SK285909B6

SK285909B6 - Deriváty a analógy galantamínu, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva, spôsob výroby tohto liečiva a spôsob separácie (+) a (-) izomérov racemických derivátov a analógov galantamínu

Info

Publication number: SK285909B6
Application number: SK1702-2001A
Authority: SK
Inventors: Ulrich Jordis; Johannes FR�HLICH; Matthias Treu; Manfred Hirnschall; Laszlo Czollner; Beate K�LZ; Stefan Welzig
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2007-10-04
Also published as: BG106155A; DE50101827D1; BR0105563A; US7166588B2; CZ20014178A3; NO326458B1; WO2001074820A1; CA2368966A1; SI1181294T1; EP1181294A1; NO20015857L; NZ516302A; JP2003529602A; BG65134B1; CZ300160B6; NO20015857D0; DK1181294T3; SK17022001A3; PL202463B1; CN1380883A

Abstract

Opisujú sa deriváty a analógy galantamínu, spôsobich prípravy a ich použitie v medicíne v súvislosti s liečením primárnych degeneratívnych demencií,spinálnych a cerebrálnych ochabnutí.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmakotcrapie a prevencie neurologických chorôb spôsobených chronickými neurodegenerativnymi infekciami a očakávaných alebo náhodných akútnych úrazových príhod, ako tiež aj ich psychiatrických následkov. Vynález sa ďalej týka liečenia amyloidne indukovanej bunkovej degenerácie v periférnej oblasti tela.

Doterajší stav techniky

Neuronálna degenerácia predstavuje v modemom lekárstve značný problém, vyskytujúci sa napríklad pri liečení demencie, Parkinsonovej choroby, epilepsie, roztrúsenej sklerózy, úrazov mozgu a ďalších akútnych a chronických porúch centrálnej nervovej sústavy. Periférne príčiny bunkovej degenerácie, ako je napríklad diabetes, rovnako prispievajú k výraznému obmedzeniu kvality života a k zvýšenej úmrtnosti. I keď je v súčasnosti k dispozícii niekoľko liečiv, ktoré sú schopné aspoň čiastočne reštaurovať celkovú nervovú funkciu v týchto prípadoch, existuje v súčasnosti naliehavá potreba liečiv, ktoré by dokázali spomaliť neurodegeneratívny proces alebo zabrániť tomu, aby tento proces vôbec začal. Tento vynález reaguje na uvedenú potrebu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty a analógy galantaminu všeobecného vzorca (I)

kde jednotlivé substituenty majú nasledujúci význam:

Ri a R₂ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú:

a) atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, izokyanoskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, SO₃H, PO₃H, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, OSO₂ (CH₂)_nCF₃, kde n sa rovná 0, 1 alebo 2, OS0₂-arylovú skupinu, -vinylovú skupinu alebo -etinylovú skupinu;

b) nižšiu C_rC₆, prípadne rozvetvenú, alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkyloxyskupinu;

c) aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi nižšími Ci-C₆, prípadne rozvetvenými, alkylovými skupinami, arylalkylovými skupinami, alkylkarbonylovými skupinami, arylalkylkarbonylovými skupinami, alkoxykarbonylovými skupinami, arylalkoxykarbonylovými skupinami alebo skupinou zvolenou z pyrrolidínovcj skupiny, piperidínovej skupiny, morfolinovej skupiny, tiomorfolínovej skupiny, piperazínovej skupiny alebo homopiperazínovej skupiny;

d) COOH skupinu, COO-alkylovú skupinu, COO-arylalkylovú skupinu, CO-aminoskupinu, kde je aminoskupina pripadne substituovaná, ako je uvedené v odseku c) alebo CHOH-arylalkylovou skupinou, alebo CHOH-alkylovou skupinou;

e) skupinu -(CH₂)_nX (kde X = atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru alebo atóm jódu), -(CH₂)„OH, -(CH₂)_nCHO, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)„CN, -(CH₂)„NC, -(CH₂)_nCO-alkylovú skupinu, -(CH₂)_nCO-arylovú skupinu, kde n znamená 1 až 4;

f) -(CH,)_nvinylovú skupinu, (CH₂)„etinylovú skupinu alebo (CH₂)_ncykloalkylovú skupinu, kde n je 0, 1 alebo 2, pričom cykloalkylovú skupina znamená alifatický kruh s 3 až 7 atómami uhlíka;

g) substituovanú alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú atómom vodíka, atómom fluóru. atómom brómu, atómom chlóru, kyanoskupinou, CO₂-alkylovou skupinou, CO-alkylovou skupinou, CO-arylovou skupinou);

h) substituovanú alkinylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú atómom vodíka, atómom fluóru, atómom brómu, atómom chlóru, kyanoskupinou, CO₂-alkylovou skupinou, CO-alkylovou skupinou, CO-arylovou skupinou); alebo

i) R a R₂ spoločne znamenajú -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)„O- (n = 1 až 3), -CH=CH-A_b pričom A, je iminoskupina, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo -CH₂-CH₂-A]-, pričom Aj jc iminoskupina, atóm kyslíka alebo atóm síry;

R₃ má rovnaký význam ako R_b a najmä znamená hydroxyskupinu a metoxyskupinu, alebo

R₂ a R₃ znamenajú spoločne -A₂(CH₂)_nA2-, kde n je 1 až 3 a substituenty A₂ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry;

R4 a R₅ sú buď

a) obidva atómy vodíka, alebo

b) jeden zR₄aR₅ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu alebo arylalkinylovú skupinu a ten druhý z R₄ a R₅ znamená

i) OR,,, kde R_(i je atóm vodíka, nižšia (s 1 až 10 atómami uhlíka), prípadne rozvetvená, alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina, C₃ až C_]0 substituovaná silylová skupina (napríklad trietylsilylová skupina, trimetylsilylová skupina, terc.butyldimetylsilylová skupina alebo dimetylfenylsilylová skupina), C₂ až C₁₀ a-alkoxyalkylovú skupina, napríklad tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, 2-metoxypropylová skupina, etoxyetylová skupina, fenoxymetyiová skupina alebo 1-fenoxyctylová skupina;

ii) O-CS-NHR₆ (tiouretán), kde má R₆ význam uvedený v bode i);

iii) O-CO-NHR7 s nasledujúcim významom:

O CH, O CH, iv) O-CO-HR₆, kde má R₆ význam uvedený v bode i), zvlášť ester so substituovaným vzorcom aminokyselín (obidva enantioméry), ako o 00

HH-t-Soc ΝΗ-Ι-βα; NH-t-Boc

v) NR₇R₇, kde obidva substituenty R₇ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, skupinu C_rC₄, prípadne rozvetvenú, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu alebo substituenty R₇ sú spoločne -(CH₂)„-, kde n je 3 až 5;

vi) NH-COR^ (amid), kde má R< význam uvedený v bode i);

SK 285909 Β6 vii) S-R_Ď, kde má R-, význam uvedený v bode i);

viii) SO_nR_s, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R₈ je pripadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová alebo arylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka;

ix) R₄ znamená atóm vodíka a R_s znamená hydroxyskupinu, kyanoskupinu, CO₂-alkylovú skupinu, CONR_aR_b, kde R_a znamená atóm vodíka, C -C_f„ prípadne rozvetvenú alebo cyklickú, substituovanú alkylovú skupinu a R_b znamená atóm vodíka, C]-C₆, prípadne rozvetvenú alebo substituovanú alkylovú skupinu, alebo R_a+R_b spoločne znamenajú -(CH₂)„-, kde n znamená 2 až 6, alebo -(CH₂)„E(CH₂)_n-, kde E znamená iminoskupinu, N-alkylovú skupinu, atóm kyslíka alebo atómu síry a n je 0 až 5, arylovú skupinu (fenylovú alebo naftylovú) alebo 6-irheterocyklus.

x) R4 a R₅ spoločne znamenajú karbonylovú skupinu (=0), hydrazonovú skupinu (=N-NH-R₉, =N-NR₉R₁₀) alebo oximovú skupinu (=N-OR|₀), kde R₉ je atóm vodíka, nižšiu C_rC₆, pripadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylalkylkarbonyloxyskupina alebo skupina odvodená od sulfónovej kyseliny, akou je tosylová skupina alebo mesylová skupina, a R_lo je atóm vodíka, nižšia Ci-C₆, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina alebo skupina odvodená od sulfónovej kyseliny, akou je tosylová skupina alebo mesylová skupina;

xi) R₄ a R₅ môžu byť spoločne substituentmi druhu

Y, Y, kde Y,, Y₂ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo N-R₉, kde voľné valencie znamenajú v každom prípade atóm kyslíka a R₉ má význam uvedený v bode x);

Gj znamená -(CH₂)x-, kde x je 1 alebo 2;

G₂ znamená -(CH₂)_Y-, kde y je 0 až 2;

G| a G₂ spoločne alebo oddelene znamenajú:

-C(Rj iRi₂)-, kde Rn a R₁₂ sú atóm vodíka, hydroxyskupina, nižšia, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná, alkylová skupina arylalkylová skupina, arylová skupina, alkyloxyskupina, arylalkyloxyskupina alebo aryloxyskupina, alebo spoločne tvoria alkylovú spiroskupinu, spirokruh s 3 až 7 atómami uhlíka;

G! a G₂ spoločne znamenajú /1^)» \

f kde m znamená 1 až 7;

Gi aG₂ znamenajú spoločne alebo oddelene -C(R₁₁R_t2)-, kde R|! a R₁₂ sú atóm vodíka, hydroxyskupina, nižšia, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová skupina arylalkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina alebo atylalkoxyskupina, alebo aiyloxyskupina;

Gi a G₂ znamenajú spoločne alkylovú spiroskupinu (spirokruh s 3 až 7 atómami uhlíka);

G₃ znamená -(CH₂)z-, kde zje 0 až 3, s tou podmienkou, že x+y+z sú spoločne aspoň 2 a nanajvýš 4 alebo kde G₃ znamená karbonylovú skupinu alebo tiokarbonylovú skupinu, -CH(OH)- alebo -C(OH)=;

W znamená:

a) CR_]2Ri₄, kde R₁₃ znamená atóm vodíka a R_I4 znamená -(CH₂)_nNR₇R₇ alebo -CO-NR₇R₇, alebo COOR₇, kde n je 0 až 2 a R₇ má uvedený význam, alebo R₇ a R₇ tvoria kruh pomocou -(CH₂)„-, kde n je 3 až 5, kde substituenty R₁₂ a R₁₄ môžu byť zamenené;

b) A-fenylovú skupinu (prípadne substituovanú atómom fluóru, atómom brómu, atómom chlóru, C[-C₄alkylovou skupinou, C0₂alkylovou skupinou, kyanoskupinou, CONH₂ alebo alkoxyskupinou), A'-tien-2-ylovú skupinu alebo A'-tien-3-ylovú skupinu, alebo 'V-fur-2-ylovú skupinu, alebo /V-fur-3-ylovú skupinu, alebo N-1,3,5-triazinylovú skupinu, kde môže byť triazínový radikál ďalej substituovaný atómom chlóru, ORe alebo NR₇R₇₎ pričom R₆ a R₇majú uvedené významy;

c) jeden z nasledujúcich uvedených substituentov

kde J neznamená väzbu alebo -(CH₂)_n-, pričom n = 0 až 3, karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, atóm kyslíka, atóm síry, -SO- alebo SO₂, R₆ má uvedený význam a kde Q je -(CH₂)_n-M*- (CH₂)_m, kde n = 0až4am=0až4a M* predstavuje alkinylovú skupinu, alkenylovú skupinu, disubstituovanú fenylovú skupinu, disubstituovanú tiofénovú skupinu, disubstituovanú furanovú skupinu, disubstituo vanú pyrazínovú skupinu, disubstituovanú pyridazinovú skupinu alebo spájaciu skupinu ďalej uvedených vzorcov, peptidovú spájaciu skupinu L alebo hcterocyklickú spájaciu skupinu HS nasledujúcich vzorcov,

-;chj π-

o u -s—

H o

o

L - tetracyklus

alebo

R_k

HS cecracyklus

P - CH alebo N T « CH alebo N

X · NR4,0 alebo s z - CH alebo N, v ktorých R,₅ znamená bočný reťazec D-, L-, D,L-aminokyselin alebo neprírodných aminokyselín, a v prípade n > 1 znamená R₁₅ v jednotlivých zvyškoch každý rovnaký alebo rozdielny bočný reťazec D-, L-, D,L-aminokyselín alebo neprírodných aminokyselín s tou podmienkou, že atóm dusíka je naviazaný okrem na Q v každom prípade aj na G₂ a G₃ všeobecného vzorca (I);

di) tricyklický substitent (Tr), ktorý je prípadne substituovaný v aspoň jednom mieste aspoň jedným heterocyklickým kruhom ako kruhovou zložkou a väzbovým miestom na atóme uhlíka toho istého anelovaného benzénového kru hu, ktorý je práve spojený spájacou skupinou Q a Q susediaci s atómom dusíka, je spojené s G₂a G₃ všeobecného vzorca (I), pričom Q má význam uvedený v bode c); alebo dii) cyklický uhľovodík nasledujúcich všeobecných vzorcov:

/b

e) -NH-, -0-, -S-, -SO- alebo -SO₂-;

f) pričom, pokiaľ W znamená iminoskupinu, potom z v skupine G₃ znamená 0, 2 alebo 3 pod podmienkou, že v skupine G₃ znamená 1, pokiaľ substituent R| znamená nižšiu alkylovú skupinu, akou je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina.

Predmetom vynálezu sú výhodne deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (II) kde R_]8 a R_]9 znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, v ktorom sú atómy uhlíka nesúce substituenty R|₈ a R₁₉ spojené jednoduchou alebo dvojitou väzbou a kde substituenty R, až R₅, G j až G₃ majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I), pričom W znamená CH alebo -NH.

Osobitne výhodné sú deriváty a analógy galantamínu, kde je 6-ir-heterocyklom imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a ich substituované varianty, imidazolinylová skupina, tiazolinylová skupina alebo oxazolinylová skupina;

kde R₅ má iný význam ako atóm vodíka a R₄ znamená hydroxyskupinu;

kde Y! znamená iminoskupinu a Y₂ znamená N-R₉ a kde sú R₄ a R₅ spojené skupinou -(CH₂)_n (n = 2, 3 alebo 4);

kde je tricyklickým substituentom Tr kondenzovaný benzénový kruh všeobecného vzorca

alebo kde D znamená N-H, N-alkylovú skupinu, N-acylovú skupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry a kde substituenty Ri až R₅, G| až G₃ a W majú význam uvedený v nároku 1 pri všeobecnom vzorci (I).

Predmetom vynálezu sú výhodne rovnako deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (III) alebo

alebo atóm síry a R₁₆ znamená atóm vodíka alebo nižšiu, pripadne rozvetvenú, prípadne substituovanú alkylovú alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, a kde substituenty R| až R₅, Gi až G₃ a W majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I).

Predmetom vynálezu sú výhodne rovnako deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (IV)

Jednoduchá alebo Dvojná väzba

alebo

kde jc kruhom A substituovaný benzénový kruh;

kde je jedným z kruhov B a C prípadne substituovaný heterocyklický kruh a tým druhým je substituovaný kruh, ktorý môže v kruhu obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov;

kde je benzénový kruh aspoň raz substituovaný, pričom týmito substituentmi sú atómy halogénov, ako atóm fluóru a atóm chlóru, halogén -Ch-Cjalkylové skupiny, ako trifluórmetylová skupina, Ci-C₃alkylové skupiny, ako metylová skupina, Ci-C₃alkoxyskupiny, ako metoxyskupina, a hydroxyskupina, zvlášť atóm halogénu, akým je atóm fluóru;

kde je pripadne substituovaným heterocyklickým kruhom B alebo C 4-členný až 14-členný kruh, výhodne 5-člcnný až 7-členný kruh, zvlášť 5-členný až 7-členný nearomatický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteroatómy;

kde je aspoň jedným heteroatómom heterocyklického knihu (možné sú 1 až 3 heteroatómy) atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;

kde je heterocyklickým kruhom B alebo C pyridínový kruh, pyrazínový kruh, pyrimidínový kruh, imidazolový kruh, furánový kruh, tiofénový kruh, pyrrolidínový kruh, piperidínový kruh, hexametyléniminový kruh, tetrahydrofuránový kruh, piperazínový kruh, morfolinový kruh alebo tiomorfolinový kruh;

kde je 5-členným až 8-členným kruhom B alebo C 5-členný až 8-členný heterocyklický alebo alicyklický kruh, uhlíkový kruh, ktorý je aspoň raz substituovaný;

kde je 5-členným až 8-členným uhľovodíkovým kruhom benzénový kruh alebo nasýtený, alebo nenasýtený kruh, napríklad benzénový kruh, cyklopentánový kruh, cyklopenténový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklohexadiénový kruh, cykloheptánový kruh, cyklohepténový kruh a cykloheptadiénový kruh, kde je tricyklickým substituentom Tr jedna zo skupín uvedených vzorcov

kde je tricyklickým substituentom Tr jedna zo skupín uvedených vzorcov

/ kde je substitoerrt Ti substituovaný aspoň jedným Rj, pričom R| má uvedený význam;

kde substituent W znamená atóm dusíka a/alebo substituent G, znamená -(CH,)_X-, kde sa x rovná 1 alebo 2, a G₂znamená -(CH₂)_V-, kde sa y rovná 0 až 2, s tou podmienkou, že x + y spoločne znamenajú aspoň 2 a nanajvýš 4.

Predmetom vynálezu je rovnako spôsob výroby derivátov a analógov galantamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 20, ktorého podstata spočíva v tom, že sa použije kom binatóma alebo paralelná technológia syntézy, pri ktorej sa základ molekuly imobilizuje funkčnou skupinou, linkerom, na pevnej fáze, uskutoční sa syntéza cieľovej zlúčeniny a potom sa cieľová zlúčenina od pevnej fázy oddelí.

Výhodne sa základná molekula imobilizuje na pevnej fáze cez stredový uhlík, stredový dusík alebo stredový kyslík.

Výhodne sa ako funkčná skupina, linker, použije -X(CH₂)_nCO, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, atóm síry, NH, -X(CH₂)_nOCO, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, atóm síry, NH, -XC₆H₄CH₂-, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, atóm síry, NH, ΤΗΡ, -X (CH₂)„Si(alkyl)₂; alebo

-X(CH₂)_nCO, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, NH, SO<, ₂, -X(CH₂)„CS, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, NH, SO₀.₂, -X(CH₂)_nJCO, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, NH, SO₀.₂; J=NH, atóm kyslíka, atóm síry, -XC₆H₄CH₂-, kde X = CH₂, atóm kyslíka, atóm síry; alebo (CH₂)_nSi (alkyl),, -C₆H₄Si(alkyl)₂, -(CH₂)_nSn(alkyl)₂, -C₆H₄Sn (alkyl)₂, -(CH₂)„S, -C₆H₄S.

Predmetom vynálezu je tiež derivát a analóg galantamínu všeobecného vzorca (I), (II), (III) alebo (IV), alebo ich farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo; predovšetkým na

a) liečenie Alzheimerovej choroby;

b) liečenie Parkinsonovej choroby;

c) liečenie Huntingtonovej choroby, Chorey;

d) liečenie roztrúsenej sklerózy;

e) liečenie amyotrofnej laterálnej sklerózy;

f) liečenie epilepsie;

g) liečenie následkov záchvatu mŕtvice;

h) liečenie následkov lebečných a mozgových tráum;

i) liečenie a profylaxiu následkov, nedostatku difúzie kyslíka a nutričného deficitu v mozgu, ktoré boli pozorované po hypoxii, anoxii, asfyxii, zástave srdca, otrave, ako aj pri komplikáciách pri ťažkých pôrodoch cicavcov alebo pri narkóze;

j) zvlášť tiež na profylaktické liečenie apoptotických degenerácií neurónov, ktoré sa poškodzujú pripadne boli poškodené lokálnou rádioterapiou alebo chemoterapiou mozgových tumorov; a

k) liečenie bakteriálnej meningitídy; a

l) liečenie ochorenia s apoptotickým komponentom, zvlášť pri nástupe amyloidnej degenerácie buniek;

m) liečenie diabetes mellitus, zvlášť, keď ochorenie pokračuje amyloidnou degeneráciou bunkových ostrovčekov;

n) na zosilnenie svalovej energie a

o) na posilnenie vytrvalosti pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou.

Predmetom vynálezu je ďalej použitie aspoň jedného z derivátov a analógov galantamínu všeobecného vzorca (I), (II), (III) alebo (IV), alebo ich farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na

a) liečenie Alzheimerovej choroby,

b) liečenie Parkinsonovej choroby,

c) liečenie Huntingtonovej choroby, Chorey,

d) liečenie roztrúsenej sklerózy,

e) liečenie amyotrofnej laterálnej sklerózy,

f) liečenie epilepsie,

g) liečenie následkov záchvatu mŕtvice,

h) liečenie následkov lebečných a mozgových tráum,

i) liečenie a profylaxiu následkov nedostatku difúzie kyslíka a živín v mozgu, ktoré boli pozorované po hypoxii, anoxii, asfyxii, zástave srdca, otrave, ako atóm jódu, pri komplikáciách pri ťažkých pôrodoch cicavcov alebo pri narkóze,

j) zvlášť tiež na profylaktické liečenie apoptotických degenerácií neurónov, ktoré sa poškodzujú prípadne boli poško dené lokálnou rádioterapiou alebo chemoterapiou mozgových tumorov a

k) liečenie bakteriálnej meningitídy a

n) na zosilnenie svalovej energie; a

o) na posilnenie vytrvalosti pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou.

Predmetom vynálezu je rovnako spôsob výroby liečiva, pri ktorom sa zmieša aspoň jeden z derivátov a analógov galantamínu všeobecných vzorcov (I), (II), (III) alebo (IV) s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo s farmaceutický prijateľnou látkou.

Predmetom vynálezu je rovnako spôsob separácie (+) a (-) izomérov racemických derivátov a analógov galantamínu všeobecných vzorcov (ľ), (II), (III) alebo (IV), najmä racemického (tftf)-3-metoxy-5,6,9,10,l 1,12-hexahydro-4-a-H-[ 1 ]-benzofuro[3a,3,2ef]-[2]-benzazepin-6-olu, norgalantamínu, zo zmesi izomérov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa použije spôsob frakčnej kryštalizácie využívajúci chirálnu kyselinu.

Výhodne sa zmes izomérov rozpustí alebo suspenduje v rozpúšťadle, takto získaný roztok alebo suspenzia sa pridá do chirálnej kyseliny a nasledovne naočkuje zárodkovými kryštálmi soli získanej z (-) izoméru, resp. z (+) izoméru požadovanej zlúčeniny a (+) chirálnej, resp. (-)chirálnej kyseliny, prebehne kryštalizácia a vytvorené kryštály sa separujú a na záver sa (+)izomér, resp. (-)izomér požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II), (III) alebo (IV) izoluje extrakciou kryštálov organickým rozpúšťadlom po jeho pridaní spoločne s NH₄OH

Výhodne sa ako chirálna kyselina použije kyselina zvolená z množiny pozostávajúcej z kyseliny (+)vínnej alebo kyseliny (-)vínnej substituovanej kyseliny vínnej alebo kyseliny (+) alebo (-) 0,0-di-p-toluylvínnej.

Výhodne sa zmes izomérov rozpustí alebo suspenduje v 3-násobnom až 50-násobnom množstve rozpúšťadla zvoleného z množiny pozostávajúcej z vody, metanolu, etanolu, propanolu, izopropanolu a acetónu alebo zmesi aspoň dvoch zmienených rozpúšťadiel.

Výhodne sa ako rozpúšťadlo na extrakciu použije rozpúšťadlo zvolené z množiny pozostávajúcej z chloroformu, metylénchloridu, etylacetátu, butylacetátu, dietyléteru, terc.butylmetyléteru, dibutyléteru, petroléteru, xylénu, benzénu alebo toluénu.

Výhodne sa požadovaný izomér izoluje oddestilovaním rozpúšťadla.

Delenie optických izomérov racemického norgalantamínu:

Vynález zahŕňa okrem iného spôsob chirálneho delenia (6R)-3-metoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH( ljbenzofuro-(3a,3,2-ef)-2-benzazepin-6-ol (norgalantamín) (4)

Delenie (+) a (-) izomérov frakčnou kryštalizáciou spôsobom, že • sa roztok alebo suspenzia zmesi optických izomérov v 3 až 50-násobnom množstve • rozpúšťadla, ako voda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, acetón alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, prevažne metanol • pridá alebo predloží v ekvimolámom množstve alebo v prebytku jednej chirálnej kyseliny (nesubstituovanej, jedenkrát alebo viackrát substituovanej (+) alebo (-) kyseliny vínnej, citrónovej, mliečnej, výhodne (+)-O,O-di-p-to)uoylvínnej), ktorá je rozpustená v uvedenom rozpúšťadle, - a pridá sa roztok alebo suspenzia zmesi optických izomérov, • že sa roztok prírodných derivátov (-) galantamínu a chirálnej organickej kyseliny, ako (+)-0,0-di-p-toluoylvinna, naočkuje pripravenými kryštálmi • a pri teplote -40 až +20 °C, výhodne 0 °C nechá stáť 2 až 24 hodín alebo dlhšie, • vytvorené kryštály sa filtrujú a sušia, • nakoniec sa zmieša s prebytkom NH₄OH a extrahuje sa organickým rozpúšťadlom, ako chloroform, metylénchlorid, etylacetát, butylacetát, dietyléter, rerc-butylmetyléter, dibutyléter, petroléter, xylén, benzén, toluén alebo podobným rozpúšťadlom a oddestilovaním rozpúšťadla sa izoluje príslušný (-)-norgalantamin.

Pri tomto spôsobe sa zahustí materský lúh, rozpustí sa v prebytku NII₄OH, extrahuje sa organickým rozpúšťadlom (ako je uvedené) a odparia sa ďalšie frakcie norgalantamínu, a z chirálnej organickej kyseliny, ako (-)-0,0-di-p-toluoylvínna, sa rovnakým spôsobom pripraví (+) norgalantamín.

Produkty získané podľa vynálezu môžu byť vhodným spôsobom čistené, napríklad sublimáciou, frakčnou kryštalizáciou alebo chromatograficky.

Medzi zlúčeninami podľa vynálezu, s ktorými sa uvažuje, sú predovšetkým ďalej uvedené zlúčeniny, ktoré v nasledujúcom prehľade znamenajú: AchE - acetylcholinesteráza, BchE - butyrylcholinesteráza, hr - ľudský rekombinant, mE - predchádzajúca inkubácia enzýmu s inhibítorom, IC₅₉ - koncentrácia, pri ktorej dochádza k 50 % inhibícii.

Kód átruktúra	ic_s0	ic„	lab.
látky	(AchE,	(BchE,	kód
	mE,hr}	mE,hr)

číslo príkladu

Kód štruktúra	ic„	IC„
látky	(AehE,	(BchE.

mE.hr) mE.hr) lab.

kód

Ííelo príkladu

Kód látky

SH-122B

SPH-1229

SPH-1230

IC_S0(BchE, mE,hr}

200 lab.

kód

CB43

C953 číslo príkladv

Kód štruktúra ÍC_a látky

IC₅₀ lab.

(AchE, (BchE, kód mE.hr) niE, hr)

číslo príkladu stupeň 1 ?7

Kód štruktúra	IC„	ic_so	lab.
látky	(AchE,	(EchE.	kód
	mE,hr)	mB.hr)

číslo príkladu

4i

7i

5«

144 ho

110b

Kód štruktúra	T C,.	rc„	lab.	číslo
látky	(A,chE,	(BchE,	kód	príkladu
	mE.hr)	mS.hr)

oK ’

SPH.1342

SP H-J363

3	200	MM, CK-21-3	181
34	20	MF-17, CK-24-2	100
0X02	U	MT273	3

číslo príkladu

133

17)

172

173

174

175

157

176

156

SPH-1524

CK-Se-2

ĹX-45-1

15?

zc_s0 (BchE, mE,hr) lab. číslo kód príkladu

CK-49-1IPP-3-1 >63

CK-59AcPP-3-1

CX-tB

CW9-ISS4-1

165

Ck-4M

CK.594PP.

2·}

166

CK-69MM-1

CK-9-2

CK-IO

CK-32

184

182

183

<X-V 185

CK-17-1 186

CK-36

1Θ7

V rámci vynálezu prichádza do úvahy predovšetkým zlúčenina (6R)-3-metoxy-5,6,9,10,l l,12-hexahydro-4a(Hl(-benzofuro)3a,3,2,-eí)(2))benzazepin-6-ol(norgalantamín), a síce racemický norgalantamín, (-)norgalantamín a (+)norgalantamín. Racemický norgalantamín, ako taktiež jeho (+) a (-) izoméry je možné použiť vo farmaceutických prostriedkoch na liečenie na začiatku uvedených ochorení a) až m) ako účinnú látku samu osebe alebo v kombinácii s inými účinnými látkami.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť syntetizované podľa spôsobov a pracovných postupov výroby galantaminu a derivátov galantamínu opísaných v prihláškach WO 96/12692 a WO 97/40049.

Dodatočne k uvedeným spôsobom syntézy môžu byť vyrobené niektoré zlúčeniny podľa vynálezu s použitím kombinačných alebo paralelných technológií syntézy. Pri tejto metóde syntézy sa imobilizuje zaujímavý základný skelet (alebo jadro molekuly) na pevnej fáze (napríklad sklenených guľôčkach, polymémych guľôčkach alebo iných inertných nosičoch), ktmé uľahčujú oddelenie prebytočných reaktantov z modifikovaného základného skeletu. Použitá pevná fáza závisí od kapacity zaťaženia, od použitých reaktantov a reakčných rozpúšťadiel. Obzvlášť prichádzajú do úvahy polyméme guľôčky, ako napríklad živica Marriefíeld, živica Wang alebo živica TentaGel (Rapp).

lmobilizácia základného skeletu sa uskutočňuje funkčnou skupinou, ktorú je možné za vhodných reakčných podmienok v poslednom stupni syntézy získať späť. Posledný stupeň pozostáva z odštiepenia požadovaného produktu od pevnej fázy. Voľba vlastnosti linkeru, ktorý pripojí základnú molekulu na pevnej fáze, závisí od kombinácií a/alebo poradia reaktantov a od reakčných podmienok, ktoré sú potrebné, aby sa dosiahlo maximálneho výťažku a/alebo čistoty. Okrem toho môžu byť oddelené produkty z rovnakej pevnej fázy rôznymi linkermi pri rôznych podmienkach. Táto technológia dovoľuje rýchlu syntézu vrátane automatizovanej syntézy zlúčenín podľa vynálezu.

