CN1051316C - 类皮质素衍生物,其制备方法和含有它们的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式Ⅰ的类皮质素－17，21－二羧酸酯的化合物，其制备方法和含有有效量的式Ⅰ化合物的药剂，用于治疗炎性和过敏性皮肤疾患。式中的A、Y、Z、R(1)、n、m、R(2)、R(3)的定义见说明书。
Description
本发明涉及类皮质素衍生物，其制备方法及含有这些化合物的药物。
由美国专利4 377 575和欧洲专利公开470 617以及默克索引11，7717已知与本发明化合物类似的化合物，但它们均未公开或暗示本发明的具有(芳族)芳基或杂芳基侧链的化合物。
本发明的一个目的是提供具有有用的药理性质，特别是非常良好的局部/全身抗炎作用比值，用于治疗各种来源的炎性皮肤病的类皮质素衍生物。
本发明的另一目的是提供制备上述类皮质素衍生物的方法。
本发明的再一目的是提供含有上述类皮质素衍生物的药物。
本发明提供了式I的类皮质素-17，21-二羧酸酯和类皮质素-17-羧酸酯-21-碳酸酯，
R(1)代表任选取代的或稠合的芳基、杂芳基，(C1-C4)-烷基代表饱和的烷基、单个的或多个不饱和的烷基，还可是被烷基支化的烷基，未被取代或被杂原子O、S或N插入或取代的烷基，n代表0或1，m代表0或1，R(2)代表直键或支键(C1-C8)-烷基，
R(3)代表氢，α-或β-甲基。式I优选的类皮质素-17，21-二羧酸酯和类皮质素-17-羧酸酯-21-碳酸酯是：R(1)、A、Y、Z和R(3)的含义同前，R(2)为直键或支键(C1-C8)-烷基，
本发明也涉及化合物I的制备方法，方法为a)式II化合物
式中R(5)为OH，其余取代基与上述含义相同在除水剂(DCCI等)存在下a1)与式III的活化羧酸反应，优选与酰卤、酸酐或酰唑反应
R(6)-CO-(O)n-[(C1-C4)-Alkyl]m-R(1) III式中n为0，m为0或1，及〔(C1-C4)-烷基〕和R(1)与上述含义相同，及R(6)为Cl、Br、O〔-CO(O)n-〔(C1-C4-烷基〕m-R(1)〕1，-O-C(O)CF3或其它活化的酸基，或者a2)与式III的卤代甲酸酯反应，其中n为1m为0或1〔(C1-C4)-烷基〕和R(1)与上述含义相同，R(6)为Cl、Br或I，或者a3)与式III的羧酸反应R(6)为OHn为0其它式III的取代基含义同前，或者b)式II化合物式中R(5)＝Br、I或磺酸芳基或磺酸烷基酯基，其余取代基如式I中所定义，与式III的羧酸盐优选为K或Na盐或三烷铵盐反应R(6)-CO-(O)n-[(C1-C4)-Alkyl]m-R(1) III式中R(6)为-〔O-Me+〕，Me优选为碱金属盐或三烷铵盐的阳离子，及n为零式III中其余取代基含义同前。
作为原料所必需的式II中21-位有游离羟基〔R(5)＝OH〕的甾-17-羧酸酯通常是已知的或可按已知方法制备。
碳原子1和2之间的虚线是指此键可以是单键或是不饱和键。
式Ⅱ中R(5)为Br、I、-OSO2-芳基、-OSO2-烷基的甾-17-羧酸酯通常是已知的或可按已知方法制备，例如按照美国专利4377575(HOE78/F 082)和欧洲专利470617(HOE 90/F 241)类似于相应的类皮质素-17-烷基碳酸酯-21-化合物的制备方法。这里可考虑如下皮质甾类的17-羧酸酯：
泼尼松龙、泼尼松、6α-甲基-泼尼松龙、6α-16α-二甲基泼尼松龙、16α-甲基-泼尼松龙、氢化可的松、可的松、6α-甲基氢化可的松、赖希斯坦物质S、11-去氧-9(11)-去氢泼尼松龙、6α-氟泼尼松龙、地塞米松、6α-氟-地塞米松、9α-氟泼尼松龙、6α，9α-二氟泼尼松龙、6α-甲基-9α-氟泼尼松龙、贝他米松、氯倍他索。
作为反应试剂加入的式III的羧酸〔R(6)＝OH，n＝零〕或它的活化衍生物如酰卤〔R(6)＝Cl、Br、I〕或其酸酐，或其酰唑类〔R(6)＝酰咪唑、酰三唑〕，或其盐〔R(6)＝(MeO)-，优选为(KO)-、NaO-〕通常是已知的，并任选地按普通制造方法制备，可用于本发明的式III羧酸〔R(6)＝OH，n＝零〕的例子可在本说明书的最后所列清单中找到。
属于这一类的所有羧酸在其酸基中带有芳基或杂芳基，也可以是稠合芳基或稠合杂芳基，芳基或杂芳基可优选被亚甲二氧基、卤素、烷基、烷氧基、酰基、硫烷基、硫酰基、硝基、氨基、氨烷基、酰氨基、氰基、氧酰基、氧芳基等取代。芳基和杂芳基是本发明的重要组成部分。
如同在药理部分所指出的那样，本类型的类皮质素-17，21-二羧酸酯(＝21-芳基或-杂芳基酯型)与在21-位的酸基部位没有芳基或杂芳基的类似结构的类皮质素-17，21-二羧酸酯或类似结构的类皮质素-17-烷基碳酸酯-21-羧酸酯相比较，前者在局部/全身抗炎作用的比值上常常明显占优。
本发明的式Ⅰ反应产物的制备方法的各个反应步骤加以详细说明。
方法A：
为了制备上述类型的21-羧酸酯，优选或用式IV的酰卤或酰唑，或用式V的酸酐
R(6)-OC-[(C1-C4-Alkyl]m-R(1) IV，
O{-OC-[(C1-C4)Alkyl]m-R(1)}2 V，式中R(6)为Cl、Br、I、
m为零或1R(1)及(C1-C14)-烷基含义与式III同。这两种情况可用所列的羧酸，优选为酰氯、酸酐和酰咪唑或酰三唑。
式IV的R(6)也可含有在酯化时可使羧酸中的羧基活化的另外一些基团，例如用-O-CO-CF3，或由膦酸酐或亚膦酸酐(如丙烷膦酸酐或聚膦酸酐(PPA)制备的活性羧酸。
其它能使类皮质素-17-烷基碳酸酯的21-位羟基与有机酸酯进行适当酯化的含磷试剂引自或叙述于文献Synth Commun13 471ff(1983)和Synth Commun.14，515ff(1984)。
为了用酰卤或酸酐或卤代甲酸酯进行酯化，将甾体成分溶解于惰性溶剂中，例如醚类(如二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚)，或任选卤代的烃(如苯、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿)，或丙酮，或这些溶剂的混合物。为了除去反应中生成的氢卤酸，可加入1到1000摩尔当量的叔碱，如吡啶、喹啉、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺基吡啶等。但也可加入无机碱，如碳酸氢钠或碳酸钙，用以除酸。然后滴加入1-200摩尔当量(优选为1-3摩尔当量)的上述酰化试剂，可任选溶解于上述一种溶剂中，温度为-40℃到所用溶剂的沸点之间，优选为0-25℃。最后将反应混合物于-40℃到溶剂沸点之间放置1-120小时，温度优选为0-25℃。
用酸酐作为酰化剂的一个优点是不必加入溶剂。、通常只需将有机碱，优选为吡啶加入到任选过量的酸酐中就够了。
尤其是在上述敏感(往往是不稳定)的羧酸衍生物情况下，尤其在同苯乙酰氯、苯乙酸酐、杂芳乙酰氧和杂芳乙酸酐时，将21-位有游离羟基的类皮质素-17-羧酸酯与1-4摩尔当量的酰氯或酸酐于-10～+6℃(最高20℃)于氯代烃(如优选为二氯甲烷)中，并加入1-4摩尔当量的吡啶碱(优选为二甲胺基吡啶)进行反应，上述这一点在制备上和反应选择性上都是有利的。在这样的条件下，可得到高纯度的式I反应产物，不含有副产物，特别是11-酰化产物(用薄层层析法跟踪反应)，也就是说在21-位羟基的反应其有显著的高区域选择性。
用酰氯反应时，最好常常加入无水二噁烷或四氢呋喃到反应混合物中。例如使用苯甲酰氯时，二噁烷/吡啶比大约1∶1。为加速反应，特别是在有立体障碍或反应性能低酰氧或酸酐的情况下，常常将反应混合物加热到大约60℃(薄层层析法跟踪反应)。
反应产物可用薄层层析(TLC)表征，在本说明书中产物的R∫值大约0.65～0.8。反应产物一般用质谱表征MS＝m/z＝(M+H+)(通常用FAB谱)；这都是单同位素摩尔质量。M+H+值往往凑成整数。也可用IR、1H-NMR及UV谱进行鉴定。
反应混合物的处理是倾入水中，任选加入氯化钠和碳酸氢钠，反应产物常常在长时间放置后，以结晶析出。油状或蜡状反应产物可与适当的萃取剂振摇，再蒸发浓缩。反应产物可根据需要用重结晶或层析法分离或纯化。也常常把反应产物与尽可能少或不溶解产物的有机溶剂进行充分的浸提，如用乙醚或环己烷或其混合物把产物作进一步纯化。
在用酰唑进行酯化时适于一锅煮方法，例如将芳乙酸或杂芳乙酸或式III的其它羧酸〔R(6)＝OH，n＝零〕溶于无水吡啶中，优选加入等摩尔量N，N-羰基-二咪唑或-〔1H-1，2，4-三唑〕，于0-20℃生成相应的酰唑。加入大约等摩尔量类皮质素-17-羧酸酯〔式II，R(5)＝OH〕和催化量的碱，优选用氢化钠或咪唑钠，于咪啶中0-40℃搅拌，优选20℃，然后再按常规方法处理。
但也可以预先将等摩尔量的N，N′-羰基酰唑和羧酸于无水四氢呋喃中制备酰唑，然后分离出酰唑，将它加入到溶于溶剂如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的甾体化合物中，以下步骤如上所述〔亦参见Chem.Ber，95：1284页(1962)。
用膦酸酐或亚膦酸酐酯化时，优选将等摩尔量羧酸和类皮质素-21-醇的无水吡啶溶液于20-60℃下加到50％丙烷磷酸酐的二氯甲烷溶液，并加入4-二甲胺基吡啶作为酸结合剂进行反应，再依常规方法处理(倾入冰水，乙酸乙酯萃取，5％KHSO4洗涤、蒸干、结晶)。也可加多聚磷酸酐以代替膦酸酐。
另一个有利的酯化方法是式III〔R(6)＝OH，n＝零〕或在羧酸表中所列的羧酸在除水剂帮助下直接与类皮质素-17-羧酸酯〔式II，R(5)＝OH〕反应，除水剂例如用碳二亚胺，优选用N，N′-二环己基碳二亚胺(TLCCI)，在一些情况下可用分子筛作为除水剂以代替TLCCI。
通过加入酸(例如硫酸、磷酸、盐酸、二苯基磷酸、对甲苯碳酸)或它们的吡啶鎓盐、或有机碱(如二甲胺基吡啶)(特别是在卤代烷如二氯甲烷或在二甲基甲酰胺中)，可以催化加速该酯化作用，或优化酯化作用，特别是在难反应的或敏感的羧酸，如吲哚乙酸、吡咯羧酯、芳乙酸或杂芳乙酸等的情况下。令人意外的是加入的类皮质素-17-羧酸酯的11-位仲羟基通常(实际上)未同时发生酯化，这常常在用相应的酰卤进行酯化时会发生这种作用。
