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CN105142649A - 造影剂配制品与有关制备方法 - Google Patents

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CN105142649A CN201480022899.5A CN201480022899A CN105142649A CN 105142649 A CN105142649 A CN 105142649A CN 201480022899 A CN201480022899 A CN 201480022899A CN 105142649 A CN105142649 A CN 105142649A
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CN201480022899.5A
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C·梅迪纳
M·萨巴图
A·珀蒂
M·波尔
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Guerbet SA
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Abstract

本发明涉及一种液体药物组合物，其包括具有化学式(I)的络合物，其中M表示顺磁性金属的离子并且R1至R3、X1至X3和K1至K12是如在权利要求1中所定义的，所述组合物还包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙络合物。本发明还涉及所述组合物的制备方法以及涉及这种组合物的成像方法。

Description

造影剂配制品与有关制备方法
技术领域
本发明涉及造影剂(特别是顺磁性金属离子螯合物，特别是用于磁共振成像)的配制品并且涉及用于获得这些配制品的工业有效方法。
背景技术
已知许多基于镧系(顺磁性金属)螯合物(特别是钆螯合物)的造影剂，例如描述于文献US4647447中。通常将这些产品汇集于术语GBCA(钆基造影剂，基于钆的造影剂产品)之中。一些产品是可商购的，特别是基于大环螯合物，如钆特酸盐DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N",N″′-四乙酸)、钆特醇HPDO3A和钆布醇DO3A-布醇，以及线性螯合物，如DTPA(二乙烯三胺五乙酸)、DTPA-BMA(钆双胺)或BOPTA(钆贝酸盐)。在本文的剩余部分中将这些化合物无差别地称为“螯合物”或“螯合配体”。
其他产品(其中的一些正在开发之中)表示新一代的GBCA。可以特别提及的是大环螯合物(如二环多氮杂大环甲酸(EP0438206))或衍生自PCTA的大环螯合物(即至少包括3,6,9,15-四氮杂二环[9,3,1]五癸-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸的化学结构)的络合物，如在文献WO93/11800、US5403572、US6440956或EP1931673中所描述的。
在文献EP1931673中描述的PCTA衍生的螯合配体络合物尤其具有以下优点：相对易于用化学方法合成和具有比目前市场上的其他GBCA大的弛豫率(在水中的弛豫率r1可达11-12mM-1.s-1)，这种弛豫率对应于这些产品的效用并且因此对应于其造影能力。
镧系螯合物处于化学平衡的情况之中。因此存在不想要的顺磁性金属释放的风险。因而导致本领域技术人员寻找限制此风险的技术方案以便完全安全地解决络合物在患者体内的耐受性(特别是当顺磁性金属是钆时)的技术问题。由于在诊断检查过程中和/或用于指导和监测治疗性处理的效用通常重复给予造影剂，所以此问题格外棘手。
应该始终考虑新的GBCA的络合物耐受性问题，特别是在对于给予IRM造影产品而言存在更明显的耐受性风险的情况下。自2006年以来，已经将一种称为NSF(肾源性系统纤维化或纤维化皮肤病)的病理病症至少部分地与体内存在钆相联系。卫生当局已经就针对某些类别的患者出售的含钆造影剂对此疾病做出警告。
事实上，镧系螯合物耐受性的此技术问题依然复杂且重要。
用于限制此风险的第一策略是选择具有尽可能最高的热力学稳定性和动力学稳定性的络合物。这是因为络合物的稳定性越高，随着时间释放的镧系物的量将越受限。
用于改善钆螯合物耐受性的其他若干线路描述于现有技术中。文献US5876695公开了包括旨在补偿不想要的镧系物释放的过量的游离螯合物的配制品，过量螯合物络合释放的镧系物(例如钆)。文献US5876695具体描述了过量的线性螯合物，特别是游离DTPA的过量的线性螯合物。此配制策略用于如或的产品。文献WO2009/103744描述了一种类似的配制策略，基于添加精确量的游离螯合物，以便具有很少过量的所述螯合物并且游离镧系物的浓度为零。
文献EP0454078、US5876695和US2004/0170566描述了具有金属或碱土金属(特别是钙、钠、锌或镁)的大环或线性配体的“弱”络合物的用途。由于所述大环或线性配体与镧系物(特别是钆)之间的络合物“较强”(即，它们热力学更稳定)，所以这些“弱”络合物在游离镧系物的存在下经历金属转移。因此在钙、钠、锌或镁与镧系物之间发生交换：镧系物通过配体以络合物形式捕获，而钙、钠、锌或镁被释放进溶液中。此配制策略自身用于如或的产品。应当指出的是，在这些文献的实施例中，“弱”络合物的配体与活性钆络合物(即用作造影产品)的配体相同。这些文献提及了使用两种不同配体的可能性，然而条件是“弱”络合物的稳定常数低于活性钆络合物的稳定常数(具体参见US5,876,695，第4栏，第52-58行)。
本申请人已经对大环螯合物的具体案例并且特别是如描述于EP1931673中的PCTA衍生的螯合物的具体案例进行了许多研究。就配制而言已经尝试应用各种已知方案，但是已经证明这些方案在这些PCTA衍生的螯合物与顺磁性金属离子之间的络合物的精确案例中不可能实施或在经济上是非赢利性的，或者在将其用于患者之前，在用于制造造影产品的方法过程中和存储此产品的过程中，就保证不释放顺磁性金属离子(如钆)而言是不能令人满意的。要考虑在内的一个重要因素是以下事实：虽然具有非常高的动力学稳定性，但是这些络合物具有较低的热力学常数。
本申请人已经不想使用线性螯合配体，因为这些螯合物不足够稳定以保证在GBCA的寿命期间不存在顺磁性金属离子的释放。其次，本申请人已经惊讶地注意到使用具有与螯合物的化学结构接近的化学结构的大环螯合物也不能保证在配制品中不存在顺磁性金属离子。使用市场上已经存在的配制品或现有技术文献的教导作为基础，对于配制顺磁性金属螯合物络合物，强烈提议本领域技术人员仅仅使用这些络合物的游离的或与钙络合的配体。