Čo sa týka kombinačných a/alebo paralelných syntéz, odvoláva sa na uvedenú literatúru, v ktorej sú obsiahnuté všeobecné opisy spôsobov:

1. Abelson, J. N·, Combinatorial Chemistry, Academic Press, San Diego (1996),

2. Epton, R., Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis and Combinatorial Libraries, Mayflower Scientific Limited, Birmingham(1996),

3. Wilson, S. R, and Czamik, A. W., Combinatorial Chemistry, Synthesis and Applications. John Wiley & Sons, Inc., New York (1997),

4. Gordon, E. M. and Kerwin, J. F. J., Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug Discovery, John Wiley & Sons, Inc., New York (1998),

5. Thompson, L. A., Ellman, J. A. Chem. Rev. 96, 555 (1996),

6. Special issue on combinatorial chemistry, cf. Acc. Chem. Res., 29, 111 (1996),

7. Fruchtel, J. S.; Jung, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35, 17(1996),

8. Cheng, S.; Comer, D. D.; Williams, J. P.; Myers, P. L.; Boger, D. L. J. Am. Chem. Soc, 118, 2567 (1996),

9. Pre ďalšie informácie k tomuto rýchle sa rozvíjajúcemu odboru pozri: A dynamic database of references in molecular diversity na http://www.5z.com..

10. Bayer E.; Angew Chem. Int. Ed., 30, 113 - 129 (1991)

11. Mayer, J. P.; Zhang, J.; Bjergarde K.; Lentz, D. M.; Gaudino, J. J.; Tetrahedron Letters, 37, 8081 (1996),

12. Bayer, E.; Angew Chem. Int. Ed., 30, 113 - 129 (1991),

13. DE 19745628 Al.

Na príklade skeletu norgalantamínu (G| = G₂ =G₃ = = mctylén; W = NH) alebo homogalantamínu (G, = G₂ = = G₃ = metylén; W = CH₂-NH₂) je možné dosiahnuť väzby medzi molekulou a pevnou fázou cez centrum atómu uhlíka (C-spojcné), centrum atómu dusíka (N-spojené) alebo centrum atómu kyslíka (O-spojené). Body naviazania závisia od druhu požadovanej štruktúrnej modifikácie. V uvedených príkladných reakčných schémach sú znázornené rôzne transformácie na rôznych pevných fázach, ku ktorým sú linkerom pripojené základné skelety.

N-linkerová transformácia molekulového skeletu norgalantamínového typu

C-linkerová transformácia skeletu norgalantamínového typu

LW«r - qcHJ.SK»»/),.. -C.H.SHgMr, <CHΛ,ΜΛΛτ. IWWtr. -(chas.-W

LHi-^ÍOHJ.COlX-CH.CO.O.a.rW.^KCHJ.OanX-CKfCO.O.S.mi «yi.cn.· <x · ας. co. o, g. m w.

C-linkerová transformácia skeletu homogalantamínu

O-linkerová transformácia skeletu norgalantamínového typu a homogalantamínového typu.

Ur*« · ÍUCHiOO (X · CH» O, HH XjCHV» (X · CH» O, xcnyco (X · CH»O. m. 80«; J >« O, «ΙΛςΗ,ΟΗ,ρί .CH»o.S).

Zlúčeniny podľa vynálezu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinami, môžu byť použité ako účinné látky v liečivách napríklad na liečenie ochorení s apoptotickými zložkami.

Neurodegeneratívne ochorenia ľudskej nervovej sústavy patria k tým syndrómom, pre ktoré v tejto dobe nie sú k dispozícii metódy liečenia alebo len nedostatočné príčinné. Pod neurologickým ochorením tohto druhu s chronickým priebehom sa rozumie v prvom rade:

- primárna degeneratívna demcncia (predovšetkým Alzheimerova choroba),

- cerebrálna a spinálna obrna (amyotrofná laterálna skleróza, roztrúsená skleróza),

- centrálne podmienené pohybové poruchy (Parkinsonova a Huntingtonova choroba) a

- ochorenia epileptického okruhu.

Neurodegenerácia zohráva úlohu taktiež v bezprostrednom sprievode neurologických akútnych prípadov, medzi nimi sa uvádzajú v prvom rade nasledujúce:

- ischemická mŕtvica (uzavretie artérie zásobujúcej mozog),

- hemoragická mŕtvica (vnútorné krvácanie do mozgu),

- mozgovolebečná trauma a

- poškodenie mozgu po zlyhaní srdca prípadne zástave dychu (hypoxia/anoxia).

Zlúčeniny vynálezu ako aj ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinami môžu slúžiť ako účinné látky liečiv na liečenie neurodegeneratívnych procesov, pri ktorých sa pre13 dovšetkým neusiluje prednostne o zlepšenie akútnych symptómov, ale o predĺženie alebo modifikáciu s tým spojených procesov.

V rámci diabetes mellitus typu II sa nachádza narastajúca istota pre úlohu amyloidových fragmentov pri degenerácii buniek Langerhansenových bunkových ostrovčekov, ktoré produkujú inzulín. Cez nekontrolovateľné vnikanie vápnika sa môže degenerácia buniek zosilniť.¹’^2,3

Zlúčeniny podľa vynálezu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinami, jc možné použiť ako účinné látky v liečivách napríklad na liečenie degeneratívnych ochorení bunkových ostrovčekov (ako napríklad diabetes mellitus typu II).

Zlúčeniny vynálezu môžu byť použité ako účinné látky v liečivách, ktoré je možné použiť nasledovne:

a) na liečenie Alzheimerovej choroby,

b) na liečenie Parkinsonovej choroby,

c) na liečenie Huntingtinovej choroby (Chorea),

d) na liečenie roztrúsenej sklerózy,

e) na liečenie amyotrofnej laterálnej sklerózy, í) na liečenie epilepsie,

g) na liečenie následkov záchvatu mŕtvice,

h) na liečenie následkov lebečných a mozgových tráum,

i) na liečenie a profylaxiu následkov nedostatku difúzie kyslíka a živín v mozgu, ktoré boli pozorované po hypoxii, anoxii, asfyxii, zástave srdca, otrave, ako aj pri komplikáciách pri ťažkých pôrodoch cicavcov alebo pri narkóze,

j) predovšetkým taktiež na profylaktické liečenie apoptotických degenerácií neurónov, ktoré sa poškodzujú pripadne boli poškodené lokálnou rádioterapiou alebo chemoterapiou mozgových tumorov,

k) na liečenie bakteriálnej meningitídy a

l) na liečenie ochorenia s apoptotickou komponentou, obzvlášť v pôvode amyloid-pridružených degeneráciách buniek,

m) na liečenie diabetes mellitus, obzvlášť, keď ochorenie pokračuje amyloidnou degeneráciou bunkových ostrovčekov.

Zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinami, napríklad hydrobromid, hydrochlorid, metylsulfát, metiodid, vínnan, fumarát, šťaveľan atď. (pozri nasledujúca tabuľka) môžu byť podávané pacientovi orálne, rektálne alebo subkutánne, intramuskulárne, intravenózne alebo intratekálnou injekciou, alebo infúziou, alebo intracerebroventrikuláme, napríklad pomocou implantovaného zásobníka.

anglicky	kyselina	soľ
sulfamic	amidosulfónová	amidosulfonát
1,2-ethanedisulfonic	1,2-etándisulfónová	1,2-etándisulfonát
2-ethylsuccinic	2-etyIjantárová	2-etylsukcinát
2-hydroxyethanesulfonic	2-hydroxyetánsulfónová	2-hydroxyetánsulfonát
3-hydroxynaphtoic	3-hydroxynaftoová	3-hydroxynaftoát
acetic	octová	acetát
benzoic	benzoová	benzoát
Benzenesulfonic	benzénsulfónová	benzénsulfonát
Calcium dihydrogenedetidc	kalciumdihydrogenetyléndiamíntetraoctová	kalciumetyléndiamíntctraacetát
Camphorsulfonic	kamforónsulfónová	kamforónsulfonát
carboníc	uhličitá	uhličitan
citric	citrónová	citran
Dodecylsulfonic	dodecylsufónová	dodecylsulfonát
Ethanesulfonic	etánsulfónová	etánsulfonát
edetic	etyldiamíntetraoctová	etyléndiamíntetraacetát
fumaric	fumarová	fumarát
glubionic	glub iónová	glubionát
Glucoheptoníc	glukoheptónová	glukoheptonát
glucomc	glukónová	glukonát
glutamic	glutámová	glutamát
Hexylresorcinic	hexylrezorcínová	hexylrezorcinát
HBr	bromovodíková	hydrobromid
HCI	chlorovodíková	hydrochlorid
Bicarbonic	hydrogenuhličitá	hydrogenuhličitan
bitartaric	vínna	hydrogén vínnan
hydriodic	jodovodíková	hydrojodid
lactic	mliečna	laktát
Lactobionic	laktobiónová	laktobionát
levulinic	levulínová	levulinát
Laurylsulfiric	laurylsírová	laurylsulfát
Lipoic-(alpha) acid	lipónová	liponát
malic	jablčná	maláty
maleic	maleínová	maleinát
maloníc	malónová	malonát
Methanesulfonic	metánsulfónová	metánsulfonát
Naphtalcnesulfonic	naftalénsulfónová	naftalénsulfonát
nitric	dusičná	dusičnan
Pantothenic	pantotenová	pantotenát
Phosphoric	fosforečná	fosforečnan

anglicky	kyselina	soľ
Polygalacturonic	polygalakturónová	polygalakturonát
propionic	propiónová	propionát
salicylic	salicylová	salicylát
succinic	jantárová	sukcinát
sulfuric	sírová	síran
tartaric	vínna	vínnan

Typické dávky pri podávaní týchto účinných látok závisia od povahy použitej zlúčeniny a pohybujú sa pri intravenóznej aplikácii od 0,01 až 2,0 mg na deň a kilogram telesnej hmotnosti v závislosti od fyzického stavu a inej medikácii pacienta.

Nasledujúce špecifické prostriedky môžu nájsť uplatnenie:

- tablety a kapsuly obsahujúce 0,5 až 50 mg,

- roztoky na parenterálne podávanie obsahujúce 0,1 až 30 mg účinnej látky/ml,

- kvapalné prostriedky na orálne podávanie v koncentrácii 0,1 až 15 mg/ml,

- kvapalné prostriedky na intracerebroventrikuláme podávanie v koncentrácii 1 alebo 5 mg účinnej látky/ml.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť taktiež transdermálnym systémom, v ktorom sa uvoľní 0,1 až 10 mg/deň.

Transdermálny dávkovací systém pozostáva z obalu zásob, ktorý obsahuje 0,1 až 30 mg účinnej látky ako voľnej bázy alebo soli, prípadne spoločne s prostriedkom urýchľujúcim penetráciu napríklad dimetylsulfoxid alebo karboxylová kyselina, napríklad kyselina oktánová, a koži blízky polyakrylát, napríklad hexylakrylát/vinylacetát/kyselina akrylová kopolymér vrátane zmäkčovadla, napríklad izopropylmyristát. Ako pokrytie slúži vonkajší obal neprepúšťajúci účinnú látku, napríklad polyetylénová náplasť pokrytá siiikónom a vybavená kovovým povlakom s hrúbkou napríklad 0,35 mm. Na výrobu lepiacej vrstvy slúži kopolymér dimetylaminometakrylát/metakrylát v organickom rozpúšťadle.

Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú vo farmaceutický prijateľnej pomocnej látke terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej podľa vynálezu predloženej zlúčeniny.

Vynález sa vzťahuje taktiež na použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiv a spôsobu výroby takých zlúčenín.

Predovšetkým vhodné sú zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú niekoľkonásobný účinok inhibície cholinesterázy, ako terapeutické a/alebo profylaktické účinné látky proti senilnej demencii, Alzheimerovej chorobe atď. Zlúčeniny predkladané podľa vynálezu sú nové tetracyklické, kondenzované, heterocyklické zlúčeniny.

Dodatočne k terapeutickým a/alebo profylaktickým vlastnostiam môžu byť použité zlúčeniny podľa vynálezu a prostriedky taktiež pri diagnózach chorobných stavov na začiatku uvedených druhov.

Literatúra:

1. Kawahara, M.; Kuroda, Y.; Arispe, N.; Rojas, E.; „Alzheimer's beta-amyloid, human isled amylin, and prion proteín fragment evoke intracellular free calcium elevation by a common mechanism in a hypothalamic BnRH neuronal celí line“ J. Biol. Chem. 2000 May 12; 275 (19)

2. Ma, Z.; Westermark, GT; „Amyloid in human islets of Langerhans: immunologic evidence that islet amyloid polypeptide is modified in amyloidogenesis“ Pancreas 2000 Áug; 21 (2):212-8

3. Rhoades, E.; Agarwal, J.; Gafni, A,; „Aggregation of an amyloidogenic fragment of human islet amyloid polypeptide“ Biochym Biophys Acta 2000 Feb 9; 1476 (2): 230 - 8

Ďalej sa uvádzajú pracovné postupy a príklady výroby zlúčenín podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné poznámky

Koncentrovanie a koncentrácia označuje odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku pomocou rotačnej odparky. „MPLC“ označuje chromatografícké čistenie na silikagéli 20-60 gm s použitím stĺpca BUCHI, vývevy Shimadzu LC8A a UV-detektora Shimadzu 6AV.

Príklad 1

Stupeň 1: 4-bróm-2-metoxy-5-(2-nitroetenyl)fenol

Ο,Η,ΒιΟ, [231.051 Ο^,ΒιΝΟ₄[Ζ74.0η

40,0 g (173 mmol) 2-bróm-5-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu a 13,3 g (173 mmol) amóniumacetátu sa zahrievalo v 400 ml nitrometánu 15 min. pod spätným tokom. Reakčná zmes sa odparila do sucha, zvyšok sa tepelne extrahoval v asi 70 ml metanolu a nakoniec sa odsal. Aby sa získala druhá frakcia produktu, zahustil sa roztok metanolu na 30 ml a potom sa doplnil vodou na 500 ml. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltrovala na nuči, premyla asi 100 ml vody a spoločne s prvou frakciou sa sušila pri 50 °C/50 mbar, čím sa získalo 43,6 g (92 % teórie) žltých kryštálov 4-bróm-2-metoxy-5-(2-nitroetenyl)-fenolu s 1.1. 152 - 154 °C. DC; CH₂C1₂·. MeOH = 9 : 1 'H-NMR (CDClj; ó (ppm)): 3,85 (s, 3H, OCH,); 7,30 (s, 1H, H-6); 7,38 (s, 1H, H-3); 8,03 (d, ³JHH = 13,41 Hz, 1H, ArCH=); 8,16 (d, ³JHH= 13,41 Hz, 1H, =CHNO₂) ^l3C-NMR (CDClj; δ (ppm)): 56,3 (q, OCH₃); 114,7 (d, C-6); 116,1 (d, C-3); 116,6 (d, C-2); 121,4 (s, C-l); 136,8 (d, ArCH=); 137,6 (d, =CHN0₂); 146,5 (s, C-5); 152,2 (s, C-4)

Stupeň 2: 4-bróm-2-metoxy-5-(2-aminoetyl)fenol

0,H^rWO. [27407] (24β.ί 1[

Metóda A:

K 168 ml (148 mmol) 0,88N roztoku lítiumalumíniumhydridu v dietyléteri pri 0 °C pod atmosférou dusíka sa prikvapkalo 7,2 g (74 mmol) koncentrovanej kyseliny sírovej. 10,0 g (36,5 mmol) 4-bróm-2-metoxy-5-(2-nitroetenyl)fenolu sa v 1 litri absolútneho dietyléteru počas tepla čiastoč ne rozpustilo a hneď potom sa roztok pridal prenosnou ihlou a dusíkom vysušeným roztokom lítiumalumíniumhydridu pri izbovej teplote. Po úplnom pridaní sa z reakčnej zmesi destilovalo 700 ml dietyléteru z nerozpusteného 4-bróm-2-metoxy-5-(2-nitroetenyl)fenolu do odstreďovacej banky. Ohrevom na reflux sa vyrobil nasýtený roztok, ktorý sa priviedol vyššie k reakčnej zmesi. Tento postup sa opakuje až po úplné pridanie 4-bróm-2-metoxy-5-(2-nitroetenyl)fenolu (trikrát až štyrikrát). Hneď potom sa hydrolyzuje vodou pri 0 °C a éterická fáza sa extrahuje dvakrát 300 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý roztok sa zmieša s 22,2 g (148 mmol) kyseliny L-(+)-vínnej, koncentrovaným vodným roztokom amoniaku sa upraví pH na bázické a úplne sa extrahuje chloroformom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia (Na₂SO₄), filtrujú a odparia, čím sa získa 2,20 g (24 % teórie) bezfarebných kryštálov 4-bróm-2-metoxy-5-(2-aminoetyl)fenolu s 1.1. 170- 172 °C.

Metóda B:

K roztoku 15,0 g (394,2 mmol) litiumalumíniumhydridu v 1 1 absolútneho tetrahydrofuránu ohriateho na reflux sa prikvapkával v priebehu 2 hodín pod atmosférou dusíka roztok 18,0 g (65,7 mmol) 4-bróm-2-metoxy-5-(2-nitroetyl)fenolu v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Hneď potom sa reakčná zmes hydrolyzovala počas chladenia ľadom 20 ml vody a odparila do sucha. Zvyšok sa pridal k 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a premyl 500 ml etylesteru kyseliny octovej. Premytá fáza sa spätne zmiešala s 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, spojené vodné fázy sa zmiešali so 70 g (467 mmol) kyseliny L-(+)-vínnej, nastavilo sa bázické pH koncentrovaným roztokom amoniaku a trikrát sa extrahovalo vždy 8D0 ml chloroformu. Spojené organické fázy sa sušili síranom sodným, filtrovali a odparili, čím sa získa 9,92 g (61 % teórie) bezfarebných kryštálov 4-bróm-2-metoxy-5-(2-aminoetyl)fenoiu s t. t. 170 až 172 °C.

Stupeň 3: 4-bróm-5-(N-[(4-hydroxyfenyl)metyl]-2-aminoetyl} -2-metoxyfenol

(νι^Νοιπβ.111 cAXíra.ia psaai

6,4 g (26,0 mmol) 4-bróm-2-metoxy-5-(2-aminoetyl)-fenolu a 3,2 g (26,0 mmol) p-hydroxybenzaldehydu sa ohrieva v 150 ml absolútneho etanolu 2 hodiny na reflux. Hneď potom sa počas chladenia ľadom pridá 5,0 g (132,0 mol) borohydridu sodného, ohrieva sa ďalšiu pol hodinu na reflux, prebytočný borohydrid sodný sa odstráni pridaním 1 ml ľadovej kyseliny octovej ako aj 50 ml vody počas chladenia ľadom a roztok sa odparí. Zvyšok sa okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou a premyje 50 ml chloroformu. Pri hydrolýze sa môžu tvoriť eventuálne čiastočky pevnej látky, ktoré sa musia pred extrakciou rozmrviť, vtedy môžu vzniknúť veľké množstvá produktu. Premytá fáza sa spätne doplní 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, pri spojených podieloch vodnej fázy sa nastaví bázické pH koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a trikrát sa extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické podiely sa spoja, vysušia síranom sodným, filtrujú sa a odparia, čím sa získa 8,9 g (97 % teórie) bezfarebných kryštálov 4-bróm-5-{N-[(4-hydroxyfcnyl)metyl]-2-aminoetyl}-2-metoxyfenolu s 1.1. 69 - 72 °C.

DC: CHC1₃: MeOH = 9:1+2% NH;

'H-NMR (DMSO; ô (ppm)): 2,55 - 2,78 (m, 4H, ArCHjCfLNH); 3,58 (s, 2H, NHCľ^Ph); 3,73 (s, 3H, OCH₃); 6,60 - 6,76, 7,02 - 7,14 (2*m, 6H, 2*Ph) ¹³C-NMR (DMSO; δ (ppm)): 35,2 (t, ArCH,); 48,7 (t, CH₂CH₂NH); 52,2 (t, NHCH₂Ph); 55,9 (q, OCH,); 111,3 (s, C-4); 114,8 (d, C-3 j; 115,9 (d, C-6); 117,3 (d, C-3);

129,1 (d, C-2'); 130,7 (s, C-5); 131,4 (s, C-ľ); 146,0 (s, C-2); 146,8 (s, C-l); 156,0 (s, C-4')

Stupeň 4: N-[2-(2-bróm-5-hydroxy-4-metoxyfenyl)etylj-N-[(4-hydroxyfenyl)metyl]formamid

- ..U/·' _ . . _; T %

M«oAA_Br MeAÁj,

C^H^rNO, pSĹ23] CpHjjBrNO^ (5β0.2<}

8,5 g (24,1 mmol) 4-bróm-5-{N-[(4-hydroxyfenyl)-metyl]-2-aminoetyl}-2-metoxyfenolu a 10 ml (123,8 mmol) etylesteru kyseliny mravčej sa ohrieva s 2,5 ml kyseliny mravčej, 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu ako aj na špičku špachtle dimetylaminopyridínu v 150 ml absolútneho dioxánu 24 hodín. Pred koncom reakcie sa prejasní spočiatku biela suspenzia a zmes sa zmieša s 50 ml vody. Dioxán sa oddestiluje, vzniknutá zrazenina sa odsaje na nuči a premyje vodou, čím sa získa prvá frakcia produktu. Filtrát sa extrahuje trikrát vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Stĺpcovou chromatografiou (50 g silikagélu, nosné médium: CHCI₃ : MeOH = 97 : 3) sa potom získa ďalšia frakcia. Obe frakcie sa sušia pri 50 °C/50 mbar až do konštantnej hmotnosti, čím sa získa celkom 6,6 g (72 % teórie) bezfarebných kryštálov N-[2-(2-bróm-5-hydroxy-4-metoxyfenyl)-etyl]-N-[(4-hydroxyfenyl)metyl]formamidu s t. t. 104- 106 °C.

DC:CHC1₃: MeOH = 9:1 'H-NMR (DMSO; δ (ppm)): 2,56 - 2,78 (m, 2H, ArCH₂); 3,43 - 3,53 (m, 2H, CH₂N); 3,72 (s, 3H, OCII₃); 4,14 (dd, 2H, NCH₂Ph); 6,67 - 6,80, 7,00 - 7,11 (2*m, 6H, ArPh); 9,30, 9,48 (2*s, 1H, CHO) ¹³C-NMR (DMSO; ô (ppm)): 32,6, 34,2 (2*t, ArCH₂); 41,5, 44,3 (2*t, CH₂N); 46,1, 50,4 (2*t, NCH₂Ph); 56,1 (q, OCH₃); 111,4, 111,6 (2*s, C-4); 115,1, 115,2 (2*d, C-3'); 117,7, 118,0 (2*d, C-3); 126,8, 127,0 (2*s, C-2); 129,4 (d, C-2’); 130,0 (s, C-l j; 146,5, 146,6 (2*s, C-2); 147,5, 147,6 (2*s, C-l); 157,5 (2*s, C-4'); 162,7, 163,0 (2*d, CHO)

Stupeň 5: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,ll-hexahydro-l-bróm-3-metoxy-6-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-10-karboxaldehyd

C„H<^t4O,pä<LM] CnHuBrNOj P7JÍ3]

Zmes 13 g (39,5 mmol) hexakyanoželezitanu draselného, 300 ml chloroformu a 50 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného sa zahrieva na 60 °C, za intenzívneho miešania sa pridajú 3 g (7,9 mmol) N-[2-(2-bróm-5-hydroxy-4-metoxy-fenyl)etyIj-N-[(4-hydroxyfenyl)metyl]formamidu a hneď sa ďalších 30 minút intenzívne mechanicky mieša. Potom sa vzniknutá hnedá pevná látka odfiltruje cez Hyflo, trikrát sa premyje vždy 30 ml chloroformu a pevne sa odsaje. Filtrát sa potom premyje 150 ml vody, vodná fáza sa spätne doplní 150 ml chloroformu, spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Čistením stĺpcovou chromatografiou (15 g silikagélu, nosné médium: CHC1₃ : MeOH = 97 : 3) sa získa 580 mg (19 % teórie) bezfarebných kryštálov s 1.1. 218 - 220 °C.

DC: CHCI₃: MeOH= 9 : 1 ‘H-NMR (CDCh; δ (ppm)): 2,58 - 4,27 (m, 8H, H-5/579/9711/11712/12'); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 4,85 (dd, IH, H-4a); 6,09 (dd, IH, H-8); 6,53 (dd, IH, H-7); 7,01 (s, IH, H 2); 8,10, 8,30 (2* s, IH, CHO Konf. A/B) ^bC-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 33,4, 35,3 (2*t, C-9 Konf. A/B); 37,2, 37,4 (2*t, C-5 Konf. A/8); 43,7 it, C-l 1); 48,7, 49,0 (2*t, C-12 Konf. a/B); 50,9, 51,4 (2*s, C-8a Konf. A/B); 56,2 (q, OCH₃); 83,8, 84,3 (2*s, C-4a Konf. A/B); 115,3, 115,7 (2*s, C-l Konf. A/s); 116,8, 117,0 (2*d, C-8 Konf. A/B); 127,6, 128,9 (2*s, C-12a Konf. A/B); 128,0,

128,8 (2*d, C-7 Konf. A/B); 129,8, 130,8 (2*s, C-l2b Konf. A/B); 141,5, 141,7 (2*d, C-2 Konf. A/B); 143,8, 144,0 (2*s, C-3a Konf. A/B); 146,8 (s, C-3); 161,7, 162,3 (2*d, CHO); 193,0, 193,4 (2*s, C-6) C|₇H₁₆BrNO₄ (JOS 1526) 378. 23 g/mol vypočítané : C 53,99 H 4,26 N 3,70 nájdené: C 53,70 H 4,47 N 3,41

Stupeň 6: Í4aa, 8aa)-4a,5,9,10,l l-hexahydro-l-bróm-3-metoxy-6H-benzofuro [3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-ol

0„Η«ΒτΝ0₄ |3Λ291 Ο,,Η,,ΒτΝΟ, [3Í2.23]

K roztoku 500 mg (1,32 mmol) (4aa,8aa)-4a,5,9,10,l 1-hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-6-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]-benzazepin-10-karboxaldehydu v 12 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri -12 °C pod dusíkom prikvapkávali 4 ml (4,00 mmol) IN roztoku L-selectridu a reakčná zmes sa hneď potom miešala hodinu pri -10 °C. Potom sa hydrolyzovala 3 ml metanolu, roztok sa odparil do sucha, dal sa do 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a ďalšiu hodinu sa intenzívne miešal. Vodný roztok sa premyl 50 ml etylesteru kyseliny octovej, vodná fáza sa spätne doplnila 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, pri spojených vodných fázach sa nastavilo bázické pH koncentrovaným vodným amoniakom a trikrát sa extrahovalo vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušili síranom horečnatým, filtrovali a odparili, čím sa získa 380 mg (82 % teórie) svetložltých kryštálov (4aa,8aa)-4a,5,9,10,l 1-hexahydro-l-bróm-3-metoxy-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef|[3]benzazepiri-6-olu s 1.1. 132 - 136 °C.

DC: CHClj: MeOH = 9:1 ¹ H-NMR (CDClj; δ (ppm)): 1,87 (ddd, IH, H-5); 2,62 (ddd, IH, H-5'); 2,68 (ddd, IH, H-l 1); 2,78 (d, I H, H-9,

2Js/s =12,6 Hz); 2,85 (ddd, IH, H-l ľ); 2,98 (d, IH, H-9',

2Js/s =12,6 Hz); 3,30 (ddd, IH, H-12); 3,37 (ddd, IH, H-12'); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 4,08 (ddd, I H, H-6); 4,50 (dd,

IH, H-4a); 6,08 (dd, 1 H, H-8, 3J7/s = 10,2 Hz); 6,15 (d, 1 H, H-7, 3J7/8 = 10,2 Hz); 6,96 (s, 1 H, H-2) ^l3C-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 30,2 (t, C-5); 36,7 (t, C-9);

49,7 (t, C-l 1); 51,6 (s, C-8a); 56,0 (q, OCHj); 57,3 (t, C-12); 62,0 (d, C-6); 85,5 (d, C-4a); 114,9 (s, C-l); 115,7 (d, C-8); 127,3 (d, C-2); 127,7 (d, C-7); 130,5 (s, C-12a);

134,2 (s, C-12b); 143,5 (s, C-3a); 145,4 (s, C-3)

Stupeň 7 : (4ao,8aa)-4a,5,9,10,l 1-hexahydro-l-bróm-3-metoxy-1 0-metyl-6H-benzofuro[3 a,3,2-ef] [3 ]benzazepin-6-ol

Ο,^ΒτΝΟ,ρββ,ϊ^

K roztoku 370 mg (1,05 mmol) (4act,8acŕ)-4a,5,9,10,l 1-hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-cf][3] benzazepin-6-olu v 12 ml acetonitrilu sa pri prudkom miešaní pridajú za sebou 1 ml 35 % vodného roztoku formaldehydu a po častiach 165 mg (2,63 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakčná zmes sa pri izbovej teplote hodinu prudko mieša. Potom sa roztok okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou, premyje sa 15 ml dichlórmetánu a premytá fáza sa spätne doplní 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Pri spojených vodných fázach sa koncentrovaným vodným roztokom amoniaku nastaví bázické pH a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a odparia, čím sa získa 355 mg (92 % teórie) žltých kryštálov (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11 -hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-10-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]-benzazepin-6-olu s 1.1. 158-161 °C. DC: CHClj: MeOH = 9:1 ’H-NMR (CDClj; δ (ppm)): 1,91 - 2,04 (m, IH, H-5); 2,27 až 2,48 (m, 2H, H-5711); 2,41 (s, 3H, NCH₃); 2,60 - 2,81 (m, 2H, Η-9/lľ); 2,92 - 3,16 (m, 2H, 9712); 3,34 (dd, ³J11/12' = 6,37 Hz, 2Π2/12 = 16,48 Hz, 1 H, H-12’); 4,13 až 4,25 (m, IH, H-6); 4,58 (b, IH, H-4a); 6,02 (dd,³J7/8 = = 10,17 Hz, 4J6/8 = 5,08 Hz, IH, H-8); 6,18 (d, ³J7/8 = = 10,17 Hz, 1 H, H-7); 6,92 (s, 1 H, H-2)

Stupeň 8: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,ll-hexahydro-3-metoxy-10-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-ol

(^^Ο,ρβΒ^βΙ

ΟΛΝΟ,ρί7.3β|

Zmes 340 mg (0,93 mmol) (4ao,8aa)-4a,5,9,10,l 1-hexahydro- 1 -bróm-3-metoxy-10-metyl-6H-benzofuro[3 a,3,2-ef][3]benzazepin-6-olu a 722 mg (6,51 mmol) chloridu vápenatého v 40 ml 50 % etanolu sa zmieša s 1,4 g (22,32 mmol) čerstvo aktivovaného práškového zinku (Fa. Aldrich, zmiešaný s 2N chlorovodíkovou kyselinou, dobre premiešaný, prefiltrovaný a najprv premytý destilovanou vodou do neutrálnej reakcie, potom metanolom dobíe znovu premytý) a 5 hodín sa ohrieva na reflux. Potom sa zinok odfiltruje, premyje sa metanolom a zvyškový roztok sa odparí. Zvyšok sa dá do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, premyje sa 30 ml etylesteru kyseliny octovej a premytá fáza sa spätne doplní 20 ml. Pri spojených vodných fázach sa nastaví bázické pH koncentrovaným vodným amoniakom a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia, čím sa získa 230 mg (86 % teórie) žltých kryštálov (4aa,8aff)-4a,5,9,10,1 l-hexahydro-3-metoxy-10-metyl-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][3]benzazepm-6-olu s t. t. 152 až 155 °C.