一种特定的方法是将1摩尔当量的类皮质素-17-羧酸酯-21-醇〔式II，R(5)＝OH)和1-4摩尔量的式III羧酸〔R(6)＝OH，n＝0〕(优选用2摩尔量)于无水吡啶中的溶液，加入催化量的硫酸吡啶鎓，反应大约20分钟后，加入1-4摩尔当量二环己基碳二亚胺，优选加1-2摩尔当量。于0-50℃(优选20℃)搅拌，TLC跟踪到无原料酸，只有所希望的式I的羧酸-21-类皮质素酯。滤除生成的二环己基脲，滤液倾入到水中；若有结晶生成，再过滤，若沉出的是油状或蜡状物，则倾滗出。水洗(必要时用萃取液萃取，尤其是用二氯甲烷)，干燥，常规方法重结昌，或如若需要，用常规层析法(优选用硅胶)纯化反应产物。
在一些场合下也可用其它惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺，以代替吡啶，可适当地加入叔碱如吡啶、4-二甲胺基吡啶。当用分子筛除去水分时，宜使用后述的溶剂。
此外，用敏感的芳乙酸或杂芳乙酸酯化时还可进一步选择如下的方法：0℃下将1摩尔量羧酸溶解于无水二氯甲烷中，先后加入1摩尔量TLCCI、至多0.2摩尔量的4-N，N′-二甲胺基吡啶和1摩尔量的皮质甾类-17-羧酸酯-21-醇于无水二氯甲烷的溶液，然后于20℃搅拌18-48小时，按常规方法处理，制成所需的式I的酯。也可用分子筛代替TLCCI。
另一酯化方法是将1摩尔当量羧酸和三氟乙酸酐加到类皮质素-17-羧酸酯-21-〔叔丁基二甲硅烷基-(O)醚〕于无水四氢呋喃中于20℃搅拌1-6小时后按常规方法处理。
然而也可以直接将羧酸与类皮质素-17-羧酸酯-21-醇(游离型)与三氟乙酸酐反应生成所需的21-羧酸酯(＝由羧酸与三氟乙酸形成混合酸酐，然后与21-醇反应生成21-酯)。
方法B
另一个生成本发明的类皮质素的方便方法是将类皮质素-17-羧酸酯-21-卤化物(优选用21-碘化物或21-溴化物)或21-磺酸酯(优选21-对-氯苯磺酸酯或21-甲烷磺酸酯)与金属盐反应，优选用羧酸表中所列的羧酸的碱金属盐或三烷铵盐，反应在惰性有机溶剂中进行，优选用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、丁酮-2、丙酮、乙腈，反应时间1-16小时，优选1-10小时，加热温度为20℃到所用溶剂的沸点之间，优选约50℃。按常规处理后，优选倾入水中，将沉淀过滤或倾滗，经常规纯化法分离出。
在这种由21-卤化物或21-碳酸酯基与羧酸盐发生亲核交换反应时，令人意外的是，在优选的碱性反应条件下，对于活性所必需的17-羧酸酯基没有同时发生皂化作用。
按照方法a)和b)制成的化合物I，还可按常规方法任选地将11-位羟基氧化或酮基。该氧化作用优选用三氧化铬在酸性介质中于惰性有机溶剂中进行。在类皮质素中存在的9(11)-双键可任选地按常规方法加成卤氢酸或加成氯，生成相应的11β-羟基、9α-卤化物基(9αF，Cl)或11β-9α-二氯基的类皮质素-17，21-二羧酸酯。
本反应产物具有有价值的药理性质。尤其具有特别强的局部抗炎作用，并用令人意外的，其中一些有非常良好的局部抗炎与全身抗炎作用的比值，这一比值常常显著优于类似的类皮质素-17，21-二酯以及例如已知的类皮质素-17-烷基碳酸酯-21-酯，后者在21一位酯基上没有芳基或杂芳基，例如在21-位酯基上具有烷基化合物，如同用标准药理试验可得出的那样。因此，本发明也涉及用于治疗炎性皮肤病的、由式I化合物构成的药物。
本方法的产物可以治疗各种来源的兽类及人类的炎性皮肤病，用的剂型为栓剂、软膏、霜剂、喷雾剂等。尤其是局部和表面治疗形式特别有利，因为它们有特别优良的局部与全身抗炎作用的比值，并且在较高剂量和长期治疗时实际上只能引起微不足道的全身性副作用。在表面治疗用的软膏、霜剂、栓剂等浓度为0.01～2％(重量)。特别要指出，本方法的产物在药理试验中对局部/全身抗炎作用的分配(比值)方面，有时明显优于在21-位酯基上没有芳基或杂芳基的相应制剂，如同本发明化合物所显示的那样。本方法的一些产物还表现出比上面所提及的类似制剂有更强的局部抗炎作用。此外，本发明的类皮质素-17，21-二羧酸酯与上面提及的类皮质素-17，21-二酯不同，只有很小的皮肤萎缩作用，这对治疗皮肤病又是一优点。
类皮质素-17-羧酸酯-21-肉桂酸酯，特别是在芳环4-位有甲氧基、亚甲二氧基或乙氧基取代时，除有抗炎作用外，还有对阳光、特别是对UV-B和UV-A线的防晒作用。同样也适用于在21-位有N，N-二烷苯甲酯(优选为4-(二甲胺基)苯甲酸酯)的类皮质素-17-羧酸-21-酯。这些化合物也具有防晒作用。此外，在21-位酯上有氯丁酸氮芥的类皮质素-17-羧酸酯有抗肿瘤作用，如泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-氯丁酸氮芥酯，其作用相当于已知的泼尼莫司汀(默克索引11，7718)。
此外，本发明产物还可与各种与局部皮肤可用的抗生素合用制成药物制剂，例如庆大霉素、新霉素、红霉素、四环素类或夫西地酸等。由本发明的产物和局部应用的抗生素的这样的合用，可用来治疗原发性和重复性细菌感染的炎性皮肤病。
药理实验部分
例如泼尼松龙-17苯甲酸酯-21-苯乙酸酯(I)或贝他米松-17-苯甲酸酯-21-苯乙酸酯(II)有很强的局部抗炎作用和弱的全身性作用，这与明显有利的分开作用有关，如同后面提及的药理试验结果所示〔对照药为泼尼卡酯(＝泼尼松龙-17-乙基碳酸酯-21-丙酸酯(美国专利4242334)和(默克索引11，7717)〕。
1.大鼠巴豆油表皮应用耳水肿的局部抗炎作用
应用Tonelli等大鼠耳方法〔Endocrinology，77：625(1965)〕开始饲养时大约体重50g的雄性Wistar大鼠右耳用刺激剂或含有受试物质的刺激剂进行外表处理。左耳不作处理。致炎溶液用TPA(12-O-十四碳酰佛波醇-13-乙酸酯，SIGMA P139)的丙酮溶液，浓度0.2mg/ml(每只约20μl)。将受试的类皮质素溶于其内使得到所需的终浓度。对照组只用TPA的溶剂混合物。皮肤处理4小时后用CO2处死大鼠。用8mm直径的测定片在右耳(经处理过的)和左耳(未经处理的)穿孔，立即称重。二者差值作为炎症等级的参数。对照组(mg，X±S)为100。抗炎作用以产生50％抑制率时加入的受试物质的mg/ml计量来表征：
结果：化合物I、II和对照药外推的50％抑制率时剂量浓度为0.03mg/ml
| 处理对照化合物 I化合物 II氢化泼尼松 | mg/ml-0.10.31.00.10.31.00.10.3 | x±s(mg)21.2±5.15.0±3.13.1±2.52.0±1.47.0±3.34.9±3.31.1±0.95.2±3.32.6±2.4 | 抑制率(％)-7685916777957588 |
2a)皮下给药对角叉菜胶引起大鼠爪肿胀的抗炎作用的试验中对全身抗炎作用的试验
作为急性全身抗炎作用的试验是按Winter等(Proc.Soc.exp.Biol.(NY)111；544(1962)描述的引起大鼠爪肿胀的角叉菜胶法。体重大约120g雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射受试物质于麻油的溶液(0.2ml/100g)。30分钟后在大鼠左后爪注射0.1ml0.5％角叉菜胶溶注。6小时后测量肿胀增加的体积。
对照组只注射麻油。
爪体积用ml表示，X±S抗炎作用也以达到50％抑制率的mg/kg剂量来表征：处理 剂量 初始值 体积增加
mg/kg
S.C. (ml) (ml)对照 - 1.39±0.09 0.58±0.16化合物 I 0.3 1.40±0.12 0.46±0.19
3.0 1.34±0.06 0.38±0.15化合物 II 0.3 1.42±0.05 0.56±0.09
3.0 1.31±0.09 0.45±0.14氢化泼尼松 0.3， 1.44±0.08 0.36±0.13
3.0 1.37±0.07 0.09±0.08*
结果：用Dunnett-试验对上述试验进行评价。化合物I和II的两个剂量组的抑制作用没有显著差异，而泼尼卡酯于3mg/kg剂量时有显著的全身性作用(*)。化合物I和II的全身作用大约比泼尼卡酯弱10倍，也就是说，对这个因素进行分级，比对照药小。
2b)全身作用试验：大鼠糖原异生作用
证明对碳水化合物代谢全身作用的一个敏感方法是对切除肾上腺大鼠的皮质甾体的糖原异生作用进行试验。试验3天前大鼠分组，每组6只，用戊巴比妥麻醉，切除肾上腺，饮用水为0.9％生理盐水溶液。2日后，即试验开始前24小时，撤去饲料，以减低肝脏中的糖原贮存量。试验是将受试物溶解于麻油(2ml/kg)，皮下注射。6小时后，大鼠断头，取出肝脏，取1g肝脏用5ml0.6摩尔过氯酸处理。匀浆后，测定由离心分离得到的上清液中残留的游离葡萄糖，离心沉降物(离心液；糖原)用淀粉葡糖苷酶促裂解，再测定葡萄糖含量(己糖激酶法，Boehinger Mannheim)。得结果如下(平均值±标准误差)：处理 剂量 肝糖原 糖原+葡萄糖
(mg/kg
S.C.) mg/100g of
liver对照 - 1.1±0.6 11.2±1.7化合物 I 0.3 2.2±2.1 20.4±11.7n.s.
3.0 43.2±25.8 96.0±26.2化合物 II 0.3 1.1±0.5 10.8±1.3n.s.
3.0 36.1±45.2 81.2±61.7氢化泼尼松 0.3 41.2±42.8 85.7±40.5*
3.0 93.3±28.9 148.2±32.4
p＜0.05 与对照例对比的实验
n.s. - 不明显
由所列的葡糖/糖原新生成作用的结果看出，化合物I和II在0.3mg/kg剂量时仍无显著性作用，而泼尼卡酯此时已有弱而明显的作用(P＜0.05，t-测验)。剂量为3mg/kg时有同样作用：泼尼卡酯明显强于化合物I和II。因此，化合物I和II的治疗优点(较弱的全身性作用)大于泼尼卡酯。
此外，化合物例如泼尼松龙-17-正丁基羧酸酯-21-苯乙酸酯和贝他米松-17-正-戊酸酯-21-苯乙酸酯的作用与化合物I和II相同。
实施例
在后面所述的实施例作如下的统一注释：