对于本领域技术人员而言，使用游离的螯合配体或处于金属或碱土金属(如钙)的络合物形式的螯合配体是不希望的，该螯合配体具有比待配制的络合物的热力学稳定性大的热力学稳定性，因为这将存在对于顺磁性金属有利于具有较高的热力学常数的螯合物的顺磁性金属的交换风险。
通过克服此技术偏见本申请人已经能够针对PCTA衍生的顺磁性金属螯合物的耐受性的技术问题提供解决方案。
本申请人已经能够证实大环螯合物(并且更具体地是DOTA)就由过量配体导致的耐受性而言具有不同于线性螯合物(如DTPA)的行为。然而，由于上文解释的原因，本领域技术人员已经被劝阻使用DOTA制备包括PCTA衍生的络合物的组合物。
的确，本申请人已经发现向包括PCTA衍生物的顺磁性金属络合物的组合物中添加DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)盐能够保证在配制品中不存在顺磁性金属的释放，特别是在可注射溶液中以及在注射后的患者体内，同时在医学成像中保留作为造影产品的性能水平。
发明内容
因此，本发明的一个主题涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包括PCTA衍生的络合物并且还包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙络合物(优选地是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的一钙络合物(DOTA-Ca)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的二钙络合物(DOTA-Ca2))，并且游离顺磁性金属的浓度小于1ppm(m/v)，优选小于0.5ppm(m/v)。
在本文的剩余部分，表示具有化学式(I)的螯合配体与顺磁性金属之间的络合物的一种替代方式称为“PCTA–顺磁性金属”。例如，除非另外指明，否则具有化学式(I)的此螯合配体与钆离子之间的络合物将由“PCTA-Gd”表示。DOTA与钆之间的络合物将由“DOTA-Gd”表示。
本发明的另一主题涉及一种用于医学成像的包括所述组合物的造影产品。
本发明的另一主题涉及一种用于制备所述组合物的方法。
本发明还涉及所述组合物或所述造影产品在诊断方法中的用途。
因此，本发明涉及一种液体药物组合物，其包括具有化学式(I)的络合物：
其中R1、R2和R3表示-COOH，
X1、X2和X3彼此独立地表示L-Y，其中L表示C1-C3亚烷基基团，优选(CH2)n(其中n＝1至3)，并且Y表示-CONH2、-CO-NR7R8或-NR7-CO-R8，其中R7表示H或C1-C6烷基基团或C1-C6(特别是C2-C4)羟烷基基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH(其中m＝1至3、p＝1至4并且m+p＝2至5)或-C-(CH2OH)3并且R8表示C1-C6烷基或C1-C6(特别是C2-C4)羟烷基基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH(其中m＝1至3、p＝1至4并且m+p＝2至5)或-C-(CH2OH)3，条件是至少R7或R8表示C1-C6羟烷基基团；
D表示CH或N；
E表示CH或N；
F1表示CH或N；
K1至K12各自独立地表示H、-(CH2)j-CH3或-(CH2)i-OH，其中j＝0至3并且i＝1至3，有利地是H，或者K3或K4与K5或K6，和/或K7或K8与K9或K10形成一个具有3至6个碳原子的环；并且
M表示顺磁性金属的离子；
或其对映异构体或非对映异构体(优选地选自非对映异构体RRS、RSR和RSS)或其混合物，
所述组合物还包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙络合物，优选地是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的一钙络合物(DOTA-Ca)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的二钙络合物(DOTA-Ca2)，并且游离顺磁性金属的浓度小于1ppm(m/v)，优选地是小于0.5ppm(m/v)。
优选地，根据本发明的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙络合物是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的一钙络合物。
出于本发明的目的，“烷基基团”或“亚烷基基团”旨在表示任何直链或支链未被取代的碳原子(优选1至5个)链并且“羟烷基基团”旨在表示包括一个或多个羟基基团的任何如上定义的烷基链。应回顾的是“C1-Cn”旨在表示包括从1至n个碳原子的任何基团。因而，“C1-C6烷基基团”旨在具体表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基以及己基的基团。另外，“C1-C6亚烷基基团”旨在具体表示选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基以及亚己基的基团。
随后，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙络合物将被表示为DOTA-钙或DOTA-Ca，无论它是一钙络合物还是二钙络合物。
根据本发明的组合物具有以下优点：在有效期之前展示出不存在不想要的顺磁性金属释放的风险，这是由于选择如先前定义为具有DOTA-钙络合物的混合物的具有化学式(I)的络合物的特定配制品的缘故。
因而，根据本发明的组合物随着时间展示出稳定性，也就是说在至少三年，优选地至少四年或更优选地至少五年的时间内，就游离顺磁性金属的浓度而言，其组成根据说明书保持不变(具体而言，它的游离顺磁性金属的浓度保持小于1ppm(m/v))，特别是就游离顺磁性金属的含量而言。根据ICH准则，将在40℃下持续六个月的稳定性的观察现象认为是在25℃下持续三年的稳定性的良好指征。
具体实施方式
具有化学式(I)的络合物
特别优选的是具有化学式(I)的络合物，其中三条Y链各自具有小于200(有利地是50与100之间)的分子量，并且特别是以下化合物，其中这些Y链各自包括1至5个OH基团。本发明还涵盖一种组合物，该组合物包括具有化学式(I)的络合物之一，其中m+p>5，即来自m＝1、2、3与p＝1、2、3、4之间的可能组合中的每者，特别是m＝2并且p＝4，m＝3并且p＝4，或m＝3并且p＝3。
根据有利的实施方案，具有化学式(I)的络合物是这样的，使得E表示N原子并且D和F1表示CH。