DC: EE : EtOH = 9:1 (zrejmé oxidáciou v jódovej komore) ’H-NMR (CDC1₃; ô (ppm)): 1,90 - 2,04 (m, 1 H, H-5); 2,26 - 2,46 (m, 2H, H-l 1/1 ľ); 2,42 (s, 3H, NCH₃); 2,62 až 2,80 (m, 3H, H-579/9’); 3,01 - 3,12 (m, 1H, H-12); 3,12, 3,29 (m, 1 H, H-12'); 3,83 (s, 3H, OCH₃); 4,12 - 4,22 (m, 1H, H-6); 4,57 (b, 1H, H-4a); 6,01 (ddd, 3J7/s = 10,16 Hz, 6/8 = 5,8 Hz, 5j5/8 = 0,95 Hz; 1 II, H-8); 6,22 (dd, 3J7/8 = = 10,16 Hz, 4Js/7 = 1,09 Hz, 1 H, H-7); 6,61 (d, 3J7/2 = = 8,21 Hz, 1H, H-2); 6,66 (d, 3J1/2 = 8,21 Hz, 1H, H-l) ¹³C-NMR (CDC1₃; ô (ppm)): 30,0 (t, C-5); 34,5 (t, C-9); 48,9 (s, C-8a); 49,3 (q, NCH₃); 55,6 (q, OCH₃); 59,1 (t, C-l 1); 62,0 (d, C-6); 66,3 (t, C-12); 85,6 (d, C-4a); 111,1 (d, C-I);

121,5 (d, C-8); 126,5 (d, C-2); 128,3 (d, C-7); 130,9 (s, C-12a); 132,7 (s, C-12b); 142,9 (s, C-3a); 145,3 (s, C-3b)

Príklad 2 f4a«.8aa)-4a,5,9,10,11 -Hexahydro-1 -bróm-6-[(4-brómfenyl)metyl-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]-benzazepin-6-ol

Zmes 23 mg (0,068 mmol) (4act,8aa)-4a,5,9,10,l 1-hexahydro-l-bróm-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]-benzazepin-6-olu, 19 mg (0,136 mmol) uhličitanu draselného a 12 mg (0,082 mmol) jodidu sodného v 20 ml absolútneho acetónu sa zmieša s 21 mg (0,082 mmol) 4-brómbenzylbromidu a zahrieva sa na reflux. Po hodine sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa dá do 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, premyje etylesterom kyseliny octovej, nastaví sa bázické pH koncentrovaným vodným amoniakom a trikrát sa extrahuje vždy 5 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú jedenkrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia (Na₂SO₄, aktívne uhlie), prefiltrujú a odparia. Ďalšie čistenie nastáva okamihovou chromatografiou (15 g silikagélu, nosné médium CHCE => CHCb : MeOH = 95 : 5), čím sa získa 10 mg (29 % teórie) olejovej látky (4aa,8aa)-4a,5,9,10,l 1-hexahydro-1 -bróm-6-[(4-brómfenyl)metyl-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[3jbenzazepin-6-olu.

DC: CHCIj: MeOH = 9:1

Ή-NMR (CDC1₃; á (ppm)): 1,78 (ddd, 1 H, H-5); 1,98 až 2,31 (m, 4H, H-579/11/1 ľ); 2,70 (ddd, 1 H,H-9'); 3,57 (ddd, I H, H-12); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 3,86 (ddd, 1 H, H-12'); 4,15 (b, 1H, H-6); 4,42 (d, 1 H, NCH₂); 4,65 (b, 1 H, H-4a); 5,00 (d, 1 H,NCH₂j; 5,91 (d, 1H, H-7); 6,06 (dd, 1H, II-8); 6,92 (s, 1H, H-2); 7,28 (d,2H, Ph-2/6); 7,43 (d, 2H, Ph-3/5)

Schéma k príkladu l a 2

Stupeň &

Príklad. I

Príklad 3

2-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10,-l 1,12-hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2e,f][2]benzazepin-l 1 -yljbutyl]-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-ón, 1,1-dioxid vínnan, dihydrát (SPH-1374)

2-(6-Brómhexyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxid (2,33 g, 7,32 mmol) vyrobený podľa Hámor, G. H.; Rubessa, F.; Formaco Ed. Sci. 1970,25, 36 - 39, norgalantamín (2,00 g, 7,32 mmol) a N-etyldiizopropylamín (2,84 g, 22,0 mmol) sa miešajú 24 hodín pri teplote varu v absolútnom chloroforme (20 ml).

Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (150 g silikagélu, chloroform : metanol : : amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čím sa získa ako produkt bezfarebná pena (2,67 g 5,23 mmol, 71,4 %).

DC: chloroform : metanol : amoniak = 89 : 10 : 1; Rf = 0,5 'HNMR (CDClj): ô 8,05 - 7,72 (m,4H), 6,63 - 6,55 (m,2H),

6.10 - 5,90 (m, 2H), 4,56 (b, 1 H), 4,15 - 4,01 (m, 2H), 3,84 až 3,70 (m, 6H), 3,42 - 3,04 (m, 2H), 2,71 - 2,35 (m, 4H),

2.10 - 1,72 (m, 4H), 1,65 - 1,40 (m, 2H);

^l3C NMR (CDClj): ô 158,8 (s), 145,7 (s), 143,9 s), 137,5 (s), 134,6 (d), 134,1 (d), 133,0 (s), 129,4 (s), 127,4 (d),

127,2 (s), 126,8 (d), 124,9 (d), 121,8 (d), 120,7 (d), 111,0 (d), 88,5 (d), 61,9 (d), 57,5 (t), 55,7 (q), 51,4 (t), 50,5 (t), 48,3 (s), 39,1 (t), 32,9 (t), 29,8 (t), 26,0 (t), 24,5 (t)

Báza (SPH-1369, 2, 50 g, 4,90 mmol) a (+)-kyselina vínna (0,80 g, 5,33 mmol, 1,09 ekvivalentu) sa zahrievajú v etanole (95 %, 10 ml) až do číreho roztoku (asi 50 °C) a tento roztok ešte teplý sa prikvapkáva počas 5 min. k absolútnemu magneticky miešanému éteru (200 ml), čím vznikne biela zrazenina. Po státí cez noc pri izbovej teplote sa získané kryštály odsajú na nuči a premyjú sa absolútnym éterom (3 x 50 ml) a produkt sa suší vo vákuovom exsikátore pri izbovej teplote a tlaku 50 mbar chloridom vápenatým, čím sa získa vínnan dihydrát vo forme bezfarebného prášku (3,184 g, 93,3 % teórie). Analyzované množstvo sa suší pri 2 mbar a 40 °C 8 hodín oxidom fosforečným. C₂₇H₃₀N₂O₆S.C₄H₄O₄.2H₂O (JOS 1659) (697,7) vypočítané C 56,18 H 5,78 N 4,23 nájdené a) C 55,74 H 5,81 N 4,15 b) C 55,76 H 5,79 N 4,26

Príklad 4

2-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10,-11,12-hexahydro-4aH-benzofuro[3 a,3,2e,f][2]benzazepin-11 18

-yl]pentyl]-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on, 1,1-dioxid (SPH-1372)

2-(5-Brómpentyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid (1,66 g, 5,00 mmol), norgalantamín (1,37 g, 5,00 mmol) a N-etyldiizopropylamín (1,94 g, 15,0 mmol) v absolútnom chloroforme (15 ml) sa 24 hodín miešajú pri teplote varu.

Rozpúšťadlo sa odsaje a zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou (150 g silikagélu, chloroform : metanol : : amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čím sa ako produkt získa bezfarebná pena (2,09 g, 3,99 mmol, 79,7 %).

DC: chloroform : metanol: amoniak = 89 : 10 : 1; Rf = 0,5 'H NMR (CDClj): δ 8,05 - 7,70 (m, 4H), 6,63 - 6,50 (m, 2H), 6,09 - 5,85 (m, H), 4,55 (b, IH), 4,15 - 3,99 (m, 2H),

3,82 - 3,60 (m, 5H), 3,41 - 2,92 (m, 2H), 2,70 - 2,32 (m, 3H), 2,09 - 1,70 (m, 4H), 1,58 - 1,23 (m, 6H);

^l3C NMR (CDClj): δ 158,7 (s), 145,6 (s), 143,8 (s), 137,5 (s), 134,5 (d), 134,1 (d), 133,0 (q), 129,4 (s), 127,3 (d),

127.2 (s), 126,8 (d), 124,8 (d), 121,8 (d), 120,7 (d), 111,0 (d), 88,5 (d), 61,8 (d), 57,5 (t), 55,7 (q), 51,4 (t), 51,0 (t),

48.2 (s), 39,1 (t), 32,8 (t), 29,8 (t), 28,1 (t), 26,6 (t), 24,3 (t),

20.3 (d)

Príprava fumarátu ((JJ-1682)

Teplý roztok (asi 50 °C) bázy (1,686 g, 3,21 mmol) v etanole (95 %, 10 ml) sa zlučuje s nasýteným roztokom kyseliny fumarovej (10 ml, 0,5M v etanole) pri 60 °C, až sa dosiahne číry roztok, zahreje sa a tento roztok sa ešte teplý prikvapkáva počas 5 min. k magneticky miešanému absolútnemu éteru (200 ml), pričom vzniká biela zrazenina. Po státí cez noc pri izbovej teplote sa získané kryštály odsajú a premyjú absolútnym éterom (3 x 50 ml) a produkt sa suší chloridom vápenatým vo vákuovom exsikátore pri izbovej teplote a tlaku 50 mbar, čím sa získa fumarát vo forme bezfarebného prášku (1,394 g, 67,7 % teórie). Analyzované množstvo sa suší pri tlaku 2 mbar a teplote 40 °C 8 hodín oxidom fosforečným. Z materského lúhu sa získa druhá frakcia (= UJ-1682-1-2)

C₂₈H,₂N₂O₆S . C₄H₄O₄. l/2C₄H_laO (JOS 1657) (677,8) vypočítané C 59,54 H 6,21 N 4,21 nájdené C 59,49 H 6,18 N 4,20

Príklad 5 2-[6-[(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10,ll,12-hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2e,f][2]benzazepin-ll-yl]hexyl]-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on,l,l-dioxidftimarát (SPH-1373)

2-(6-Brómhexyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid (1,50 g, 4,33 mmol), vyrobený podľa Kim, Sung-Kyu; Cho, Su-Dong; Moon, Jung-Kyen; Yoon, Yong-Jin. J. Heterocycl. Chem. (1996), 33(3), 615 - 618, norgalantamín (1,18 g, 4,33 mmol) a N-etyldiízopropylamín (1,68 g, 13,0 mmol) v absolútnom chloroforme (15 ml) sa 24 hodín miešajú pri teplote varu. Rozpúšťadlo sa odsaje a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (150 g silakagélu, chloroform : metanol : amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čím sa získa báza ako bezfarebná pena (1,91 g, 3,52 mmol, 81,4 %).

DC: Chloroform : Metanol: Amoniak = 89 : 10 : 1; Rf= 0,5 'H NMR (CDClj): δ 8,08 - 7,72 (m, 4H), 6,68 - 6,55 (m, 2H), 6,12 - 5,90 (m, 2H), 4,57 (b, IH), 4,16 - 4,01 (m, 2H),

3,82 - 3,65 (m, 6H), 3,52 - 3,03 (m, 2H), 2,71 - 2,28 (m, 3H), 2,10 - 1,71 (m, 4H), 1,55 - 1,25 (m, 7H);

158,8 (s), 145,7 (s), 143,9 (s), 137,6 (s), 134,6 (d), 134,2 (d), 133,1 (s), 129,5 (s), 127,4 (d), 127,3 (s), 126,9 (d), 125,0 (d), 121,9 (d), 120,8 (d), 111,1 (d), 88,6 (d), 62,0 (d), 57,6 (t), 55,8 (q), 51,5 (t), 48,3 (t), 39,3 (t), 32,9 (t), 29,9 (t), 28,2 (t), 27,1 (t), 26,7 (t), 26,6 (t)

Príprava fumarátu

Ohrevom bázy (1,33 g, 2,47 mmol) v roztoku kyseliny fumarovej (8 ml, nasýtený roztok v etanole 95 %) na 60 °C sa získaný číry roztok prikvapkáva počas 5 min. k magneticky miešanému absolútnemu éteru, pričom vzniká biela zrazenina. Po státí cez noc pri izbovej teplote sa získané kryštály odsajú a premyjú absolútnym éterom (3 x 50 ml) a produkt sa suší chloridom vápenatým vo vákuovom exsikátore pri izbovej teplote pri tlaku 50 mbar a získa sa fumarát vo forme bezfarebného prášku (1,170 g, 72 % teórie). Analyzované množstvo sa suší pri 2 mbar a 40 °C 8 hodín oxidom fosforečným.

C₂₉H₃₄N₂O₆S. C₄H₄O₄(JOS 1658) vypočítané C 60,54, H 5,85, N 4,28 nájdené C 60,49, H 5,97, N 4,22

Príklad 6

Stupeň 1: Metylester kyseliny 2-(4-brómbutyl)-5,6-dimetoxy-1 -oxoindan-2-karboxylovej

2SO2*ŕ',T.sl

38128 sAnol

K suspenzii hydridu sodného (0,84 g, 17,6 mmol, 50 % v bielom oleji zbavený tepelnou extrakciou absolútnym petroléterom (3 x 50 ml) bieleho oleja) v absolútnom DMF sa pridá metylester kyseliny 5,6-dimetoxy-l-oxoindan-2-karboxylovej (4,0 g, 16,0 mmol) pripravený podľa Fukushi, Hideto; Mabuchi, Hiroshi; Itoh, Katsumi; Terashita, Zen-ichi; Nishikawa, Kohei; Sugihara, Hirosada; Chem. Pharm. Bull. 1994, 42 (3), 541 - 550, pri izbovej teplote a roztok sa 45 min. mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 1,4-dibrómbután (24,2 g, 112,0 mmol) a mieša sa pri izbovej teplote 18 hodín. Rozdelí sa na vodnú a éterovú fázu, vodná fáza sa kvantitatívne extrahuje éterom, premyjú sa spojené organické fázy vodou (5 x), nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x) a sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie). Zo zvyšku získaného po odparení sa oddelí prebytočný dibrómalkán destiláciou vo vysokom vákuu (100 °C/005 mbar) a získaný zvyšok prekryštalizuje z horúceho terc19

-butylmetyléteru (25 ml), čim sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (5,02 g, 13,0 mmol, 81,6 % teórie) DC: Petroléter: etylester kys. octovej = 3 : 1; Rf = 0,15 t. t. 92 - 93 °C ’H NMR (CDClj): δ 7,13 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,58 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,20 až 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,73 (m, 3H), 1,53 - 1,26 (m, 2H);

^,3C NMR (CDClj): δ 200,7 (s), 171,6 (s), 156,1 (s), 149,7 (s), 148,5 (s), 127,7 (s), 107,1 (d), 104,8 (d), 60,6 (s), 56,2 (q), 56,0 (q), 52,6 (q), 36,3 (t), 33,6 (t), 33,2 (t), 32,6 (t),

23,1 (t)

Počet, chemický posun a multiplicita nájdených píkov potvrdzujú požadovanú štruktúru.

Stupeň 2. 2-(4-brómbutyl)-5,6-dimetoxyindan-l-ón

Br c_nH„BrO,

BíMBghol 327.22 g/tnol

Metylester kyseliny 2-(4-brómbutyl)-5,6-dimetoxy-l-oxoindan-2-karboxylovej (3,0 g, 7,79 mmol) sa mieša v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (10 ml) a kyseline octovej (30 ml) 12 hodín pri teplote 60 °C. Pridá sa nasýtený roztok uhličitanu sodného, neutralizuje sa uhličitanom sodným a extrahuje sa kvantitatívne éterom, premyjú sa spojené organické fázy nasýteným roztokom uhličitanu sodného (3 x), vodou (1 x), nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a kryštalizuje z terc.-butylmetyléteru (10 ml) zvyšok získaný po odparení. Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (1,85 g, 5,65 mmol, 72,5 %).

DC: Petroléter : etylester kys. octovej = 3 : 1; Rf = 0,2 t.1.: 72 - 73 °C ’H NMR (CDClj): δ 7,15 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = = 18,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,78 - 2,57 (m, 2H), 2,00 - 1,72 (m, 3H), 1,65 - 1,35 (m, 3H);

”C NMR (CDClj): δ 207,1 (s), 155,5 (s), 149,4 (s), 148,8 (s), 129,3 (s), 107,3 (d), 104,3 (d), 56,1 (t), 56,0 (t), 47,4 (d), 33,5 (t), 32,6 (t), 32,5 (t), 30,6 (t), 25,8 (t)

Stupeň 3: 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9.-

10,1 l,12-hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2e,f]-[2]benzazepin-1 l-yl]butyl]-5,6-dimetoxyindan-l -ón

2-(4-Brómbutyl)-5,6-dimetoxyindan-l-ón (1,0 g, 3,01 mmol), norgaiantamin (919 mg, 3,36 mmol) a uhličitan draselný (1,26 g, 9,09 mmol, bezvodý, jemne mletý) sa miešajú v absolútnom acetonitrile (10 ml) 24 hodín pri teplote varu. Reakčná zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odtiahne a zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou (150 g silikagélu, chloroform : metanol: amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čím sa získa ako produkt bezfarebná pena (1,21 g, 2,32 mmol, 77,6 %) DC: Chloroform : Metanol : Amoniak = 89,5 : 10: 0,5, Rf = = 0,65 ’H NMR (CDClj): δ 7,14 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,67 - 6,52 (m, 2H), 6,12 - 5,90 (m, 2H), 4,57 (b, 1H), 4,02 - 4,18 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (d, J = = 13,7 Hz, 1H), 3,43 - 3,06 (m, 3H), 2,75 - 2,35 (m, 5H), 2,11-1,83 (m, 3H), 1,59 - 1,29 (m, 6H);

^,3C NMR (CDClj): Ô 207,5 (s), 155,4 (s), 149,3 (s), 148,9 (s) , 145,7 (s), 144,0 (s), 133,1 (s), 129,4 (s), 127,5 (d),

126,9 (d), 121,9 (d), 111,1 (d), 107,3 (d), 104,2 (d), 88,6 (d), 62,0 (d), 57,7 (t), 56,1 (q), 56,0 (q), 55,8 (q), 51,5 (t),

51,2 (t), 48,3 (t), 47,5 (d), 32,8 (t), 32,5 (t), 31,5 (t), 29,9 (t) , 27,4 (t), 25,1 (t)

Príklad 7

Stupeň 1: metylester kyseliny 2-(5-brómpentyl)-5,6-dimetoxy-l-oxoindan-2 karboxylovej

250.25 g/mot

»12»g/mol

K suspenzii hydridu sodného (0,62 g, 13,2 mmol, 50 % v bielom oleji, zbavený tepelnou extrakciou absolútnym petroléterom (3 x 50 ml) bieleho oleja) v absolútnom DMF sa pridá metylester kyseliny 5,6-dimetoxy-l-oxoindan-2-karboxylovej (3,0 g, 12,0 mmol) pri izbovej teplote a roztok sa 45 min. mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 1,5-dibrómpentán (19,3 g, 84,0 mmol) a mieša sa 18 hodín pri izbovej teplote. Roztok sa rozdelí na vodnú a organickú fázu, vodná fáza sa kvantitatívne extrahuje éterom, premyjú sa spojené organické fázy vodou (5 x), nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x) a sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie). Zo zvyšku získaného po odparení sa oddelí prebytočný dibrómalkán vo vysokom vákuu destiláciou (100° C/0,05 mbar) a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z horúceho terc.-butylmetyléteru, čím sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (3,75 g, 9,4 mmol, 78,3 %) DC: Petroléter : etylester kys. octovej = 3 : 1; Rf = 0,15 t. t.: 108,5- 110°C ’H NMR (CDClj): δ 7,15 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (d, J = 19,1 Hz, 1H),

3,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 2,20 až 1,15 (m, 8H);

’³C NMR (CDClj): δ 200,9 (s), 171,8 (s), 156,1 (s), 149,7 (s), 148,4 (s), 127,9 (s), 107,1 (d), 104,9 (d), 60,8 (s), 56,2 (q), 56,1 (q), 52,6 (q), 36,4 (t), 34,5 (t), 33,5 (t), 32,3 (t),

28,3 (t), 26,9 (d), 23,7 (t)

Stupeň 2: 2-(5-brómpentyl)-5,6-dimetoxyindan-l-ón

3W.aj/mol MCMalmol

Metylester kyseliny 2-(5-brómpentyi)-5,6-dimetoxy-l-oxoindan-2 karboxylovej (3,0 g, 7,51 mmol) sa mieša v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (10 ml) a kyseline octovej (30 ml) 12 hodín pri 60 °C. Pridá sa nasýtený roztok uhličitanu sodného, neutralizuje sa uhličitanom sodným a kvantitatívne sa extrahuje éterom, premyjú sa spojené organické fázy nasýteným roztokom uhličitanu sodného (3 x), vodou (1 x) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a z horúceho ŕerc.-butylmetyléteru (10 ml) sa kryštalizuje zvyšok získaný po odparení. Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (1,78 g, 5,22 mmol, 69,5 %).

DC: Petroléter: etylester kys. octovej = 3 : 1; Rf = 0,2 1.1.:

67,5 -68,5 °C 'HNMR (CDCIj): δ 7,15 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,95 (s, 3H),

3,89 (s, 3H), 3,50 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 6,4 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,00 - 1,65 (m, 3H), 1,55 - 1,35 (m, 5H);

¹³C NMR (CDCIj): δ 207,4 (s), 155,5 (s), 149,4 (s), 148,8 (s), 129,4 (s), 107,4 (d), 104,3 (d), 56,2 (q), 56,0 (q), 47,5 (d), 44,9 (t), 32,5 (t), 32,3 (t), 31,4 (t), 26,8 (t), 26,5 (t)

Stupeň 3: 2-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10,ll,12-hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2c,f][2]-benzazepin-1 l-yl]pentyl]-5,6-dimetoxyindun-l-ón (SPH-1359)

3412SgAnd «,σ,Λτχ*

2-(4-Brómpentyl)-5,6-dimetoxyindan-l-ón (1,66 g, 4,86 mmol), norgalantamín (1,46 g, 5,35 mmol) a uhličitan draselný (2,01 g, 14,6 mmol, bezvodý, jemne mletý) sa miešajú v absolútnom acetonitrile (10 ml) 24 hodín pri teplote varu. Reakčná zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odsaje a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (150 g silikagélu, chloroform : metanol : amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čím sa ako produkt získa bezfarebná pena (1,84 g, 2,32 mmol,

70,9 %).

DC: Chloroform : Metanol: Amoniak: 89,5 : 10 : 0,5, Rf = 0,65 'H-NMR (CDCIj): δ 7,11 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,63 - 6,54 (m, 2H), 6,10 - 5,88 (m, 2H), 4,55 (b, 1H), 4,17 - 4,00 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (d, J = = 13,7 Hz, 1H), 3,40 - 3,01 (m, 3H), 2,72 - 2,25 (m, 5H),

2,10-1,75 (m, 3H), 1,65 - 1,19 (m, 8H);

¹³C-NMR (CDCIj): δ 207,4 (s), 155,3 (s), 149,2 (s), 148,8 (s) , 145,6 (s), 143,8 (s), 133,0 (s), 129,4 (s), 129,3 (s),

127,4 (d), 126,9 (d), 121,8 (d), 111,0 (d), 107,2 (d), 104,2 (d), 88,5 (d), 77,2 (d), 61,9 (d), 57,6 (t), 56,0 (q), 55,9 (q),

55,7 (q), 51,4 (t), 48,2 (s), 47,5 (d), 32,9 (t), 32,4 (t), 31,5 (t) , 29,8 (t), 27,2 (t), 27,1 (t)

Príprava fumarátu

Roztok bázy (1,00 g, 1,874 mmol) v nasýtenom roztoku kyseliny fumarovej (6 ml, 0,5M v 95 % etanole) sa ohrieva pri 60 °C, až sa dosiahne číry roztok a tento roztok sa ešte teplý prikvapkáva počas 5 min. k magneticky miešanému absolútnemu éteru (150 ml), pričom vzniká biela zrazenina. Po státí cez noc pri izbovej teplote sa odsajú získané kryštály a premyjú sa absolútnym éterom (3 x 50 ml) a produkt sa suší chloridom vápenatým vo vákuovom exsikátore pri izbovej teplote a 50 mbar, čím sa získa fumarát vo forme bezfarebného prášku (0,694 g, 57,0 % teórie). Analyzované množstvo sa suší pri 2 mbar a 40 °C 8 hodín oxidom fosforečným. Z materského lúhu sa získa druhá frakcia. C₃₂H₃₉NO₆. C₄H₄O₄ H₂O (658,7) vypočítané C 65,64, H 6,73, N 2,13 nájdené C 65,83, H 6,72, N 2,10

Si*8k: derivát (+}-galant&mÍDU

9»*9e: derivát (l}-gd«ntanúnu

Pr.	č.	SPH	lab. kód	Ri
8	3bi	SPH-1218	CB 30	-C(SMe)=NCN
9	4a	SPH-1229	CB 52	-pyrimidin-(2-yl)
10	4b	SPH-1234	CB 56	-2-CI-pyrimidin-(4-yl)
11	4c	SPH-1245	CB 59	-2-NEt₂-pyrimidin-(4yl)
12	4d	SPH-1244	CB 57	-2-O(CH2hNMe₂-pyrimi- din-(4-yl)
B	4e	SPH-1230	CB 53	-4.6-C1-1,3,5-triazin-(2-yl)
14	4f	SPH-1243	CB58	4,6-di(NEt₂)2-l,3,5-triazin- -(2-yl)
15		SPH-1228	CB 43	-4,6OPh-l ,3>5-triazin-(2yl)
16	4h	SPH-1233	CB51	-4,6-di(O(CH₂)2NH₂-l ,3,5- -triazin-(2-yl)
17	4i	SPH-1242	CB 55	4,6-di(O(CH₂)3NMe₂-l,3,- 5-triazin-(2-yl)
18		SPH-1246	MR 16	-CO-CH₂C1
19	41	SPH-1214	CB 34	-CO-NHCH(Me)₂
20	4m	SPH-1221	CB 45	-CO-NHC(Me)₃
21	4n	SPH-1231	CB49	-CONHEt
22	4o	SPH-1222	CB46	-CONH-cyklohexán
23	4p	SPH-1215	CB 33	-CONHPh
24		SPH-1237	CB47	-CONH-Ph(4-CT)
25	4r	SPH-1267	CB 73	-CO-NH-CH(Me)Ph,S-(-)
26	4s	SPH-1232	CB50	-CONH-2-naftalén
27	4t	SPH-1211	CB 13	-CSNHMe
28	4u	SPH-1236	CB 48	-CSNHCH₂CH=CH₂
29	4v	SPH-1259	HM 59	-C(COOMe)=CHCOOMe
30	4x	SPH-1196	TK 36	-2-(CHj)3-(2-(4-F-fenyl)- -2,5-diazabicyclo- -[2.2. l]heptan)-5-yl)
31	4y	SPH-1219	CB36	-CH=C(CN)₂
32	4z	SPH-1278	HM 60	CH=C(COOMe)₂
33	4ac	SPH-1264	HM 58	-CH=CHCOCH₂OEt
34	4af	SPH-1248	MR 7	-CH₂-COOEt
37	4ai	SPH-1116	Ja 6	-2-(CH₂)₂-NH₂
40	4aj	SPH-1217	CB28	-(CHih-COOEt
41	4ak	SPH-1277	HM 57	-(CH₂)₂-COOC(Me)₃
42	4ab	SPH-1262	MR 14	-(CH₂)₂-CONHCHMe₂
43	4al	SPH-1102	TK 72/5	-CH₂-CH=CH,
43	4am	SPH-1249	MR 13	-(CH₂)₂-CONHCMe₃
44	4an	SPH-1216	CB35	-(CH₂)₂-CN
45	4aa	SPH-1220	CB41	(CH₂)₃-OH
46	4ao	SPH-1103	TK 74/3	-Bn
46	4ap	SPH-1235	CB42	-(CH₂)₃-NH₂
47	8	SPH-1107	TK 94/3	-(CH₂)₃-N-piperidin

Pr.	č.	SPH	lab. kód	R>
48	8a	SPH-1280	CB 98	-Ph
49	8b	SPH-1282	CB 100	-tiofen-2yl
50	8c	SPH-1327	WO2	-(N-benzoyl)-4-piperidín
51	8e	SPH-1296	CB 147	-COOPh
52	8f	SPH-1328	CB 161	-C(=S)OPh
53	8g	SPH-1292	CB112	-Pmoc
54	8h	SPH-1326	CB171	-CO-(CH₂)₂-CH=CH₂
55	8i	SPH-1268	CB78	-conh₂
56	Si	SPH-1287	HM 109	-CSNHMe
57	8k	SPH-1269	CB 85	-CO-NHCH(Me)₂
58	81	SPH-1270	CB 86	-CO-NHC(Me)₃
59	8m	SPH-1266	CB75	-CONH-Ph(2-CF₃)
60	8n	SPH-1272	CB81	-C(SMe>NCN
61	8o	SPH-1289	HM 117	-CH₂-cyklopropán
63	8r	SPH-1295	BM 1	-ch₂-cn
64	8s	SPH-1314	DD 18	-CH₂-CO-(2-fenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan)-5-yi)
65	8t	SPH-1311	BM4	-(CH₂)₂-NH₂
66	8u	SPH-1H7^-1	Ro21 CB120	-(CH₂)₂-N-morfolín
67	8v	SPH-1329	DD 26	-(CH₂)₂-(2-fenyl-2,5-dia- zabicyklo[2.2.1 ]heptan)-5-yl)
68	8w	SPH-1276	CB89	-(CH₂)₂-COOH
69	4ae	SPH-1096	TK81/3	-(CH₂)₂-OH
69	8x	SPH-1271	CB 87	-(CH₂)₂-COOC(Me)₃
70	8z	SPH-1315		-(CH₂)₃-OH
71	8aa	SPH-1213	TK 96	-(CH₂)₃-NMe₂
72	4k	SPH-1104	Ro 20	CO(CH₂)₁₄Me
72	8ab	SPH-I286	HM 113	-(CHĺ^-N-piperidín
73	4ad	SPH-1099	TK 80-3	-CH₂-CN
73	8ac	SPH-1312	DD 24	-(CH₂)₃-(2-(4-F-fenyl)-2,5- -diazabicyklo[2.2.1 Jheptan)-5-yl)
74	4ag	SPH-1098	Ro 11	-(CH₂)₂-N-morfolín
75	9a	SPH-1284	DD 10	-CO-NHCH(Me)₂
76	9b	SPH-1283	DD9	-CO-NHC(Me)₃
77	9c	SPH-111	Ro 22	-(CH₂)₂-N-moefolín
78	9d	SPH-1330	RMA-15	-(CH₂)₃-NMe₂
79	9e	SPH-1333	RMA 14	-(CH₂)₃-N-piperidín

Príklad 8

Krok 1: (6R)-l-bróm-3-metoxy-5,6,9,10,ll,12-hexahydro-4aH-[l]-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ón (2a)

K miešanému roztoku (6R)-5,6,9,10,l l,12,l-bróm-3-metoxy-6-oxo-4aH-hexahydrobenzofuro[3a,3,2-ef][2J-benzazepin-1 l-(I2H)-karboxaldehydu (2) (100,0 g, 0,26 mol) v toluéne (2,6 1) sa pridajú voda (660 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (400 ml). Reakčná zmes sa varila počas miešania 48 hodín dlho pod refluxom. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla vodou (3 x 500 ml). Hydrátová fáza sa oddelila a organická fáza sa extrahovala vodou (3 x 500 ml). Zrazenina sa zahriala so spojenými vodnými roztokmi hydrátu a za tepla filtrovala. Roztoku sa nastavilo pH = 12,30 % hydroxidom sodným. Zrazenina sa odfiltrovala a sušila (50 °C/50 mbar), aby sa získalo 64,5 g (70 %) titulnej zlúčeniny (2a) s 1.1. 228 - 231 °C.