熔点是在Tottoli(Buchi制造)仪或Reichert厂(奥地利)制造的Kofler-Heizbank仪上测定的，均未校正。
红外光谱(KBr片)用Perkin-Elmer 521光栅光谱仪测定。红外光谱只列出特征峰。紫外光谱(于甲醇中)吸收是用BeckmannDK 1A光谱分光光度计测定的。质谱(MS)主要用Gerat MS9(AEI公司)测定。质谱主要给出分子量峰：MS＝m/z＝…(M+H+)(用纯同位素测定)，即只包括单一同位素的分子量，一般均测定FAB-MS谱。
薄层层析(TLC)用现成的硅胶板F254(Merck厂)。除非另行指出，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝19∶1(展开距离7cm)。每个都展开两次。斑点或用紫外灯在254nm下显现，或喷以10％甲醇硫酸液，或于100℃加热显色。Rf值只有相对的意义。柱层析用15硅胶60，粒度0.063～0.2mm(Merck厂)。
在酰氯用于反应时，适宜的方法常常是将无水二噁烷加到反应混合物中，例如在取代的苯甲酰氯的情况下，二噁烷/吡啶比例大约为1∶1，为了加速反应，特别是当酰氯或酸酐有位阻或反应性能低时，常常将反应混合物加热到大约60℃(薄层层析跟踪反应过程)。
用薄层层析(TLC)鉴别反应产物；此时反应产物的Rf值大约为0.65-0.75。通常用质谱鉴定反应产物MS＝m/z＝…(M+H+)(用FAB谱)；质谱只包括单一同位素分子量。在每种情况下M+H+都凑成整数。1H-NMR谱和UV谱也可用于鉴定。实施例1泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯
于0℃和搅拌下，将200mg呋喃-2-羧酰氟于1ml无水二噁烷的溶液滴加到226mg泼尼松龙-17-正丁酸酯于2ml无水吡啶的溶液中。于0℃搅拌5-6小时后(TLC指示完全生成所需的反应产物)，将混合物倾入到100ml半饱和食盐水溶液中，用折叠滤纸分出沉出物(油状或蜡状物)，用二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，水洗，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚或乙醚或石油醚结晶，滤集，(必要时)用乙醇/乙醚重结晶(任选地加入石油醚)，得本标题化合物160mg，mp.206℃。MS：m/z＝525(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例2泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(噻吩-2-羧酸)酯
按实施例1所述的类似方法，230mg泼尼松龙-17-正丁酸酯与230mg噻吩-2-羧酰氯(代替呋喃-2-羧酰氯)反应，处理，得纯净的结晶性本标题化合物130mg，mp.120-124℃MS：m/z＝541(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例3泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(4甲氧苯甲酸酯)(＝21-对茴香酸酯)
按实施例1所述的类似方法，230mg泼尼松龙-17-正丁酸酯与240mg4-甲氧苯甲酰氯(代替呋喃-2-羧酰氯)反应，处理，得纯净的结晶性本标题化合物140mg，mp.190-192℃。MS：m/z＝565(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例4
按实施例3所述的相同方法，用间甲氧苯甲酰氯或邻甲氧苯甲酰氯反应，处理，得相应的泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(3-甲氧苯甲酸酯)或泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(2-甲氧苯甲酸酯)，二反应产物的常数为：MS：m/z＝565(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例5泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(3，4-亚甲二氧苯甲酸酯)
按实施例1所述的类似方法，230mg泼尼松龙-17-正丁酸酯与270mg3，4-亚甲二氧苯甲酰氯(代替呋喃-2-羧酰氯)反应，处理，得纯净的结晶性本标题化合物155mg，mp.210℃。MS：m/z＝579(M+H+)TLC：Rf≌0.75实施例6泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(3)苯丙酸酯
于0℃和搅拌下，将300mg苯丙酰氯于1ml无水二噁烷的溶液滴加到340mg泼尼松龙-17-正丁酸酯于3ml无水吡啶的溶液中。于0℃搅拌5-6小时后(TLC指示完全生成所需的反应产物)，将混合物倾入到100ml半饱和食盐水溶液中，用折叠滤纸分出沉出物(油状或蜡状物)，二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，水洗，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，(必要时)用乙醇/乙醚重结晶(任选地加入石油醚)，得本标题化合物400mg，mp.90-93℃，(无定形，自石油醚沉出)。MS：m/z＝563(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例7泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯氧基乙酸酯
按实施例6所述的类似方法，340mg泼尼松龙-17-正丁酸酯与300mg苯氧基乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，处理，得纯净的结晶性本标题化合物380mg，mp.93-95℃(石油醚沉出，无定形)。MS：m/z＝565(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例8泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯
按实施例6所述的类似方法，350mg泼尼松龙-17-正丁酸酯与320mg肉桂酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，处理，得结晶性纯净的本标题化合物300mg，mp.112℃(石油醚沉出，无定形)。MS：m/z＝561(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例9
按实施例8所述的类似方法，360mg对甲氧基肉桂酰氯代替肉桂酰氯反应，处理，分离纯化得330mg泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-对甲氧肉桂酸酯，mp.120℃(石油醚沉出，无定形)。MS：m/z＝591(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例10泼尼松龙-17-异丁酸酯-21-(噻吩-2-乙酸)酯
按实施例8所述的类似方法，0.3g2-噻吩乙酰氯代替肉桂酰氯与0.3泼尼松龙-17-异丁酸酯反应，处理，分离纯化自乙醚中得240mg本标题化合物(TLC纯，腊状物)。MS：m/z＝555(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例11泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(噻吩-2-羧酸)脂
按类似于实施例8的方法，0.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与0.3g噻吩-2-羧酰氯(代替肉桂酰氯)反应，于0℃搅拌5小时，处理，得结晶化的纯净产物，从乙醚中结晶，得本标题化合物260mg，mp.120-124℃。MS：m/z＝541(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例12泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-〔3-(2-噻吩基)丙烯酸酯〕
按照类似于实施例8的方法，0.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与0.31g噻吩丙烯酰氯(代替肉桂酰氯)反应，处理，产物结晶纯化，自乙醚中得本标题化合物280mg，mp.176-179℃MS：m/z＝567(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例13泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(呋喃-2-羧酸酯)
按照类似于实施例8的方法，0.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与0.3g呋喃-2-羧酰氯(代替肉桂酰氯)反应，处理后，产物经结晶纯化，自乙醚中得本标题化合物230mg，mp.206℃。MS：m/z＝525(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例14泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-〔3-(2-呋喃丙烯酸)酯〕
按照类似于实施例8的方法，0.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与0.31gβ-或3-(2-呋喃丙烯酰)氯(代替肉桂酰氯)反应，处理后，产物结晶纯化，自乙醚中得本标题化合物250mg，mp.220-224℃。MS：m/z＝551(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例15泼尼松龙-17-丙酸酯-21-肉桂酸酯