根据有利的实施方案，具有化学式(I)的络合物是这样的，使得X1至X3独立地表示-(CH2)n-CO-NR7R8或-(CH2)n-NR7-CO-R8，其中n在1与3之间，R7表示H或甲基基团，并且R8表示C1-C6羟烷基基团，它有利地是C2-C3，优选是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH(其中p＝1至4)或-C-(CH2OH)3。有利地，X1至X3独立地表示-(CH2)n-CONR7R8，其中n在1与3之间，R7表示H或甲基基团，并且R8表示C1-C4羟烷基基团，优选是-CH2-CH2OH、-CHOHCH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH(其中p＝1或2)或-C-(CH2OH)3。有利地，X1至X3独立地表示-(CH2)n-CONR7R8，其中n在1与3之间，R7表示H，并且R8表示-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH(其中p＝1至4)或-C-(CH2OH)3。
优选地，具有化学式(I)的络合物选自具有化学式(I’)和(I”)的配体：
(I”)与顺磁性金属离子M之间的络合物。
有利地，顺磁性金属离子M选自原子序数为21-29、42-44或58-70的顺磁性金属的离子，即钪(Sc)、钛(Ti)、钒(V)、铬(Cr)、锰(Mn)、铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)或铜(Cu)离子或钼(Mo)、锝(Tc)或钌(Ru)离子或铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)或镱(Yb)离子。顺磁性金属离子M优选地选自锰、铁和镧系离子，更优选地选自离子Mn2+和Fe3+和钆离子(例如Gd3+)，并且甚至更优选地选自镧系离子并且特别是钆离子(例如Gd3+)。
如先前所定义的具有化学式(I)的络合物具有非常明显改善的弛豫率(成像效率)和质量效率(工业成本价)，其中具体而言，弛豫率r1的值大约为9至15mM.s-1.Gd-1，即相对于先前衍生物(特别是DO3A、DOTA和DTPA)的弛豫率的值，弛豫率的值乘以因子2至3。这些化合物非常适于高磁场成像(例如用于3特斯拉的场)。具有化学式(I)的络合物一旦组合将展示出特别的若干功能特点：
1.非离子性：这能够极大地限制待注射的产品的摩尔渗透浓度并且因而极大地限制注射产品的剂量，这对于造影产品而言是一个重要特点，以便改善患者舒适度并且以便降低注射成本；
2.亲水性高：这可以使得产品无毒性并且具有适当的溶解度；
3.弛豫率高(信号强度高)：弛豫率高并且并不有害地受结构的羟基基团的影响(不被消除)；
4.工业成本价低(质量效率高)；以及
5.使得能够获得非特异性化合物体内分布的低分子量：例如，避免血池剂类型的不希望的行为，这尤其对应于血管腔隙中的选择性扩散。
用于合成这些具有化学式(I)的络合物的方法是本领域技术人员所熟知的并且具体描述于文献EP1931673中。
在M表示钆离子的具体情况下，对于以下化学平衡：
(等式1)
和
(等式2)
等式1(即对于Gd3+通过具有化学式I’的配体络合)的热力学平衡常数是1014.9(即log(Ktherm)＝14.9)，而等式2(即对于Gd3+通过DOTA络合)的热力学平衡常数是1025.6(即log(Ktherm)＝25.6)。因而，根据本发明的配制品特别的相反于文献US5,876,695的教导，因为DOTA与钆离子的络合物比活性络合物热力学更稳定。
优选实施方式
具体而言，根据本发明的组合物的上述具有化学式(I)的络合物的浓度在0.001与1.5mol.l-1之间，优选地在0.2与0.7mol.l-1之间，更优选地在0.3与0.6mol.l-1之间。
通过本领域技术人员已知的方法测定具有化学式(I)的络合物。具体而言，可以在矿化并测定组合物中存在的全部顺磁性金属之后对它进行测定。在测定溶液中存在的总钆的情况下，通过光学发射光谱法(亦称ICP-AES或ICP原子发射光谱法)进行测定。
具有化学式(I)的络合物的含量允许此组合物具有最佳造影能力同时具有令人满意的粘度。的确，上述具有化学式(I)的络合物低于0.01mol.l-1，作为造影产品的性能水平不太令人满意，并且在高于1.5mol.l-1的浓度下，此组合物的粘度对于更易于操作而言变得太大。
在一个有利的实施方案中，DOTA-钙络合物的比例是从0.002％至5％mol/mol，例如从0.002％至1％mol/mol，优选从0.01％至5％，更优选从0.25％至5％或从0.01％至0.5％mol/mol，甚至更优选从0.25％至0.5％mol/mol，此比例与具有化学式(I)的络合物在所述组合物中的比例有关。
还通过本领域技术人员已知的方法测定DOTA-钙络合物，例如通过HPLC(例如通过离子对HPLC：使用配备有碘二极管检测器(通过UV在205nm下进行检测)和C18柱的液相色谱仪；使用的溶剂是甲醇(Prolabo))。
优选地，在本发明中并且特别是在上文指明的比例是将组合物灭菌之前的比例。
有利地，组合物的pH在4.5与8.5之间，优选在5与6.5之间。具体而言，这些pH范围使得能够限制某些杂质的出现并且有利于顺磁性金属离子M的络合。具体而言，根据本发明的组合物可以被缓冲，即它还可以包括缓冲液，所述缓冲液选自建立pH范围5至6.5的标准缓冲液并且优选选自乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)、HEPES(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸)以及MES(2-吗啉代乙磺酸)及其混合物，并且优选选自乳酸盐、酒石酸盐、碳酸盐以及MES缓冲液及其混合物的缓冲液。
具体而言，由于游离顺磁性金属被DOTA捕获，根据本发明的主题的组合物还可以包括DOTA与金属之间的络合物，优选地比例为从0.002％至0.5％mol/mol，优选从0.01％至0.5％mol/mol，此比例与具有化学式(I)的络合物在所述组合物中的比例有关。优选地，DOTA与顺磁性金属之间的络合物是DOTA与钆离子(特别是Gd3+)之间的络合物。被DOTA螯合的金属的性质主要地与被具有化学式(I)的络合物的配体螯合的顺磁性金属的性质相同。然而，根据本发明的组合物还可以包括一小部分DOTA与除被具有化学式(I)的络合物的配体螯合的金属之外的金属之间的络合物。因而，该组合物还可以包括DOTA与可以被从制备和/或存储该组合物的容器中提取的任何金属离子(特别是铁、铜和/或镁离子)之间的络合物。
螯合配体与镧系物之间的络合物优选地选自具有化学式(I)的络合物，其中M表示镧系离子，并且更优选地选自具有以下化学式的络合物：
根据本发明的主题的组合物优选是无菌的。
用于制备根据本发明的药物组合物的方法