’H-NMR(CDC1₃) ô 6,94 (dd, J! = 10,3, 1,9 Hz, IH), 6,62 (s, IH), 6,00 (d, J = 10,5 Hz, IH), 4,69 (m, IH), 4,04 (d, J = = 15,9 Hz, IH), 3,83 (d, J = 15,9 Hz, IH), 3,80 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (d, J = 1,9 Hz, IH), 2,70 (dd, J, = 17,8 Hz, J₂ = 3,7 Hz, IH), 2,16 (m, IH), 1,80 (dt, J, = 14,0 Hz, J₂=2,9Hz, IH);

”C-NMR (CDClj) δ 194,3 (s), 146,9 (s), 143,8 (s), 135,3 (d), 130,6 (s). 129,3 (s), 126,9 (d), 121,9 (d), 111,8 (s), 87,9 (d), 56,3 (t), 55,9 (q), 51,8 (t), 49,0 (s), 37,2 (t), 33,0 (t). Anál. (C₁₆H₁₆BrNO₃.0,4 H2O) C, H, N.

Krok 2: (6R)-l-bróm-3-metoxy-5,6,9,10,l 1,12-hexahydro-4aH-[ 1 ]-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (3)

K roztoku (6R)-l-bróm-3-metoxy-5,6,9,10,ll,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ónu (2a) (64,5 g, 0,184 mmol) vo vysušenom THF (tetrahydrofuráne) (1,3 1) sa pridal roztok L-selektridu (IM, 276 ml, 0,276 mol) pri -10 °C. Po 30 min. miešania pri -10 až -5 °C sa reakčná zmes hydrolyzovala metanolom (80 mi) a zahustila. Získaný zvyšok sa rozpustil v 2N kyseline chlorovodíkovej a 18 h sa miešal pri izbovej teplote. Roztoku sa nastavilo pH = 9 koncentrovaným amoniakom a extrahovalo sa EtOAc (3 x 500 ml), spojené organické podiely sa premyli soľným roztokom a sušili (Na₂SO₄) za získania 55,9 g (90,6 %) produktu.

'H-NMR (CDClj) δ 6,85 (s, IH), 6,05 (m, 2H), 4,56 (b, IH), 4,48 (d, J = 14,7 Hz, IH), 4,10 (m, IH), 3,85 (d, J = -14,7 Hz, IH), 3,80 (s, 3H),

3,35 - 3,05 (m, 2H), 2.62 (m, IH), 2,25 (m, IH), 1,98 (d, J = 13,2 Hz, IH), 1,85 - 1,65 (m, 2H);

^l3C-NMR (CDClj) δ 145,8 (s), 144,0 (s), 134,1 (s), 131,6 (s), 127,9 (d), 126,8 (d). 115,5 (d), 113,0 (s), 88,4 (d), 61,7 (d), 56,0 (q), 52,7 (t), 49,3 (s), 46,6 (t), 29,7 (t).

Krok 3: (6R)-3-metoxy-5,6,9,10,l l,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (=+/-norgalantamín) (4)

K roztoku (6R)-l-bróm-3-metoxy-5,6,9,10,ll,12-hexahydro-4aH-[l]-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-olu (3) (20,0 g, 56,8 mmol) v 50 % etanole (1000 ml) sme pridali aktivovaný zinok (89,0 g, 1,36 mol) a chlorid draselný (44,0 g, 0,40 mol). Reakčná zmes sa varila 18 hodín dlho pod refluxom a sfiltrovala cez celit. Filtrát sa zahustil, zvyšok sa zriedil 2N kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a extrahoval sa EtOAc (3 x 400 ml). Hodnota pH vodnej fázy sa upravila na 8,5 koncentrovaným amoniakom a extrahovala sa CH₂C1₂ (3 x 100 ml) a CH₂C1₂: metanol = 9 : 1 (3 x x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli soľným roztokom, sušili (Na₂SO₄) a zahustili za získania 12,3 g (79,0 %) zlúčeniny (4).

’H-NMR (CDClj) δ 6,62 (b, 2H), 6,02 (m, 2H), 4,61 (b, IH), 4,14 (t, J = 4,3 Hz, IH), 3,98 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 2,69 (t, J = 15,7, IH), 2,10 - 1,63 (m, 4H);

^I3C-NMR (CDClj) δ 146,2 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 131,7 (s), 127,8 (d), 126,8 (d), 120,8 (d), 111,1 (d), 88,4 (d), 61,9 (d), 55,9 (q), 53,3 (t), 48,5 (s), 46,7 (t), 39,4 (t), 29,9 (t). Anál. (C_2ftH₂₆N₂O₄) C, H, N.

Krok 4: Metyl (6R)-l-bróm-N^H-kyano-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l ]bcnzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepín-1 l-(12H)karboximidotioát (3bi)

K roztoku (+/-)-norgalantamínu (0,5 g, 1,4 mmol) v etanole : DMF = 4:1 (20 ml) sa pridali 0,21 g, 1,4 mmol) dimetylester kyseliny N-kyanoditiokarbónimidiovej (0,21 g,

1,4 mmol). Reakčná zmes sa varila 4 dni pod refluxom a zahustila sa. Zvyšok kryštalizoval z EtOH, za získania 0,25 g (41,7 %) zlúčeniny 3bi.

Ή-NMR (CDClj): ô 6,90 (s, IH), 6,05 (dd, J, = 10,3 Hz, J₂= 5,0 Hz, IH), 5,86 (d, J = 10,3 Hz, IH), 5,62 (d, J = 16,5 Hz, lH),4,62(b, IH), 4,36 (d, J = 16,5, 1H),4,14(M, IH),

3,83 (s, 3H), 3,79 (m, IH), 2,96 (d, J = 15,3 Hz, IH), 2,77 (s, 3H), 2,68 (m, IH), 1,92 (m, 3H);

”C-NMR (CDClj): δ 146,3 (s), 145,0 (s), 132,7 (s), 129,0 (s) , 125,4 (d), 125,2 (d), 125,2 (s), 116,0 (d), 114,3 (d), 88,0 (d), 61,3 (d), 56,1 (q), 55,0 (t), 49,6 (t), 48,6 (s), 29,4 (t) , 16,1 (q).

Anál. (C₁₉H₂₀BrN₃O₃S . 0,85 EtOH) C, H, N.

Príklad 9 (6R)-3-Metoxy-l l-(2-pyrimidinyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (4a)

K roztoku (+/-)-norgalantamínu (0,5 g 1,8 mmol) v EtOH (30 ml) sa pridali (0,21 g, 1,8 mmol) 2-chlórpyrimidínu a (0,61 g, 7,2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa varila 2 dni pod refluxom a zahustila sa. Zvyšok sa zriedil vodou (30 ml) a extrahoval sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom chloridu sodného (20 ml), sušili sa (Na₂SO₄) a zahustili, za získania 0,51 g (80,8 %) zlúčeniny 4a.

'H-NMR (DMSO-d) δ 7,82 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J = = 12,0 Hz, 1 H), 6,23 (d, J = 12,0 Hz, IH), 6,03 (t, J = 4,0 Hz, IH), 5,83 (d, J = 8,0 Hz, IH), 5,54 (dd, J! = 8,0 Hz, J₂ = = 3,0 Hz, IH), 4,98 (d, J = 14,0 Hz, IH), 428 (d, J = 16,0, IH), 4,09 (b, IH), 3,94 (d, J = 14,0 Hz, IH), 3,72 (m, IH), 3,38 (s, 3H), 3,21 (t, J = 14,0 Hz, IH), 2,54 (d, J = 12,0 Hz, IH), 2,15 (m, IH), 1,55 (m, 3H);

^I3C-NMR (DMSO-d) á 159,5 (s), 156,7 (2), 145,5 (s),

142.8 (s), 131,6 (s), 128,9 (s), 126,8 (d), 126,1 (d), 120,8 (d), 109,9 (d), 108,8 (d), 86,8 (d), 61,3 (d), 54,8 (q), 50,2 (t), 47,3 (s), 47,4 (t), 34,6 (t), 29,2 (t).

Anál. (C₂₀H_2lN₃O₃.0,15 EtOH) C, H, N.

Príklad 10 (6R)-1 l-(2-Chlór-4-pyrimidinyl)-3-metoxy-5,6,9,10,l 1,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2,ef|[2]-benzazepin-6-ol (4b) sa pripraví analogicky ako v príklade 9. Čas reakcie 40 h, výťažok 0,62 g (88,6 %).

’H-NMR(CDC1₃) ô 7,84 (d, J = 4,0 Hz, IH), 6,88 (d, J = = 12,0 Hz, IH), 6,69 (d, J = 12,0 Hz, IH), 6,05 (b, 2H),

5,90 (d, J = 4,0 Hz, IH), 5,58 (b, IH), 4,34 (m, 2H), 4,18 (b, IH), 3,80 (s, 3H), 3,60 (t, J = 16,0 Hz, IH), 2,73 (d, J = = 16,0 Hz, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,04 (d, J = 18 Hz. IH), 1,87 (m, 2H);

^l3C- NMR (CDC1₃) ô 160,5 (s), 158,4 (s), 157,0 (s), 145,0 (s), 144,1 (s), 132,2 (s), 128,2 (d), 127,8 (s), 126,6 (d),

126,1 (d), 111,0 (d), 107,1 (d), 88,1 (d), 61,6 (d), 55,8 (q),

53.8 (t), 48,3 (s), 46,0 (t), 34,9 (t), 29,6 (t).

Príklad 11 (6R)-1 l-((2-Dietylamino)-4-pyrimidinyl)3-metoxy-5,6,-9,10,11,12-hexahydro-4aH[l]benzofuro[3a, 3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol (4c)

K roztoku zlúčeniny (4b) (0,5 g, 1,30 mmol) v dietylamíne (6 ml, 57,6 mmol) sa pridal hydroxid draselný. Reakčná zmes sa varila 22 hodín pod refluxom a zahustila sa. Zvyšok sa zriedil nasýteným roztokom uhličitanu draselného (30 ml) a extrahoval sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa premyli roztokom chloridu sodného (20 ml), sušili (Na₂SO₄) a zahustili. Okamihovou chromatografiou sa získa 0,21 g (38,5 %) zlúčeniny (4c). Ďalej sú uvedené len rozdielne NMR-signály:

’H-NMR (CDClj) ô 2,97 (d, J = 16,0 Hz, 4H), 1,34 (m, 6H);

^l3C-NMR (CDClj) δ 36,3 (t), 14,0 (q).

Príklad 12 (6R) -11 -(2-(3-(Dimetylamino)propoxy)-4-pyrimidmyl)-3 -metoxy-5,6,9,10,11,12-hcxahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepin-6-ol (4d)

Príprava bola uskutočnená analogicky ako v príklade 11. Čas reakcie 2 h, výťažok 0,16 g (41,0 %). Opisujú sa len rozdielne NMR-signály:

’H-NMR (CDClj) δ 4,34 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,00 (m, 4H);

'³C-NMR (CDClj) ô 65,0 (t), 56,3 (t), 45,2 (q), 27,0 (t).

Príklad 13 (6R)-11 -(4,6-Dich lór-1,3,5-tr iazi η-2-y 1 )-3 -metoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[ l]benzofuro[3 a,3,2-ef] [2] -benzazepin-6-ol (4e)

Roztok 2,4,6-trich1oro-l,3,5-triazínu (0,66 g, 3,7 mmol) v acetóne (16 ml) sa nalial na ľadovú vodu (35 ml) a pri 0 °C sa pridával (+/-)-norgalantamín (1,0 g, 3,7 mmol) po malých častiach. Po pridaní 2N hydroxidu sodného (2 ml) sa reakčná zmes varila 40 hodín pod refluxom. Vodná fáza sa extrahovala EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické fázy sa premyli roztokom chloridu sodného (30 ml), sušili (Na₂SO₄) a zahustili, za získania 0,90 g (59,5 %) zlúčeniny 4e.

’H-NMR (CDClj) ô 6,82 (d, J = 10,0 Hz, IH), 6,63 (d, J = = 10,0 Hz, IH), 6,02 (b, 2H), 5,30 (d, J = 11,0 Hz, IH), 4,75 (d, J = 16,0, IH), 4,50 (b, IH), 4,22 (d, J = 11,0 Hz, IH), 4,11 (b, IH), 3,78 (s, 3H), 3,59 (m, IH), 3,06 (m, IH), 2,61 (d, J = 16,0 Hz, IH), 1,90 (m, 3H);

^l3C- NMR (CDClj) δ 207,0 (s) 171,2 (s), 163,7 (s), 146,2 (s), 143,9 (s), 132,3 (d), 129,5 (s), 127,6 (s), 126,7 (d),

121.5 (d), 110,8 (d), 88,0 (d), 61,7 (d), 55,7 (q), 51,8 (t),

48,2 (s), 43,4 (t), 35,9 (t), 29,7 (t).

Zlúčeniny 4f-4i obsahujú základný skelet galantamínu ako 4e, líšia sa ale substituenty na dusíku. Pokiaľ sa nebude podstatne líšiť signál protónu a signál uhlíka jadra galantamínu, uvedú sa nižšie NMR-signály substituentov na dusíku.

Príklad 14 (6R)-11 -(4,6-bis-(dietylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-metoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH [ 1 ]benzofuro[3 a,3,2-eí][2]benzazepin-6-ol (4f)

Roztok zlúčeniny 4e (0,30 g, 0,71 mmol) v 40 ml acetónu sa nalial na 100 ml ľadovej vody a pri 0 °C sa pridal roztok dietylamínu (5,7 ml, 54,7 mmol) v acetóne (10 ml). Reakčná zmes sa varila 2 hodiny pod refluxom a potom sa naliala na 200 ml ľadovej vody. Vodná fáza sa extrahovala 3 x 100 ml EtOAc. Spojené organické fázy sa premyli roztokom chloridu sodného (10 ml), vysušili síranom sodným a zahustili. Okamihová chromatografia poskytla 0,17 g (47,8 %) zlúčeniny 4f.

’H-NMR(CDC1³) δ 3,54 (m, 8H), 1,18 (m, 12H); ”C-NMR (CDClj) δ 41,7 (t), 13,4 (q).

Príklad 15 (6R)-1 l-(4,6-Difenoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-3-metoxy-5,6,-9,10,11,12-hexahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol (4g)

K roztoku (+/-)-norgalantamínu (1,0 g, 3,74 mmol) v dioxáne (60 ml) sa pridalo 6,5 g (18,3 mmol) 2,4,6-trifenoxy-l,3,5-triazínu. Reakčná zmes sa varila 20 hodín pod refluxom. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla dioxánom. Filtrát sa zahustil a okamihová chromatografia poskytla 0,91 g (45,9 %) zlúčeniny 4g ’H-NMR (CDClj) ô 7,42 - 7,03 (m, 1 OH);

’³C-NMR (CDClj) ô 172,1 a 162,3 (s), 138,3 a 138,1 (ď),

134.6 (d), 131,3 a 130,8 (d).

Príklad 16 (6R)-1 l-(4,6-bis-(2-Aminoetoxy)-l,3,5-triazin-2-yl)-3-metoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepin-6-ol (4h)

Podľa pracovného postupu uvedenom v príklade 11 sa pripravila zlúčenina, pričom čas reakcie bol 3 hodiny. Získalo sa 0,15 g (67,9 %) zlúčeniny 4h.

’H-NMR (CDClj) δ 3,64 (m, 4H), 3,42 (m, 4H); ¹³C-NMR (CDClj) δ 61,3 (t), 42,1 (t).

Príklad 17 (6R)-11 -(4,6-bis-(2-(Dimetylamino)etoxy)-1,3,5,-tríazin-2-yl)-3-metoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[ 1 ]-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazcpin-6-ol (4i).

Podľa pracovného postupu uvedenom v príklade 11 sa získala pri čase reakcie 3 hodiny zlúčenina 4i vo výťažku 0,16 g (59,5%)

Ή-NMR (CDClj) δ 4,12 (q, J = 6,0 Hz, 4H), 2,29 (d, J = = 4,0 Hz, 12H), 1,29 (m, 8H);

^l3C-NMR (CDClj) δ 65,6 (t), 56,0 (t), 45,2 (q), 29,2 (t).

Príklad 18

2-Chlór-1 -((6R)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)-1-etanón (4j)

K roztoku (+/-)-norgalantamínu (2,0 g, 7,3 mmol) v suchom TRF (100 ml) sa pridali 0,82 g chloracetylchloridu (7,3 mmol) a 0,81 g (8,0 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa varila pod refluxom 3 hodiny a zahustila sa. Zvyšok sa zriedil 2N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrahoval sa EtOAc (3 x 75 ml). Hodnota pH vodných fáz sa nastavila na > 8,5 koncentrovaným amoniakom a extrahovali sa 3 x 75 ml CH-CL. Spojené organické fázy sa premyli roztokom chloridu sodného, sušili síranom sodným a zahustili. Okamihová chromatografia poskytla 0,20 g (J,2 %) zlúčeniny 4j.

'H-NMR (CDC!,) S 6,78 (b, IH), 6,12 (m, 2H), 5,30 (d, J = = 11,0 Hz, IH), 4,65 (m, 2H), 4,32 - 4,01 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 2,61 (d, J = 16,0 Hz, I H),

1,90 (m, 3H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 166,0 (s) 146,2 (s), 144,9 (s), 132,3 (d), 128,3 (s), 127,3 (s), 126,0 (d), 120,2 (d), 111,2 (d),

88.2 (d), 61,7 (d). 55,8 (q), 52,8 (t), 48,1 (s), 45,5 (t), 41,4 (t), 35,4 (t), 29,6 (t).

Príklad 19 (6R)-6-Hydroxy-N' '-izopropyl-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l]bcnzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-karboxamid (41)

Podľa pracovného postupu uvedenom v príklade 11 sa získalo pri reakčnom čase 4 hodiny 0,50 g zlúčeniny 41 s

1.1. 106 - 108 °C.

'H-NMR (CDClj) ô 6,68 (dd, J = 10,3; 8,3 Hz, 2H), 6,00 (m, 2H), 4,59 (b, IH), 4,47 (d, J = 16,4 Hz, IH), 4,31 (d, J = 16,4, IH), 4,16 (m, IH), 3,86 (m, IH), 3,83 (s, 3H),

3,36 (dt, J = 12,6; 2,0 Hz IH), 2,69 (dd, J 15,7; 3,4 Hz, IH), 2,28 (d, J = 11,3 Hz, IH), 2,02 (m, IH), 1,88 (dd, J = = 12,3; 3,4 Hz, IH), 1,77 m, 1 H), 1,07 (dd, J = 21,8; 6,4 Hz, 6H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 156,4 (s), 146,8 (s), 144,5 (s), 132,4 (s), 129,0 (s), 127,9 (d), 126,4 (d), 120,1 (d), 111,0 (d),

88.3 (d), 61,7 (d), 55,8 (q), 51,5 (t), 48,3 (s), 45,4 (t), 42,4 (d), 36,4 (t), 29,7 (t), 23,3 (q), 23,1 (q). Anál. (C₂₀H₂₆N₂O₄), C, H, N.

Zlúčeniny 4m až 4s obsahujú skelet galantamínu ako zlúčenina 41, líšia sa ale v substituentoch na dusíku. Pokiaľ sa nebudú protónové a uhlíkové signály jadra galantamínu od seba príliš líšiť, uvedú sa nižšie len signály substituentov na dusíku.

Príklad 20 (6R)-N-/erc.-Butyl)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2εή [2]benzazepin-11 -(12H)-karboxamid (4m)

Spôsobom podľa príkladu 11, čas reakcie 3 hodiny, výťažok 0,57 g (85 %); 1.1. 204 - 205 °C; 'H-NMR (CDClj) ô 1,24 (s, 9H);

^,3C-NMR (CDClj) δ 156,4 (s), 50,7 (s), 29,3 (q).

Anál. (C₂₁H₂₈N_:O₄) C, H, N.

Príklad 21 (6R)-N -Etyl-6-hydroxy-3 -metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)-karboxamid (4n)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 3 hodiny, výťažok 0,61 g (98%); 1.1. 137- 139 °C;

Ή-NMR (CDClj) δ 3,14 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 10 Hz, 3H);

¹³C-NMR (CDClj) 157,0 (s), 35,6 (t), 15,3 (q).

Príklad 22 (6R)-N-Cyklohexyl-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazcpine-l 1-(12H)-karboxamid (4o)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 5 hodín, výťažok

0,56 g (79 %); 1.1. 225 - 228 °C;

'H-NMR (CDClj) δ 1,24 (s, 9H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 48.8 (d), 33,4 (t), 33,2 (t), 25,5 (t), 4,8 (t), 24,6 (t).

Príklad 23 (6R)-6-Hydroxy-3-metoxy-N -fcnyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11-(12H)-karboxamid (4p)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 4 hodiny, výťažok 0,34 g (47 %); 1.1. 198 - 199 °C;

'-NMR (CDClj) δ 7,24 (m, 4H), 6,99 (q, J = 4,2 Hz, IH); ¹³C-NMR (CDClj) δ 154,5 (s), 138,7 (s), 128,7 (d), 122,9 (d), 119,7 (d).

Anál. (CjjH₁₄N-O, . H.O) C, H, N.

Príklad 24 (6R)-N-4-Chlórfenyl-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH [ 1 ]benzofuro[3 a,3,2ef| [2]benzazepin-11 -(12H)-karboxamid (4q)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 5 hodín, výťažok 0,16 g (21%).

Ή-NMR (CDClj) δ 17,49 - 6,94 (m, 4H);

^l3C-NMR (CDČl,) ô 154,1 (s), 139,1 (s), 123,4 (s), 122,9 (d), 119,7 (d).

Príklad 25 (6R)-6-Hydroxy-3 -metoxy-N¹ ’ -(S)-(-)cŕmety Ibenzy 1-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1-(12H)-karboxamín (4r)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 6 hodín, výťažok 0,66 g (58 %).

Ή-NMR (CDClj) δ 7,21 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 7,17 (m, IH).

4,91 (m, 1 H), 1,41 (dd, J = 20,0; 12 Hz, 3H);

^,3C-NMR (CDClj) δ 156,6 a 165,4 (s), 144,5 (s), 128,3 a

128,1 (d), 126,5 a 126,4 (d), 125,9 a 125,5 (d), 461 (d),

22,9 a 22,6 (q).

Príklad 26 (6R)-6-Hydroxy-3-metoxy-N-(S)-(-)a-metylbenzyl-5,6,-

9,10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro3a,3,2ef][2]benzazepin-1 l-(12H)-karboxamid (4s)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 6 hodín, výťažok 0,66 g (58 %).

'H-NMR (CDClj) S 7,82 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,61 (d, J = = 6,0 Hz, 2H), 7,43 (m, 4H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 155,4 (s), 134,0 (s), 133,6 (s), 132,5 (s), 128,6 (d). 127,9 (d), 125,9 (d), 125,7 (d), 125,6 (d),

125,6 (d), 121,1 (d).

Príklad 27 (6R)-6-Hydroxy-3-metoxy-N-metyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l ]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11-(12H)-karboxamid (4t)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 3 hodiny, výťažok 0,57 g (99 %); 1.1. 219 - 221 °C.

‘H-NMR (CDClj) δ 6,81 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,71 (d, J = = 8,1 Hz, IH), 6,12 (d, J = 10,3 Hz, IH), 5,81 (dd, J= 10,2;

4,4 Hz), IH), 5,21 (d, J = 15,8 Hz, IH), 4,44 (s, IH), 4,25 (d, J = 5,5, IH), 4,07 (b, IH), 3,72 (s, 3H), 3,66 (m, IH),

2,84 (d, J = 3,4 Hz, 3H); 2,28 (d, J = 11,2 Hz, IH), 2,04 (d, J = 20,1 Hz, IH), 1,88 (d, J = 12,1 Hz, IH), 1,65 (d, J = = 13,9 Hz IH);

^,3C NMR (CDClj) δ 182,2 (s), 147,2 (b), 144,9 (s), 132,4 (s) , 128,2 (d), 126,6 (s), 126,2 (d), 120,5 (d), 111,3 (d),

88.3 (d), 61,7 (d), 55,9 (q), 53,7 (t), 50,5 (t), 48,2 (s), 35,6 (t) , 32,9 (q) 29,7 (t).

Ana1.(C|₈H₂₂N₂O₃S . 0,05 CH₃C₆H₅) C, H, N.

Príklad 28 (6R)-6-Hydroxy-3-metoxy-N‘ '-alkyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-ll-(12H)-karbotioamid (4u)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 5 hodín, výťažok 0,47 g (70 %); 1.1. 192 - 194 °C; rovnaký skelet ako 47, sú uvedené len rozdielne NMR-signály:

'H-NMR (CDClj) δ 6,85 (m, IH), 5,13 (m, 2H), 4,14 (m, 2H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 181,2 (s), 133,7 (d), 116,6 (t), 48,3 (t). Anál. (C20H24N2OJS) C, H, N.

Príklad 29

Dimetylester kyseliny ((6R)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-l 1-(12H)-yl-fumarovej (4v)

Spôsob podľa príkladu 11. K roztoku (+/-)-norgalantamínu (0,5 g, 1,74 mmol) v 40 ml CH₂C1₂ sa pridali 0,37 g (2,61 mmol) dimetylesteru kyseliny but-2-éndiovej, 20 hodín sa miešalo. Rozpúšťadlo sa odstránilo za získania olejovitého produktu, ktorého okamihová chromatografla poskytla 0,28 g (39,1 %) zlúčeniny 4v s 1.1.112 -115 “C 'H-NMR (CDClj) δ 6,63 (dd, J1 = 12,6 Hz, J2 = 8,1 Hz, 2H), 6,02 (dd, J1 =15,9 Hz, J2 = 11,5 Hz, 2H), 4,77 (b, IH), 4,59 (b, IH), 4,22 (d, J = 15,9, IH), 4,13 (b, IH), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (d, J = 15,9 Hz, IH), 3,59 (s, 3H), 3,46 (m, IH), 3,19 (dt, H = 15,1 Hz, 12 = 3,1 Hz, 3H), 2,68 (dd, J1 = 15,8 Hz, J2 = 2,2 Hz, IH), 2,00 (m, IH), 1,54 (m, IH);

¹³C-NMR (CDClj) δ 167,6 a 165,7 (s), 153,0 (s), 146,0 (s),

144.3 (s), 132,9 (s), 128,5 (s), 127,8 (d), 126,4 (d), 121,8 (d), 111,2 (d), 88,6 (d), 86,6 (d), 61,9 (d), 56,9 (t), 55,8 (q), 55,0 (q), 50,2 (q), 48,3 (s), 33,0 (t), 29,8 (t). Anál. C₂₂H₂₅NO₇) C, H, N.

Príklad 30 (6R)-11 -(3-2-(4-Fluór)fenyl-2,5-diazabicyclo[2.2. 1 jheptan-5-yl-propyl)-3-metoxy-5,6,9,10,l 1,12 hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4w)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 4 d, výťažok 0,14 g (63,0%);

'H-NMR (CDClj) 87,21 (m, 2H); 6,68 (m, 3H), 5,0 (s, IH), 4,47 (d, J = 14,0 Hz, IH), 3,90 (m, IH), 3,63 (m, 3H), 3,24 (m, 1 H), 2,04 (m, 3H);

^l3C-NMR (CDClj) @ 168,0 a 167,6 (s), 146,4 (d), 144,1 (s), 127,7 a 127,5 (d), 112,5 a 112,4 (d), 67,0 (t), 57,0 a

56,8 (d), 56,8 a 56,6 (t), 51,8 a 51,6 (t), 36,6 (t); 33,7 a 33,6 (O·

Príklad 31

2-((6R)-6-Hydroxy-3 -metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-l 1 -(12H)-yletylén)~ -malononitril (4x)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 6 hodín, výťažok 0,41 g (64,8%);

Ή-NMR (CDClj) δ 7,12 (m, IH), 6,63 (dd, J! = 12,6 Hz, J₂= 8,1 Hz, 2H), 6,02 (dd, J,= 15,9 Hz, J₂ = 11,5 Hz, 2H), 4,59 (b, IH), 4,22 (d, J = 15,9, IH), 4,13 (b, IH), 3,83 (s, 3H), 3,72 (d, J = 15,9 Hz, IH), 3,46 (m, IH), 3,19 (dt, J! = = 15,1 Hz, J2 = 3,l Hz, 3H), 2,68 (dd, J,= 15,8 Hz, J₂ = 2,2 Hz, IH), 2,00 (m, IH), 1,54 (m IH);

^l3C-NMR (CDClj) δ 157,2 a 156,8 (d), 146,0 (s), 144,3 (s),

132.9 (s), 128,5 (s), 127,8 (d), 126,4 (d), 124,2 (s), 121,8 (d), 116,8 a 116,5 (s), 115,0 a 114,7 (s), 111,2 (d), 88,6 (d),

61.9 (d), 56,9 (t), 55,8 (q), 48,3 (s), 33,0 (t), 29,8 (t).

Príklad 32

Dietylester kyseliny 2-((6R)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l ]benzoťuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-l 1 -(12H)-ylmetylén)-malonovej (4y)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 21 hodín, výťažok 0,46 g (63,3 %), 1.1. 145 - 146 °C, rovnaký skelet ako zlúčenina 4v, opísané len rozdielne NMR-signály: 'H-NMR (CDClj) δ 6,83 (s, IH), 3,43 (m, 6H); ^,3C-NMR (CDClj) δ 181,2 (s), 133,7 (d), 116,6 (t), 48,3 (t). Anál. (C₂₂H₂₅NO₇.0,25 C₆H₎₄O) C, H, N.

Príklad 33

Etylester kyseliny 3-((6R)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,-10-tetrahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11 -(12H)-yl-akrylovej (4z)

Spôsob podľa príkladu 11, čas reakcie 20 hodín, výťažok 0,30 g (46,2 %), 1.1. 121 - 122 °C, rovnaký skelet ako zlúčenina 4v, opísané len rozdielne NMR-signály: 'H-NMR (CDClj) δ 7,40 (dd, J, = 16,0 Hz, J₂= 2,0 Hz, IH), 4,68 (d, J = 16,0 Hz, IH), 4,10 (m, 2H), 1,28 (m, 3H); ^,3C-NMR (CDClj) ô 169,3 a 167,8 (s), 161,1 (d), 97,5 (d), 59,0 (t), 14,5 a 14,3 (q).

