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CN105061425B - 二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法 - Google Patents

二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法 Download PDF

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CN105061425B
CN105061425B CN201510496134.1A CN201510496134A CN105061425B CN 105061425 B CN105061425 B CN 105061425B CN 201510496134 A CN201510496134 A CN 201510496134A CN 105061425 B CN105061425 B CN 105061425B
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田艳丽
李阳
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Guangzhou Kaishi Pharmaceutical Co ltd
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Guangzhou Kaimo Biotechnology Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种用于防治细菌感染病的化合物二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法。所述合成方法以价廉易得的谷氨酸内酰胺为原料，经十二步反应，以较高的总收率完成了二氮杂双环辛酮硫酸单酯的化学合成。本发明所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成新方法，其制备方法简便，中间体稳定，环保经济，反应容易控制。

Description

二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，特别是涉及二氮杂双环辛酮硫酸单酯及其类似物的合成方法。
背景技术
自上世纪40年代使用第一个β-内酰胺类抗生素—青霉素以来，细菌对临床上广泛应用的抗生素的耐药性问题已成为临床治疗的一大威胁。多年来，人们试图从多方面寻找解决细菌产酶耐药性问题的方案，其中β-内酰胺酶抑制剂的作用机制是与细菌产生的β-内酰胺酶结合，使之灭活，从而使细菌失去对β-内酰胺类抗生素的耐药性。这类酶抑制剂与不耐酶的β-内酰胺类抗生素联合应用，充分发挥了原有抗生素的抗菌作用，这是提高β-内酰胺类抗生素疗效的重要手段。
二氮杂双环辛酮硫酸单酯是新型β-内酰胺酶抑制剂，它的抑酶谱比他唑巴坦，舒巴坦和克拉维酸广。阿特维斯与阿斯利康联合研发了头孢他啶和阿维巴坦的复方制剂，供注射使用，2015年首次在美国上市，阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯。它是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，对多数嗜氧及厌氧的革兰氏阳性菌(G+)和革兰氏阴性菌(G-)均有杀菌作用，适用于复杂腹腔内感染和复杂尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎。
阿斯利康在其专利WO2012172368中公开了该化合物的合成方法，见合成路线1。他们以全保护的a-羰基脯氨酸为原料,通过十一步反应合成二氮杂双环辛酮硫酸单酯1。该路线在合成中间体18时会产生两个异构体，较难分离，并影响最终收率。
WO2012086241公开了以化合物21为原料,通过十一步反应合成二氮杂双环辛酮硫酸单酯1的方法，见合成路线2，该路线在合成中间体22时会产生两个异构体，较难分离，并影响最终收率。
WO2014135930也公开了二氮杂双环辛酮硫酸单酯1的合成方法，见合成路线3，该方法采用与专利WO2012086241相同的方法合成化合物28，化合物20的合成采用氨水复合物，降低成本。该路线的前面部分与专利WO2012086241相同，因此，在合成中间体22时会产生两个异构体，较难分离，并影响最终收率。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法。
为实现上述发明目的，具体技术方案如下：
一种二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，合成路线如下：
所述合成方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，谷氨酸内酰胺2在缩合剂的作用下和胺反应2-10小时得到化合物3，反应温度为0℃-50℃，谷氨酸内酰胺2和胺的摩尔比为1.0:1.0-5；
(2)在有机溶剂中，化合物3和氨基保护试剂反应1-20小时，得到化合物4，反应温度为0℃-50℃，化合物3和氨基保护试剂的摩尔比为1.0:1-5；
(3)在有机溶剂中，化合物4在碱的作用下与三甲基碘化亚砜反应1-30小时，得到化合物5，反应温度为0℃-50，化合物4、三甲基碘化亚砜和碱的摩尔比为1.0:1.0-5:1.0-5；