本发明还涉及一种用于制备根据本发明的组合物的方法。的确，在配制这些络合物过程中和/或存储包括这些络合物的造影产品过程中释放的顺磁性金属主要来源于存储螯合物过程中的陈化；已经可以提供技术方案以便可以使得极其迅速地捕获释放的镧系物。
因而，根据本发明，用于制备上述液体药物组合物的方法包括以下连续步骤：
a)将如先前所定义的具有化学式(I)的络合物溶解于药学上可接受的介质中，
b)向步骤a)结束时获得的溶液中添加相对于组合物中存在的具有化学式(I)的络合物的量在0.002％与5％mol/mol之间的量的游离DOTA，并且，
c)向步骤b)结束时获得的溶液中添加0.002％至5％mol/mol的钙盐或氧化钙。
出于本发明的目的，术语“药学上可接受的介质”旨在表示可与静脉内注射相容的介质。优选地，此介质是无菌水或无菌盐溶液，优选无菌水。此介质优选地被缓冲，即它还可以包括缓冲液，所述缓冲液选自建立pH范围5至6.5的标准缓冲液并且优选选自乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、Tris、HEPES以及MES缓冲液及其混合物，并且优选选自乳酸盐、酒石酸盐、碳酸盐以及MES缓冲液及其混合物的缓冲液。
出于本发明的目的，术语“游离DOTA”旨在表示DOTA配体以非络合形式存在，具体而言未与顺磁性金属络合，并且未以赋形剂X[X’，DOTA]的形式添加，其中X和X’是金属离子或碱土金属离子，具体而言独立地选自钙、钠、锌以及镁。具体而言，游离DOTA不呈盐形式，具体而言，游离DOTA不呈钙盐形式，如DOTA-Ca(一钙盐)、DOTA-Ca2(二钙盐)或DOTA-Ca-Na2(二钠钙盐)。游离DOTA的一个实施例是其四酸形式(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)。
优选地，钙盐是氯化钙(CaCl2)。
优选地通过将药学上可接受的介质加热至至少45℃或甚至至少60℃而进行先前所定义的具有化学式(I)的络合物的溶解步骤a)。
有利地在步骤a)中获得的溶液的温度下降后，在20℃至40℃的温度下进行游离DOTA的添加步骤b)和/或添加钙盐的添加步骤c)。此温度范围对于限制先前所定义的具有化学式(I)的络合物与DOTA之间的钆交换是最佳的。
不以盐形式而是以游离形式添加DOTA允许使得游离顺磁性金属(例如镧系物，如由Gd络合物释放的钆)的络合更有效。因而，此顺磁性金属比如果使用描述于现有技术中的DOTA盐更迅速地被捕获。
在一个特别有利的实施方案中，步骤c)中向溶液中添加的钙盐或氧化钙的量(作为摩尔百分比)与步骤b)中添加的游离DOTA的量相等。
有利地，根据本发明的方法还包括步骤c’)：将步骤c)中获得的溶液的pH调节至从4.5至8.5，优选从5至6.5的pH。
优选地通过添加下面提及的缓冲液之一和/或通过添加氢氧化钠NaOH的0.1N溶液或盐酸HCl的0.1N溶液而进行此调节pH的步骤c’)。
有利地，根据本发明的方法在步骤c)或步骤c’)之后还包括步骤d)：在测量组合物的密度之后，通过添加药学上可接受的介质调节具有化学式(I)的所述络合物的浓度。具有化学式(I)的络合物在组合物中的目标最终浓度优选地在0.001与1.5mol.l-1之间，更优选地在0.2与0.7mol.l-1之间并且甚至更优选地在0.3与0.6mol.l-1之间。
调节如先前所定义的具有化学式(I)的络合物的浓度的步骤优选是通过添加药学上可接受的介质调节体积的步骤，以便将液体组合物的密度调节至密度优选地在0.1与1.3g.cm-3之间，更优选从1.0至1.3g.cm-3。
根据本发明的方法在步骤a)和/或步骤b)和/或步骤c)和/或步骤c’)和/或步骤d)结束时还可以包括测量过量的DOTA和/或顺磁性金属的量的步骤。
根据本领域技术人员已知的方法进行这些测定。例如通过使用二甲酚橙的比色法进行钆的测定。二甲酚橙与游离钆形成在pH＝5.6下在波长λ＝567nm处具有一定吸光度的有色络合物。
有利地在根据本发明的方法的步骤c)、c’)或d)之后还可以有利地在此方法中加入灭菌步骤。根据本领域技术人员已知的方法进行此灭菌。优选地，根据“过度杀灭”途径(即根据“过度杀灭”途径的英文术语)将组合物灭菌。此途径几乎不需要关于组合物的生物污染物的信息。通过此途径，应用于最极端的生物污染情况并且应用于如此灭菌的组合物可以获得10-6的PNSU(非无菌单位概率)的灭菌条件。显示出Fbio和Fphy致死率指标(基于灭菌周期的物理参数计算的致死率–这是致死水平(L)随着时间的推移的积分)大于12分钟的任何灭菌方法都适于实施此“过度杀灭”途径。根据“过度杀灭”途径灭菌的一个实施例是通过湿热在121℃下灭菌15分钟(DecisionthreefortheselectionofSterilisationMethods(灭菌方法的选择的三大决定)，AnnextoNoteforGuidanceonDevelopmentPharmaceutics(药剂学进展指南注解附录)(CPMP/QWP/054/98Corr)，EMBA，2000年4月)。可以使用23高压釜(HMCE–法国)进行此灭菌。
因而，在本发明的一个优选实施方案中，该方法包括连续步骤a)、b)、c)、c’)以及d)，并且还包括灭菌步骤，所述步骤是如先前所定义的。
具有化学式(I)的络合物在组合物中的浓度典型地在1mM与0.6M之间。向患者给予的剂量典型地大约为0.01至5mmol/Kg。
根据本发明的组合物和造影产品的用途
本发明还涉及根据本发明的组合物用于制备医学成像用诊断组合物或用于诊断监测治疗性处理的疗效的组合物的用途，以及一种诊断方法，该诊断方法包括给予药学上可接受的量的如上所述的药物组合物。因而，本发明涉及一种用于医学成像的造影产品，包括这种液体药物组合物。
本发明还涉及先前所述的组合物或造影产品用于疾病诊断的用途，特别是癌性疾病、炎性疾病、神经变性疾病或血管疾病，特别是心血管疾病。
本发明还涉及先前描述的所述组合物或所述造影产品用于成像方法的用途，特别是在下文所述的方法中的用途。
因而，本发明涉及一种对个体的全身或身体的一部分进行成像的方法，该方法包括通过医学成像技术获得个体的全身或身体的一部分的一个或多个图像的步骤，其中该个体的所述全身或身体的所述部分包括上文定义的组合物或上文定义的造影产品(优选处于有效量)并且其中基于包含在上文定义的组合物或包含在上文定义的造影产品中的铁化合物，该一个或多个图像与磁性颗粒相关。
根据一个实施方案，根据本发明的成像方法不包括向个体注射或侵袭性给予组合物或造影产品的步骤。
根据另一个实施方案，根据本发明的成像方法包括向个体注射或给予(优选静脉内注射)组合物或造影产品的在先步骤。
在上文限定的方法中，优选通过磁共振成像(或IRM)获得图像。
术语“有效量”旨在表示使得可以通过使用的医学成像技术获得图像的根据本发明的组合物或包括此组合物的造影产品的量。