Spôsob E

Roztok (+/-)-norgalíintamínu (0,5 g, 1,83 mmol), 0,51 g (3,66 mmol) uhličitanu draselného, (2,20 mmol) jodidu sodného a alkylhalogenidu (2,20 mmol) v acetóne (20 ml) sa varil 12 hodín pod refluxom a zahustil sa. Zvyšok sa rozpustil v 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a extrahoval sa 1 x 20 ml AcOEt. Hodnota pH vodných fáz sa nastavila > 8,5 koncentrovaným amoniakom a extrahovali sa AcOEt (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom chloridu sodného, sušili (Na₂SO₄), zahustili a čistili MPLC.

Zlúčeniny 4ab-4ah a 4an-4aq obsahujú základný skelet galantamínu ako 4aa, líšia sa však v substituentoch na dusíku. Keď protónové a uhlíkové signály jadra galantamínu sa nebudú od seba príliš líšiť, uvedú sa nižšie len NMR-signály substituentov na dusíku.

Príklad 34 Etyl-2-((6R)-6-bydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-l l-(12H)-yl)acetát (4ac)

Podľa spôsobu E s použitím etylchlóracetátu a s reakčným časom 1 hodina sa získa 0,48 g (73 %) zlúčeniny; 'H-NMR (CDClj) δ 4,10 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,21 (t, J = = 7,3 Hz, 3H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 170,7 (s), 60,4 (t), 58,0 (t), 14.1 (q).

Príklad 35

Predpis substitúcie v pozícii 1, priame zavedenie nových substituentov

3.2.1.1 [4aS-(4oa,6ft8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-l-(N,N-dimetylamino)-3-metoxy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin-6-ol,l-(N,N-dimetylamino)-galantamín (MH-7)

Počas miešania magnetom sa všetky reaktanty (320 mg, 1,06 mmol 1-aminogalantamínu 4, 0,50 ml kyseliny mravčej v 2 ml vody, 0,25 ml 37 % formaldehydu) rozpustené v 10 ml vody spoločne ohriali na 70 °C. Po 4,5 hod. sa nastavilo bázické pH koncentrovaným vodným roztokom amoniaku, pričom sa vylúčila biela zrazenina zo žltého roztoku. Reakčná zmes sa úplne extrahovala etylacetátom, spojené organické fázy sa sušili síranom sodným, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odsalo.

Rezultujúca zmes látok sa oddelila na stĺpci silikagélu (CHC1₃ : metanol = 1 : 1) a nakoniec sa destilovala vo vysokom vákuu. Výťažok 0,17 g (0,52 mmol = 49 % teórie) svetložltého oleja Ci₉H₂₆N₂O₃ [330,43] DC: R_f = 0,49 (CHCI,: MeOH = 1:1)

B .p.: 180 °C/0,01 Torr oD²⁰ [c = 0,1 CHa3] = -156,36° FID-čísla : OH : MHEMOF. 016, ¹³C : MHEM1F. 002, DEPT : MHEM2F. 002 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 6,57 (s, 1H), 6,08 (dd, J = = 10,3, 1,0 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 10,3, 4,8 Hz, 1H), 4,56 (bs, 1H), 4,45 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,12 (bs, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,55 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,12 (td, J = 13,1, 1,7 Hz, 1H), 2,97 (dt, J = 14,1, 3,5 Hz, 1H), 2,72 - 2,53 (m, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,62 (ddd, J = 13,6,3,8,2,1 Hz, 1 H);

¹³C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 147,1 (s), 143,2 (s), 142,0 (s), 133,7 (s), 127,3 (d), 127,2 (d), 124,2 (s), 103,9 (d), 88,3 (d), 62,0 (d), 55,9 (q), 54,4 (t), 54,1 (t), 48,4 (s), 45,7 (q),

44,2 (q), 34,8 (t), 29,8 (t)

Príklad 37 (4aS,6R,8aS)-l l-(3-Aminoetyl)-3-metoxy-5,6,9,10,-l 1,12-hexahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (4af)

Spôsob F, reakčná spoluzlúčenina 4ad, čas reakcie 1 hodina; výťažok 0,31 g (59,2 %); 1.1. 47 - 51 °C; 'H-NMR (CDClj) δ 2,69 (m, 2H), 1,92 (b, 2H); ^l3C-NMR (CDClj) δ 51,9 (s), 38,0 (t).

Príklad 40

Etyl-3 -((6R)-6-hydroxy-3 -metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl )-propanoát (4ai)

Spôsob B, čas reakcie 4 hodiny; výťažok 0,64 g (47,5 %); 'H-NMR (CDClj) δ 4,15 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, 7,0 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6 Hz, 3H); ^,3C-NMR (CDClj) δ 172,4 (s), 60,3 (t), 57,3 (t), 32,9 (t),

14,1 (q).

Príklad 41 t-Butyl-3-((6R)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l l(12H)-yl)-propanoát (4aj)

Spôsob B, čas reakcie 5 hodín, výťažok 0,83 g (60,0 %); ‘H-NMR (CDClj) δ 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,0 Hz,2H), 1,43 (s, 9H);

^,3C-NMR (CDClj) δ 172,0 (s), 80,5 (s), 57,7 (t), 34,2 (t), 28,0 (q). Anál. (C₂₄Hj₃NO₅) C, H, N.

Príklad 42

3-((6R)-6-Hydroxy-3-mctoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)-N -izo-propylpropanamid (4ak)

Spôsob B, čas reakcie 18 h; výťažok 0,55 g (78,7 %); 'H-NMR (CDClj) ó 3,81 (m, 1 H), 2,79 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 12,0 Hz, 6H); ^l3C-NMR (CDClj) ó 171,4 (s), 56,9 (t), 40,7 (d), 33,2 (t),

22.7 (q).

Príklad 43

3-((6R)-6-Hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3 a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)-N¹ -t-butyl-propanamid (4al)

Spôsob B, čas reakcie 24 h; výťažok 0,37 g (51,2 %): Ή-NMR (CDC1₃) ô 2,76 (t, 6,0 Hz, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,28 (s, 9H);

^,3C-NMR(CDC1₃) δ 171,4 (s), 51,4 (t), 50,3 (s), 33,5 (t),

28.7 (q).

Príklad 44

-((6R)-6-Hydroxy-3 -metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[ 1 ] -benzofuro[3a,3,2-ef[[2]benzazepin-ll(12H)-yl) propannitril (4am)

Spôsob B, čas reakcie 4 hodiny; výťažok 0,53 g (90,6 %); 'H-NMR (CDClj) δ 2,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H);

^,3C-NMR (CDClj) ô 118,7 (s), 51,6 (t), 46,6 (t), 16,7 (t).

Príklad 45 (6R)-1 l-(3-Hydroxypropyl)-3-metoxy-5,6,9,10,l 1,12-hexahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef)[2]benzazepin-6-ol (4an)

Spôsob F, reakčná spoluzlúčenina 4ai, čas reakcie 7 hodín; výťažok 0,21 g (47,7 %);

'H-NMR (CDClj) δ 3,77 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,02 (m, 2H); '-’C-NMR (CDClj) ô 63,9 (t), 57,3 (t), 29,8 (t).

Príklad 46 (6R)-11-(3-Aminopropyl)-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepín-6-oi (4ao)

Spôsob F, reakčná spoluzlúčenina 4am, čas reakcie 1 hodina; výťažok 78 mg (52,8 %);

'H-NMR (CDClj) ô 3,22 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); ^,3C-NMR (CDClj) δ 51,3 (t), 37,8 (t), 29,3 (t).

Príklad 47 (6R)-11 -(3-Piperidin-1 -y 1-propyl)-3 -metoxy-5,6,9,10-hexahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3 a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol (4ap)

Spôsob E, čas reakcie 3 d (dni); výťažok 0,36 g (53,2 %); 'H-NMR (CDClj) δ 2,68 (m, 8H), 1,77 (m, 6H), 1,50 (m, 2H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 57,4 (t), 44,1 (t), 49,2 (t), 24,7 (t),

23,4 (t), 23,3 (t).

Príklad 48

Stupeň 1; (4a,S,6R8aS)-3-metoxy-5,6,9,10,ll,12-hexahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin-6-ol, (-)-norgalantamín (8)

Metóda 1

K roztoku 10,92 g (40,0 mmol) rac. norgalantamínu (4) v 40 ml metanolu sa prikvapkáva roztok kyseliny (+)-0,0-di-p-toluoylvínnej 7,72 g (20,0 mmol) v 15 ml metanolu a hneď sa premyje 1 ml metanolu. Roztok sa naočkuje kryštálikom (bez očkovania kryštálom môže čas tvorby trvať viac týždňov) a nechá sa dva dni stáť pri 4 °C. Potom sa sklenenou tyčinkou trie a nechá sa stáť ďalšie dva dni pri 4 °C, pričom vždy sa trie sklenenou tyčinkou. Nakoniec sa vyzrážaná soľ odsaje, trikrát premyje ľadovým metanolom a doplní sa 100 ml vody. Bázická hodnota pH vodnej fázy sa nastaví koncentrovaným vodným amoniakom a trikrát sa extrahuje vždy 60 ml etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa (Na₂SO₄/aktivne uhlie), prefiltrujú a odparia, čím sa získa 2,9 g (37,5 % teórie) bezfarebných kryštálov (-)norgalantamínu (8).

Metóda 2

K roztoku galantamínu (1) (20,0 g, 70 mmol) v CH₂C1₂(350 ml) sa pridá m-CPBA (obsah peroxidu 76 %, 15,6 g, 70 mmol) a číry roztok sa mieša 40 min. pri izbovej teplote. V tomto štádiu je premena na N-oxid kvantitatívna, ako to bolo stanovené pomocou HPLC. Potom sa pridal roztok FeSO₄*7H₂O (9,7 g, 35 mmol) v metanole (100 ml). Zmes sa miešala 20 min., zmiešala s 2N kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), prchavé podiely (CH₂C1₂ a metanol) sa odparili pri zníženom tlaku a potom sa zmes premyla éterom (3 x 100 ml). Vo vodnom roztoku sa nastavila koncentrovaným amoniakom hodnota pH > 8,5 a potom sa extrahovalo CH₂C1₂ (3 x 100 ml) a CH₂C1₂ : metanol= 9 : 1 (3 x x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom chloridu sodného (200 ml), sušili Na₂SO₄ a zahustili sa za získania kryštalického produktu (18,2 g, 96 % teórie), ktorý pozostáva zo zmesi 92 : 8 norgalantamínu a galantamínu. MPLC (CHClj) : MeOH : EtjN = 98 : 1,25 : 0,5, 16,1 g (84,7 %) norgalantamín (8) 'H-NMR (CDClj) ô 56,62 (b, 2H), 6,02 (m, 2H), 4,61 (b, IH), 4,14 (t, J = 4,3 Hz, IH), 3,98 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 2,69 (d, J = 15,7, IH), 2,10 - 1,63 (m, 4H);

^,3C-NMR (CDClj) δ 146,2 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 131,7 (s), 127,8 (d), 126,8 (d), 120,8 (d), 11,1 (d), 88,4 (d), 61,9 (d), 55,9 (q), 53,3 (t), 48,5 (s), 46,7 (t), 39,4 (t), 29,9 (t).

Stupeň 2: (4a,S,6R8aS)-3-metoxy-ll-fenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH [ 1 ]benzofuro[3 a,3,2ef] [ 2]benzazepin-6 -ol (8a)

K roztoku 1,0 g zlúčeniny 8 (-)-norgalantaminu v 50 ml CH₂C1₂ sa pridali 0,28 g kyseliny benzoovej (7,2 mmol), 0,6 ml pyridínu (7,2 mmol), 0,67 g acetátu medi (3,6 mmol) a molekulové sito (1,0 g). Reakčná zmes sa miešala 3 dni pri izbovej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla 3 x 10 ml CH₂CL. Filtrát sa extrahoval 3 x 50 ml zriedeného roztoku amoniaku. Spojené vodné fázy sa extrahujú 3 x 50 ml CH₂Cl₂, organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, sušia síranom sodným a zahustia. MPLC poskytla 0,33 g (26,4 %) zlúčeniny 8a. 1.1. 178 - 180 °C;

'H-NMR (CDClj) δ 7,18 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,67 (dd, J, = 33,8 Hz, J₂ = 7,6 Hz, 2H), 6,05 (b, 2H), 4,66 (b, IH), 4,53 (m, IH), 4,19 (d, J = 15,3 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 3,81 (d, J = 15,3 Hz, IH), 3,33 (m, 1 H), 2,68 lm, IH), 2,07 (m, 3H), 1,62 (m, IH);

^,3C-NMR (CDClj) δ 158,2 (s), 145,9 (s), 144,5 (s), 133,0 (s), 129,4 (s), 128,9 (d), 128,1 (d), 126,9 (d), 126,1 (d),

121.1 (d), 116,0 (d), 111,4 (d), 88,6 (d), 61,9 (d), 57,0 (t),

55,9 (q), 50,6 (t), 48,2 (s), 32,8 (t), 29,9 (t). Anál. (C₂₂H₂jNO₃.0,75 H₂O) C, H, N.

Príklad 49 (4a,S,6R,8aS)-3-Metoxy-l l-tiofenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (8b)

Zlúčenina sa pripravila ako zlúčenina 8a, čas reakcie bol 3 dni, výťažok 0,14 g (28,0 %). Opisujú sa len NMR-signály odlišné od 8a 'H-NMR (CDClj) δ 7,23 (m, IH), 6,92 (t, J = 3,0 Hz, IH), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, IH);

¹³C-NMR (CDClj) δ 145,7 (s), 127,6 (d), 126,2 (d), 125,0 (d). Anál. (C₂₀H_2]NO₃S) C, H, N.

Príklad 50 (4a,S,6R,8aS)-l l-Benzoyl-piperidin-4-yl)-3-mctoxy-5,6,9,-

10.1 l,12-hexahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2-efj [2]benzazepin-6-ol (8c)

1-Benzoyl-piperidin-4-ón (0,34 g, 1,7 mmol), 0,47 g izopropylátu titánu (1,7 mmol) a 3,6 g (1,3 mol) zlúčeniny 8 sa taví 30 min. pri 110 °C. Po ochladení pri izbovej teplote sa pridal roztok kyanoborohydridu sodného (65 mg, 0,9 mmol) vo vysušenom etanole (10 ml) a reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote. Po pridaní 2 ml vody sa odfiltrovala zrazenina, filtrát sa zahustil a zvyšok sa zriedil 20 ml EtOAc a znovu sa filtroval. Číry roztok sa zahustil. MPLC poskytla 0,24 g (38,8 %) zlúčeniny 8c. 'H-NMR (CDClj) δ 7,52 - 7,31 (m, 5H), 6,65 (b, 2H), 6,08 (m, 2H), 4,64 (b, IH), 4,22 - 3,90 (m, 4H), 3,82 (s, 3H),

3,37 (m, 2H), 3,01 - 2,62 (m, 5H), 2,10 - 1,82 (m, 5H), 1,67 až 1,42 (m, 2H);

^l3C-NMR (CDClj) δ 170,1 (s), 145,8 (s), 144,0 (s), 136,0 (s), 133,1 (s), 129,4 (d), 128,8 (d), 128,4 (d), 128,3 (d),

127,6 (d), 126,7 (d), 121,6 (d), 111,2 (d), 88,6 (d), 61,9 (d),

55.8 (q), 55,6 (t), 48,3 (t), 30,8 (t), 29,8 (t).

Príklad 51

Fenylester kyseliny (4a,S,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,-

9,10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef|[2]benzazepin-1 l(12H)-karboxylovej (8e)

K roztoku 0,5 g zlúčeniny 8 (1,74 mmol) v 50 ml CHCI₃ sa pridali 2,5 g hydrogenuhličitanu sodného (29,8 mmol) a 1,84 ml fenylchlorformiátu (14,6 mmol). Zmes sa riadne miešala a 2 hodiny sa varila pod refluxom a potom sa zriedila vodou (30 ml). Fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala 2 x 30 ml CH₂C1₂ a spojené organické fázy sa premyli IN kyselinou chlorovodíkovou, sušili síranom sodným a za zníženého tlaku sa zahustili za získania surového produktu. MPLC (CH₂C1₂ : MeOH = 99 : 1) poskytla 0,58 g (84,2 %) zlúčeniny 8e.

'H-NMR (CDClj) δ 7,51 - 7,04 (m. 5H), 6,82 (dd, J = 24,0 Hz, J₂ = 6,0 Hz, 2H), 6,04 (b, 2H), 4,91 (b, IH), 4,69 (d, J = = 6,0 Hz, 2H), 4,20 (b, IH), 3,83 (s, 3H), 3,42 (m, IH), 3,19 (m, IH), 2,43 -1,90 (m, 4H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 151,3 (s), 146,6 (s), 145,7 (s), 130,5 (s), 130,1 (s), 129,4 (d), 129,3 (d), 125,9 (d), 125,3 (d), 125,0 (d), 121,6 (d), 111,9 (d), 88,3 (d), 62,8 (d), 57,7 (t),

55.9 (q), 53,4 (t), 49,3 (s), 43,3 (t), 32,7 (t).

Príklad 52

O-Fenylester kyseliny (4a,S,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrah ydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef]-[2]-benzazepin-1 l(12H)-karbotionovej (8f)

K roztoku zlúčeniny 8 (1,74 mmol) v 25 ml CHC1₃ sa pridali 0,24 ml chlorthionformiátu (1,74 mmol) a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pod dusíkom. Rozpúšťadlo sa oddelilo za získania bezfarebného oleja, ktorý okamihovou chromatografiou poskytol 0,50 g (71,2 %) zlúčeniny 8a. ’H-NMR (CDClj) δ 7,48 - 7,12 (m, 3H), 7,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,04 (b, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,71 (d, J = 26,0 Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,51 -2,09 (m,4H);

¹³C-NMR (CDClj) ô 187,5 a 187,4 (s), 153,8 a 153,7 (s),

146,7 a 146,6 (s), 145,8 a 145,7 (s), 131,3 a 130,6 (s), 130,2 a 129,5 (s), 129,2 a 129,1 (d), 126,0 a 125,9 (d), 125,0 a

124.9 (d), 122,7 a 122,6 (d), 121,6 a 120,4 (d), 115,3 (d), 112,0 (d), 84,4 a 84,2 1 d), 63,1 a 62,9 (d), 55,9 (q), 51,5 (t),

49,5 a 49,3 (s), 47,8 (t), 36,9 (t), 33,1 (t).

Príklad 53

Metylester kyseliny (4a,S,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,-

9,10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-1 l(12H)-karboxylovej-9-H-fluor-9-yl (8g)

K roztoku 0,5 g zlúčeniny 8 (1,8 mmol) a 2,5 ml trietylamínu (1,8 mmol) v 20 ml CH₂C1₂ sa pridalo 0,5 g 9-fluorenylmetyloxykarbonylchloridu (20 mmol) a 30 min. sa miešal pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustila, zvyšok sa zriedil 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a extrahoval sa 5 x 50 ml CH₂C1₂. Organické fázy sa spojili, premyli sa roztokom chloridu sodného, sušili sa síranom sodným a zahustili sa za získania 0,88 g (99,2 %) zlúčeniny 8 g. 1.1. 76 - 79 °C; al) = -33,0;

’H-NMR (CDClj) 1,72 (dd, J = 13,5; 5,0 Hz, 1H), 1,80 až 2,10 (m, 2H), 2,69 (dd, J = 13,5; 5,0 Hz, 1H), 3,20 - 3,45 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 - 4,35 (m, 3H), 4,40 - 4,52 (m, 2H), 5,78 - 6,05 (m, 2H), 6,22 - 6,82 (m, 2H), 7,19 - 7,82 (m, 8H);

”C-NMR (CDClj) δ 155,1 (s), 144,4 (s), 144,0 (s), 141,4 (s), 134,0 (s), 129,1 (s), 128,1 (s), 128,0 (d), 127,6 (d),

126,4 (d), 124,9 (d), 124,7 (d), 121,0 (d), 119,9 (d), 111,1 (d), 88,3 (d), 66,9 (t), 61,9 (d), 56,0 (q), 51,5 (t). 48,3 (s),

47,3 (d), 45,9 (t), 36,4 (t), 29,7 (t).

Príklad 54 l-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metc>xy-5,6,9,10-tetrahydrQ-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l l(12H)-yI)pent-4-en-1-on (8h)

K roztoku 1,0 g zlúčeniny 8 (3,7 mmol) a 0,51 ml (3,7 mmol) trietylamínu v 40 ml CH₂C1₂ : MeOH = 5 : 2 sa pri 0 °C pridalo 0,97 ml (5,1 mmol) pent-4-énkyanohydridu a miešal sa 20 min. Reakčná zmes sa zriedila 20 ml CH₂C1₂ a extrahovala sa 2 x 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fázy sa extrahovali 2 x 40 ml CH₂C1,, spojené organické fázy sa premyli roztokom chloridu sodného, sušili sa síranom sodným a zahustili za získania 1,24 g (95,3 %) zlúčeniny 8h.

’H-NMR (CDClj) δ 6,66 (b, 2H), 5,98 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,66 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,41 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,11 (b, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,17 (t, J= 17,7 Hz, 1H), 2,76 - 2,15 (m, 5H), 1,92 (m, 3H);

^I3C- NMR (CDClj) δ 171,7 (s), 146,8 (s), 144,6 (s), 137,3 (d), 132,4 (s), 128,1 (s), 128,0 (d), 126,3 (d), 120,3 (d),

114.9 (d), 111,0 (d), 88,2 (d), 61,7 (d), 55,8 (q), 52,7 (t),

48,2 (s), 44,6 (t), 35,7 (t), 33,2 (t), 29,7 (t), 28,8 (t).

Príklad 55 l-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef][2]bcnzazepin-11 [ 12H)-karboxamid (8i)

V suspenzii 0,5 g zlúčeniny 8 (1,8 mmol) v 25 ml vody sa nastavila hodnota pH = 3 2N kyselinou chlorovodíkovou a pridali sa 0,23 g (3,6 mmol) kyanidu sodného. Reakčná zmes sa miešala 25 hodín pri izbovej teplote a potom sa koncentrovaným amoniakom nastavila hodnota pH okolo

8,5 a nakoniec sa extrahovala 3 x 20 ml CH₂C1₂. Spojené vodné fázy sa extrahovali roztokom chloridu sodného, sušili sa síranom sodným a zahustili. MPLC (CHC1₃ : MeOH (NH₃) = 95 : 5) poskytla 0,38 g (66 %) zlúčeniny 8i. Ή-NMR (CDClj) δ 6,67 (dd, J =12,8; 8,1 Hz, 2H), 6,00 (dd, J = 15,1; 10,4 Hz, 2H), 4,68 (b, 1H), 4,51 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,35 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,41 (b, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,72 (d, J = 13,8 Hz, 1H); ¹³C-NMR (CDClj) δ 158,1 (s), 146,8 (s), 144,5 (s), 132,3 (s) , 128,6 (s), 128,0 (d), 126,2 (d), 120,3 (d), lll,l (d), 88,1 (d), 61,6 (d), 55,8 (q), 51,9 (t), 48,3 (s), 45,6 (t), 36,3 (t) , 29,7 (t).

Príklad 56 (4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-N’¹ -metyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11 (12H)-karbotioamid (8j)

Spôsob podľa príkladu 142, čas reakcie 4 hodiny, výťažok 1,02 g (88 %); t. t. 229 - 230 °C; spektrá H-NMR a ^l3C-NMR boli zhodné so spektrami zlúčeniny 4t. Anál. C,₈H₂₂N₂O₃S . 0,2 CH₃C_čHj) C, H, N.

Príklad 57 (4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-N¹¹-izopropyl-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-1 l(12H)karboxamid (8k)

Spôsob A, čas reakcie 3 hodiny, výťažok 1,86 g (71 %); spektrá H-NMR a ¹³C-NMR boli zhodné so spektrami zlúčeniny 4i.

Príklad 58 (4a,S,6R,8aS)-N”-t-Butyl-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef)[2]benzazepin-11(12H)-karboxamid (81)

Spôsob A, čas reakcie 3 hodiny, výťažok 1,63 g (60 %);

1.1. 106 - 108 °C; Ή-NMR a ^,3C-NMR spektrá boli zhodné so spektrami zlúčeniny 4m.

Príklad 59 (4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-N”-2-trifluórmetyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]-benzazepin-11(12H)-karboxamid (8m)

Spôsob A, čas reakcie 5 hodín, výťažok 0,60 g (59 %); 'H-NMR (CDClj) δ 8,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,02 (m, 1H);

¹³C-NMR (CDClj) ô 153,6 (s), 137,6 (s), 127,6 (d), 126,1 (d), 123,0 a 117,8 (s), 122,3 (d), 119,8 (s), 111,3 (d).

Príklad 60 Metyl-(4a,S,6R,8aS)-N”-kyano-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-11(12H)-karboximidotioát (8n)

Zlúčenina bola pripravená spôsobom opísaným pre zlúčeninu 3bi. Čas reakcie 3 dni, výťažok 0,90 g (33,2 %); Ή-NMR (CDClj) δ 6,72 (m, 2H), 5,98 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,62 (m, 2H), 4,14 (b, 1H), 3,92 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,99 (m, 3H);

”C-NMR (CDClj) δ 146,2 (s), 144,9 (s), 131,7 (s), 128,7 (d), 125,8 (s), 125,5 (d), 121,8 (d), 111,2 (d), 88,1 (d), 61,6 (d), 55,8 (q), 51,2 (t), 49,7 (t), 47,9 (s), 29,6 (t), 16,1 (q).

Príklad 61 (4a,S,6R,8aS)-l l-(Cyklopropylmetyl)-3-metoxy-5,6,-9,l 0-tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (8o)

Spôsob podľa príkladu E, čas reakcie 36 hodín, výťažok 0,12 g (29,0 %); rovnaký skelet ako 4aa, opísali sa len rozdielne NMR-signály.

’H-NMR (CDClj) ô 3,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,91 (m, IH), 0,53 (d, J = 12 Hz, 2H), 0,11 (d, J = 6 Hz, 2H);

^l3C-NMR (CDClj) δ 57,2 (t), 9,8 (d), 4,7 (t), 4,1 (t).

Príklad 63 3-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tettahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3 a,3,2cf| [2]benzazepin-11 (12H)-yl) etánnitril (8r)

Spôsob ako v príklade E, čas reakcie 2 hodiny, výťažok 1,67 g (61,1 %); t. t. 169 - 171 °C; 'H-NMR a ’³C-NMR boli identické so zlúčeninou 4ad. Anál. (C₁₈H₂₀N₂O₃. 0,67 H₂O) C, H, N.

Príklad 64 l-(2-Fenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-((4a,S,6R,8aS)-6-hydroxy-3 -metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]-benzofuro[3a,3,2-ef)[2]benzazepin-11 (12H)-yl)-l -etanón (8s)

Spôsob ako v príklade E, čas reakcie 3 dni, výťažok 0,68 g (37,8 %); 1.1. 85 - 89 °C; op = -169,3, rovnaký skelet ako 4aa, opísané len rozdielne NMR-signály: ’H-NMR (CDClj) δ 7,21 (m, 2H), 6,68 (m, 3H) 5,0 (s, 1 H), 4,47 (d, J = 14,0 Hz, IH), 3,90 (m, IH), 3,63 (m, 3H), 3,24 (m, 1 H), 2,04 (m, 3H);

¹³C-NMR (CDClj) ô 168,0 a 167,6 (s), 146,4 (d), 144,1 (s),

127,7 (d), 127,5 (d), 112,5 (d), 112,4 (d), 67,0 (t), 57,0 a

56,8 (d), 56,8 a 56,6 (t), 51,8 a 51,6 (t), 36,6 (t); 33,7 a 33,6 (t). Anál. (C₂₉HjjNjO₄. 0,33 H₂O) C, H, N.

Príklad 65 (4a,S,6R,8aS)-l l-(3-Aminoetyl)-3-metoxy-5,6,9,10,l 1,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef|[2]benzazepin-6-ol)(8t)

Spôsob podľa príkladu F, reakčný partner zlúčeniny 8r; čas reakcie 18 hodín, výťažok 1,01 g (66,1 %); 1.1. 72 - 75 °C; Od = -71,58, ’H-NMR. a C-NMR bob 2hodné so zlúčeninou 4af. Anál. (Ci₈H₂₄N₂O₃. 0,65 EtOH. 0,05 CH₂C|₂)) C, Η,Ν.

Príklad 66 (4a,S,6R,8aS)-l l-(2-Morfolin-4-yl-etyl)-3-metoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3 a,3,2-ef] [2] -benzazepin-6-ol (8u)

Spôsob podľa príkladu E, čas reakcie 2 dni, výťažok 1,77 g (63,6%); 1.1. 101 - 104 °C; cŕ₂₀ = -110,9.

’H-NMR a ^l3C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 4ag. Anál. (C₂₂Hj₀N₂O₄.0,15 CH,C1₂) C, H, N.

Príklad 67 (4a,S,6R,8aS)-l l-(2-Fenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]-heptan-5-yl-etyl)-3-metoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[ 1 ]-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (8v)

Spôsob podľa príkladu F, reakčný partner zlúčeniny 8s, čas reakcie 30 min., výťažok 0,26 g (50,8 %); t. t. 72 až 75 °C; a₂₀ = -131,6, ’H-NMR a ¹³C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 4ah. Anal.(C₂₉Hj₅NjOj. 0,35 CH₂C1₂. 0,5 Et₃N) C, H, N.

Príklad 68

3-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]bcnzazepin-l l(12H)-yl)-propánová kyselina (8w)

Roztok 8w (0,5 g, 1,25 mmol) sa pridal do CH₂C1₂(20 ml) v trifluóroctovej kyseline (5 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote a poskytla koncentrát 0,3 7 g (64,5 %) zlúčeniny 8w: rovnaký skelet ako 4aa, opísané len rozdielne NMR-signály: ’H-NMR (CDClj) ô 8,95 (b, IH), 2,82 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).

Príklad 69 t-Butyl-3-((4a,S,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofúro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-propanoát (8x)

Spôsob B, čas reakcie 6 hodín, výťažok 0,74 g (53,2 %); ’H-NMR a ¹³C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 4aj.

Príklad 70 (4a,S,6R,8aS)-ll-(3-Hydroxypropyl)-3-metoxy-5,6,9,10,-11,12-hexahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3 a, 3,2ef] [2] -benzazcpin-6-ol (8z)

Spôsob E, čas reakcie 4 dni, výťažok 0,32 g (56,7 %) ď = 90,0; ’H-NMR a ^,3C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 4an.

Príklad 71 (4a,S,6R,8aS)-ll-((3-Dimetylamino)propyl-3-metoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3 a, 3,2-ef] [2] -benzazepin-6-ol (8aa)

Spôsob E, čas reakcie 24 hodín, výťažok 0,45 g (51,6 %); rovnaký skelet ako 4aa, opísané len rozdielne NMR-signály ’H-NMR (CDClj) ô 2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,82 (m, 2H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 55,6 (t), 53,4 (t), 45,0 (q), 25,3 (t).