按照类似于实施例8的方法，350mg泼尼松龙-17-丙酸酯与320mg肉桂酰氯反应，处理后，得纯净的本标题化合物280mg，mp.105-110℃(自石油醚中析出，无定形)。MS：m/z＝547(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例16泼尼松龙-17-正戊酰酯-21-肉桂酸酯
按照类似于实施例8的方法，350mg泼尼松龙-17-正戊酸酯与320mg肉桂酰氯反应，处理后，得纯净的本标题化合物245mg，mp.90-98℃(自石油醚中析出)。MS：m/z＝575(M+H+)TLC：Rf≌0.75实施例17泼尼松龙-17-丙酸酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯
按照类似于实施例13的方法，0.3g泼尼松龙-17-丙酸酯与0.3g呋喃-2-羧酰氯反应，处理后，纯化自石油醚中沉出本标题化合物280mg，为无定形物。MS：m/z＝511(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例18a)按实施例17的方法，不用泼尼松龙-17-丙酸酯，而用0.3g6α-甲基-泼尼松龙-17-丙酸酯进行反应，用石油醚沉出0.25g6α-甲基-泼尼松龙-17-丙酸酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯，为无定形物，未重结晶。MS：m/z＝525(M+H+)TLC：Rf≌0.75b)按实施例16的方法，不用泼尼松龙-17-正戊酸酯，而用0.33g6α-甲基泼尼松龙-17-丙酸酯与0.33g肉桂酰氯反应，按同样的方法反应和处理和纯化，得到210mg6α-甲基-泼尼松龙-17-丙酸酯-21-肉桂酸酯，mp.125℃(自石油醚中沉出)。MS：m/z＝561(M+H+)TLC：Rf≌0.7以3倍大的类似的投料量，得到880mg反应产物，mp.125℃〔MS：m/z＝561(M+H+)〕实施例19泼尼松龙-17-丙酸酯-21-对甲氧肉桂酸酯
按照类似于实施例8的方法，340mg泼尼松龙-17-丙酸酯与350mg对甲氧肉桂酰氯反应，处理，纯化后，自石油醚中得到330mg本标题化合物，为蜡状物。MS：m/z＝577(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例20泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯a)按照类似于实施例6的方法，350mg泼尼松龙-17-正丁酸酯与320mg苯乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，处理后将产物结晶化，得本标题化合物140mg，mp.约160℃MS：m/z＝549(M+H+)TLC：Rf≌0.8(在薄层上还有一些次斑点，强度弱，在主斑点前后，Rf＝0.8)b)于20℃搅拌下将新制备的30mg浓硫酸于2.5ml无水吡啶的混合物(硫酸吡啶鎓悬浮液)加到1.1g(0.0025mol)泼尼松龙-17-正丁酸酯和1.2g(0.0088mol)苯乙酸(于P2O5上50-60℃干燥5小时)于6ml无水吡啶的溶液中。搅拌15分钟后，加入720mg(0.0035mol)N，N′-二环己基碳二亚胺起初澄清的溶液不久析出结晶性的N，N′-二环己基脲沉淀。搅拌混合物，直到TLC上不再有原料，反应产物的Rf＝0.8，(一般反应时间16小时；再长的反应时间，例如放置或搅拌过周末，不影响反应结果)。然后加入0.3ml乙酸或乙酸酐，混合物再于20℃静置1小时，于深冷冰柜(约-15℃)放置24-48小时。滤除生成的N，N′-二环己基脲，用约-15℃冷吡啶洗涤，滤液于大约400ml1/4饱和的食盐水溶液中搅拌，加入大约5ml乙醇，滤出油状结晶沉出物，用水多次洗涤，然后吸收在20ml二氯甲烷中。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，剩余物用乙醚或异丙醚结晶，得到1.1g泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯，mp.约106℃，然后可从叔丁醇/乙醚中重结晶。mp.164-166℃。MS：m/z＝549(M+H+)TLC：Rf≌0.8(原料Rf≌0.45)在其前后(Rf0.8)均无可见的次斑点。c)进一步类似于实施例20b)所述的方法制得另一混合物，但是去掉吡啶中的酸性催化剂浓硫酸。按实施例20b)的大约5倍的反应时间后，TLC-测定已无原料。按类似的处理和纯化操作后，如实施例20b)所述，得到1.0g泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯，它具有与实施例20b))给出的相同的鉴定数据。
如不用吡啶，而用无水二甲基甲酰胺作为溶剂，得到具有相同的数据的本标题化合物。d)类似于实施例20b)所述的方法制备另一种混合物，不用硫酸，而加60甲苯磺酸，用类似于实施例20b)的处理和纯化后，得到1.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯，具有与20b)给出的相同的鉴定数据。e)于0℃和搅拌下将120mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基碳二亚胺加到2.16g泼尼松龙-17-正丁酸酯和1.22g苯乙酸在40ml无水二氯甲烷的溶液中。起初的澄清反应液不久变浑浊。室温搅拌大约36小时后，TLC指示己无原料。然后将混合物-15℃放置2日(深冷冰柜)，滤除析出的二环己基脲，用约-15℃冷二氯甲烷洗涤，真空蒸除有机溶剂。剩余物自沸腾的乙醚中结晶，并于乙醇/乙醚重结晶。得到1.9g亮白色结晶的本标题化合物，具有与实施例20b)给出的相同的数据(MS，TLC，mp.)。但熔点比实施例20b)的高2℃。mp.166-168℃。f)按照类似于e)的方法，但用二甲基甲酰胺代替二氯甲烷作为溶剂。其余严格按照实施例20e)操作。处理后得1.7g本标题化合物，mp.165-167℃。实施例21泼尼松龙-17-丙酸酯-21-苯乙酸酯
如同实施例20b)所述的方法，若将1.1g泼尼松龙-17-丙酸酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及硫酸吡啶鎓于总共8.5ml无水吡啶中反应，处理，纯化，得1.1g本标题化合物，mp.168℃(自乙醚中结晶)。MS：m/z＝535(M+H+)TLC：Rf≌0.7(几乎是0.75)。实施例22泼尼松龙-17-正戊酸酯-21-苯乙酸酯
如同实施例20b)所述的方法，若将1.1g泼尼松龙-17-正戊酸酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及硫酸吡啶鎓在9ml无水吡啶中反应，处理，纯化，经层析后得0.8g本标题化合物，mp.178℃(自乙醚中结晶)。MS：m/z＝563(M+H+)TLC：Rf≌0.75实施例23泼尼松龙-17-苯甲酸酯-21-苯乙酸酯
如同实施例20b)所述的方法，若将1.1g泼尼松龙-17-苯甲酸酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺和硫酸吡啶鎓8ml无水吡啶中反应，处理，纯化，同异丙醚结晶后得850mg本标题化合物，mp.106℃。MS：m/z＝583(M+H+)TLC：Rf＝0.8实施例24泼尼松龙-17，21-双-(苯乙酸酯)
如同实施例20b)所述的方法，若将1.1g泼尼松龙-17-苯乙酸酯与1.2g苯乙酸和730mgN，N′-二环己基碳二亚胺和硫酸吡啶鎓于7.5ml无水吡啶中反应，处理，纯化，用石油醚浸渍，得1.0g无定形产物，为本标题化合物。MS：m/z＝597(M+H+)TLC：Rf＝0.8实施例256α-甲基-泼尼松龙-17-丙酸酯-21-苯乙酸酯
如同实施例20b)所述的方法，2g6α-甲基-泼尼松龙-17-丙酸酯与1.95g苯乙酸和1.3gN，N′-二环己基碳二亚胺和硫酸吡啶鎓(此处：60mg浓硫酸+2ml无水吡啶)于12ml无水吡啶中反应，按照类似的处理和纯化方法(此处来作层析)，石油醚处理后，得1.9g本标题化合物，mp.113-116℃。MS：m/z＝549(M+H+)TLC：Rf≌0.5实施例26泼尼松龙-17-丙酸酯-21-(2-噻吩)乙酸酯
如同实施例20b)所述的方法。1.65g泼尼松龙-17-丙酸酯与1.9g2-噻吩乙酸(代替苯乙酸)和1.1gN，N′-二环己基碳二亚胺及硫酸吡啶鎓(35gH2SO4+2ml吡啶)于8ml无水吡啶反应，处理，纯化，层析并于乙醚结晶后，得800mg本标题化合物，mp.154-158℃。MS：m/z＝541(M+H+)TLC：Rf＝0.7实施例27贝他米松-17-正戊酸酯-21-苯氧乙酸酯
于0℃和搅拌下将0.3ml苯氧乙酰氯于1ml无水二噁烷的溶液滴加到300mg贝他米松-17-正戊酸酯于2ml无水吡啶的溶液中。于0℃搅拌5小时后(TLC指示完全生成所需的反应产物)，将混合物倾入到50ml半饱和的食盐水溶液中。该混合物在20℃放置16小时后，用折叠滤纸滤集油状或蜡状沉淀物，用水洗涤，二氯甲烷萃取(或用乙酸乙酯)，然后用水洗涤后-混合物，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，剩余物用石油醚浸提。过滤后，得到340mg本标题化合物，mp.130-132℃。反应产物可用乙醇/乙醚(任选地加入石油醚)重结晶。MS：m/z＝611(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例28贝他米松-17-正戊酸酯-21(3)-苯丙酸酯