(4)在有机溶剂中，化合物5在酸的作用下发生关环反应，反应1-20小时得到化合物6，反应温度为室温-50℃，化合物5和酸的摩尔比为1.0:0.01-1；
(5)在有机溶剂中，化合物6和还原剂反应1-10小时，得到还原产物化合物7，反应温度为-20-30℃，化合物6和还原剂的摩尔比为1.0：1.0-5；
(6)在有机溶剂中，化合物7和磺酰氯反应1-15小时，得到化合物8，反应温度为-20℃-50℃，化合物7和磺酰氯的摩尔比为1.0：1.0-5；
(7)在有机溶剂中，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺反应1-20小时，得到化合物9，反应温度为0℃-50℃，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺的摩尔比为1.0：1.0-5；
(8)在有机溶剂中，化合物9在酸作用下反应1-10小时，脱除Boc保护基得到化合物10，反应温度为0℃-40℃，化合物9和酸的摩尔比为1.0：1.0-5；
(9)在有机溶剂中，化合物10和三光气反应1-8小时，得到得到化合物11，反应温度为0℃-50℃，化合物10和三光气的摩尔比为1.0:1.0-5；
(10)在混合溶剂中，化合物11在催化剂作用下和氢气反应1-30小时，得到化合物12，反应温度为0℃-60℃，化合物11和催化剂的摩尔比为1.0：0.01-1；
(11)在有机溶剂中，化合物12和三氧化硫吡啶反应10-48小时，得到化合物13，反应温度为0℃-50℃，化合物12和三氧化硫吡啶的摩尔比为1.0:1.0-10；
(12)在有机溶剂中，化合物13和碱反应1-10小时，得到化合物1二氮杂双环辛酮硫酸单酯,反应温度为0℃-30℃，化合物13和碱的摩尔比为1.0：1.0-2。
在其中一些实施例中，步骤1所述反应的反应时间为2-4小时，反应温度为20℃-30℃，谷氨酸内酰胺和胺的摩尔比为1:1-2；步骤2所述反应的反应时间为10-15小时，反应温度为20℃-30℃，化合物3和氨基保护试剂的摩尔比为1:1-2；步骤3所述反应的反应时间为10-15小时，反应温度为20℃-30℃，化合物4、三甲基碘化亚砜和碱的摩尔比为1:1.5-2.5:1.5-2.5；步骤4所述反应的反应时间为10-15小时，反应温度为70℃-90℃，化合物5和酸的摩尔比为1：0.03-0.05；步骤5所述反应的反应时间为1-2小时，反应温度为-20℃-0℃，化合物6和还原剂的摩尔比为1:1-2；步骤6所述反应的反应时间为3-8小时，反应温度为20℃-30℃，化合物7和磺酰氯的摩尔比为1:1-2；步骤7所述反应的反应时间为8-12小时，反应温度为20℃-30℃，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺的摩尔比为1:1-2；步骤8所述反应的反应时间为6-10小时，反应温度为30℃-40℃，化合物9和酸的摩尔比为1:1-2；步骤9所述反应的反应时间为1-3小时，反应温度为20℃-30℃，化合物10和三光气的摩尔比为1:1-2；步骤10所述反应的反应时间为8-12小时，反应温度为40℃-60℃，化合物11和催化剂的摩尔比为1:0.01-1；步骤11所述反应的反应时间为22-26小时，反应温度为20℃-30℃,化合物12和三氧化硫吡啶的摩尔比为1:3-4；步骤12所述反应的反应时间为1-3小时，反应温度为0℃-10℃，化合物13和碱的摩尔比为1:1-2。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、2,2,2-三氟乙醇、正己烷或乙醚。
在其中一些实施例中，步骤(1)、(6)、(8)和(9)中所述有机溶剂为二氯甲烷，步骤(2)中所述有机溶剂为乙腈，步骤(3)中所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，步骤(4)和(5)中所述有机溶剂为甲苯，步骤(7)中所述有机溶剂为二甲基乙酰胺，步骤(10)中所述有机溶剂为甲醇，步骤(11)中所述有机溶剂为四氢呋喃，步骤(12)中所述有机溶剂为2,2,2-三氟乙醇。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述胺为叔丁胺或苄胺，所述缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)或碳化二亚胺(EDCI)。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述氨基保护试剂为溴苄、苯甲酰溴或二碳酸二叔丁酯。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述反应在惰性气体保护的条件下进行，所述碱为钠氢,叔丁醇钾,叔丁基锂，咪唑，三乙胺，二异丙基乙胺，哌啶，二甲基吡啶，六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)，六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)，N-甲基吗啉，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或吡啶。
在其中一些实施例中，步骤(4)所述酸为：氯化铱二聚物，三氟乙酸，三氯化铝，盐酸，对甲苯磺酸，硫酸或硝酸；步骤(5)中所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丙基氢化铝、四氢铝锂。