Príklad 72 (4a,S,6R,8aS)-3-Metoxy-l 1 -(3-piperidin-l -yl-propyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol (8ab)

Spôsob E, čas reakcie 3 dni, výťažok 1,77 g (54,7 %); t. t. 84 - 92 °C; α°₂₀ = -50,64; ’H-NMR a ^l3C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 4an. Anál. (C₂₄H₃₄N₂O₃ . 3C₄H₆O₆) C, H, N.

Príklad 73 (4a,S,6R,8aS)-l 1 -(3-2-(4-Fluór)fenyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]heptan-5-yl-propyl)-3-metoxy-5,6,9,10,ll,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (8ac) Spôsob E, čas reakcie 4 dni, výťažok 1,77 g (59,3 %); 1.1. 84 - 92 “C; oP₂₀ = -50,64; ’H-NMR a ¹³C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 4aq. Anál. (CjoHj₆FNjOj . 2CJ-CCF . 2EtjN) C, H, N.

Príklad 74 (4a,R,6S,8aR)-3-Metoxy-5,6,9,10,ll,12-hexahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3 a,3,2-ef] [2]benzazepin-6ol,(+)norgalantamín (9) bol vyrobený a opísaný v 8: výťažok 5,35 g (74,2 %); H-NMR a ^l3C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 8.

Príklad 75 (4a,R,6S,8aR)-6-Hydroxy-N¹¹ -izopropyl-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3 a,3,2 ef] [2]benzazepin-1 l-(12H)-karboxamid (9a)

Spôsob A, čas reakcie 3 hodiny; výťažok 1,03 g (79 %); ’H-NMR a ¹³C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 41.

Príklad 76 (4a,R,6S,8aR)-N-t-Butyl-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1-(12H)-karboxamid (9b)

Spôsob A, čas reakcie 3 hodiny; výťažok 0,85 g (63 %);

’H-NMR a ¹³C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 4m.

Príklad 77 (4a,R,6S,8aR)-3-Metoxy-l 1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol (9c)

Spôsob E, čas reakcie 2 dni; výťažok 0,12 g (53,2 %);

’H-NMR a ¹³C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 4ag.

Príklad 78 (4a,R,6S,8aR)-l 1 -((3-dimetyIamino)propyl)-3-metoxy-5,6,9,10,1 l,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-cf][2]-benzazepin-6-ol (9d)

Spôsob E, čas reakcie 22 hodín; výťažok 0,19 g (44,6 %);

'H-NMR a ⁿC-NMRboli zhodné so zlúčeninou 8aa.

Príklad 79 (4a,R,6S,8aR)-11 -(3-Piperidin-1 -yl-propyl)-3-metoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH [ 1 ]benzofuro[3 a,3,2-ef] [2]-bcnzazepin-6-ο)(9e)

Spôsob E, čas reakcie 20 hodín; výťažok 0,33 g (75,0 %); ’H-NMR a ¹³C-NMR boli zhodné so zlúčeninou 4ap.

Príklad 80

Krok 1: 2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy) benzaldehyd

CsHjBrO, c„n,_tao,

231.05fl/nw> 273.13 ς/md

2-Bróm-5-hydroxy-4-metoxybenzaldehyd (100,0 g, 433 mmol), 2-brómpropán (160,0 g, 1,30 mol) a uhličitan draselný (300,0 g, 2,16 mol, bezvodý čerstvo zomletý) sa miešajú v acetonitrile (1200 ml) 48 hodín pri 60 °C.

Reakčná zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelí na vodu (800 ml) a éter (800 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (2 x 300 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 500 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 500 ml), sušia sa (síran sodný/aktivne uhlie), filtrujú a zvyšok získaný po oddestilovani rozpúšťadla sa kryštalizuje z metanolu (500 ml). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bledoružových kryštálov (98,1 g, 83 %).

DC: Petroléter: etylester kys. octovej = 3 : 1, Rf = 0,75 ’H NMR (CDCljí: ô 10,13 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,61 (Septet, J = 6,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,38 (d, J = - 6,4 Hz, 6H);

¹³C-NMR (CDClj): 3 19u.8 (d), 155,6 (s), 147,1 (s), 126,4 (s), 120,0 (s), 115,8 (d), 113,7 (d), 71,5 (d), 56,4 (q), 21,8 (q)

Krok 2: 2-bróm-4-metoxy-5-(l -metyletoxy)benzol

273.13 jj/mol 275.14 gŕmol

K suspenzii borohydridu sodného (1,67 g, 44,1 mmol) v bezvodom etanole (60 ml) sa pri 15 °C pridáva počas 15 min. 2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)benzaldehyd (6,0 g, 22,0 mmol) a zmes sa mieša hodinu pri izbovej teplote.

Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok rozdelí na nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a éter (100 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 40 ml), spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml), vodou (1 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a filtrujú. Po oddestilovaní rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (5,575 g, 95 %) s 1.1.: 67 - 69 °C. DC: Petroléter: etylester kys. octovej = 4:1, Rf = 0,25 Ή NMR (CDClj): ô 7,00 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,50 (Septet, J = 6,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,34 (d, J = = 6,4, Hz 6H);

^l3C NMR (CDClj): 3 150,1 (s), 146,5 (s), 131,8 (s), 116,1 (s), 115,9 (d), 112,6 (s), 71,7 (t), 64,3 (d), 56,0 (q), 21,8 (q) MT-44 JOS 1693

CnH₁₅BrO₃vypočítané C, 48,02; H, 5,50 nájdené C, 48,11; H, 5,29

Krok 3: 1-bróm-2-(chlórmetyl)-5-metoxy-4-(l-metyl-eto-

Cj.H_wBrOj Ο,,Η,,ΒΛΚ),

275.14 fl/mal 293.59 s/mol

K 2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)benzolu (5,63 g,

20,5 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (60 ml) sa prikvapkáva tionylchlorid (20 ml) v absolútnom CH₂Cl₂ (10 ml) počas 10 min. a mieša sa 90 min. pri izbovej teplote.

Po odstránení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný zvyšok rozdelí na éter (100 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), vodou (1 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), sušia sa (síran sodný/aktivne uhlie), filtrujú a rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke. Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (5,72 g, 95 %). 1.1.: 68 - 70 °C DC: Petroléter: etylester kys. octovej = 3 : 1, Rf = 0,9 ’H-NMR (CDClj); ô 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,51 (Septet, J = ~6,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,4, Hz6H);

”C-NMR (CDClj): 3 151,2 (s), 146,8 (s), 128,5 (s), 117,7 (s), 116,1 (d), 114,8 (s), 71,9 (t), 56,2 (d), 64,4 (q), 21,9 (q) MT-45 JOS 1760

C_]4H₂₀O₃vypočítané C, 71,16; H, 8,53 nájdené C, 70,90; H, 8,28

Krok 4: l-[4-(l-metyletoxy)fenyl]etanón

<^11,0, Ο,,Η,,Ο,

135.15 a>™l 175.23 gň™.

1-(4-Hydroxyfenyl)ctanón (12,7 g, 93,2 mmol), 2-brómpropán (57,3 g, 466 mmol) a uhličitan draselný (62,2 g, 466 mmol, bezvodý čerstvo zomletý) sa miešajú v absolútnom acetonitrile (150 ml) 24 hodín pri 60 °C.

Reakčná zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelí na vodu (200 ml) a éter (200 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (2 x 80 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a filtrujú. Týmto spôsobom sa po oddestilovaní rozpúšťadla získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (16,8 g, 99 %) s 1.1.: 36 - 80 °C. DC: Petroléter : etylester kys. octovej = 4 : 1, Rf= 0,5 ‘H NMR (CDClj): δ 7,82 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = = 9,5 Hz, 2H), 4,63 (Septet, J = 6,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H);

¹³C-NMR (CDClj): ô 196,7 (s), 161,9 (s), 130,5 (d), 129,8 (s), 115,0 (d), 70,0 (d), 26,2 (q), 21,8 (q)

Krok 5: 2-bróm-1-(4-(1 -metyletoxy)fenyl]etanón a₀A

Ο,,Η,Λ

178.23 ílmol

Br,

K roztoku I-(4-(1-metyletoxyjfenyljetanónu (10,0 g, 56,0 mmol) v absolútnom dioxáne (100 ml) sa prikvapkáva bróm (11,7 g, 73,5 mmol) v absolútnom dioxáne (70 ml)/absolútnom éteri (100 ml) počas jednej hodiny a 2 hodiny sa pri izbovej teplote mieša. Reakčná zmes sa zmieša so síranom sodným (5,0 g) vo vode (100 ml), fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 100 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 100 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú a po oddestilovaní rozpúšťadla sa získaný zvyšok kryštalizuje zo zmesi petroléteru (25 ml) a cyklohexánu (25 ml) pri -20 °C. Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných, rýchle do tmava meniacich farbu kryštálov (8,80 g, 59 %) s 1.1.: 36 - 37 °C. DC: Petroléter: etylester kys. octovej = 4 : 1, Rf = 0,7 ’H NMR (CDClj): δ 7,93 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = = 9,5 Hz, 2H), 4,63 (Septet, J = 6,4 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 6H);

^l3C-NMR (CDClj): δ 189,8 (s), 162,7 (s), 131,4 (d), 126,4 (s), 115,3 (d), 70,3 (d), 30,7(t), 21,9 (q)

Krok 6: 1 -(2-brómetyl)-4-(l-metyletoxy)benzcn

C„H_a8/O, Ο,,Η,,ΒΛ

257.13 g/mol 243.JS <imol

K suspenzii bezvodého chloridu hlinitého (5,70 g, 43,0 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (100 ml) sa pridá pri 5 °C Zerc.-butylaminboranový komplex (7,45 g, 85,0 mmol, pelctky alebo prášok). Po 15 min. sa prikvapkáva 2-bróm-1-[4-(l-metyl-etoxy)fenyl]etanón (7,30 g, 28,4 mmol) v bezvodom CH₂CI₂ (50 ml) počas 30 min.

Zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote, zmieša sa s 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a vodná fáza sa extrahuje CH₂C1₂ (2 x 30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a po odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok čistí destiláciou (0,05 mbar/80 °C), čim sa získa produkt ako bezfarebný olej (5,81 g, 83 %).

DC: Petroléter, Rf = 0,35 'H-NMR (CDClj): ô 7,18 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = = 9,5 Hz, 2H), 4,53 (Septett, J = 6,4 Hz, 1H), 3,53 (t, J = = 6,9 Hz, 2H), 3,08 (f, J = 6,9 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H);

¹³C NMR (CDClj): ô 156,7 (s), 130,7 (s), 129,5 (d), 115,8 (d), 69,8 (d), 38,5 (t), 33,2 (t), 21,9 (q)

MT-35 JOS 1760

CnH|₅BrO vypočítané C, 54,34; H, 6,22 nájdené C, 54,34; H, 6,09

Krok 7: dimetylester kyseliny 2-(2-(4-( l-metyletoxy)-fenyljetyijpropándiovej _& COOMe

C₁₄H₁₆BrO

243.15 g/mol 294.35 g/mol

-(2-Brómetyl)=4-(1 -metyletoxy)benzcn (19,0 g, 78,1 mmol), dimetylester kyseliny malonovej (40,0 g, 300,0 mmol) a uhličitanu draselného (42,0 g, 300,0 mmol, bezvodý čerstvo zomletý) v absolútnom DMF (400 ml) sa miešajú 10 hodín pri 70 °C.

Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke, zvyšok sa rozdelí na vodu (250 ml) a éter (250 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (1 x 100 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (3 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 150 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a prebytočný dimetylester kyseliny malonovej sa oddestiluje (160 °C/15 mbar) zo zvyšku, ktorý sa získal po odstránení rozpúšťadla na rotačnej odparke.

Surový produkt sa čistí destiláciou (140 °C/0,005 mbar), čím sa získa produkt ako bezfarebný olej (18,9 g, 82 %). DC: Petroléter: etylester kys. octovej = 9 : 1. Rf = 0,4 'H NMR (CDClj): ô 7,08 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,50 (Septet, J = 6,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 - 2,47 (m, 2H), 2,26 - 2,06 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6 Hz, 6H);

¹³C NMR (CDClj): ô 169,8 (s), 156,3 (s), 132,3 (s), 129,4 (d), 115,9 (d), 69,9 (d), 52,5 (q), 50,8 (d), 32,4 (t), 30,6 (t), 22,1 (q)

Krok 8: metylester kyseliny 2-[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)fenyl]metyl-2-[2-[4-( 1 -metyletoxy)fenyl]etyl] propándiovej

c„H„aao,

284.35 Stati 294.35 g/uti

55148 fitati

Dimetylester kyseliny 2-[2-[4-(l-metyletoxy)fenyl]-etyljpropándiovej (18,9 g, 64,2 mmol), l-bróm-2-(chlórmeyl)-4-(l-metyletoxy)-5-metoxybenzén (18,9 g, 64,2 mmol) a uhličitan draselný (45,0 g, 32 mmol, bezvodý čerstvo zomletý) v absolútnom DMF (300 ml) sa miešajú 12 hodín pri 60 °Č.

Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelí na vodu (250 ml) a éter (250 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (1 x 100 ml), spojene organické fázy sa premyjú vodou (3 x x 00 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (150 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnom odparovači. Po vysušení vo vákuu sa získa produkt ako bezfarebný olej (33,7 g, 95 %). DC: Petroléter : etylester kys. octovej = 9 : 1, Rf = 0,5 ’H NMR (CDClj): δ 7,04 (s, IH), 7,01 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,73 (s, IH), 4,47 (Septet, J = 6,5 Hz, IH), 4,36 {Septet, J = 6,5 Hz, IH), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 2,65 - 2,47 (m, 2H), 2,26 - 2,06 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 12H);

^l3C NMR (CDClj): δ 171,4 (s), 156,1 (s), 149,8 (s), 146,2 (s) , 133,0 (s), 129,3 (s), 129,1 (d), 118,2 (s), 116,2 (d), 116,0 (d), 115,8 (d),

69,7 (d), 58,7 (s), 55,9 (q), 52,3 (q), 37,4 (t), 34,5 (t), 29,9 (t) , 21,95 (q), 21,9 (q)

MT-54 JOS 1698

C27H₃5BrO₇vypočítané C, 58,81; H, 6,40 nájdené C, 59,00; H, 6,26

Krok 9: a-[[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)fenyI]-etyl]-4-(l-metyletoxy)benzénbutánová kyselina

(VšíBrO, ^Η,,ΒγΟ, eWBtlmd 4W.4í(hiol

Dimetylester kyseliny 2-[2-bróm-4-metoxy-5-(l -metyl etoxy)fenyl]metyl-2-[2-[4-( 1 -metyletoxy)fenyl]etyl]propándiovej (33,7 g, 61,1 mmol) a hydroxid draselný (17,5 g, 312,0 mmol) sa miešajú v etanole (150 ml)/vode (30 ml) 12 hodín pri teplote varu.

Reakčná zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na pH 1 a ponechá sa 1 hodinu pod refluxom. Zvyšok po odstránení rozpúšťadla sa rozdelí na vodu (250 ml) a éter (250 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (2 x 100 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou až do neutrálneho pH, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (150 ml), sušia sa (síran sodný/aktivne uhlie) a filtrujú sa. Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla sa dekarboxyluje 30 min. pri 140 °C a nakoniec sa destiluje pri 150 °C/0,005 mbar. Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (27,5 g, 94 %) s 1.1.: 114 až 116°C.

DC: Chloroform : Metanol = 9:1, Rf = 0,65 'H NMR (DMSO-d6): δ 7,09, (s, IH), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,80 (s, IH), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,69 - 4,37 (m, 2H), 372 (s, 3H), 3,00 - 2,33 (m, 5H), 1,99 - 1,58 (m, 211), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 12H);

^,3C NMR (DMSO-d6): δ 176,0 (s), 155,6 (s), 149,3 (s),

145,8 (s), 133,1 (s), 130,3 (s), 129,1 (d), 118,1 (d), 116,0 (d), 115,5 (s), 114,1 (d), 70,6 (d), 69,0 (d), 55,8 (q), 44,9 (d), 33,5 (t), 31,9 (t),21,85 (q), 21,8

MT-100 JOS 1592

C₂₄H₃ jBrOj vypočítané C, 60,13; H, 6,52 nájdené C, 60,38; H, 6,55

Krok 10: ô[[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)fenyl]-etyl]-4-( 1 -metyletoxyjbenzénbutánkarboxamid

470.42

1. SOCI,

2NH,

478.43 0hnol

K a[[2-bróm-4-metoxy-5-( l -metyletoxy)fenyl]metyl]-4-(l-metyletoxy)-benzénbutánovej kyseline (l0,0 g, 20, 8 mmol) v CH₂Cl₂ (100 ml) sa prikvapkáva tionylchlorid (50 ml) počas 15 mín. pri 0 °C a zmes sa dve hodiny mieša pri tejto teplote.

Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnom odparovači, zvyšok sa pridá k absolútnemu formamidu (15 ml) a pri 0 °C sa zmieša s amoniakom vo formamide (100 ml tohto roztoku, ktorý je pri tejto teplote nasýtený). Zmes sa hodinu mieša pri 0 °C a doplní vodou (l 500 ml).

Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a tepelne extrahujú vodou (4 x 400 ml). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (9,21 g, 92 %) s 1.1.: 154 až 156°C

DC1: CH₂C1₂: metanol = 9 : 1, Rf= 0,7 'H NMR (DMSO-d₆): δ 7,32 (s, IH), 7,08 (s, IH), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,83 (s, IH), 6,80 (s, IH), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,68 - 4,32 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,00 - 2,62 (m, 2H), 2,00 - 1,58 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 12H);

¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 175,8 (s), 155,5 (s), 149,1 (s),

145,8 (s), 133,5 (s), 130,9 (s), 129,9 (d), 118,1 (d), 115,8 (d), 115,5 (s), 114,1 (d), 70,9 (d), 69,0 (d), 55,8 (q), 45,9 (d), 34,2 (t), 32,1 (t), 21,85 (q), 21,8 (q)

MT-112 JOS 1591

C₂₄H₃₂BrNO₄vypočítané C, 60,25; H, 6,74; N, 2,93 nájdené C, 59,99; H, 6,56; N, 2,82

Krok 11: príprava «[[2-bróm-5-hydroxy-4-metoxy-fenyl]metyl]-4-hydroxybenzénbutánkarboxamid

478.439*»«! ^⁷^°¹

K roztoku o[[2-bróm-5-hydroxy-4-metoxyfenyl]metyl]-4-hydroxybenzénbutánkarboxamidu (9,30 g, 19,4 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (150 ml) sa pri -78 °C prikvapkáva bórtrichlorid (40 ml, 1,6 M v CH₂C1₂) a jednu hodinu sa pri tejto teplote mieša. Potom sa zmes ohreje na izbovú teplotu a dve hodiny sa mieša. Zmieša sa s vodou (300 ml) a oddestilováva sa organické rozpúšťadlo rotačnou odparkou, pričom vznikne kryštalický surový produkt, ktorý sa odfiltruje a tepelne extrahuje vodou (6 x 200 ml) a diizopropyléterom (2 x 40 ml). Pritom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (6,76 g, 88 %) s 1.1.: 177 - 179 °C.

DC: CH₂Cl₂: Metanol = 9 : 1, Rf = 0,4 'H NMR (DMSO-d₆): δ 9,18 (s, 2H), 7,18 (s, 1Π), 7,04 (s, i H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,72 (s, IH), 6,65 (s, IH), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,92 - 2,38 (m, 4H);

^l3C NMR (DMSO-d₆): δ 175,6 (s), 155,5 (s), 147,0 (s),

145,8 (s), 131,3 (s), 129,9 (s), 129,8 (d), 117,9 (s), 115,8 (d), 115,0 (d), 11,9 (d), 56,0 (q), 48,1 (d), 37,6 (t), 37,0 (t) MT-U4JOS 1692

Ci₈H₂₀BrO₄ vypočítané C, 54,84; H, 5,11; N, 3,55 nájdené C, 54,55; H, 4,90; N, 3,28

Krok 12: l-bróm-4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-4-metoxy-6-oxa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-l 1 -karboxamid

CONHj ε_ΜΗ„8τΝΟ, C_nH„BrNO_t

39í Z7 g/mol a-[[2-Bróm-5-hydroxy-4-metoxyfenyl]metyl]-4-hydroxybenzénbutánkarbamid (3,00 g, 7,61 mmol) sa suspenduje v chloroforme (300 ml) a zmieša sa s roztokom hexakyanoželezitanu draselného (13,2 g, 40,0 mmol) v roztoku uhličitanu draselného (75 ml, 10 %).

Zmes sa pri izbovej teplote intenzívne mieša 40 min. a filtruje sa cez Hyflo. Vodná fáza sa extrahuje chloroformom (3 x 50 mľ), spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 150 ml), sušia sa (síran sodný/silikagél), filtrujú a surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla sa čistí stĺpcovou chromatografiou (50 g silikagél, etylester kyseliny octovej). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (0,36 g, 12 %).

DC: chloroform : metanol = 9:1, Rf =0,4 a 0,5 'H NMR (CDCI₃): a 7,00 (s, 1H); 6,86 (dd, J = 12 Hz, J = 1 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,02 (bs, 2H), 4,70 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz, 1H), 3,08 - 2,89 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 16 Hz, J = = 6 Hz, 1H), 2,62- 1,70 (m, 5H) ^l3C NMR (DMSO-d₆): δ 202,5 (s), 184,9 a 179,1 (s), 146,5 a 146,1 (d), 145,0 a 145,9 (s), 143,3 a 142,0 (s), 132,0 a

131,8 (s), 128,9 a 128,0 (s), 126,7 a 126,2 (d), 116,3 a 115,0 (s), 114,4 (d), 87,4 a 87,3 (d), 56,0 (q), 49,5 a 49,3 (s), 45,3 (d), 37,3 a 37,0 (t), 35,4 (t) 34,4 (t), 30,4 (t) diastereoméry v nižšom poradí ’H NMR (CDClj): δ 6,70 - 6,85 (m, 2H), 6,07 - 5,91 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,99 (s, 1H),

2,86 (t, J = 15 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz, 1H), 2,30 - 1,60 (m, 9H);

^l3C NMR (CDClj): δ 146,4 (s), 143,9 (s), 133,7 (s), 128,5 (s), 128,1 (d), 127,5 (d), 123,3 (d), 111,7 (d), 88,9 (d), 62,4 (d), 56,3 (q), 52,8 (d), 48,3 (s), 45,1 (t), 35,8 (t), 35,6 (t),

30,4 (t)

MT-115 JOS 1585

C|₈H₁₈BrNO₄vypočítané: C, 55,12; H, 4,63; N, 3,57 nájdené: C, 54,91; H, 4,66; N, 3,41

Príklad 81

-Bróm-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-metoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-l 1-karbamid

39225 g/mol 894.27 g/mol

K suspenzii l-bróm-4a,5,9,IO,U,12-hexahydro-3-metoxy-6-oxa-6H-benzo[a]cyklohcpta[hi]benzofuran-11 -kar bamidu (860 mg, 2,19 mmol) v absolútnom THF (5 ml) sa pri 0 °C pridáva L-Selectride (6,6 ml, 6,6 mmol, 1 M v THF) počas 15 min. a zmes sa 12 hodín pri izbovej teplote mieša. Hydrolyzuje sa vodou (3 ml) a rozdelí sa na vodu (10 ml) a etylester kyseliny octovej (10 ml), extrahuje sa vodná fáza etylesterom kyseliny octovej (3x5 ml), premyjú sa spojené organické fázy IN kyselinou chlorovodíkovou (3 x 10 ml), vodou (2x10 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x10 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú a surový produkt získaný po oddestilovaní rozpúšťadla sa čistí stĺpcovou chromatografiou (50 g silikagél, etylester kyseliny octovej). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (741 mg, 86 %).

DC: chloroform : metanol = 9 : 1, Rf = 0,35 a 0,45

Ή NMR (CDClj): δ 6,92 (s, 1H), 6,10 - 5,89 (m, 2H), 5,82 až 5,53 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,51 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 17 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = = 16 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,44 - 1,40 (m, 9H);

^,3C NMR (CDClj): δ 177,7 a 175,2 (s), 145,3 (s), 145,7 (s),

144,2 (s) a 143,9 (s), 133,8 a 134,2 (s), 128,3 a 128,2 (d),

126,5 (d), 116,1 a 115,9 (s), 115,3 a 115,1 (d), 88,5 (d),

61,8 (d), 56,1 (q), 49,1 a 49,0 (s), 46,0 (d), 41,9 (t), 35,9 a

35,7 (t), 29,8 a 29,6 (t), 28,8 a 26,2 (t) MT-120 JOS 1710

C₁₈H₂oBrN0₄vypočítané: C, 54,84; H, 5,11; N, 3,55 nájdené: C, 54,84; H, 5,18;N, 3,43

Príklad 82

11-Amino-l-bróm-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-4-metoxy-6-hydroxy-6H-bcnzo[a]cyklohepta[hi]benzo-furan-6-ol

39tó7Slhwl 367.27 g/rnol

Bis(trifluóracetoxy)jódbenzén (PIFA, 787 mg, 1,78 mmol) sa rozpusti v acetonitrile (3,5 ml, HPLC-kvalita) a zmieša sa s vodou (3,5 ml, HPLC-kvalita). Potom sa pridáva počas 2 hodín l-bróm-4a,5,9,10,l 1,12-hexahydro-3-metoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]bcnzofuran-l 1-karbamid a zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestiluje rotačnou odparkou, zvyšok sa pridá k chloroformu (5 ml), filtruje sa a stĺpcovou chromatografiou sa čistí (30 g silikagél, chloroform : metanol : amoniak = = 96 : 3 : 1). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (490 mg, 75 %).

DC: chloroform: metanol = 9 : 1, Rf = 0,2 a 0,25

Ή NMR (MeOH-d₄): δ 7,07 (s, 1H), 6,12 - 5,87 (m, 2H), 5,82 - 5,53 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,80 (s, 3H),

3,59 (d, J = 20 Hz, 1H), 3,14 - 2,92 (m, 1H), 2,47 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,01 - 2,62 (m, 2H);

^l3C NMR (MeOH-d₄): δ 148,3 a 148,2 (s), 146,5 a 146,1 (s), 135,8 (s), 129,9 a 129,3 (s), 128,5 a 127,9 (d), 125,9 a

123,9 (d), 118,4 a 118,1 (s), 116,9 a 116,0 (d), 118,4 a 118,0 (s), 116,8 a 116,0 (d), 89,0 a 88,9 (d), 62,4 a 62,3 (d), 57,2 (q), 50,6 a 50,4 (s), 49,8 (d), 38,5 (t), 36,0 a 33,0 (t), 31,8 a 31,0 (t), 31,4 a 28,3 (t) JOS 1707

C₁₇H₂₀BrNO₃*l CHC1₃ vypočítané: C, 44,52; H, 4,36; N, 2,88 nájdené: C, 44,90; H, 4,30; N, 2,67

Príklad 83 l-Amino-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-metoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol

CtjHäiNOj ^C^^N0’

367.27W01

Príprava zliatiny medi a zinku

Prášok zinku (600 mg) a jodidu med’ného reagujú pod argónom vo vode (4 ml) a etanole (4 ml) 45 min. v ultrazvukovom kúpeli, čím vzniká veľmi čierna, jemne práškovitá suspenzia.

Debromácia

-Amino-1 -bróm-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-4-metoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (80 mg, 0,22 mmol) a chlorid vápenatý (300 mg, 2,7 mmol) sa pridajú ako substancie k vzniknutej suspenzii a zmes sa 12 hodín mieša pri teplote varu. Zmieša sa s koncentrovaným vodným roztokom amoniaku (1 ml), na rotačnom odparovači sa odstráni rozpúšťadlo, zvyšok sa pridá do chloroformu (15 ml), filtruje sa a zvyšok vzniknutý po odparení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa čistí stĺpcovou chromatografiou (30 g silikagél, chloroform : metanol : amoniak = = 96 : 3 : 1). Týmto spôsobom sa dajú deliť oba optické izoméry (10 mg, 0,04 mmol izomér A; 26 mg, 0,09 mmol izomér B; celkom 36 mg, 59 %) a získať ako bezfarebná pena.

diastereoméry vyššie v poradí 'H NMR (CDClj): ä 6,73 - 6,62 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 4,62 (s, IH), 4,14 (s, IH), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s, IH), 3,22 (d, J = = 16 Hz, IH), 2,83 (dd, J = 16 Hz, J = 6,5 Hz, IH), 2,24 -

1,60 (m9H);

^l3C NMR (CDC1₃): δ 146,2 (s), 144,3 (s), 133,6 (s), 128,4 (s), 128,1 (d), 127,2 (d), 124,8 (d), 111,9 (d), 89,0 (d), 62,6 (d), 56,3 (q) 49,0 (s), 48,3 (d), 41,8 (t), 32,5 (t), 30,4 (t),

30,4 (t) diastereoméry nižšie v poradí

Ή NMR (CDClj): δ 6,70 - 6,58 (m, 2H), 6,07 - 5,91 (m, 2H), 4,54 (s, IH), 4,12 (s, IH), 3,82 (s, 3H), 2,99 (s, IH),

2,86 (t, J = 15 Hz, IH), 2,72 (d, J - 16 Hz, IH), 2,63 (dd, J = 16 Hz, J - 3 Hz, IH), 2,30 - 1,60 (m, 9H); ¹³C NMR-(CDC1₃): δ 146,4 (s), 143,9 (s), 133,7 (s), 128,5 (s), 128,1 (d), 127,5 (d), 123,3 (d), 111,7 (d), 88,9 (d), 62,4 (d), 56,3 (q) 52,8 (d), 48,3 (s), 45,1 (t), 35,8 (t), 35,6 (t), 30,4 (t).

Schéma k príkladu 83

PríUad f3 Prixlad 82

Príklad 84

Krok 1: Kondenzácia a redukcia: Všeobecný pracovný predpis

ekv. 2-metyl-4-mctoxy-5-hydroxybenzaldehydu príp. 2,4-dimetoxy-5-hydroxybenzaldehydu ekv. tyramínu

0,8 ekv. bórhydridu sodného 10 ml etanolu (96 %)/l g aldehydu

Edukt sa suspenduje v etanole a počas miešania sa pridá tyramín, potom sa reakčná zmes ohrieva na refluxe 8,5 hodiny. Keď sa vytvorená Schiffova báza (MH-16' príp. 34') na DC-doštičke opäť rozloží na východiskové zložky, bol zistený priebeh reakcie pomocou redukcie malou skúškou s borohydridom sodným, bežným spracovaním a nanesením získaného produktu. Po 8,5 hodinách sa reakčná zmes chladila v ľadovom kúpeli na 0 °C a bórhydrid sodný, rozpustený vo 4 m! vody/1 g sa pomaly prikvapkáva!, potom sa v ľadovom kúpeli 30 min. miešala. Hneď potom sa počas intenzívneho miešania doplnila 150 ml ľadu/vody/1 g aldehydu, vzniknutá biela zrazenina sa odfiltrovala a sušila vo vákuovej sušiarni. Z materského lúhu vznikla druhá frakcia produktu, ktorá sa zhromaždila a sušila.