按照类似于实施例27所述的方法，将0.3g贝他米松-17-正戊酸酯与300mg2-苯丙酰氯(代替苯氧乙酰氯)在吡啶/二噁烷中于0℃反应。按类似方法处理和分离，自石油醚中得到310mg本标题化合物，mp.186℃。MS：m/z＝609(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例29贝他米松-17-正戊酸酯-21-肉桂酸酯
按照类似于实施例27的方法，0.3g贝他米松-17-正戊酸酯与0.3g内桂酰氯(代替苯乙酰氯)于0℃下，吡啶/二噁烷中反应，处理，纯化，用异丙醚研磨，得到290mg本标题化合物，mp.147℃。MS：m/z＝609(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例30贝他米松-17-正戊酸酯-21-(4-甲氧肉桂酸)酯
按照类似于实施例29的方法，0.35g4-甲氧肉桂酰氟(代替肉桂酰氯)，按同样条件反应，处理和纯化，得到310mg本标题化合物。MS：m/z＝637(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例31贝他米松-17-正戊酰酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯
按照类似于实施例27的方法，0.3g贝他米松-17-正戊酸酯与0.3g呋喃-2-羧酰氯(代替苯氧乙酰氯)反应，处理，纯处。用石油醚浸提，得315mg本标题化合物，mp.135-140℃MS：m/z＝571(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例32地塞米松-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯
按照类似于实施例27的方法，0.3g地塞米松-17-正丁酰酯与0.3g肉桂酰氯(代替苯氧乙酰氯)在吡啶/二噁烷中，于0℃下反应，处理，纯化，用石油醚磨碎，得360mg无定形的本标题化合物。MS：m/z＝593(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例33地塞米松-17-正丁酸酯-21-(4-甲氧肉桂酸)酯
按照类似于实施例32的方法，用0.35g4-甲氧肉桂酰氯(代替肉桂酰氯)，按同样条件下反应、处理、纯化得315mg本标题化合物(无定形)。MS：m/z＝623(M+H+)TLC：Rf≌0.75实施例34贝他米松-17-正戊酸酯-21-苯乙酸酯
a)按照类似于实施例20b)的方法，2.4g贝他米松-17-正戊
酸酯与2.4g苯乙酸、硫酸吡啶鎓(69mg浓硫酸于2ml吡啶
中)及1.44gN，N′-二环己基碳二亚胺于12ml无水吡啶
中，20℃反应72小时，处理，纯化，用乙醚将起初沉出的蜡
状物结晶后，得1.6g本标题化合物，mp.178-181℃。MS：m/z＝595(M+H+)TLC：Rf≌0.75b)按照实施例20e)相同方法，12g贝他米松-17-正戊酸酯于200ml二氯甲烷中的溶液与6.1g苯乙酸、8.75gN，N′-二环己基碳二亚胺和600mg4-二甲胺基吡啶于0℃反应16小时。处理、纯化。从乙醚中结晶，从乙醇/二氯甲烷+乙醚中二次重结晶，得6.2g本标题化合物，数据与a)项所述相同，mp.178-179℃。
但是，若于室温下(22℃)反应24小时，得到的主产物里8.2g贝他米松-17-正戊酸酯-11，21-二苯乙酸酯(从乙醇中重结晶)mp.121℃。
MS：m/z＝713(M+H+)TLC：Rf≌0.85-0.90
乙醚结晶后，母液中得到2.8g本标题化合物，数据与34a)所述相同。实施例35贝他米松-17-正戊酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯
按照实施例20e)相同的方法，230mg贝他米松-17-正戊酸酯于5ml无水二氯甲烷的溶液与250mg吲哚-3-乙酸、180mgN，N′二环己基碳二亚胺及14mg4-二甲胺基吡啶于0℃反应3天，处理，纯化，剩余物用石油醚磨碎，得175mg本标题化合物，mp.120-135℃(无定形)。MS：m/z＝634(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例36地塞米松-17-正丁酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯
按照实施例35或20e)的相同方法，230mg地塞米松-17-正丁酸酯(代替实施例35的贝他米松-17-正戊酸酯)于20℃反应3天。处理，分离。自石油醚中得180mg在本标题化合物，为无定形物。MS：m/z＝620(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例37泼尼松龙-17-正丁酰酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯
于20℃搅拌下将硫酸吡啶鎓(56mg浓硫酸和2.5ml无水吡啶按实施例20b)制得)加到2.2g泼尼松龙-17-正丁酸酯和3.1g3-吲哚乙酸(干燥过)于15ml无水吡啶的溶液中。将混合物在20℃搅拌30分钟后，加入1.55gN，N′-二环己基碳二亚胺。20℃搅拌48小时后，得到质谱m/z＝588(M+H+)的物质而无甾体原料的质谱m/z＝431(M+H+)。进一步按实施例20b)操作和处理后，将反应物倾入到大约500ml半饱和的食盐水溶液中，析出油状物，后成蜡状物，倾滗或过滤此蜡状物，水洗，P2O5真空干燥器上干燥。与石油醚磨碎后，得1.55g本标题化合物，为无定形物。MS(蜡状物或无定形物)：m/z＝588(M+H+)TLC＝0.7(主斑点+少量弱的次斑点)。
为了制备纯物质，用硅胶柱(直径5cm，高＝20cm)层析纯化，洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝99∶5∶0.5，合并Rf＝0.7的洗脱组分，蒸除溶剂。剩余物用乙醚结晶。得1.3g本标题化合物，mp.144℃。其MS及TLC数据与蜡状或无定形物的相同。实施例38a)泼尼松龙-17-乙酸酯-21-苯乙酸酯
按照实施例37的方法，将0.5g泼尼松龙-17-乙酸酯与0.6g苯乙酸(代替3-吲哚乙酸)、360mgN，N′-二环己基碳二亚胺和15mg浓硫酸于1.25ml吡啶的溶液(＝硫酸吡啶鎓)于总计4.5ml无水吡啶中，室温反应，处理，分离出蜡状或无定形物(必要时层析纯化)，得410mg泼尼松龙-17-乙酸酯-21-苯乙酸酯，mp.170-175℃(用异丙醚浸提后)。MS：m/z＝521(M+H+)TLC：Rf＝0.7(结晶化，为蜡状物或无定形物)
按照实施例38a)相同的方法，用如下原料代替泼尼松龙-17-乙酸酯)：b)由氢化可的松-17-正丁酸酯，得到氢化可的松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(MS：m/z＝551(M+H+)；Rf＝0.8)c)由可的松-17-正丁酸酯，得到可的松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8)d)由泼尼松-17-正丁酸酯，得到泼尼松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.7)e)由6α-氟-泼尼松龙-17-正丁酸酯，得到6α-氟-泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8；MS：m/z＝567(M+H+))f)由6α-氟-地塞米松-17-正丁酸酯得到6α-氟-地塞米松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8，MS：m/z＝599(M+H+))g)由6α-氟-贝他米松17-正丁酸酯得到6α-氟-贝他米松-17-正丁酸酯-21苯乙酸酯(Rf＝0.75)h)由6α，16α-二甲基-泼尼松龙-17-正丁酸酯得到6α，16α-二甲基泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯Rf＝0.75)。i)由赖希斯坦S物质-17α-正丁酸酯得到赖希斯坦S物质-17α-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.85 MS：m/z＝535(M+H+))j)由贝氯米松-17α-正丁酸酯得到贝氯米松-17α-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8)k)由6α-甲基-9α-氟-泼尼松龙-17-正丁酸酯得到6α-甲基-9α-氟-泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.85；MS：m/z＝581(M+H+))l)由贝他米松-17-丙酸酯得到贝他米松-17-丙酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8)m)由地塞米松-17-正丁酸酯得到地塞米松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.75；MS：m/z＝581(M+H+))n)由地塞米松-17-正戊酸酯得到地塞米松-17-正戊酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.75；MS：m/z＝595(M+H+))得到的产物油状物、蜡状无定形物或结晶状物。实施例39泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯a)于0℃搅拌下将120mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基碳二亚胺加到2.10g泼尼松龙-17-正丁酸酯和1.20g苯乙酸于40ml无水二氯甲烷的溶液中。开始时的澄清反应溶液不久变浑浊，室温下将混合物搅拌36小时后，TLC指示已无原料。将混合物于-15℃(涂冷冰柜中)放置2日，滤除沉出的二环己基脲，用少量-15℃的二氯甲烷洗涤，真空蒸除有机溶剂。