在其中一些实施例中，步骤(6)中所述磺酰氯为苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯或甲磺酰氯；步骤8所述酸为氯化铱二聚物，对甲苯磺酸，三氟乙酸，盐酸，硫酸或硝酸。
在其中一些实施例中，步骤(10)所述催化剂为钯/碳。
在其中一些实施例中，步骤(12)所述碱为氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠。
本发明所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，操作简便，中间体稳定，环保经济，反应容易控制，所述方法可以用来合成二氮杂双环辛酮硫酸单酯的相关类似物。与现有技术相比，本发明所述方法在合成中间体7时，不会产生异构体，产物容易分离，最终产物的收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。
下述实施例中，常规后处理方法是：反应完成后，在反应液中加入适量水，分离有机相和水相，合并有机相。如有需要，有机相依次使用饱和食盐水洗涤,然后用无水NaSO4干燥，过滤之后减压旋干，得到粗产物，再经过柱层析分离纯化之后得到最终产物。
向L-焦谷氨酸(20g,155mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入EDCI(35.7g,186mmol,1.2eq)、HOBT(1.1g,7.8mmol,0.05eq)和叔丁胺(16.3ml,155mmol，1eq)，室温反应2h，用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，浓缩，加入正丁醇(200ml)和水(100ml)，静置分层，水相用正丁醇(200ml*2)萃取，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯(100ml)重结晶得白色固体化合物3(26.3g,92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.23(d,J＝12.2Hz,1H),5.18(d,J＝12.2Hz,1H),4.46(dd,J＝9.3Hz,J＝2.4Hz,1H),2.55(m,1H),2.43(m,1H),2.21(m,1H),2.01(m,1H),1.29(s,9H)ppm.MS(m/z):185(M++1)。
在温度为0℃的条件下，向化合物3(20g,108.6mmol)的乙腈(300ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(19.7ml,119.5mmol,1.1eq)、二碳酸二叔丁酯(26.1g,119.5mmol，1.1eq)和4-二甲氨基吡啶(663mg,5.4mmol,0.05eq)，室温反应过夜，用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，浓缩，加入正丁醇(200ml)和水(100ml)，静置分层，水相用正丁醇(200ml*2)萃取，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用乙酸乙酯(100ml)重结晶得白色固体化合物4(30.3g,98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.26(d,J＝12.2Hz,1H),5.21(d,J＝12.2Hz,1H),4.51(dd,J＝9.2Hz,J＝2.3Hz,1H),2.56(m,1H),2.43(m,1H),2.27(m,1H),2.01(m,1H),1.41(s,9H),1.32(s,9H)ppm.MS(m/z):285(M++1)。
在氩气保护下，向无水DMSO(100ml)中依次加入三甲基碘化亚砜(17.0g,59.8mmol，1.7eq)和叔丁醇钾(5.9g，52.8mmol，1.5eq)室温反应1h，然后滴入化合物4(10g，35.2mmol，1eq)的DMSO(75ml)溶液，室温反应过夜，浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体化合物5(12.3g,93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.71(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(d,J＝12.0Hz,1H),5.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.28(s,1H),4.15(m,1H),3.25(s,3H),3.21(s,3H),2.21-2.31(m,2H),2.01(m,1H),1.89(m,1H),1.49(s,9H)1.38(s,9H)ppm.MS(m/z):377(M++1)。