对于通过IRM进行的诊断，典型地在1至500μmolGd/kg的剂量下通过注射进行静脉内给予，通常以盐溶液。药学上可接受的单位剂量将取决于给予途径，并且还取决于患者并且尤其取决于有待研究的障碍的性质。
对于静脉内注射和通过磁共振进行的观察，溶液的浓度典型地在0.001与1摩尔/升之间，并且视情况而定向患者给予的剂量根据其体重将从0.001至0.3毫摩尔/千克。
在有利的诊断指征之中，将提及已经在临床上使用的指征以及以下指征，其中由于配制品的缘故结果被改善。因而将提及以下指征及其改善：血管造影术，脑成像(特别是中枢神经系统)，血管成像，心血管疾病、癌性疾病、神经变性疾病或炎症性疾病的成像，灌流成像的任何指征，组合使用若干造影产品的任何指征，特别是IRM、X射线扫描、SPECT扫描、PET扫描、PETCT扫描、连续给予造影产品的任何指征或多模态成像。
根据具体实施方案，可以选择与现有技术的配制品组合给予根据本发明的配制品或代替现有技术的配制品给予根据本发明的配制品，取决于患者的诊断概况，并且特别是取决于患者对造影产品的耐受性概况。
本发明的诊断组合物还可以包括如抗氧化剂、缓冲剂、渗透压调节剂或稳定剂等添加剂。配制品实施例出现在通用手册中并且特别是出现在Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿氏药物科学)第18版(1990)，Mack.Pub(马克出版社)中。例如，可以制备包括草药佐剂(乳糖、甲基纤维素、甘露醇)和/或表面活性剂(卵磷脂、或类似产品)的无菌水溶液或盐溶液。还可以使用赋形剂，例如像甘露醇。药学上可接受的剂量是指适于治疗或诊断用途的剂量。
将通过以下非限制性实施例说明本发明。
详细实施例
实施例1：根据本发明的制造方法的实施例
根据以下步骤进行用于制造组合物的方法：
a)通过将器皿加热至50℃的温度并且剧烈搅拌溶液直到络合物完全溶解于水中而将呈无味白色粉末形式的485.1g(即0.5M)的具有化学式(I’)的螯合配体与钆离子(Gd3+)之间的络合物溶解于水(适量1升)中。然后将溶液冷却至约30℃。
b)向步骤a)获得的溶液中添加1.011g(即相对于步骤a)中添加的络合物的比例，0.5％mol/mol)的DOTA(Simafex公司，法国)。
c)向步骤b)获得的溶液中添加0.368g(即相对于步骤a)中添加的络合物的比例，0.5％mol/mol)的氯化钙(CaCl2,2H2O)(墨默克公司(Merck))。
c’)如果需要的话，通过添加0.1N盐酸溶液适当地降低pH或通过添加0.1N氢氧化钠溶液适当地增加pH而将步骤c)获得的溶液的pH调节至pH为5至6。
在如上所指出的DOTA和氯化钙比例中，在组合物中形成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的钙络合物并且具体而言主要是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的一钙络合物(DOTA-Ca)。
通过添加水将在步骤c’)中如此获得的组合物的密度调节至值为1.2010至1.2219g.cm-3。然后将液体组合物通过聚醚砜膜过滤并置于最终容器中，该容器最终在121℃下经受15分钟灭菌。
实施例2：根据本发明的组合物的实施例以及来自所述组合物的研究的结果。
凭借实施例1的方法，获得以下配制品：
*使用二甲酚橙通过比色法进行测量
在加速条件下的稳定性以及长期稳定性的研究
表述“在加速条件下的稳定性的研究”旨在表示在6个月的过程中在40℃下进行的研究并且表述“长期稳定性的研究”旨在表示在36个月的过程中在25℃下进行的研究(ICH条件)。
随着时间的推移，测量存在于组合物中的两个主要实体。
*Av.s＝灭菌之前
**Ap.s＝灭菌之后
***NA＝未分析
既未在组合物中检测到游离钆又未对其定量。由于灭菌，DOTA-钙络合物的量显著下降，但是在加速条件下在六个月后仍保持稳定并且从长远来看仍保持稳定。在组合物中在添加DOTA和钙盐之后仍有约一半在组合物中形成的DOTA-Ca络合物可用于保证其游离钆的捕获功能。
根据DOTA-Ca的比例进行的稳定性研究
用相对于络合物A比例增加的DOTA-Ca(特别是一钙络合物)制备若干其他配制品。在灭菌步骤之后并且在25℃和40℃下存储三个月之后测量游离镧系物的浓度和DOTA-Ca的浓度。
Ap.s*：灭菌之后
ND**：未检测到
相对于络合物A，DOTA-Ca的比例在0.01％与5％mol/mol之间，游离Gd3+的浓度小于0.5ppm(m/v)。
DOTA-Ca含量随着时间减少反映出配制品赋形剂的消耗。尽管如此，但是相对于络合物A，对于DOTA-Ca的初始比例大于或等于0.25％mol/mol，在40℃下存储三个月之后可用的DOTA-Ca的量仍至少大于初始引入的量的超过一半。这种过量的配制品赋形剂在存储产品的过程中就捕获由络合物A释放的钆而言提供另外的保证。
实施例3：根据本发明的制造方法与现有技术方法的比较
添加DOTA-钙溶液之后或添加DOTA然后添加CaCl2之后(根据本发明)测定PCTA–Gd组合物中的钆的结果
使用富含游离钆的具有化学式(I’)的螯合配体与钆离子之间的络合物的母液溶液。
向此溶液中或者添加粉末形式的DOTA然后CaCl2(根据本发明的方法)或者添加调节至pH6.0的DOTA-钙溶液(通过从描述于现有技术中的方法进行推断)。
连续添加粉末形式的DOTA并且然后添加氯化钙CaCl2使得可以有效地络合存在于富含游离钆的具有化学式(I’)的螯合配体和钆的络合物溶液中的全部Gd3+。的确，在添加DOTA之后一小时在母液溶液中不再检测到大量的Gd3+。
相反地，当添加溶液形式的先前形成的DOTA-钙络合物时，即使搅拌已经维持2h15之后仍存留钆离子Gd3+。
因此，添加DOTA-钙的方式对溶液中的Gd3+的量具有一定影响。
添加DOTA-钙溶液之后或添加DOTA然后添加CaCl2之后(根据本发明)测定PCTA–Gd组合物中的DOTA-钙的结果
当将DOTA以粉末形式添加时比将它直接以DOTA-Ca络合物的形式添加对DOTA-Ca的消耗要大。当以粉末形式添加DOTA时，它能够直接络合溶液中的Gd3+。然后CaCl2与剩余的游离DOTA络合，从而解释了DOTA-Ca的量较小。当直接以DOTA-Ca络合物的形式添加时，钆和Ca之间必然存在交换 反应较慢并且不完全，因为在添加DOTA-钙之后超过2h仍存在痕量的Gd3+。对于两种制造方法而言，在灭菌过程中DOTA-Ca的消耗并不非常显著。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种液体药物组合物，其包括具有化学式(I)的络合物：
其中R1、R2和R3表示-COOH，