剩余物从沸乙醚中结晶化，从乙醇/乙醚中重结晶。得到1.8g本标题化合物，MS，TLC与实施例20b)的数据相同，mp比20b)的高约3℃，mp.167～169℃。b)按照类似于实施例31a)的方法，溶剂用二甲基甲酰胺代替二氯甲烷，其余严格按照实施例39a)操作，处理后，得1.7g本标题化合物，mp.166℃。实施例40泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯a)将216mg泼尼松龙-17-正丁酸酯或270mg21-(叔丁基二甲基硅氧基泼尼松龙-17-正丁酸酯、136mg苯乙酸、210mg三氟乙酸酐和6mg无水对甲苯磺酸的混合物于40ml无水甲苯或苯中加热回流7小时。然后将混合物倾入6％碳酸氢钠水溶液中，剧烈搅拌。水洗、干燥、蒸除溶剂，硅胶层析(见实施例20b)。收集TLCRf＝0.7的组分，乙醚结晶。产物所有数据与实施例20产物所列的相同。b)还可以将与1.5g苯乙酸和0.75ml三氟乙酸酐加到700mg泼尼松龙-17-正丁酸酯于20ml无水二噁烷混合物在20℃搅拌30分钟后，搅拌加入含有2g碳酸氢钠的40ml水。得到的蜡状产物经干燥后按实施例20b)层析纯化，乙醚结晶。得到本标题化合物，与实施例20b)给出的数据相同。实施例41a泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-〔4-(4-N，N-双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸〕酯
于20℃搅拌下将硫酸吡啶鎓(由110mg浓硫酸和2.5ml无水吡啶按实施例20b)制备)加到4.32g泼尼松龙-17-正丁酸酯和3.5g(4-(4-N，N-双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸(苯丁酸氮芥)于30ml无水吡啶的溶液中，将混合物于20℃搅拌20分钟后，加入3gN，N′-二环己基碳二亚胺。将混合物于20℃搅拌48小时后，加入100ml乙酸乙酯和100ml冰水。用5N盐酸水溶液调节pH到约2.5～3.0。有机相依次用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。Na2SO4干燥后，旋转蒸发仪上蒸除溶剂，剩余物用石油醚浸提。滤集、干燥，得无定形反应产物，经P2O5真空干燥，得5.0g本标题化合物，TLC主斑点Rf＝0.8。实施例41b优化上述(41a)的方法，制备泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-〔4-(4-(N，N)-双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸酯〕的结晶性产物
于20℃搅拌下将硫酸吡啶鎓(由300mg浓硫酸与10ml无水吡啶按实施例20b)制备)加到8.6g泼尼松龙-17-正丁酸酯和7.2g4-(4-N，N-双(2-氯乙基)氨基)苯基丁酸)(＝苯丁酸氮芥)于50ml无水吡啶的溶液中，将混合物于20℃搅拌20分钟后，加入5.77gN，N′-二环己基碳二亚胺。将混合物于20℃搅拌48小时后，加入2ml冰醋酸，将混合物于深冷冰柜(-15℃)放置48小时。滤除析出的N，N′-二环己基脲(6.1g)，滤液与大约300ml半饱和食盐水溶液混合，析出油状物。用折叠滤纸滤集油状物，并用400ml水处理，48小时后变成蜡状物。滤集蜡状物，水洗，干燥，然后于真空干燥器中干燥。产物在回流下溶于沸腾的异丙醇，然后将混合物冷却到20℃，不久析出粗的结晶。滤集，用0℃冷异丙醇洗涤。干燥后得7.0g结晶性和本标题化合物，mp.112-115℃。MS：m/z＝716(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例42泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯
于0℃和搅拌下将435mgN，N′-二环己基碳二亚胺、43mgN，N′-二甲胺基吡啶和700mg泼尼松龙-17-正丁酸酯加入到286mg苯乙酸于14ml无水二氯甲烷的溶液中。将混合物于20℃搅拌18小时后，先后用40ml饱和碳酸氢钠水溶液和30ml盐酸(2mol dm-3))水溶液和水洗涤。于旋转蒸发仪上真空蒸除二氯甲烷，剩余物用乙醇/二氯甲烷/乙醚结晶，得到570mg本标题化合物，其数据与实施例20a)或20b)产物的所有数据相同。实施例43泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯
将150mg苯乙酸和430mg泼尼松龙-17-正丁酸酯溶解于3ml无水二氯甲烷和5ml无水吡啶中，然后，将0.25ml50％丙膦酸酐于无水二氯甲烷的溶液和10mg4-二甲氨基吡啶加到该溶液中，混合物在大约40℃下(油浴)搅拌8小时后，倾入到含有碳酸氢钠的冰水中，以进行中和。然后用乙酸乙酯萃取。用KHSO4水溶液和水洗涤，蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析，洗脱物中除有原料及泼尼松龙外，含有所需的本标题化合物，其数据与实施例20b)的相同。实施例44泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯
于0℃搅拌下将400ml苯乙酸酐于1ml无水二噁烷的溶液滴加到220mg泼尼松龙-17-正丁酸酯于2ml无水吡啶的溶液中。该混合物于0℃搅拌5-6小时，再于20℃搅拌16小时后，倾入到100ml半饱和食盐水溶液中，用折叠的滤纸滤出蜡状沉积物，并用二氯甲烷(或乙酸乙酯萃取，后一溶液经水洗，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，从异丙醚或乙醚或石油醚中结晶，滤集，从乙醇/乙醚(必要时加入石油醚)中重结晶，得135mg本标题化合物，mp.165℃。MS：m/z＝549(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例45泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(3，4-亚甲二氧苯甲酸)酯
按照与实施例4 4相同的方法，220mg泼尼松龙-17-正丁酸酯与280mg3，4-(亚甲二氧)苯甲酰氯或600mg3，4-(亚甲二氧)苯甲酸酐(代替苯乙酸酐)反应并处理，得到160mg本标题化合物，为蜡状物(自石油醚)。MS：m/z＝579(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例46泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯基碳酸酯
于0℃搅拌下将4ml氯代甲酸苯酯于12ml无水二噁烷的溶液滴加到2.20g泼尼松龙-17-正丁酸酯于9ml无水吡啶的溶液中，析出油状物。该混合物于0℃搅拌7小时后，倾入到200ml半饱和的食盐水溶液中，用折叠滤纸滤集油状物，并用二氯甲烷萃取溶解，剩余物用硅胶柱层析(硅胶粒度35-70目)，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝99.5∶0.5，Rf＝0.75的组分合并后，从异丙醚中结晶，得1.1g本标题化合物，mp.119℃(不确定)。MS：m/z＝551(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例47泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(9-芥甲基)碳酸酯
按照实施例46的相同方法，将2.20g泼尼松龙-17-正丁酸酯与7.5g氯代甲酸(9-芥甲基)酯反应，处理后得本标题化合物1.4g，为无定形物(自石油醚中得到)。MS：m/z＝653(M+H+)TLC：Rf≌0.7实施例48泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯a)500mg泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-甲磺酸酯(或等摩尔量的泼尼松龙-21-对氯苯磺酸酯类似物)、145mg苯乙酸和112mg三乙胺(此时中间生成三乙胺苯乙酸盐)于25ml二甲基甲酰胺(或乙腈)中于油浴温度约45℃下搅拌3小时。此后真空蒸除二甲基甲酰胺或乙腈，剩余物用30ml二氯甲烷处理。有机相依次用1N盐酸水溶液洗涤，然后用水洗涤4次。按实施例46层析后，从乙醚中结晶，得到本标题化合物，与实施例20b)的数据相同。b)600mg泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-去氧-21-碘化物、150mg苯乙酸、2.5ml三乙胺于25ml乙腈中加热回流45分钟，按a)项处理和分离，得到同样的本标题化合物。c)600mg泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-去氧-21-碘化物、与200mg苯乙酸钾(Rhone-Poulenc公司生产)于25ml无水二甲基甲酰胺于油浴温度100℃下搅拌40分钟。此后，将混合物冷却，倾入到半饱和的食盐水溶液中，滤出析出的油状蜡状物，水洗，P2O5真空干燥，按实施例46硅胶层析，结晶后，得本标题化合物，数据与实施例20a)或20b)相同。实施例496α-甲基-泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯
按照实施例27的相同方法，0.3g6α-甲基-泼尼松龙-17-正丁酸酯(代替贝他米松-17-正戊酸酯)与350mg肉桂酰氯(代替苯氧乙酰氯)于吡啶/二噁烷0℃下反应，处理和分离后，加入正己烷沉出本标题化合物，为无定形物，并可以从乙醇/乙醚中结晶。MS：m/z＝575(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例50泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯
按照实施例27相同的方法，0.3g泼尼松-17-正丁酸酯(代替贝他米松-17-正戊酸酯)与350mg肉桂酰氯(代替苯氧乙酰氯)于吡啶/二噁烷中0℃下反应。用类似的方法处理和分离后，加石油醚沉出无定形的本标题化合物。MS：m/z＝559(M+H+)TLC：Rf≌0.75实施例51泼尼松龙-17-苯甲酸酯-21-肉桂酸酯
按照实施例6相同的方法，350mg泼尼松龙-17-苯甲酸酯(代替泼尼松龙-17-正丁酸酯)与320mg肉桂酰氯于吡啶/二噁烷中0℃下反应。用类似的方法处理和分离，加入石油醚，沉出无定形的本标题化合物。MS：m/z＝595(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例52泼尼松龙-17-苯甲酸酯-21-对甲氧肉桂酸酯
按照实施例51，用380mg对甲氧肉桂酰氯代替肉桂酰氯，按类似的反应条件、处理和分离，加石油醚使沉出，得无定形的本标题化合物。MS：m/z＝625(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例53贝他米松-17-苯甲酸酯-21-肉桂酸酯
按照实施例6的相同方法，360mg贝他米松-17-苯甲酸酯(代替泼尼松龙-17-正丁酸酯)与320mg肉桂酰氯于吡啶/二噁烷中在0℃反应。按照类似的方法处理和分离后，石油醚沉出无定形的本标题化合物。MS：m/z＝628(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例54贝他米松-17-苯甲酸酯-21-对甲氧肉桂酸酯
按照实施例53，用380mg对甲氧肉桂酰氯代替肉桂酰氯，按类似的方法反应、处理、分离，用石油醚沉出无定形的本标题化合物。MS：m/z＝658(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例55泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(4-苯基)肉桂酸酯
于0℃和搅拌下将84mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基碳二亚胺加到3.0g泼尼松龙-17-正丁酸酯和2.0g4-苯基肉桂酸于60ml无水二氯甲烷中反应，开始的澄明反应液不久变浑浊。该混合物于室温下搅拌大约6小时，TLC指示已无原料。然后将混合物在+4℃下放置2日、-15℃(深冷冰柜下)放置2日，此后滤除分出的二环己基脲。用少量-15℃二氯甲烷洗涤，真空蒸除有机溶剂。剩余物从沸乙醚中结晶，然后从乙醇/乙醚中重结晶，得2.2g本标题化合物，mp.192℃。MS：m/z＝637(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例56泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(反式3，4-亚甲二氧)肉桂酸酯
按照实施例55相同的方法，将3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与2.1g反式-3，4-亚甲二氧-肉桂酸(代替4-苯基肉桂酸)反应，处理、分离、纯化。得到2.0g本标题化合物。MS：m/z＝605(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例57泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯丙酸酯
按照实施例55相同的方法，3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与1.9g苯丙酸(代替4-苯基肉桂酸)反应24小时，处理和分离。生成的2.0g油状物在数周后慢慢结晶出本标题化合物，纯度很差。测定油状结晶的粗产物。MS：m/z＝559(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例58泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(5-苯基-戊-2，4-二烯酸)酯
按照实施例55的相同方法，3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与1.56g5-苯基-戊-2，4烯酸(＝亚肉桂基乙酸)(代替4-苯基肉桂酸)反应、处理、分离、纯化，得3.0g本标题化合物，mp.161℃。MS：m/z＝587(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例59贝他米松-17-苯甲酸酯-21-苯乙酸酯
在20℃与搅拌下将硫酸吡啶鎓(由50mg浓硫酸与1.7ml无水吡啶按实施例20b)制备)加到1.37g贝他米松-17-苯甲酸酯和1.32g苯乙酸(干燥的)于6ml无水吡啶的溶液中。该混合物在20℃搅拌30分钟后，加入790mgN，N′-二环己基碳二亚胺。该混合物在20℃搅拌60小时，TLC指示完全转变成本标题化合物。加入0.25ml乙酸酐后，将混合物于深冷冰柜中放置24小时(-15℃)。滤除析出的二环己基脲，然后用-15℃无水吡啶洗涤；用高真空泵浓缩滤液，得到1.75g蜡状物，用硅胶(Merck AG，35-70目)柱(24cm高，3.5cm直径)层析，用大约1l无酸性二氯甲烷+0.5％甲醇洗脱，蒸馏洗脱液后，用异丙醚磨碎和结晶，得820mg本标题化合物，为纯净物，mp.186℃。MS：m/z＝616(M+H+)TLC：Rf≌0.85实施例60贝他米松-17-苯甲酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯
按照类似于实施例59的方法，用170mg3-吲哚乙酸(代替苯乙酸)进行反应、处理、分离和层析，用异丙醚磨碎，得930mg本标题化合物，mp.145-149℃(无定形)。MS：m/z＝655(M+H+)TLC：Rf≌0.8实施例61泼尼松龙-17-苯甲酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯
按实施例60的方法，用1.30g泼尼松龙-17-苯甲酸酯代替贝他米松-17-苯甲酸酯反应处理，分离和层析，用异丙醚磨碎，得780mg本标题化合物(无定形)。MS：m/z＝623(M+H+)TLC：Rf≌0.8
表1和2的实施例，类似上述这些实施例，其中R(1)，代表21位CH2-O-基上的整个侧链。
在每种情况下，为了鉴定合成产物都仅评价了由质谱得到的分子量峰(m/Z＝…(M+H+)(油状物、蜡状物、无定形或结晶)，一般未经过结晶(重结晶)或层析进行纯化。表1碱性类皮脂激素：泼尼松龙注：表中每一个-C2H7均表示n-C3-H7(正丁酸酯)
表2
碱性类皮脂激素：泼尼松龙注：表中每一R(2)均表示n-C3-H7(正丁酸酯) 
羧酸表2A)式Ⅳ的如下羧酸或其活性衍生物作为适用的起始化合物的例子：1.下式的单-或多取代苯甲酸R＝(单-或多)取代的烷氧基、亚甲二氧基、酰氨基、二烷氨基、氟、氯、巯烷基、苯氧基、烷基、二烷胺基或氨基：
2-，3-或4-甲氧基苯甲酸；2-，3-或4-氯苯甲酸；氟苯甲酸；2，4-，3，4-或2，6-二氟-或-二氯苯甲酸，2-，3-或4-甲基苯甲酸；3，5-二甲基苯甲酸；3-或4-三氟苯甲酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-乙酰胺甲基苯甲酸；4-(叔丁氧基)苯甲酸；4-叔丁基苯甲酸；3，4-亚甲二氧苯甲酸；2，3-，3，5-或2，6-二甲氧基苯甲酸；2，3，4-三甲氧基苯甲酸；4-BOC-氨基苯甲酸；4-巯甲基苯甲酸；4-苯氧基苯甲酸；4-氨基苯甲酸(PABA)；4-(二甲氨基)苯甲酸。2.杂芳酸
取代的吡啶羧酸，优选为2-巯甲基烟酸；2-氯烟酸；2-氟烟酸；甲氧基烟酸；6-氯烟酸；6-乙酰氨基烟酸；哌嗪-2-羧酸；6，6′-二硫二烟酸；2-甲基烟酸；噻吩-2-或-3-羧酸；5-或4-甲基噻吩-2-或-3-羧酸；5-或4-氯噻吩-2-或-3-羧酸；呋喃-2或-3-羧酸；5-氯-或5-甲基-呋喃-2-羧酸；5-硝基-呋喃-2-羧酸，呋喃-2，5-二羧酸
吡咯-2-羧酸；咪唑-2-羧酸；3-异丙氧-噻吩-5-羧酸；5-氯-噻吩-2-羧酸。3.芳基-和杂芳乙酸及其类似物和或同系物a)非稠合酸
苯乙酸；2-甲基-或3-甲基-或4-甲基苯乙酸；4-叔丁基苯乙酸；2-氯-或3-氯-或4-氯苯乙酸；2，6-二氯或3，4-二氯-苯乙酸；2-氟-或3-氟或4-氟苯乙酸；2，6-二氟苯乙酸；2-硝基-或3-硝基-或4-硝基苯乙酸；2，4-二硝基苯乙酸，2-甲氧基-或3-甲氧基或4-甲氧基苯乙酸；4-苄氧基苯乙酸；3-氯-4-甲氧基苯乙酸；3-溴-4-甲氧基苯乙酸；3-硝基-4-甲氧基苯乙酸；3，4-二甲氧基苯乙酸；2，3，4-三甲氧基苯乙酸；3，4-亚甲二氧基苯乙酸；3，4-二乙氧基苯乙酸；4-联苯乙酸；3-苯氧基苯乙酸；2-乙酰氨基-或3-乙酰氨基-或4-乙酰氨基苯乙酸；3-(N)-BOC-氨基苯乙酸；4-甲酰氨基苯乙酸；4-N，N-二甲胺基苯乙酸；
4-苄氧基苯乙酸；4-(2-甲氧基苄氧基)-苯乙酸；4-(4-氟苄氧基)苯乙酸；2-(噻唑-4-基)乙酸；2-(噻唑-4-基)2-甲氧亚氨基乙酸；3-苯丙酸，D，L-2-苯丙酸；3(4-甲基苯基)-丙酸；3-(4-氯-或4-氟-或4-甲氧苯基)丙酸；(S)-(+)-2-苯丙酸；(R)-(-)-2-苯丙酸；4-苯丁酸；苯氧乙酸及衍生物(在苯环上有取代基)；顺-或(最好是)反-肉桂酸；2-，3-或4-甲氧肉桂酸；4-乙氧肉桂酸；3，4-二甲氧肉桂酸；3，4，5-三甲氧肉桂酸；4-氟肉桂酸；3-或4-氟-肉桂酸；3-溴-肉桂酸；2-或3-硝基-肉桂酸；4-氰基肉桂酸；4-异丙基肉桂酸；4-叔丁基肉桂酸；2-或4-三氟甲基肉桂酸；D，L-或(S)或(R)-2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬)；4-(异丁苯基)-乙酸(异丁芬酸)；苯巯乙酸；苯丙酸；2-甲基-3-(4-十四烷氧苯基)-2-丙烯酸(MTPA)；3-(4-丁烯氧苯基)丙酸；4-十二烷基苯甲酰乙酸(DBAA)；苯甲酰丙烯酸；苯丁酸氮芥；3，4，5-三甲氧基苯甲酰丙烯酸，2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙酸；2-(呫吨-酮)氧)-乙酸；2-苯基环丙羧酸(反式)；3-(苯巯基)丙烯酸；4-苯丁酸；