在氩气保护下，向加热到80℃的AlCl3(100mg，0.75mmol,0.035eq)的甲苯(40ml)溶液中滴加化合物5(8g,21.3mmol，1.0eq)的甲苯(60ml)溶液，滴加完毕后在80℃反应12h，冷却至室温，用饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物6(5.85g,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.02-5.18(m,2H),4.66(dd,J＝6.4Hz,J＝58Hz,0.5H),4.58(dd,J＝7.1Hz,J＝6.4Hz,0.5H),4.38(d,J＝18.8Hz,0.5H),4.31(d,J＝18.8Hz,0.5H),3.95(d,J＝18.8Hz,0.5H),3.91(d,J＝18.6Hz,0.5H),2.10-2.39(m,4H),1.46(s,4.5H),1.39(s,4.5H),1.32(s,9H)ppm.MS(m/z):299(M++1)。
在-20℃，在氩气保护下，向化合物6(4g,13.4mmol,1.0eq)的甲苯(70ml)溶液中加入LiBH4(4M solution inTHF,3.6ml,1.07eq)，反应1h，用饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物7(3.85g,96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.20(d,J＝12.0Hz,1H),5.01(d,J＝12.2Hz,1H),4.65(d,J＝4.8Hz,0.5H),4.61(d,J＝5.0Hz,0.5H),4.21-4.24(m,0.5H),4.11-4.25(m,0.5H),3.60(s,1H),2.81-2.96(m,0.5H),2.71-2.75(m,0.5H),2.21-2.31(m,1H),1.90-2.01(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.48(s,4.5H),1.43(s,4.5H),1.39(s,9H)ppm.MS(m/z):301(M++1)。
向化合物7(3.0g,10.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中依次加入三乙胺(1.9ml,14.0mmol)、对三氟甲基苯磺酰氯(1.3ml,12.0mmol,1.2eq)和4-二甲氨基吡啶(61.1mg,0.5mmol)，室温反应5h，用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50ml*2)萃取，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物8(5.03g,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),5.15(d,J＝12.0Hz,1H),4.93(d,J＝11.8Hz,1H),4.52(d,J＝4.8Hz,0.5H),4.45(d,J＝5.0Hz,0.5H),4.01-4.16(m,0.5H),3.87-3.92(m,0.5H),3.55(s,1H),2.77-2.81(m,0.5H),2.66-2.71(m,0.5H),2.01-2.19(m,1H),1.87-1.91(m,2H),1.55-1.61(m,2H),1.41(s,4.5H),1.33(s,4.5H),1.41(s,9H)ppm.MS(m/z):301(M++1)。
向N-Boc-苄氧基胺(2.1g,9.44mmol,1.2eq)的DMAC(20ml)溶液中加入叔丁醇钾(1.06g,9.44mmol,1.2eq)，30min后，加入化合物8(4.0g,7.87mmol)的DMAC(20ml)溶液，室温反应10h，用饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50ml*2)萃取，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物9(3.78g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),5.15(d,J＝12.0Hz,1H),4.93(d,J＝11.8Hz,1H),4.52(d,J＝4.8Hz,0.5H),4.45(d,J＝5.0Hz,0.5H),4.01-4.16(m,0.5H),3.87-3.92(m,0.5H),3.55(s,1H),2.77-2.81(m,0.5H),2.66-2.71(m,0.5H),2.01-2.19(m,1H),1.87-1.91(m,2H),1.55-1.61(m,2H),1.41(s,4.5H),1.33(s,4.5H),1.41(s,9H)ppm.MS(m/z):506(M++1)。
在氩气保护下，向化合物9(3.0g,5.94mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入对甲苯磺酸(3.9ml 59.4mmol)，加热到35℃反应8h，用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，静置分层，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用乙腈(20ml)溶解，加入对甲苯磺酸(1.02g，5.94mmol)，室温反应1h，过滤得化合物10(2.5g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.43(m,5H),4.71(s,2H),3.66(m,1H),3.21(m,1H),3.06(m,1H),2.51(m,1H),2.14(m,1H),1.99(m,1H),1.49-1.51(m,10H),1.29(m,1H)ppm.MS(m/z):422(M++1)。