X1、X2和X3彼此独立地表示L-Y，其中L表示C1-C3亚烷基基团，优选(CH2)n，其中n＝1至3，Y表示-CONH2、-CO-NR7R8或-NR7-CO-R8，其中R7表示H或C1-C6烷基基团或C1-C6羟烷基基团，特别是C2-C4羟烷基基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m＝1至3、p＝1至4并且m+p＝2至5或-C-(CH2OH)3并且R8表示C1-C6烷基基团或C1-C6羟烷基基团，特别是C2-C4羟烷基基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m＝1至3、p＝1至4并且m+p＝2至5或-C-(CH2OH)3，条件是至少R7或R8表示C1-C6羟烷基基团；
D表示CH或N；
E表示CH或N；
F1表示CH或N；
K1至K12各自独立地表示H、-(CH2)j-CH3或-(CH2)i-OH，其中j＝0至3并且i＝1至3，有利地是H，或者K3或K4与K5或K6，和/或K7或K8与K9或K10形成具有3至6个碳原子的环；并且
M表示顺磁性金属的离子；
或其对映异构体或非对映异构体(优选地选自RRS、RSR和RSS的非对映异构体)或其混合物，
所述组合物还包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙络合物，并且游离顺磁性金属的浓度小于1ppm(m/v)，优选小于0.5ppm(m/v)。
2.如以上权利要求所述的组合物，其特征在于所述组合物的具有化学式(I)的络合物的浓度在0.001与1.5mol.l-1之间。
3.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于DOTA-Ca的比例为0.002％至5％mol/mol，此比例与具有化学式(I)的络合物在所述组合物中的比例有关。
4.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于其pH在4.5与8.5之间，优选地在5与6.5之间。
5.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括缓冲液，所述缓冲液选自乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、Tris、HEPES以及MES缓冲液及其混合物。
6.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于M选自原子序数为21-29、42-44或58-70的顺磁性金属的离子。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于M选自镧系离子。
8.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于具有化学式(I)的该络合物选自具有以下化学式的络合物：
9.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物是无菌的。
10.一种用于医学成像的造影产品，其包括如权利要求1至9中任一项所述的液体药物组合物。
11.一种对个体的全身或身体的一部分进行成像的方法，该方法包括通过医学成像技术获得个体的全身或身体的一部分的一个或多个图像的步骤，其中个体的所述全身或身体的所述部分包括如权利要求1至9中任一项所述的组合物或如权利要求10所述的造影产品并且其中一个或多个图像与包含在如权利要求1至9中任一项所述的组合物或包含在如权利要求10所述的造影产品中的如权利要求1所定义的具有化学式(I)的螯合配体与顺磁性金属之间的络合物相关。
12.一种用于制备如权利要求1所定义的液体药物组合物的方法，所述方法包括以下连续步骤：
a)将如权利要求1所定义的络合物溶解于药学上可接受的介质中，
b)向步骤a)结束时获得的溶液中添加相对于组合物中存在的具有化学式(I)的络合物的量在0.002％与5％mol/mol之间的量的游离DOTA并且，
c)向步骤b)结束时获得的溶液中添加0.002％至5％mol/mol的钙盐或氧化钙。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述方法还包括步骤c’)，所述步骤c’)将在步骤b)中获得的溶液的pH调节至pH为4.5至8.5。
14.如权利要求12和13中任一项所述的方法，其特征在于所述方法还包括灭菌步骤。
15.一种根据如权利要求12至14中任一项所述的方法获得的液体药物组合物。

Claims (14)

1.一种液体药物组合物，其包括具有化学式(I)的络合物：
其中R1、R2和R3表示-COOH，
X1、X2和X3彼此独立地表示L-Y，其中L表示C1-C3亚烷基基团，优选(CH2)n，其中n＝1至3，Y表示-CONH2、-CO-NR7R8或-NR7-CO-R8，其中R7表示H或C1-C6烷基基团或C1-C6羟烷基基团，特别是C2-C4羟烷基基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m＝1至3、p＝1至4并且m+p＝2至5或-C-(CH2OH)3并且R8表示C1-C6烷基基团或C1-C6羟烷基基团，特别是C2-C4羟烷基基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m＝1至3、p＝1至4并且m+p＝2至5或-C-(CH2OH)3，条件是至少R7或R8表示C1-C6羟烷基基团；
D表示CH或N；
E表示CH或N；
F1表示CH或N；
K1至K12各自独立地表示H、-(CH2)j-CH3或-(CH2)i-OH，其中j＝0至3并且i＝1至3，有利地是H，或者K3或K4与K5或K6，和/或K7或K8与K9或K10形成具有3至6个碳原子的环；并且
M表示顺磁性金属的离子；
或其对映异构体或非对映异构体(优选地选自RRS、RSR和RSS的非对映异构体)或其混合物，
所述组合物还包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙络合物，并且游离顺磁性金属的浓度小于1ppm(m/v)，优选小于0.5ppm(m/v)。
2.如以上权利要求所述的组合物，其特征在于所述组合物的具有化学式(I)的络合物的浓度在0.001与1.5mol.l-1之间。
3.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于DOTA-Ca的比例为0.002％至5％mol/mol，此比例与具有化学式(I)的络合物在所述组合物中的比例有关。
4.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于其pH在4.5与8.5之间，优选地在5与6.5之间。
5.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括缓冲液，所述缓冲液选自乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、Tris、HEPES以及MES缓冲液及其混合物。