Príklad 84

Krok la: 5-(N-[2-[4-hydroxyfenyl]etyl]aminometyl)-2-metoxy-4-metyl fenol (MH-16)

27,8 g (168 mmol) 2-metyl-4-metoxy-5-hydroxybenz-aldehydu (6)

23,0 g (168 mmol) tyramínu

5,20 g (134 mmol = 0,8 ekv) bórhydridu sodného

Výťažok: 43,4 g (161 mmol = 96 % teórie) béžového prášku C₁₇H₂₁NO₃ [287,36]

SK 285909 Β6

DC: Rf = 0,21 (CHClj : MeOH = 9:1 + 1% kone. NH₄OH)

T. t.: 122- 124 °C vypočítané C 71,06, H 7,37 N 4,87 nájdené C 71,07, H 7,41, N 4,86 ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 6,90 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,55 (s, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 2,73 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 2,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2,10 (s, 3H);

’³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): ô 155,4 (s), 145,8 (s),

143.9 (s), 130,9 (s), 130,4 (s), 129,3 (d), 126,0 (s), 116,2 (d), 115,0 (d), 114,3 (d), 55,7 (q), 51,1 (t), 50,3 (t), 35,0 (t),

17.9 (q)

Príklad 84

Krok lb: 5-(N-[2-[4-hydroxyfenyl]etyl]aminometyl)-2,4-dimetoxyfenol (MH-34)

18,85 g (103,47 mmol) 5-hydroxy-2,4-dimetoxybenzaldehyd (8)

14,21 g (103,47 mmol) tyramínu

3,13 g (82,74 mmol) = 0,8 ekv. NaBH₄

200 ml etanolu 96 %

Výťažok: 28,1 g = 92,63 mmol = 89,5 % teórie C,₇H₂₁NO₄ [303,36]

DC: Rf = 0,14 (CHO₃: MeOH = 9:1 + 1% kone. NH₄OH) T. t.: 170- 173 °C

C₁₇H₂₁NO₄ [303,36] (prečistené alifatickou látkou ca. C₁₅H₃₂, Schliffett) vypočítané: C 67,31, H 6,98, N 4,62 nájdené: C 68,10, H 7,04, N 4,66 ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 6,95 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,59 (bs, 4H);

’³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): δ 155,3 (s), 149,9 (s),

146,3 (s), 139,7 (s), 130,4 (s), 129,3 (d), 120,4 (s), 116,6 (d), 115,0 (d), 98,4 (d), 56,0 (q + q), 50,6 (t), 47,1 (t), 35,0 (t)

Príklad 84

Krok 2: Formylácia: Všeobecný pracovný predpis

ekv. amínu ekv. esteru kyseliny mravčej (-etyl alebo -metyl) 10 ml 1,4-dioxán, destilovaný/1 g amínu

0,2 ml dimetylformamid/1 g amínu katalytické množstvo kyseliny mravčej

Všetky reaktanty sa ohriali na reflux (eventuálne sa pridala kyselina mravčia) a reakčná zmes sa po ukončení reakcie zahustila vo vákuu do sucha. Pevný zvyšok sa rozpustil v 10 ml metanolu/1 g amínu a počas miešania sa po častiach pridávalo 50 ml ľadu/vody/1 g amínu, čim zreagovala suspenzia medziproduktu počas hydrolýzy na vločkovitý konečný produkt, ktorý sa odtiahol a sušil.

Príklad 84

Krok 2a: N-((5-hydroxy-4-metoxy-2-fenylmetyl)-N-(2-[4-hydroxy fenyl]etyl)]formamid (MH-18)

55,0 g (191 mmol) 5-(N-[2-[4-hydroxyíenyl]etyl]aminometyl)-2-metoxy-4-metylfenolu (XVII)

23,5 ml (383 mmol = 2 ekv) metylesteru kyseliny mravčej 11,0 ml DMF

1,50 ml kyseliny mravčej

400 ml 1,4-dioxánu

Spracovanie nastáva po 7 h. Výťažok: 49,8 g(158 mmol = = 82,6 % teórie) béžového prášku.

C,₈H₂₁NO₄ [315,37]

DC: Rf = 0,35 (CHClj : MeOH = 9:1 + 1% konv. NH₄OH)T. t.: 170-171 °C vypočítané: C 68,55 H 6,71 N 4,44 nájdené: C 68,77 H 6,86 N 4,14 ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆). δ 9,20 (s, 1H), 8,74 (d, J = = 15,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 0,5H), 7,88 (s, 0,5H), 7,00 - 6,87 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,72 - 6,56 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 15,3,

7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H);

ⁱ³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): ô 162,7 a 162,3 (d), 155,7 (s), 146,7 a 146,5 (s), 144,4 a 144,2 (s), 129,7 a 129,4 (d),

128,9 a 128,4 (s), 126,5 (s), 126,4 a 126,3 (s), 116,3 a 115,9 (d), 115,1 (d), 114,6 a 114,4 (d), 55,6 (q), 48,0 a 47,4 (t),

43,3 a 41,6 (t), 33,2 a 31,9 (t), 18,1 a 18,0 (q)

Príklad 84

Krok 2b: N-(2-(4-hydroxyfenyI)ety])-N-((5-hydroxy-2,4-dimetoxyfenyl)metyl)-formylamid (MH-35)

g (89 mmol) 5-(N-[2-[4-hydroxyfenyl]etyl]aminometyl)-2,4-dimetoxyfenol (XXV)

14.4 ml (178 mmol) etylesteru kyseliny mravčej

200 ml 1,4-dioxánu

5,5 ml dimetylformamid ml kyseliny mravčej

Spracovanie nastalo po 24 h, kyselina mravčia sa pridávala s odstupom niekoľkých hodín v 3 dávkach. Výťažok: 26,13 g (78,85 mmol = 88,6 % teórie) béžového prášku.

C₁₈H₂₁NO₅ [331,37]

DC: Rf = 0,53 (CHClj: MeOH = 9:1 + 1 kone. NH₄OH)

T. t.: 130- 132 °C vypočítané: C 65,24, H 6,39, N 4,23 nájdené: C 64,97, H 6,40, N 4,18 ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 9,18 (bs, 1H), 8,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 0,5H), 7,86 (s, 0,5H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 6,71 - 6,58 (m, 4H), 4,31 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 16,4, 7,7 Hz, 2H), 2,69 - 2,55 (m, 2H);

’³C-NMR(50 MHz, DMSO-d₆): δ 162,7 a 162,5 (d), 155,7 a 155,6 (s), 150,6 a 150,3 (s), 146,7 a 147,3 (s), 140,1 a

139.9 (s), 129,6 a 129,3 (d), 129,0 a 128,4 (s), 116,8 a

116.4 (d), 116,2 a 115,9 (s), 115,1 (d), 98,5 a 98,4 (d), 56,3 a 56,2 (q), 55,9 (q), 47.9 a 45,2 (t), 43,0 a 38,3 (t), 33,4 a

31.9 (t)

Príklad 84

Krok 3: Fenolická oxidatívna kopulácia: 1-Metyl-galantamín (XV) [(+/-)-(4aa,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-4-mctoxy-1 -metyl-6-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2Jbenzazepin-17-karboxaldehyd, 1-metyl-N-formylnarwedin (MH-19)

CHO (XVIII) W

11,4 g (69,8 mmol) N-(5-hydroxy-4-metoxy-2-fenylmetyl)N-(2-[4-hydroxyfenyl]etyl)]formamidu (XVIII) 47,0 g (338 mmol) uhličitanu sodného

47,0 g (142 mmol) hexakyanoželezitanu draselného

1,60 1 toluénu

470 ml vody 40,0 g Hyflo

Uhličitan sodný, hexakyanoželezitan draselný, voda a toluén sa ohrievali vo 4 1 banke so štyrmi hrdlami na 80 °C a potom sa počas silného mechanického miešania prisypal edukt. Teplota sa udržiavala 1 hodinu na 80 °C, potom sa pridalo Hyflo a po 10 min. miešalo. Reakčná zmes sa odsala a pevný zvyšok sa premyl 1 x vodou a 3 x horúcim toluénom. Toluénová fáza sa oddelila od vodnej fázy a tá sa extrahovala toluénom. Organické fázy sa spojili, rozpúšťadlo sa odtiahlo a produkt sa sušil vo vákuovej sušiarni. Výťažok: 6,17 g (19,7 mmol = 55,0 % teórie) svetložltého prášku

C_lgH₁₉NO₄ [313,39]

DC: Rf = 0,48 a 0,42 (2 rotaméry) (CHCI₃ : MeOH = 9:1 + 1 % kone. NH₄OH)

T. t.: rozklad >215 °C vypočítané: C 69,00, H 6,11, N 4,47 nájdené: C 68,78, H 6,33, N 4,40 'H-NMR (zmes 2 rotamérov, 200 MHz, DMSO-d₆): δ 8,18 (s, 0,2H), 8,10 (s, 0,8H), 7,25 (dd, J = 10,4, 1,9 Hz, 0.8H), 7,15 (dd, J = 10,4, 1,9 Hz, 0,2H), 6,73 (s, 0,2H), 6,69 (s, 0,8H), 5,95 (d, J = 10,3 Hz, 0,8H), 5,93 (d, J = 10,3 Hz, 0,2H), 5,14 (d, J = 15,4 Hz, 0,8H), 4,83 [d, J = 15,4 Hz, 0,2H), 4,67 (bs, 1H), 4,51 (d, J = 15,4 Hz, 0,2H), 4,07 (d, J = 15,4 Hz, 0,8H), 3,97 (bs, 1H), 3,78 - 3,60 (m, 4H) 3.07 (dd, J = 17,4, 3,4 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 17,4, 1,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 0,8H), 2,22 (s, 0,2H), 1,86 (dt, J = = 13,5,3,7 Hz, 1H);

ⁱ³C-NMR (zmes 2 rotamérov, 50 MHz, DMSO-d₆): δ 194,9 (s), 162,8 a 162,1 (d), 145,2 a 144,8 (d), 145,5 a 145,3 (s),

142,9 a 142,8 (s), 130,6 a 130,3 (s), 128,2 (s), 127,5 a 127,0 (s) , 126,4 a 126,2 (d), 114,5 a 114,2 (d), 87,0 a 86,8 (d),

55,6 (q), 49,2 a 49,0 (s), 47,4 a 45,6 (t), 41,8 a 40,1 (t), 37,7 (t) , 37,5 (t) 37,4 (t), 34,1 (t), 19,2 a 18,9 (q)

Príklad 85 [(+/-)-(4aa,6|3,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-metoxy-1 -metyl-6H-benzofuro[3 a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol, 1 -me-tyl-N-dimetylgalantamín (MH-20)

O OH

500 mg (1,60 mmol) 1-metyl-N-formylnarwedinu (XIX) 6,00 ml (6,06 mmol = 3,78 ekv) L-Selectrid IM v THF 12,0 mlabs.THF

Suspenzia jemne rozmrveného eduktu v abs. THF sa chladila na 0 °C a potom sa prikvapkal L-Selectrid, čím sa pozoroval nárast teploty o 5 °C. Pri 0 ³C sa 1 h miešala, čim vznikol číry roztok. Po 70 min. sa pridalo 5 kvapiek vody a 1 ml kone. aq. amoniaku, 10 min. sa miešala a potom sa reakčná zmes vo vákuu zahustila na polovicu. Hneď potom sa pridalo ešte 1 x 10 ml amoniaku a roztok sa extrahoval metylénchloridom. Spojené organické fázy sa 1 x premyli zriedeným roztokom amoniaku, sušili síranom sodným, filtrovali a rozpúšťadlo sa odtiahlo. Vzniknutý svetloružový olej sa čistil cez stĺpec silikagél. Výťažok: 440 mg (1,53 mmol = 96,0 % teórie) bezfarebného oleja. C₁₇H_2INO₃ [287.36]

DC: Rf = 0,39 (CHC1₃: MeOH = 9:1 + 1% NH₄OH) C_I7H₂₁NO₃ x 0,8 H₂O [301,76] vypočítané: C 67,66, H 7,55, N 4,64 nájdené: C 67,60, H 7,40, N 4,65 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): ô 6,51 (s, 1H), 6,06 (d, J = = 10,2 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,27 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,40 - 3,10 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 15,6, 3,2 Hz, IH), 2,23 (s, 3H); 1,99 (ddd, J = = 15,6,4,9, 2,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,63 (m, 2H);

¹³C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 144,4 (s), 142,9 (s), 133,4 (s), 130,5 (s), 127,8 (s), 127,5 (d), 127,1 (d), 113,5 (d), 88,1 (d), 61,4 (d), 55,8 (q), 49,0 (s), 48,9 (t), 46,9 (t), 39,7 (t),

29,8 (t), 19,4 (q)

Príklad 86 [(+/-)-(4aa,8aR*)]-4a,5,9,lO,l í ,12-Hexahydro-3-metoxy-1,4'-dimetyl-spiro[-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepín]-6,2'-[l,3]-dioxolan]-l 1-karboxaldehyd, 1-metyl-N-for-

6,17 g (19,7 mmol) 1-metyl-N-formylnarwedinu (XIX) 40,0 ml toluén

375 mg (1,97 mmol) p-toluénsulfónová kyselina

11,1 ml (149 mmol) propylénglykol

Do laboratórnej banky s odlučovačom vody sa preložil edukt v toluéne a pridala sa 1/3 kyseliny p-toluénsulfónovej s 2/3 propylénglykolu. Reakčná zmes sa ohriala na reflux a po 2 hodinách sa pridával zvyšný roztok kyseliny p-toluénsulfónovej v propylénglykole po častiach počas 5 hodín, potom sa zmes varila ďalších 6 hodín pod refluxom. Po ukončení reakcie (HPLC-skúška potrebná, lebo DC je málo presvedčivý) toluénová fáza sa oddelila a propylénglykolová fáza sa extrahovala toluénom do vyčerpania. Zhromaždené toluénová fázy sa extrahovali 2 x kyselinou octovou (8 % vo vode), 2 x nasýteným roztokom uhličitanu sodného a 2 x vodou, potom sa rozpúšťadlo odtiahlo. Výťažok: 5,34 g (14,38 mmol = 73 % teórie) béžovej peny C₂₁H₂₅NO₅[371,44].

DC: Rf = 0,71 (CHC1₃: MeOH = 9:1) C₂₁H₂₅NO₅ x 0,85 H₂O [386,74] vypočítané: C 65,22, H 6,96, N 3,62 nájdené: C 65,39, H 7,19, N 3,52 'H-NMR (zmes diastereomérov a rotamérov, 200 MHz, CDClj): δ 8,14 - 8,01 (m, 1H), 7,30 - 7,09 (m, 2H), 6,51 (s, IH), 6,22 - 5,97 (m, 1H), 5,85 - 5,61 (m, 1H), 5,38 a 4,77 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,37 - 4,01 (m, 2H), 3,93 - 3,74 (m, 5H), 3,71 - 3,10 (m, 1H), 2,79 - 2,58 (m, 1H), 2,41 (s, 2H), 2,32 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 2,25 - 1,74 (m, 3H);

^l3C-NMR (zmes diastereomérov a rotamérov, 50 MHz, CDClj): δ 162,5 (d), 161,7 (d), 143,7 (s), 143,6 (s), 143,3 (d), 142,7 (d), 129,9 (s), 129,6 (s), 127,8 (d), 127,6 (d), 126,0 (s), 125,7 (s), 114,6 (d), 114,4 (d), 87,5 (d), 87,4 (d),

68,2 (d), 68,0 (t), 56,1 (q), 56,0 (q), 49,2 (s), 49,0 (s), 48,7 (t), 46,7 (t), 43,2 (t), 41,2 (t), 38,7 (t), 37,2 (t), 37,1 (t), 34,8 (t), 19,7 (q), 19,4 (q), 18,9 (q)

Príklad 87 [(+/-)4aa,8aR *)]-4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-3-metoxy-1,11 -dimetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-efj[2]benzazepin-6-on, 1 -metylnarwedin (MH-22)

CHO (XX) (XX!)

5,34 g (14,4 mmol) 1-metyl-N-formylnarwedinketalu (XX)

25,2 ml (25,2 mmol) = 1,75 ekv. Iítiumalumíniumhydridu IM v THF ml abs. THF

1-Metyl-N-formylnarwedin (V) sa rozpustil v abs. THF a počas miešania sa po častiach pridal lítiumalumíniumhydrid. Po 15 min. sa reakčná zmes zmiešala s 10 ml toluénu, potom sa hydrolyzovala 1,5 ml vody a po pridaní 1,5 ml luhu sodného (15 % vo vode) sa miešala 15 min. Po pridaní

1,5 g Hyflo sa ohrievala 1 hodinu pod refluxom, sfíltrovala sa, filtračný koláč sa povaril 3 x s vždy 10 ml toluén : : THF = 1 : 1 a odsal. Organické fázy sa zahustili do sucha, zmiešali s 25 ml 4N HC1 a 25 min. sa pri 60 °C miešali, potom sa extrahovali etylacetátom. Zhromaždené organické fázy sa spätne premyli zriedenou HC1. Zhromaždené kyslé vodné fázy sa zbavili destiláciou prebytočného etylacetátu, potom sa nastavilo bázické pH kone. aq. amoniakom a extrahovali sa chloroformom do vyčerpania. Zhromaždené chloroformové fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili síranom sodným, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odsalo. Čistenie sa realizovalo kryštalizáciou z diizopropyléteru:

etylacetátu 9:1. Výťažok: 4,01 g (13,36 mmol = 93 % teórie) svetložltých, veľmi jemných ihličiek.

C_lgH₂₁NO₃ [299,37]

DC: Rf = 0,43 (CHClj: MeOH = 95 : 5) T. t.: 121 - 122 °C vypočítané: C 72,22, H 7,07, N 4,68 nájdené: C 71,95, H 7,08, N 4,57 ‘H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 7,01 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 3,97 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (d, J = = 15,7 Hz, 1H), 3,22 - 2,95 (m, 3H), 2,71 (dd, J= 17,8, 3,7 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 - 2,01 (m, 1H),

1,87 (dt, J =13,8, 3,4 Hz, 1H);

^l3C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 194,4 (s), 145,2 (s), 142,9 (s), 131,0 (s), 128,9 (s), 126,8 (d + d + s), 114,3 (d), 87,7 (d), 55,9 (q), 55,8 (t), 54,1 (t), 48,9 (s), 43,5 (q), 37,1 (t),

33,4 (t), 19,4 (q)

Príklad 88 [(+/-)-(4aa,6ft8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-3-metoxy-1,11 -dimetyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-

-ol, 1-metylgalantamín (MH-30)
	OH
í p-f?	o-Zy
VYL — ^Χ°Ί
	Lán
t \í 1	^T ľ
(XXI)	(XV)

170 mg (0,57 mmol) 1-metylnarwedin (XXI) 0,70 m (0,68 mmol) = 1,2 ekv. L-Selectridu; 1M v THF 5 ml absolútneho THF

Edukt sa preložil pod atmosférou dusíka do THF a na -25 °C ochladil, potom sa pomaly prikvapkával L-Selectride. Miešalo sa 30 min. pri -15 °C, čím sa suspenzia spočiatku stala čírym roztokom. Hneď potom sa reakčná zmes nechala cez 1 h pri izbovej teplote, hydrolyzovala sa 5 kvapkami vody, 30 min. sa miešala, pridal sa 0,5 ml kone, aq. NH₄OH, miešala sa ďalších 10 min., opäť sa pridali 2 ml kone. NH4OH a nakoniec sa extrahovala metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili síranom sodným, prefiltrovali sa a rozpúšťadlo sa odsalo, čím vzniklo 350 mg surového produktu. Tento surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu (CHClj : MeOH = 9 : 1), čím vznikol žltý olej, ktorý pridaním éteru stuhol. Výťažok: 120 mg (0,398 mmol = 70 % teórie) bezfarebného prášku.

C_I8H₂₃NOj [301,39]

DC: Rf = 0,43 (CHClj: MeOH = 95 : 5), nedelený edukt 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 6.54 (s, 1H), 6,10 (dd, J = = 10,2, 1,2 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1H), 4,56 (bs, 1 HJ, 4,12 (bs, 1H), 3,99 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,20 (ddd, J = 14,2, 12,1,

2,1 Hz, 1H), 2,96 (dt, J = 14,2, 3,4 Hz, 1H), 2,65 (ddd, J = = 15,7, 3,2, 1,5 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (ddd, J = 15,5, 5,0, 2,5 Hz, 2H), 1,60 (ddd, J = 13,7, 4,0, 2,4, Hz, 1H);

^l3C-NMR (50 MHz, CDClj): ô 144,0 (s), 143,0 (s), 133,4 (s), 128,9 (s), 127,4 (d + d), 127,0 (s), 126,6 (s), 113,6 (d),

88,3 [d), 61,9 (d), 55,7 (q), 55,4 (t), 53,8 (t), 48,2 (s), 42,7 (q), 33,8 (t), 29,8 (t), 19,4 (q)

Príprava hydrobromidu

Reakčný roztok sa hydrolyzuje etanolom (asi polovica reakčného objemu), 30 min. sa mieša, potom sa pridáva kone. HBr na pH až 1 a mieša sa cez noc. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje etanolom a suší.

T. t.: 246 - 250 °C (Hydrobromid) C_l8H₂₄NO₃Br x 0,5 H₂O [391,30] vypočítané: C 55,25, H 6,44, N 3,58 nájdené: C 55,21, H 6,39, N 3,56

Príklad 89 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-metoxy-1,11 -dimetyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepm-6-ol, 1 -metylepigalantamín (MH-31)

P<Xt) (XXIII)

2,00 g (6,68 mmol) 1-metylnarwedinu (XXI) 150ml metanolu

2,50 g (6,68 mmol) Certríchloridu heptahydrát 0,50 g (13,4 mmol) = 2 ekv. NaBH₄

Edukt sa za horúca rozpustil v metanole a potom sa ochladil na 0 °C, pridal sa CeCl₃ x 7H₂O a asi 30 - 60 min. pri 0 °C sa miešal. Hneď potom sa pridával po častiach NaBH₄, ďalšie 2 hodiny sa miešal pri 0 - 5 “C, čím sa vytvorila zrazenina. Reakčná zmes sa hydrolyzovala 5 ml 2N HCI, metanol sa oddestiloval vo vákuu, zvyšok sa zmiešal s ďalšími 150 ml 2N HCI, kone. NH₄OH sa nastavilo bázické pH (fialová zrazenina), extrahovalo sa, zhromaždené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili síranom sodným, filtrovali sa a rozpúšťadlo sa odsalo. Ako surový produkt vznikla zmes izomérov 1 -metylepigalantamínu a 1-metylgalantamínu v pomere 5:1, ktorú je možné chromatografícky deliť (silikagél, CHC1₃ : : MeOH = 9 : 1+0,5 % NH₄OH). Výťažok: 1,34 g (4,45 mmol = 66,6 % teórie) bezfarebného oleja.

C|₈H₂₃NOj [301,39]

DC: Rf = 0,20 (CHClj: MeOH = 9:1) 'H-NMR (20u MHz, CDClj): δ 6,51 (s, IH), 6,10 (d, J = = 10,2 Hz, IH), 5,79 (d, J = 10,2 Hz, IH), 4,69 - 4,56 (m, IH), 4,55 (bs, IH), 3,96 (d, J = 15,3 Hzs, IH), 3,82 (s, 3H), 3,79 (d, J = 15,3 Hz, IH), 3,21 (td, J = 13,1, 1,7 Hz, IH), 2,97 (dt, J = 14,1, 3,3 Hz, IH), 2,75 (dddd, J = 14,1, 5,3, 4,0, 1,2 Hz, IH), 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (dd, J = = 13,1, 3,2 Hz, IH), 2,03 (bs, IH), 1,69 (ddd, J = 13,6,

10.7.2.6 Hz, 2H);

^,3C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 145,0 (s), 142,9 (s), 133,5 (s), 131,7 (d), 128,5 (s), 126,7 (d), 126,6 (s), 113,5 (d), 88,3 (d), 63,1 (d), 55,8 (q), 55,2 (t), 54,1 (t), 48,3 (s), 42,6 (q),

34.6 (t), 32,4 (t), 19,5 (q)

Príprava hydrobromidu

Získaný 1-metylepigalantamín sa zmiešal s etanolom a kone. HBr sa nastavila hodnota pH na 1. Hydrobromid sa schladil na kryštalizáciu a vzniknutá zrazenina sa odsala, premyla studeným etanolom a sušila.

T. t.: 254 - 255 °C (Hydrobromid) C) C_l8H₂₄NO₃Br x 0,5 I1₂O [391,30] vypočítané: C 56,25, H 6,44, N 3,58 nájdené: C 56,28, H 6,21, N 3,57

Príklad 90 [(+/ -)-(4ao,6o,8aR*)] -4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-metoxy 1 -metyl-6H-bcnzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol,

-metyl-N-dimetylepigalantamín

POTÍ) .o pH OH

(XXIV) (XXIII)

Metóda A: (Epimerácia 1-metvl-N-dimetylgalantamínu (XXII))

Krok I: Acetylácia [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-6-O-Acetyloxy-4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-3-metoxy-l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-el][2] benzazepin (MH-67)

(XXII;

(XXI la)

100 mg (0,35 mmol) 1-metyl-N-demetylgalantamín (XXII) 0,50 ml (1,74 mmol) = 5 ekv. N,N-dimctylformamid-bis (2,2-dimetylpropyl)-acetalu

0,10 ml (1,74 mmol) = 5 ekv. ľadovej kyseliny octovej ml toluénu

Edukt sa v 10 ml toluénu pod atmosférou dusíka zahrial na 80 °C a počas 1 hodiny sa prikvapkávala zmes N,N-dimetylformamid-bis-(2,2-dimetylpropyl)acetálu a ľadovej kyseliny octovej v 2 ml toluénu. Po 22 hodinách na 80 °C sa ochladená toluénová fáza extrahovala 1 x vodou potom 2N kyselinou chlorovodíkovou, pri kyslých vodných fázach sa nastavila bázická hodnota pH koncentrovaným roztokom amoniaku, extrahovali sa etylacetátom, organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili sa síranom sodným, filtrovali sa a rozpúšťadlo sa odsalo. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (CHC1₃ : MeOH = 95 : 5). Výťažok: 45 mg (0,14 mmol = 39 % teórie) bezfarebného oleja.

C₁₈H₂₃NO₄ [329,40]

DC: Rf= 0,20 (CHC1₃ : MeOH = 95 : 5) 'H-NMR (200 MHz, CDC)₃): δ 6,50 (s, IH), 6,14 (d, J = = 10,2 Hz, IH), 5,72 (d, J = 10,2 Hz, IH), 5,67 - 5,58 (m, IH), 4,57 (bs, IH), 4,24 (d, J = 16,0 Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 3,75 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,40 - 3,09 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (m, IH), 2,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,01 - 1,73 (m, 3H);

^I3C-NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 170,2 (s), 145,3 (s), 142,8 (s), 133,0 (s), 130,5 (s), 128,4 (d), 127,2 (d), 127,0 (s),

113.5 (d), 87,3 (d), 66,4 (d), 55,8 (q). 48,8 (s + t), 47,1 (t),

40,4 (t), 28,2 (t), 21,1 (q), 19,4 (q)

Krok 2: Hydrolýza esteru (ΜΗ-78)

(XXIla) (XXIV) mg (0,05 mmol) 6-O-acetyl-l-metyl-N-demetylepigalant-amínu (XXIla)

0,5 ml metanolu

0,1 ml 2N KOH mg (0,12 mmol) = 2,4 ekv. uhličitanu draselného

Reaktanty sa spoločne miešali pri izbovej teplote. Po ukončení reakcie sa zmiešali s 1 ml vody, metanol sa odtiahol, okyslili sa 4 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, vodné fázy sa premyli etylacetátom, potom sa nastavilo bázické pH koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a extrahovalo sa etylacetátom. Organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili síranom sodným, filtrovali sa a rozpúšťadlo sa odtiahlo.

C₁₇H_2INO₃ [287,36]

DC: Rf = 0,07 (CHC1₃ : MeOH = 9:1)

Metóda B: Demetylácia 1-metylepigalantamín (MH - 94)

0,80 g (2,65 mmol) 1 -metylepigalantamínu (XXIII)

1,50 g (6,63 mmol) = 2,5 ekv. bis(2-metyl-2-propylester)kyseliny azodikarboxylovej ml tetrahydrofurán

Reaktanty sa miešali spoločne 24 hodín pri izbovej teplote, potom sa rozpúšťadlo odtiahlo. Zvyšok sa zmiešal s kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride, 30 min. sa miešal, v ľadovom kúpeli sa koncentrovaným vodným roztokom amoniaku nastavilo bázické pH a extrahoval sa metylénchloridom. Organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili síranom sodným, filtrovali sa a rozpúšťadlo sa odtiahlo. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (CHCIj: MeOH = 9 : l). Výťažok: 400 mg (1,39 mmol = 53 % teórie) bezfarebného oleja. C_I7H₂₁NO₃ [287,36] DC: Rr= 0,10 (CHCIj: MeOH = 9: 1) 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 6,50 (s, 1H), 6,08 (d, J = = 10,3 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,70 - 4,62 (m, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,26 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,35 - 3,20 (m, IH), 2,85 - 2,70 (m, 1H), 2,50 - 2,29 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,00 - 1,64 (m, 2H);

¹³C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 145,4 (s), 142,9 (s), 133,5 (s), 131,6 (d), 130,7 (s), 127,2 (d), 126,8 (s), 113,3 (d), 88,2 (d), 63,1 (d), 55,9 (q), 48,9 (t), 48,8 (s), 47,2 (t), 32,2 (t),

28,2 (t), 19,5 (q)

Všeobecný predpis pracovného postupu pre kvartémy 1 -metyl-a 1-metylepi-galantamínderiváty (príklady 91 až 100)

OH OH

Edukt sa vo veľmi málo DMF rozpustil (pri R = CH₂C1 slúži metylénchlorid (p. A. 99,5 %) ako rozpúšťadlo a reagens), pridal sa alkylhalogenid a reakčná zmes sa ohriala (nie na viac ako je teplota varu alkylhalogenidu, maximálne však 70 °C). Pomocou DC sa určil koniec reakcie, potom sa reakčná zmes pomaly počas miešania nakvapkala na éter (v niektorých prípadoch ľahko), zrazenina sa odsala a premyla éterom. Na čistenie a na odstránenie zvyšného DMF sa zrazenina rozpustila v etanole a znovu vznikla v etylacetáte, potom sa sušila vo vákuovej sušiarni pri 50 °C.

DC: CHC1₃ : MeOH = 9 : 1, Rf vo všeobecnosti tesne pred štartom.

Príklad 91 [(+/-)-(4aa,6/3,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-l ,11-dimetyl-l l-(2-metyl-2-propenyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, chlorid (MH-33)

280 mg (0,94 mmol) 1-metylgalantamínu (XV) ml (3,08 mmol) = 3 ekv. 1 -chlór-2-metylprop-2-énu

5,00 ml dimetylformamidu

Reakcia sa uskutočňovala pri 70 °C a po 2 h sa spracovávala tým, že reakčná zmes sa prikvapkávala k 25 ml dietyléteru. Výťažok: 270 mg (0,69 mmol = 73 % teórie) bezfarebného prášku.