向化合物10(2.0g,4.75mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入5wt％NaHCO3溶液(16.0mL,9.5mmol)，搅拌30min，分层，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却至-10℃，加入N,N-二异丙基乙胺(2.4ml,14.25mmol,3.0eq)和二(三氯甲基)碳酸酯(4.75mmol,1eq)，反应30min，加入10％磷酸溶液(10ml)，升温至室温，反应2h，分层，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物11(1.22g,93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.20-7.39(m,5H),6.50(s,1H),5.41(s,1H),5.01(d,J＝11.0Hz,1H),4.88(d,J＝11.2Hz,1H),3.90(d,J＝7.8Hz,1H),3.28(s,1H),3.01(d,J＝11.0Hz,1H),2.71(d,J＝11.0Hz,1H),2.31(m,1H),1.83-1.96(m,2H),1.58(m,1H)ppm.MS(m/z):276(M++1)。
向化合物11(800mg,2.91mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入Pd/C(80mg)，置换氢气三次，加热到50℃反应10h，过滤除去Pd/C，浓缩得化合物12(516mg,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.84(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,1H),3.15(m,1H),2.96(d,J＝11.6Hz,1H),2.26(m,1H),2.04(m,1H),1.89(m,1H),1.74(m,1H)ppm.MS(m/z):186(M++1)。
在氩气保护下，向化合物12(40mg,0.216mmol，1.0eq)的THF(1.5ml)溶液中加入2-甲基吡啶(0.043ml)和三氧化硫吡啶(0.12g,0.756mmol,3.5eq),室温反应24h，浓缩，加入二氯甲烷(1.5ml)，加入0.5M K2HPO4(0.65mL,0.32mmol)然后加入Bu4NHSO4(80.8mg,0.24mmol)和水(0.2ml)，静置分层，水相用二氯甲烷(10ml*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲醇：乙酸乙酯(1:5)(3ml)重结晶得化合物13(101mg,92％)。1H NMR(400MHz,D2O):δ4.06(s,1H),3.72(m,2H),3.62(m,3H),3.58-3.55(m,3H),3.09(t,J＝9.6Hz,1H),2.39(t,J＝8.6Hz,8H),1.96-1.75(m,16H),1.52(m,12H)ppm.MS(m/z):288(M++1)。
向化合物13(50mg,0.099mmol,1.0eq)的2,2,2-三氟乙醇(1.5ml)溶液中加入四氟硼酸(0.01mL,0.139mmol,1.4eq)，反应过夜，浓缩，加入二氯甲烷(2ml)，加入水(1ml)、NaHCO3(10mg,0.119mmol,1.2eq)，0℃反应1h，浓缩得化合物1(28mg,100％)。1H NMR(400MHz,D2O):δ4.06(s,1H),3.72(m,2H),3.62(m,3H),3.58-3.55(m,3H),3.09(t,J＝9.6Hz,1H)ppm.MS(m/z):288(M++1)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，原料2谷氨酸内酰胺在缩合剂的作用下和胺反应1-10小时得到化合物3，反应温度为0℃-50℃，谷氨酸内酰胺和胺的摩尔比为1:1-5；
(2)在有机溶剂中，化合物3和氨基保护试剂反应1-20小时，得到化合物4，反应温度为0℃-50℃，化合物3和氨基保护试剂的摩尔比为1:1-5；
(3)在有机溶剂中，化合物4在碱的作用下与三甲基碘化亚砜反应1-30小时，得到化合物5，反应温度为0℃-50℃，化合物4、三甲基碘化亚砜和碱的摩尔比为1:1-5:1-5；
(4)在有机溶剂中，化合物5在酸的作用下发生关环反应，反应1-20小时得到化合物6，反应温度为50-100℃，化合物5和酸的摩尔比为1:0.01-1；
(5)在有机溶剂中，化合物6和还原剂反应1-10小时，得到还原产物化合物7，反应温度为-20℃-30℃，化合物6和还原剂的摩尔比为1：1-5；
(6)在有机溶剂中，化合物7和磺酰化试剂反应1-15小时，得到化合物8，反应温度为-20℃-50℃，化合物7和磺酰化试剂的摩尔比为1：1-5；
(7)在有机溶剂中，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺反应1-20小时，得到化合物9，反应温度为0℃-50℃，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺的摩尔比为1：1-5；
(8)在有机溶剂中，化合物9在酸作用下反应1-10小时，脱除Boc保护基得到化合物10，反应温度为0℃-40℃，化合物9和酸的摩尔比为1：1-5；