6.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于M选自原子序数为21-29、42-44或58-70的顺磁性金属的离子。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于M选自镧系离子。
8.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于具有化学式(I)的该络合物选自具有以下化学式的络合物：
9.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物是无菌的。
10.一种用于医学成像的造影产品，其包括如权利要求1至9中任一项所述的液体药物组合物。
11.一种对个体的全身或身体的一部分进行成像的方法，该方法包括通过医学成像技术获得个体的全身或身体的一部分的一个或多个图像的步骤，其中个体的所述全身或身体的所述部分包括如权利要求1至9中任一项所述的组合物或如权利要求10所述的造影产品并且其中一个或多个图像与包含在如权利要求1至9中任一项所述的组合物或包含在如权利要求10所述的造影产品中的如权利要求1所定义的具有化学式(I)的螯合配体与顺磁性金属之间的络合物相关。
12.一种用于制备如权利要求1所定义的液体药物组合物的方法，所述方法包括以下连续步骤：
a)将如权利要求1所定义的络合物溶解于药学上可接受的介质中，
b)向步骤a)结束时获得的溶液中添加相对于组合物中存在的具有化学式(I)的络合物的量在0.002％与5％mol/mol之间的量的游离DOTA并且，
c)向步骤b)结束时获得的溶液中添加0.002％至5％mol/mol的钙盐或氧化钙。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述方法还包括步骤c’)，所述步骤c’)将步骤b)中获得的溶液的pH调节至pH为4.5至8.5。
14.如权利要求12和13中任一项所述的方法，其特征在于所述方法还包括灭菌步骤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110290815A (zh) * 2016-12-21 2019-09-27 通用电气医疗集团股份有限公司 适合作为mri显像剂的基于四氮杂双环-大环的锰螯合化合物
CN113646309A (zh) * 2019-01-17 2021-11-12 法国加栢 钆和基于pcta的螯合配体的非对映异构体富集的络合物和合成方法
CN113646308A (zh) * 2019-01-17 2021-11-12 法国加栢 钆和基于非对映异构体富集的pcta的螯合配体的络合物及其制备和纯化方法
CN116209661A (zh) * 2020-07-17 2023-06-02 法国加栢 用于制备基于pcta的螯合配体的方法
US11884686B2 (en) 2016-06-20 2024-01-30 Ge Healthcare As Chelate compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3039767B1 (fr) 2015-08-04 2017-09-08 Guerbet Sa Composition destinee a vectoriser un agent anticancereux
CN110035996B (zh) 2016-11-28 2022-08-09 拜耳医药股份公司 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物
EP3728168B1 (en) 2017-12-20 2022-03-30 General Electric Company Anionic chelate compounds
PT3687994T (pt) 2018-08-06 2020-12-07 Bracco Imaging Spa Agentes de contraste à base de pcta que suportam gadolínio
JOP20210114A1 (ar) 2018-11-23 2023-01-30 Bayer Ag تركيبة وسط تباين وعملية لتحضيرها
US11426470B2 (en) 2019-01-17 2022-08-30 Guerbet Complex of gadolinium and a chelating ligand derived of a diastereoisomerically enriched PCTA and synthesis method
US11370804B2 (en) 2019-01-17 2022-06-28 Guerbet Complex of gadolinium and a chelating ligand derived from a diastereoisomerically enriched PCTA and preparation and purification process

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5876695A (en) * 1986-11-28 1999-03-02 Schering Aktiengesellschaft Metal complex-containing pharmaceutical agents
CN101305006A (zh) * 2005-10-07 2008-11-12 加柏公司 含有短氨基醇链的化合物和用于医学成像的金属络合物
CN101977633A (zh) * 2008-02-19 2011-02-16 法国加柏公司 用于制备对比剂的药物配制品的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4957939A (en) 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
AU608759B2 (en) 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
WO1989000052A1 (en) * 1987-06-30 1989-01-12 Mallinckrodt, Inc. Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as magnetic resonants imaging agents and x-ray contrast agents