2-噻吩乙酸；3-噻吩乙酸；N-甲基吡咯-2-羧酸；呋喃乙酸；2-，3-或4-吡啶乙酸；
3-(2-呋喃基)丙烯酸；3-(2-噻吩基)-丙烯酸；3-(3-噻吩基)-丙烯酸；3-(4-或2-吡啶基)丙烯酸；3-(2-噻吩基)丙酸；3-(2-呋喃基)丙酸；3-(4-咪唑基)丙烯酸；(N-甲基吡咯-2-基)-乙酸；b)稠合酸
吲哚-2-羧酸；吲哚-3-羧酸；吲哚-4-羧酸；(N-甲基)-吲哚-2-羧酸；2-或1-萘甲酸；2-或3-或4-喹啉羧酸；呫吨-2-羧酸；1-芴羧酸；9-芴酮-4-羧酸；
3-吲哚乙酸；2-吲哚乙酸；(N-甲基)-2-或-3-吲哚乙酸；3-(3-吲哚基)-丙酸；3-或2-吲哚-丙烯酸(也有N-甲基)；(2-甲基-3-吲哚乙酸；3，4-亚甲二氧基苯乙酸；3，4-(亚甲二氧肉桂酸；吲哚-3-丁酸；(5-甲氧基吲哚-3-基)乙酸；萘基-1-或萘基-2-乙酸；哌嗪-2-羧酸；黄酮-8-乙酸和5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(以上制备的类皮质素-21-羧酸酯也显示有抗肿瘤作用(L.L.Thomson等：Cancer Chemother.Pharmacol.31：151页(1992))B)式III的如下的氯甲酸酯(卤代甲酸酯)作为适用的起始化合物的例子：
(+)或(-)的氯甲酸苯酯，氯甲酸苄酯，氯甲酸-4-溴苯酯，氯甲酸-(α-氯-2-氟苄)酯，氯甲酸-4-氯苄酯，氯甲酸-1-(9-芴基)乙酯，氯甲酸-(9-芴甲基)酯，氯甲酸-4-氟苯酯，氯甲酸-4-甲氧苯酯，氯甲酸-2-硝基苯酯，氯甲酸-对甲苯酯。
1)类的单-或双-氯甲酸酯：
2，5-双(羟甲基)呋喃。
2)类的为2，6-双-(羟甲基)吡啶
2-羟甲基呋喃的氯甲酸酯。
Claims (6)
1.式I的类皮质素-17，21-二羧酸酯或皮质甾类-17-羧酸酯-21-碳酸酯
式中
A代表任选立体取向的CHOH和CHCl，以及CH2，C＝O或9(11)-双键，
Y代表氢、氟或氯，
Z代表氢、氟或甲基，
R(1)代表未取代苯基或被1-3个选自甲氧基、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧基、叔丁基、3，4-亚甲二氧基、BOC-氨基、氨基和二甲氨基的取代基取代的苯基，
(C1-C4)-烷基为饱和的烷基，还可以是被烷基支化的烷基，
n代表0，
m代表1，R(2)代表直链或支链(C1-C8)-烷基，
R(3)代表氢，α-或β-甲基。
2.按照权利要求1的式I的类皮质素-17，21-二羧酸酯或皮质甾类-17-羧酸酯-21-碳酸酯，其特征是，R(1)、A、Y、Z和R(3)的定义同权利要求1所示，R(2)为
3.制备权利要求1的化合物I的方法，其特征是，在除水剂存在下
式中R(5)为OH，其余取代基如权利要求1所定义
a1)与式III的活化羧酸反应，
R(6)-CO-(O)n-[(C1-C4)-烷基]m-R(1) III
式中
n为0，
m为1，及
〔(C1-C4)-烷基〕和R(1)如权利要求1所定义，及
R(6)为Cl、Br、O〔-CO-(O)n-〔(C1-C4-烷基〕m-R(1)〕1，-O-C(O)-CF3或其它活化的酸基；或者
a2)与式III的卤代甲酸酯反应，
式中
n为1
m为1
〔(C1-C4)-烷基〕和R(1)如权利要求1所定义，R(6)为Cl、Br或I，或者
a3)与式III的羧酸反应
R(6)为OH
n为0
其它式III的取代基如式III中所定义，
或者其中
b)式II化合物
式中R(5)＝Br、I或磺酸芳基或磺酸烷基酯基，其余取代基如权利要求1所定义，与式III的羧酸盐反应
R(6)-CO-(O)n-[(C1-C4)-烷基]m-R(1) III
式中
R(6)为-〔O-Me+〕，Me为碱金属盐或三烷铵盐的阳离子，
及
n为零
式III中其余取代基如式III中所定义。
4.一种治疗皮肤病的药物，其特征是，它含有有效含量的权利要求1的化合物I。
5.按照权利要求4的药物，其特征是，所述皮肤病是炎性和过敏性皮肤病。
6.权利要求1的式I化合物用于制备治疗皮肤病药物的应用。
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| CN113092601B (zh) * | 2021-03-02 | 2022-12-20 | 苏州市药品检验检测研究中心 | 一种化妆品中倍他米松17-丙酸酯及倍他米松21-丙酸酯的检测方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0072200A2 (en) * | 1981-08-04 | 1983-02-16 | Plurichemie Anstalt | Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters |
| EP0156643A2 (en) * | 1984-03-28 | 1985-10-02 | The Upjohn Company | Ester prodrugs of steroids |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3133940A (en) * | 1956-04-10 | 1964-05-19 | Glaxo Group Ltd | Process for the separation of delta-1, 4-3-keto steroid compounds from mixtures thereof with other 3-keto steroids |
| US3201429A (en) * | 1958-07-12 | 1965-08-17 | Syntex Corp | 17, 21-diesters of 6alpha, 16alpha-dimethyl-delta4-pregnen-17alpha-21-diol-3, 20-dione and process therefor |
| US3201391A (en) * | 1959-02-18 | 1965-08-17 | Syntex Corp | 6alpha, 9alpha, 11beta-trichloro and 6alpha-fluoro-9alpha, 11beta-dichloro pregnenes |
| DE2204366A1 (de) | 1972-01-27 | 1973-08-02 | Dermal Lab Ltd | Steroid-abkoemmlinge |
| GB1516095A (en) | 1974-07-31 | 1978-06-28 | Glaxo Lab Ltd | 17,21-diesters of 17alpha,21-dihydroxy-steroids of the pregnane series |
| DE2645104C2 (de) | 1976-10-04 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2735110A1 (de) * | 1977-08-04 | 1979-02-15 | Hoechst Ag | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2817988A1 (de) | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| EP0095894A3 (en) * | 1982-05-31 | 1985-01-02 | Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. | 6 alpha-methylprednisolone derivatives |
| DE3225848A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3243482A1 (de) * | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3400188A1 (de) * | 1984-01-02 | 1985-07-11 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue 6(alpha),16(alpha)-dimethylkortikoide |
| PT78973A (en) | 1984-07-25 | 1984-08-01 | Joao Emerico Villax | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
| DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0072200A2 (en) * | 1981-08-04 | 1983-02-16 | Plurichemie Anstalt | Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters |
| EP0156643A2 (en) * | 1984-03-28 | 1985-10-02 | The Upjohn Company | Ester prodrugs of steroids |
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