(9)在有机溶剂中，化合物10和三光气反应1-8小时，得到化合物11，反应温度为0℃-50℃，化合物10和三光气的摩尔比为1:1-5；
(10)在混合溶剂中，化合物11在催化剂作用下和氢气反应1-30小时，得到化合物12，反应温度为0℃-60℃，化合物11和催化剂的摩尔比为1：0.01-1；
(11)在有机溶剂中，化合物12和三氧化硫吡啶反应10-48小时，再与Bu4NHSO4反应，得到化合物13，反应温度为0℃-50℃，化合物12和三氧化硫吡啶的摩尔比为1:1-10；
(12)在有机溶剂中，化合物13和碱反应1-10小时，得到产物1二氮杂双环辛酮硫酸单酯,反应温度为0℃-30℃，化合物13和碱的摩尔比为1：1-5；
所述产物1、原料2以及化合物3-13分别具有以下结构：
步骤(1)中所述胺为叔丁胺或苄胺，所述缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸或碳二亚胺类缩合剂；
步骤(6)中所述磺酰化试剂为苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯或甲磺酰氯；步骤(8)中所述酸为氯化铱二聚物，三氟乙酸，盐酸，对甲苯磺酸,硫酸或硝酸；
产物1结构式中的B选自Na+、Li+或K+。
2.根据权利要求1所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，其特征在于，步骤1所述反应的反应时间为2-4小时，反应温度为20℃-30℃，谷氨酸内酰胺和胺的摩尔比为1:1-2；步骤2所述反应的反应时间为10-15小时，反应温度为20℃-30℃，化合物3和氨基保护试剂的摩尔比为1:1-2；步骤3所述反应的反应时间为10-15小时，反应温度为20℃-30℃，化合物4、三甲基碘化亚砜和碱的摩尔比为1:1.5-2.5:1.5-2.5；步骤4所述反应的反应时间为10-15小时，反应温度为70℃-90℃，化合物5和酸的摩尔比为1：0.03-0.05；步骤5所述反应的反应时间为1-2小时，反应温度为-20℃-0℃，化合物6和还原剂的摩尔比为1:1-2；步骤6所述反应的反应时间为3-8小时，反应温度为20℃-30℃，化合物7和磺酰化试剂的摩尔比为1:1-2；步骤7所述反应的反应时间为8-12小时，反应温度为20℃-30℃，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺的摩尔比为1:1-2；步骤8所述反应的反应时间为6-10小时，反应温度为30℃-40℃，化合物9和酸的摩尔比为1:1-2；步骤9所述反应的反应时间为1-3小时，反应温度为20℃-30℃，化合物10和三光气的摩尔比为1:1-2；步骤10所述反应的反应时间为8-12小时，反应温度为40℃-60℃，化合物11和催化剂的摩尔比为1:0.01-1；步骤11所述反应的反应时间为22-26小时，反应温度为20℃-30℃,化合物12和三氧化硫吡啶的摩尔比为1:3-4；步骤12所述反应的反应时间为1-3小时，反应温度为0℃-10℃，化合物13和碱的摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、2,2,2-三氟乙醇、正己烷或乙醚。
4.根据权利要求3所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)、(6)、(8)和(9)中所述有机溶剂为二氯甲烷，步骤(2)中所述有机溶剂为乙腈，步骤(3)中所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，步骤(4)和(5)中所述有机溶剂为甲苯，步骤(7)中所述有机溶剂为二甲基乙酰胺，步骤(10)中所述有机溶剂为甲醇，步骤(11)中所述有机溶剂为四氢呋喃，步骤(12)中所述有机溶剂为2,2,2-三氟乙醇。
5.根据权利要求1-4任一项所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述氨基保护试剂为溴苄、苯甲酰溴或二碳酸二叔丁酯。
6.根据权利要求1-4任一项所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述反应在惰性气体保护的条件下进行，所述碱为钠氢，叔丁醇钾，叔丁基锂，咪唑，三乙胺，二异丙基乙胺，哌啶，二甲基吡啶，六甲基二硅基胺基钠，六甲基二硅基胺基钾，N-甲基吗啉，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或吡啶。
7.根据权利要求1-4任一项所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述酸为：氯化铱二聚物，对甲苯磺酸,三氟乙酸，盐酸，三氯化铝，硫酸或硝酸；步骤(5)中所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丙基氢化铝或四氢铝锂。
8.根据权利要求1-4任一项所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，其特征在于，步骤(10)所述催化剂为钯/碳；步骤(12)所述碱为氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠。
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