DE4001655A1 (de) 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5334371A (en) 1988-07-20 1994-08-02 Schering Aktiengesellschaft Marcocyclic polyaza bicyclo compounds containing 5 or 6 membered rings, and method for MRI
US5364613A (en) 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
GB9001245D0 (en) * 1990-01-19 1990-03-21 Salutar Inc Compounds
US7385041B2 (en) 1990-04-25 2008-06-10 Bracco International B.V. Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
CA2039399C (en) * 1990-04-25 2000-09-05 C. Allen Chang Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
DE4115789A1 (de) 1991-05-10 1992-11-12 Schering Ag Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
HUT67602A (en) 1991-12-10 1995-04-28 Dow Chemical Co Process for producing bicyclo-polyaza-macrocyclo-carboxylic acid complexes, their conjugates and contrast materials containing them
US5582814A (en) 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19719033C1 (de) 1997-04-29 1999-01-28 Schering Ag Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel
FR2794744B1 (fr) 1999-06-09 2001-09-21 Guerbet Sa Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale
US6559330B1 (en) 1999-09-09 2003-05-06 Schering Aktiengesellschaft Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
FR2927539B1 (fr) 2008-02-19 2010-07-30 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique d'agents de contraste.
NO331773B1 (no) 2009-12-18 2012-03-26 Ge Healthcare As Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR)
EP2554167A1 (en) 2011-08-02 2013-02-06 Bracco Imaging S.p.A New use of l-histidine and derivatives thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5876695A (en) * 1986-11-28 1999-03-02 Schering Aktiengesellschaft Metal complex-containing pharmaceutical agents
CN101305006A (zh) * 2005-10-07 2008-11-12 加柏公司 含有短氨基醇链的化合物和用于医学成像的金属络合物
CN101977633A (zh) * 2008-02-19 2011-02-16 法国加柏公司 用于制备对比剂的药物配制品的方法

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11884686B2 (en) 2016-06-20 2024-01-30 Ge Healthcare As Chelate compounds
CN110290815A (zh) * 2016-12-21 2019-09-27 通用电气医疗集团股份有限公司 适合作为mri显像剂的基于四氮杂双环-大环的锰螯合化合物
CN113646309A (zh) * 2019-01-17 2021-11-12 法国加栢 钆和基于pcta的螯合配体的非对映异构体富集的络合物和合成方法
CN113646308A (zh) * 2019-01-17 2021-11-12 法国加栢 钆和基于非对映异构体富集的pcta的螯合配体的络合物及其制备和纯化方法
CN113698400A (zh) * 2019-01-17 2021-11-26 法国加栢 钆和基于pcta的螯合配体的非对映异构体富集的络合物和合成方法
CN113735854A (zh) * 2019-01-17 2021-12-03 法国加栢 钆和基于非对映异构体富集的pcta的螯合配体的络合物及其制备和纯化方法
TWI811518B (zh) * 2019-01-17 2023-08-11 法商加柏公司 釓和基於ｐｃｔａ的螯合配位基的非鏡像異構物富集的錯合物及其製備和純化方法
TWI812832B (zh) * 2019-01-17 2023-08-21 法商加柏公司 釓和基於pcta的螯合配位基的非鏡像異構物富集的錯合物和合成方法
CN113735854B (zh) * 2019-01-17 2024-05-14 法国加栢 钆和基于非对映异构体富集的pcta的螯合配体的络合物及其制备和纯化方法
CN116209661A (zh) * 2020-07-17 2023-06-02 法国加栢 用于制备基于pcta的螯合配体的方法

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WO2014174120A1 (fr) 2014-10-30
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HRP20170874T4 (hr) 2022-09-02

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