩尔；335毫克）溶解在6毫升甲醇中。然后加入氢氧化肼（100%）。将该浅橙色悬浮液在60℃下搅拌5.25小时。滤出该悬浮液并用甲醇和二氯甲烷洗涤；

产量：226.4毫克灰白色固体，LCMS (B): 1.343 min, 438.1 (M+H)。

步骤6:

将4-(4-{3-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-吡唑-1-基)-丁酸（0.49毫摩尔；226毫克）溶解在15毫升N,N-二甲基甲酰胺中。加入四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）（0.49毫摩尔；156毫克）和水合1-羟基苯并三唑（HOBt）（0.15毫摩尔；20毫克）并用TEA中和该混合物。将该浅黄色悬浮液在室温下搅拌3.5小时。滤出该悬浮液并用水和环己烷洗涤。将有机相缩减至干并通过制备HPLC提纯；产量：21.4毫克灰白色固体，LCMS (A): 2.108 min, 420.1 (M+H)；

。

实施例25

化合物"A25"的合成

步骤1:

将3-[4-(2-溴-乙基)-苯基]-5-氯-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶（174.9毫克；0.44毫摩尔）溶解在乙二醇单甲醚（7毫升）中。加入[4-(4-氨基-吡唑-1-基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯（114毫克；0.44毫摩尔）和三乙胺（0.12毫升）。将该红色溶液在80℃下搅拌1小时。将该混合物缩减至干，溶解在乙酸乙酯中并吸收在二氧化硅上以通过快速色谱法（环己烷乙酸乙酯梯度）提纯；产量：229毫克黄色固体，LCMS (A): 3.016 min, 558.1 (M+H)。

步骤2:

将[4-(4-{3-[4-(2-溴-乙基)-苯基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基氨基}-吡唑-1-基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯（2290毫克；0.28毫摩尔）溶解在3毫升二氧杂环己烷中。加入在二氧杂环己烷中的HCl（4 mol/L，3毫升）。将该混合物在室温下搅拌1小时。在1小时后，将温度升至50℃，并将该混合物搅拌4小时。滤出悬浮产物并用DCM洗涤。粗产物通过制备HPLC提纯；产量：125.5毫克黄色固体，LCMS (A): 2.063 min, 456.2 (M+H)。

步骤3:

在50毫升圆底烧瓶中将[1-(4-氨基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-{3-[4-(2-溴-乙基)-苯基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基}-胺（50毫克；0.1毫摩尔）溶解在6毫升N,N-二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾（41毫克）和碘化钠（1.5毫克）。将该混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂。残留物通过制备HPLC提纯；产量：9.8毫克黄色固体，LCMS (A): 1.644 min,376.2 (M+H)。

类似于实施例2制备下列化合物“A26”：

。

类似于实施例18制备下列化合物“A27”：

。

药理数据

。

表2中所示的化合物是本发明的特别优选的化合物。

下列实施例涉及药剂：

实施例A: 注射小瓶

使用2 N盐酸将100克式I的活性成分和5克磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各注射小瓶含有5毫克活性成分。

实施例B: 栓剂

将20克式I的活性成分与100克大豆卵磷脂和1400克可可油的混合物熔化，倒入模具中并使其冷却。各栓剂含有20毫克活性成分。

实施例C: 溶液

在940毫升重蒸馏水中由1克式I的活性成分、9.38克NaH₂PO₄ ∙ 2 H₂O、28.48克Na₂HPO₄ ∙ 12 H₂O和0.1克苯扎氯铵制备溶液。将pH调节至6.8，将该溶液配至1升并通过辐射灭菌。这种溶液可以以滴眼液形式使用。

实施例D: 软膏

将500毫克式I的活性成分与99.5克凡士林在无菌条件下混合。

实施例E: 片剂

将1千克式I的活性成分、4千克乳糖、1.2千克马铃薯淀粉、0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸镁的混合物以常规方式压成片剂以使各片剂含有10毫克活性成分。

实施例F: 糖衣丸

与实施例E类似地压制片剂并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣料包衣。

实施例G: 胶囊

将2千克式I的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中以使各胶囊含有20毫克活性成分。

实施例H: 安瓿

将1千克式I的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各安瓿含有10毫克活性成分。

Claims

1.式I的化合物及其可药用盐，

其中

X是指N或CH，

Y是指Het-二基或Ar，

Q¹是指(CH₂)_n、O(CH₂)_n或(CH₂)_nHet¹-二基，

M是指(CH₂)_pNR³CO、CONR³、NR³或CO，

Q²是指(CH₂)_nO或(CH₂)_n，

B是指Ar或Het-二基，

Het是指吡唑，

Ar是指亚苯基，

Het¹是指哌啶或哌嗪，

R³是指H或甲基，

n是指1、2、3、4或5，

p是指0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1的化合物，其选自

及其可药用盐。

3.根据权利要求1-2之一的式I的化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于

a)其中在式I中，M是指(CH₂)_pNR³CO，

将式II的化合物环化

和/或

将式I的碱或酸转化成其盐之一。

4.药剂，其包含至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或其可药用盐，和任选可药用载体、赋形剂或媒介物。

5.根据权利要求1的式I化合物及其可药用盐在制备用于在需要的主体中治疗和/或预防炎性病症、免疫病症、过敏病症、风湿病症、血栓病症、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢病症的药物中的用途。

6.根据权利要求5的用途，其中所述免疫病症是自身免疫病症。

7.根据权利要求5的用途，其用于治疗和/或预防癌症，其中要治疗的癌症是实体瘤或血液和免疫系统的肿瘤。

8.根据权利要求7的用途，其中所述实体瘤源自上皮肿瘤、膀胱肿瘤、胃肿瘤、肾肿瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、子宫颈肿瘤、甲状腺肿瘤、肠肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃肿瘤、喉肿瘤、骨肿瘤、生殖细胞肿瘤、和/或肺肿瘤，源自单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或恶性黑素瘤。

9.根据权利要求5的用途，其用于治疗和/或预防选自类风湿性关节炎、系统性狼疮、哮喘、多发性硬化、骨关节炎、缺血性损伤、巨细胞动脉炎、炎性肠病、糖尿病、囊性纤维化、牛皮癣、综合征和移植器官排斥的疾病。

10.根据权利要求5的用途，其用于治疗和/或预防选自阿尔茨海默病、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变-Dutch型、大脑淀粉样血管病、克雅氏病、额颞叶痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病的疾病。

11.根据权利要求5的用途，其用于治疗和/或预防选自利什曼原虫、分枝杆菌、利什曼原虫、疟原虫、人免疫缺陷病毒、Epstein Barr病毒、单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒的疾病。

12.药剂，其包含至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或其可药用盐，和至少一种其它药物活性成分。

13.套盒，其由如下的单独包装构成：

(a)有效量的根据权利要求1的式I的化合物和/或其可药用盐，

和

(b)有效量的其它药物活性成分。