C₂₂Hj₀C1NOj [391,94]

DC: Rf = 0,10 (CHCIj: MeOH = 9:1)

T. t.: 239 - 241 °C

C₂₂H₃₀C1NOjX 1,4 H₂O [417,14] vypočítané: C 63,34, H 7,92, N 3,36 nájdené: C 63,22, H 7,85, N 3,59 ¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): δ 144,6 (s), 134,2 (s),

133,5 (s), 131,1 (s), 130,9 (d), 127,5 (t), 124,9 (d), 115,9 (s), 114,4 (d), 86,3 (d), 73,0 (t), 60,8 (t), 59,4 (d), 55,5 (q),

46,3 (s), 43,0 (q), 31,1 (t), 23,8 (q), 18,9 (q)

Príklad 92.

[(+/-)-(4acŕ,63,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-l,l 1-dimetyl-l l-(2-propinyl)-6H-benzo-

349 mg (1,16 mmol) 1-metylgalantamín (XV) ml (1,16 mmol) 3-bróm-l-propín (propargylbromid) 4,00 ml dimetylformamidu

Reakcia sa uskutočňovala pri 60 °C a po 19 h sa spracovávala tým, že reakčná zmes sa prikvapkávala k 80 ml dietyléteru. Výťažok: 300 mg (0,71 mmol = 62 % teórie) béžového prášku.

C₂|H₂₆BrNOj [420,35]

DC: Rf = 0,09 (CHCIj; MeOH = 9:1)

T. t.: 216-218 °C

C_2lH₂₆BrNO₃ x 0,35 H₂O x 0,25 C₃H₇NO [444,93] vypočítané: C 58,72, H 6,44, N 3,90 nájdené: C 58,70, H 6,37, N 3,94 ^viC-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): ô 144,8 (s), 144,7 (s),

133,4 (s), 131,0 (s), 125,2 (d), 115,3 (s), 114,5 (d), 86,2 (d),

83,7 (d), 72,6 (t), 60,6 (t), 59,7 (d), 55,6 (q), 46,2 (s), 43,0 (q), 31,0 (t), 18,8 (q)

Príklad 93 [(+/-)-(4ao,6/3,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-1,11 -dimetyl-11 -fenylmetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepínium, bromid (MH-39)

OH

242 mg (0,80 mmol) 1-metylgalantamínu (XV) ml (1,01 mmol) = 1,4 ekv. benzylbromidu 4,00 ml dimetylformamidu

Reakcia sa uskutočňovala pri 60 °C a po 10 min. sa spracovávala. Výťažok: 262 mg (0,55 mmol = 69 % teórie) béžového prášku.

C₂₁H₃₀BrNO3 [472.42]

DC: Rf= 0,08 (CHCI₃: MeOH = 9:1)

T. t.: 246 - 248 °C vypočítané: C 63,56, H 6,40, N 2,96 nájdené: C 63,35, H 6,34, N 2,93 ¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): δ 144,7 (s), 133,4 (d),

130,7 (s), 130,4 (d), 129,0 (d), 128,1 (s), 114,5 (d), 86,3 (d), 59,7 (t), 59,5 (d), 55,6 (q), 46,2 (s), 18,6 (q)

Príklad 94 [(=/-)-(4ao;6ft8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-l ,11,11 -trimetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepínium, jodid (MH-83)

140 mg (0,46 mmol) 1-metylgalantamínu (XV)

198 mg (1,39 mmol) = 3 ekv. metyljodidu

4,00 ml dimetylformamidu

Reakcia sa uskutočňovala pri 40 °C a po 1,5-hodine sa spracovávalo tým, že reakčná zmes sa prikvapkávala k 30 ml dietyléteru. Výťažok: 146 mg (0,54 mmol = 71 % teórie) svetlohnedého prášku.

C₁₉H₂₆INO₃ [443,32]

DC: Rf= 0,05 (CHC) 3 : MeOH = 9:1)

T. t.: 278 - 280 °C

C_I9H₂₆INO₃ x 0,3 H₂O [448,72] vypočítané: C 50,86, H 5,97, N 3,12 nájdené: C 50,57, H 5,85, N 3,43 ^l3C NMR (50 MHz, DMSO-d₆): ô 144,6 (s), 144,1 (s),

132,8 (s), 131,6 (s), 114,2 (d), 86,3 (d), 62,6 (t), 59,5 (d),

55,4 (q), 45,9 (s), 31,0 (t), 18,4 (q)

Príklad 95 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-1, J l-dimetyl-1 l-(2-metyl-2-propenyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepínium, chlorid (MH-66)

PH

(XL1V)

150 mg (0,50 mmol) l-metylepigalantamínu (XXIII) 45,0 mg (1,50 mmol) = 3 ekv. l-chlór-2-metylprop-2-énu 4,00 ml dimetylformamidu

Reakcia sa uskutočňovala pri 70 °C a po 100 min. sa spracovávalo tým, že reakčná zmes prikvapkávala k 50 ml dietyléteru. Výťažok: 160 mg (0,41 mmol = 82 % teórie) bezfarebného prášku.

C₂₂H₃₀ClNO₃ [391,94]

DC: Rf = 0,09 (CHC1₃: MeOH = 9:1)

T.t.: 162- 164 °C

C₂₂H₃₀C1NOj x 0,7 H₂Ox 0,15 C₃H₇NO [415,51] vypočítané: C 64,90, H 7,87, N 3,88 nájdené: C 64,77, H 7,68, N 3,95 ^l3C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): δ 144,7 (s), 134,2 (s),

134,1 (s), 131,1 (d), 127,5 (t), 114,4 (d), 87,3 (d), 73,0 (t),

60,7 (d), 59,4 (t), 55,6 (q), 46,3 (s), 23,8 (q), 18,9 (q)

Príklad 96 [(+/-)-(4ao,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,l 1,2-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-l ,11 -dimetyl-1 l-(2-propinyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-eí] [2]benzazepínium, bromid (MH-71)

150 mg (0,50 mmol) l-metylepigalantamínu (XXIII) 180 mg (1,50 mmol) = 3 ekv. 3-bróm-l-propínu (propargylbromid)

4,00 ml dimetylformamidu

Reakcia sa uskutočňovala pri 70 °C a po 2,5-hodinách sa spracovávalo tým, že reakčná zmes sa prikvapkávala k 30 ml dietyléteru. Výťažok: 167 mg (0,40 mmol = 82 % teórie) svetlohnedého prášku.

C₂]H₂₆BrNO₃ [420,35]

DC: Rf = 0,09 (CHC1₃: MeOH = 9:1)

T. t.: 158 - 162 °C ¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): á 144,8 (s), 133,9 (s),

131,2 (s), 114,5 (d), 87,2 (d), 83,7 (d), 72,6 (d), 55, (q),

46,3 (s), 31,9 (t), 18,8 (q)

Príklad 97 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)] -4a, 5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-l ,11 -dimetyl-1 l-(2-propenyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínium, bromid (MH-72)

150 mg (0,50 mmol) l-metylepigalantamínu (XXIII)

0,13 ml (1,50 mmol) = 3 ekv. 3-bróm-l-propcnu (allylbromid)

4,00 ml dimetylformamidu

Reakcia sa uskutočňovala pri 60 °C a po 2 h sa spracovávalo. Výťažok: 150 mg (0,36 mmol = 64 % teórie) svetlohnedého prášku.

C₂iH₂₈BrNO₃ [422,36]

DC: Rf = 0,11 (CHClj : MeOH = 9:1)

T. t.: 140 - 145 °C

C₂|H₂₈BrNO₃ x 1 H₂O x 0,25 C₃H₇NO [458,64] vypočítané: C 56,96, H 6,98, N 3,82 nájdené: C 56,69, H 6.65, N 4,05 ¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d_ó): δ 144,7 (s), 134,5 (d), 134,0 (s). 131,1 (s), 128,3 (s), 126,1 (d), 115,3 (d), 114,4 (d), 87,2 (d), 60,7 (d), 59,8 (t), 55,6 (q), 46,3 (s), 31,5 (t),

18,8 (q)

Príklad 98 ](+/-)-(4aa,6o; 8 aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-l,l 1-dimetyl-1 l-(4-trifluórmetyl)40

-fenylmetyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínium, bromid (MH-75) ,OH

150 mg (0,50 mmol) 1-metylepigalantamínu (XXIII)

357 mg (1,50 mmol) = 1,4 ekv. 4-trifluórmetylbenzylbromidu

4,00 ml dimetylformamidu

Reakcia sa uskutočňovala pri 70 °C a po 1 hodine sa spracovávalo. Výťažok: 142 mg (0,26 mmol = 53 % teórie) svetlohnedého prášku.

C₂₆H₂₉BrFjNO₃ [540,42]

DC: Rf = 0,10 (CHClj: MeOH = 9:1)

T. t.: 178 -182 °C ⁱ³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): δ 144,8 (s), 134,4 (d + d),

134,2 (d), 132,6 (s), 131,2 (s), 130,9 (s), 130,3 (s), 126,6 (d), 125,8 (s). 121,2 (d), 114,5 (d), 87,3 (d), 60,8 (d), 55,6 (q), 46,3 (s), 34,3 (t), 18,7 (q)

Príklad 99 [(+/-)-(4ao,6o,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-l,l 1-dimetyl-l l(fenylmetyl)-6H-benzo-furo[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, bromid (MH-76) pH

153 mg (0,51 mmol) 1 -metylepigalantamínu (XXIII) mg (0,51 mmol) benzylbromidu

4,00 ml dimetylformamidu

Reakcia sa uskutočňovala pri 70 °C a po 3 h sa spracovávalo. Výťažok: 150 mg (0,32 mmol = 63 % teórie) svetlohnedého prášku.

ΟμΗ^ΒγΝΟλ [472,42]

DC: Rf= 0,11 (CHClj: MeOH = 9:1)

T. t.: 169 - 175 °C ^,3C-NMR (50 MHz, DMSO-d_č): δ 144,6 (s), 134,1 (s),

133,4 (d), 131,0 (s), 130,4 (d), 128,9 (d), 128,1 (s), 114,4 (d), 87,2 (d), 61,8 (d), 59,4 (t), 55,6 (q), 46,3 (s), 31,5fut), 18,6 (q)

Príklad 100 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-1,11,1 l-trimetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepínium, jodid (MH-81)

PH

(XLVII)

210 mg (0,70 mmol) 1-metylepigalantamínu (XIII)

290 mg (2,10 mmol) = 3 ekv. metyljodid

4,00 ml dimetylformamid

Reakcia sa uskutočňovala pri 70 °C a po 2 hodinách sa spracováva tým, že sa prikvapkáva reakčná zmes k 30 ml dietyléteru. Výťažok: 240 mg (0,54 mmol = 77 % teórie) svetlohnedého prášku. C₁₉H₂₆NO₃ [443,32] DC: Rf = 0,05 (CHCI _ä: MeOH = 9:1)

T. t.: rozklad > 280 °C vypočítané C 51,48, H 5,91, N 3,16 nájdené: C 51,25, H 5,75, N 3,32 '-’C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): ô 144,7 (s), 133,6 (s),

131,1 (s), 114,4 (d), 87,1 (d), 62,2 (t), 60,7 (q), 55,5 (q),

48,4 (d), 46,2 (s), 31,5 (t), 18,9 (q)

Všeobecný predpis pracovného postupu na prípravu galantamín-N-oxidov (príklad 101) ekv. derivátu galantamínu

1-1,5 ekv. 3-chlórperbenzoovej kyseliny 100 ml chloroform/1 g derivát galantamínu 0,7 ml H₂O₂ (3 5 %)/l g derivát galantamínu

Kyselina 3-chlórperbenzoová sa rozpustí v 1/3 chloroformu, zmieša sa s peroxidom vodíka a 2 min. sa mieša. Hneď potom sa tento roztok pridá k roztoku derivátu galantamínu v 2/3 chloroformu, 15 min. sa mieša, zahustí sa a pomocou stĺpcovej chromatografie sa čistí (Gradient : CHClj: MeOH = 9 : 1 δ MeOH)

Príklad 101 [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-3-metoxy-1 l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol,

U-oxid, epigalantamín-N-oxid (Pi-23)
OH	PH
H,/Á	h rÄ
⁰ \ y	⁰


N	\ + N
1	^z 0'
26	XXIX

49,7 mg (0,17 mmol) epigalantamínu (26)

29,9 mg (0,1 7 mmol) 3-chlórperbenzoovej kyseliny

0,03 ml peroxidu vodíka (35 %)

1,55 ml chloroformu

Výťažok: 37 mg (71 % teórie)

C₁₇H₂₁NO₄ [303,36]

DC: Ŕf = 0,05 (CHO : MeOH= 9:1) ‘H-NMR (200 MHz, CDClj): ô 6,67 (s, 2H), 5,96 (bs, 2H), 4,78 (d, J = 15,0 Hz, IH), 4,67 - 4,50 (m, 2H), 4,26 (d, J = = 15,0 Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 3,67 - 3,41 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,77 (dt, J = 13,1, 3,7 Hz, IH), 2,05 (bs, IH), 1,74 (t, J= 11,3 Hz, IH) ¹³C-Spektra nemohli byť zachytené z dôvodu rýchlej tvorby solvátov kryštalizácie v chloroforme, dôkaz štruktúry bol podaný Rontgenovou kryštalografiou.

Všeobecný predpis pre pracovný postup na prípravu N-substitovaných derivátov 1-metylgalantamínu (príklad 102 až 106)

200 mg (0,70 mmol) 1 -metyl-N-dimetylgalantamínu (príp.· epigalantamínu)

192 mg (1,39 mmol) = 2 ekv. uhličitanu draselného

117 mg (0,78 mmol) = 1,1 ekv. jodidu sodného (0,84 mmol) =1,2 ekv. substituovaného halogénalkylu ml acetónu, sušený molekulovým sitom 4 A

Jodid sodný, uhličitan draselný a edukt sa roztierali dobre v trecej miske, zmes sa predložila spolu s niekoľkých sklenenými guľôčkami do banky a v abs. acetóne suspendovala. Substituovaný alkylhalogenid sa pridal a reakčná zmes sa ohriala na reflux. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes odparila vo vákuu do sucha a zvyšok sa zmiešal s 2N HCI, vodná fáza sa premyla etylacetátom, potom sa kone, aq. amoniakom nastavilo bázické pH a opäť sa extrahovalo etylacetátom. Zhromaždené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili síranom sodným, filtrovali a rozpúšťadlo sa odtiahlo. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (nosné médium : CHCI, : : MeOH = 9:1 + 1% NH₄OH).

Príklad 102 [(+/-)-(4aa,60,8aR*)]-4ä,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-metoxy-1 -metyl-11 -(2-propenyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-ol, 1-metyl-N-allylgalantamin (MH-25)

(XXXIII)

200 mg (0,70 mmol) 1 -metyl-N-dimetylgalantamínu (XXII) 0,07 ml (0,84 mmol) = 1,2 ekv. l-bróm-2-propénu (allylbromid)

Po 10 hodinách sa reakcia spracovala. Výťažok: 50 mg (0,15 mmol = 22 % teórie) žltého oleja.

C₂₀H₂₃NO, [327,43]

DC: Rf = 0,17 (CHC1₃: MeOH = 9:1 + 1% NH₄OH)

C₂₀H₂₅NO₃ x 0,8 H₂O [341,83] vypočítané: C 70,27, H 7,84, N 4,10 nájdené: C 70,18, H 7,60, N 4,05 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 6,52 (s, IH), 6,12 (d, J = = 10,3 Hz, IH), 6,03 - 5,78 (m, 2H), 5,18 (bs, IH), 5,11 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,57 (bs, IH), 4,12 (bs, IH), 4,09 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 3,78 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,32 - 3,02 (m, 4H), 2,72 až 2,58 (m, IH), 2,21 (s, 3H), 2,07 - 1,89 (m, 2H), 1,57 (ddd, J =13,7, 3,4, 2,7 Hz, IH);

^,3C-NMR (50 MHz, CDCI,): δ 144,0 (s), 143,0 (s), 136,0 (d), 133,6 (s), 129,1 (s), 127,4 (d), 127,2 (d), 126,9 (s),

117,5 (t), 113, 7 (d), 88,4 (d), 62,0 (d), 57,2 (t), 55,8 (q),

52,9 (t), 52,0 (t), 48,4 (s), 33,9 (t), 29,8 (t), 19,4 (q)

Príklad 103 [(+/-)-(4aa,6(3,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-3-metoxy-l-metyl-1 l-(fenylmetyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-ol, 1-metyl-N-benzylgalantamín (MH-26)

DC: Rf = 0,36 (CHCI,: MeOH = 9:1 + 1% NH₄OH) 'H-NMR (200MHz, CDC1₃): δ 7,30 (m, 5H), 6,50 (s, IH), 6,16 (d, J = 10,2 Hz, IH), 5,99 (dd, J = 10,2, 4,9 Hz, IH),

4,61 (bs, 1 H), 4,13 (bs, 1 H), 4,00 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (d, J = 15,7 Hz, IH), 3,69 (s. 2H), 3,34 (td, J = = 14,1, 12,4, 1.8 Hz, IH), 3,13 (td, J = 14,1, 3,5 Hz. IH), 2,74 - 2,37 (m, 2H), 2,19 -1,93 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,57 (dt, J= 13,7, 3,0 Hz, IH);

ⁿC-NMR (50 MHz, CDClj): δ 143,9 (s), 143,0 (s), 138,9 (s) , 133,6 (s), 129,2 (s), 128,7 (d), 128,2 (d), 127,4 (d),

127,3 (d), 127,2 (s), 12b,9 (d), 113,7 (d), 88,4 (d), 62,0 (d),

57,4 (t), 55,8 (q), 52,4 (t), 52,2 (t), 48,5 (s), 33,7 (t), 29,8 (t) , 19,1 (q)

Príklad 104 [(=/-)-(4aa,6/3, 8aR*)]-4a,5,9,l 0,1 l,12-Hexahydro-3-metoxy-1 -metyl-11 -(2-(4-morfolinyl)etyl)6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, 1 -metyl-N-morfolinoetylgalantamin (MH-28)

200 mg (0,70 mmol) 1-metyl-N-dimetylgalantamínu (XXII)

155 mg (0,84 mmol) =1,2 ekv. hydrochloridu 4-(2-chlóretyljmorfolínu

Po 24 hodinách sa reakcie spracovala. Výťažok: 210 mg (0,52 mmol = 75 % teórie) žltého oleja.

C₂₃H_PN₂O₄ [400,52]

DC: Rf = 0,51 (CHC1₃: MeOH = 9:1 + 1% NH₄OH)

C₂₃H₃₂N₂O₄ x 0,9 H₂O [416,72] vypočítané: C 66,29, H 8,17, N 6,72 nájdené: C 66,28, H 8,09, N 6,85 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 6,52 (s, IH), 6,10 (d, J = = 10,3 Hz, IH), 5,97 (dd, J = 10,3, 4,8 Hz, IH), 4,55 (bs, IH), 4,13 (bs, IH), 4,12 (d, J = 15,9 Hz, IH), 3,88 (d, J = = 15,90 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 3,75 - 3,65 (m, 4H), 3,30 (ddd, J = 14,3, 12,4, 2,0 Hz, 1 H), 3,10 (dt, J = 14,3, 3,3 Hz, IH), 2,76 - 2,58 (m, 4H), 2,55 - 2,41 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,08 - 1,90 (m, 2H), 1,55 (dd, J = 13,7, 2,8 Hz, IH);

^l3C-NMR (50 MHz, CDCI_S): δ 144,1 (s), 143,0 (s), 133,5 (s), 128,9 (s), 127,4 (d), 127,1 (d), 126,9 (s), 113,7 (d), 88,4 (d), 66,7 (t + t), 66,6 (t), 61,9 (d), 57,1 (t), 55,8 (q), 54,0 (t +1), 53,4 (t), 52,0 (t), 48,4 (s), 33,4 (t), 29,8 (t),l9,4(q)

Príklad 105 [(+/-)-(4aa,6/?,8aR*)]-4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-3-metoxy-1 -metyt-n-(3-( 1 -piperidinyl)propyl)-6H-bcnzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-ol, 1-metyl-N-piperidinopropyl-galantamín (MH-29)

200 mg (0,70 mmol) 1 -metyl-N-dimetylgalantamínu (XXII)

0,1 ml (0,84 mmol) =1,2 ekv. brómmetylbenzénu (benzylbromid)

Po 24 hodinách sa reakcia spracovala. Výťažok: 140 mg (0,37 mmol = 53 % teórie) žltého oleja.

C₂₄H₂₇NO₃ [377,48]

200 mg (0,70 mmol) 1-metyl-N-dimetylgalantamín (XXII)

166 mg (0,84 mmol) = 1,2 ekv. hydrochloridu l-(3-chloropropyljpiperidín

Po 24 hodinách sa reakcia spracovala. Výťažok: 180 mg (0,44 mmol = 63 % teórie) žltého oleja.

SK 285909 Β6

C₂₅H₃₆N₂O₃ [412,58]

DC: Rf = 0,27 (CHC1₃: MeOH = 9:1 + 1% NH₄OH)

C_2JH₃₆N₂O₃ x 0,50 H₂O [421,58] vypočítané: C 71,23, H 8,85, N 6,64 nájdené: C 71,33, H 8,97, N 6,60 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 6,52 (s, 1H), 6,10 (d, J = = 10,4 Hz, 1H), 5,96 (dd, J = 10,4, 4,7 Hz, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,12 (bs, 1H), 4,08 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = = 15,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (ddd, J = 14,2, 12,2, 2,0 Hz, 1H), 3,07 (dt, J = 14,2, 3,5 Hz, 1H), 2,71 - 2,13 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 2,07 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,35 (m, 9H);

^l3C-NMR (50 MHz, CDC1₃): δ 144,0 (s), 142,9 (s), 133,5 (s), 128,9 (s), 127,3 (d + d), 127,2 (s), 113,7 (d), 88,4 (d), 62,0 (d), 57,2 (t), 55,8 (q), 54,5 (t + t + t), 53,3 (t), 51,4 (t),

48,5 (s), 33,4 (t), 29,8 (t), 25,7 (t + t), 25,0 (t), 24,2 (t), 19,5 (q)

Príklad 106 [(+/-)-(4aa,6ct,8aR*)]-4a,5,9,l 0,11,12-Hexahydro-3-metoxy-1 -metyl-11 -(3-( 1 -piperidinyl)propyl)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, 1 -metyl-N-piperidinopropyl epigalantamín (MH-117)

100 mg (0,35 mmol) 1 -metylepigalantamínu (XXIV) mg (0,42 mmol) = 1,2 ekv. (l-(3-chlórpropyl)piperidín hydrochlorid

Po 28 hodinách sa reakcia spracovala. Výťažok: 60 mg (0,15 mmol = 42 % teórie) žltého oleja,

C₂₅H₃₆N₂O₃ [412,58]

DC: Rf= 0,12 (CHO : MeOH = 9 : 1) 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 6,50 (s, 1H), 6,10 (d, J = = 10,2 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 10, 2, 1H), 4,70 - 4,57 (m, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J = = 15,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (ddd, J = 13,5, 12,8, 1,6 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 13,5, 2,5 Hz, 1H), 2,75 (dt, J = 13,7,

4,1 Hz, 1H), 2,56 - 2,27 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (td, J = = 13,1,4,0, 2H), 1,81 - 1,38 (m, 9H);

^l3C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 144,9 (s), 142,7 (s), 133,4 (s), 131,3 (s), 128,3 (d + d), 127,0 (s), 113,3 (d), 88,1 (d), 63,0 (d), 57,2 (t), 55,7 (q), 54,4 (t + t + t), 53,1 (t), 51,6 (t),

48,4 (s), 33,1 (t), 29,5 (t), 25,6 (t + t), 24,8 (t), 24,1 (t), 19,5 ÍQ) _

Všeobecný predpis pracovného postupu na prípravu derivátov galantamíniumbromidu (príklad 107- 109)

ekv. derivátu galantamínu ekv. N-brómsukcínimidu ml metylénchloridu alebo chloroformu, dest. cez P₂O₅/1 g derivátu galantamínu

Edukt sa rozpustí v rozpúšťadle a počas miešania sa pridá N-brómsukcínimid. Hneď sa vytvorí zrazenina, ktorá sa po zodpovedajúcom čase odsaje, premyje a odsaje do sucha.

Takto získané produkty sú spravidla veľmi čisté, dôležité je však skôr väčšie množstvo rozpúšťadla, lebo inak sa sukcínimid dostane do látok a tie dodatočne zle čistia.

Príklad 107 [4aS-(4aa,60,8aR*)]-4a,5,9,O-Tefrahydro-6-hydroxy-3-metoxy-11 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef)[2]benzazepínium, bromid, galantamíniumbromid (MH-119)

200 mg (0,7 mmol) galantamínu (1)

124 mg (0,7 mmol) N-brómsukcínimidu ml metylénchloridu alebo chloroformu, dest, cez P₂O₅

Vzniknutá zrazenina sa odsala po 10 min. Výťažok: 230 mg (0,63 mmol = 90 % teórie) svetložltého produktu C₁₇H₂₀BrNO₃ [366,25]

DC: Rf = 0,58 (CHC1₃: MeOH =9:1 + 1% NH₄OH)

T. t.: 216-219 °C

C₁₇H₂₀BrNO₃ x 0,1 HBr [374,34] vypočítané C 54,55, H 5,41, N 3,74 nájdené: C 54,52, H 5,36, N 3,66 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 9,10 (s, 1H), 7,54 (d, J = = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 10,3,

4,5 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,38 (d, J = = 15,3 Hz, lH),2,15(m, 3H);

^I3C-NMR (50 MHz, CDC1₃): δ 167,3 (d), 151,3 (s), 146,2 (s), 136,9 (s), 133,0 (d), 129,8 (d), 126,4 (d), 115,0 (s), 112, 9 (d), 87,0 [d), 58,9 (d), 56,4 (q), 54,0 (t), 51,5 (q), 45,9 (s),

31,1 (t), 29,7 (t)

Príklad 108 [(+/-)-(4aa,60,8aR*)]-4a,5,9,lO-Tetrahydro-6-hydroxy-3-metoxy-1,1 l-dimetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínium bromid, 1-metylgalantamíniumbromid (Pi-8)

200 mg (0,66 mmol) 1 -metylgalantamin (XV)

118 mg (0,66 mmol) N-brómsukcinimid ml chloroformu

Po 5 min. vznikla oranžovožltá zrazenina, ktorá sa po 15 min. odsala. Zrazenina (162 mg) sa dvakrát premyla dietyléterom. Filtrát sa zahustil, zmiešal s trochu etanolu a v dietyléteri vznikol (54 mg). Výťažok: 216 mg (0,57 mmol = 86 % teórie) oranžovožltcho prášku.

C₁₈H₂₂BrNO₃ [380,28]

DC: Rf = 0, 02 (CHC1₃: MeOH = 9:1)

T. t.: 223 - 226 °C

C_l8H₂₂BrNO₃ x 0,35 HBr [408,60] vypočítané: C 52,91, H 5,51, N 3,43 nájdené: C 52,99. H 5,52, N 3,48 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): é 9,06 (s, IH), 7,04 (s, IH), 5,81 (dd, J = 10,1, 4,5 Hz, IH), 5,54 (d, J = 10,2 Hz, IH), 4,74 (s, IH),

4,17-3,95 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,40- 1,96 (m, 4H);

^l3C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): S 166,4 (d), 150,5 (s),

144,7 (s), 140,4 (s), 136,7 (s), 128,4 (d), 127,9 (d), 114,9 (d). 113,9 (s), 86,5 (d), 58,7 (d), 56,3 (q), 54,4 (t), 50,5 (q), 47,0 (s), 35,1 (t), 29,4 (t), 18,9

Príklad 109 [4aS-(4ao;6a,8aR*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-metoxy-11 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínium, bromid, epigalantamíniumbromid (Pi-13)

0,78 g (2,71 mmol) epigalantamínu (26)

0,48 g (2,71 mmol) N-brómsukcínimidu ml absolútneho chloroformu

Po 3 min. vznikla žltá zrazenina, ktorá sa odsala a dvakrát premyla dietyléterom. Druhá frakcia sa dala získať zahustením filtrátu a prikvapkanim k 60 ml dietyléteru. Druhá frakcia na čistenie sa rozpustila v troche etanolu a prikvapkala k dietyléteru. Výťažok: 0,91 g (2,48 mmol = 92 % teórie)

C₁₇H₂₀BrNO₃ [366,25]

DC: Rf = 0,05 (CHC1₃: MeOH = 9:1 + 1% NH₄OH) T. t.: 205 - 210 °C

C₁₇H₂₀BrNO₃ x 0,3 HBr [390,52] vypočítané: C 52,28, H 5,24, N 3,59 nájdené: C 52,12, H 5,18, N 3,88 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): ô 9,10 (s, IH), 7,51 (d, J = = 11,5 Hz, IH), 7,20 (d, J = 11,5 Hz, IH), 5,82 (d, J = 12,7 Hz. IH), 5,68 (d, J = 12,7 Hz, IH), 4,80 (bs, IH), 4,40 až 4,21 (m, IH), 4,21 - 4,04 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 3 H), 2,60 (s, 1 H), 2,30 - 2,10 (m, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 1 H); ¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): ô 167,3 (d), 151,2 (s),

146,5 (s), 137,3 (s), 134,4 (d), 133,0 (d), 126,0 (d), 115,0 (s), 113,0 (d), 88,0 (d), 60,7 (d), 56,4 (q), 54,2 (t), 51,4 (q),

46,2 (s), 31,5 (t), 30,8 (t)

Všeobecný predpis pracovného postupu na prípravu derivátov galantamín-12-karbonitrilu (príklad 110 - 113)

ekv. derivátu galantamínia ekv. kyanidu draselného ml vody/Ί g derivátu galantamínia ml dietyléter/1 g derivátu galantamínia

Edukt sa rozpustil v deličke vo vode a roztok sa prelial éterom, potom sa pridal pevný kyanid draselný (čerstvo roztretý), čím sa hneď vytvorila biela zrazenina vo vodnej fáze. Po asi 2 - 3 min. sa produkt presypaním do éterovej fázy extrahoval. Vodná fáza sa extrahovala éterom a pri ťažko rozpustných derivátoch sa extrahovala chloroformom až do vyčerpania, OTganické fázy sa spojili, premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušili Na₂SO₄, filtrovali a rozpúšťadlo sa odtiahlo. Pre potrebu sa získaný produkt čistí! stĺpcovou chromatografiou cez stĺpec silikagélu (nosné médium : CHC1₃ : MeOH = 9 : 1, pokiaľ nie je uvedené inak).

Príklad 110 [4aS-(4aa,6|3,8aR*)] -4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-bcnzazepin-12-karbonitril, galantamín-12-karbonitril (MH-I23)

3,50 g (9,56 mmol) galantamíniumbromidu (L)

1,90 g (28,7 mmol) = 3 ekv. kyanidu draselného

100 ml vody

40,0 ml dietyléteru

Reakcia sa uskutočňovala tým istým spôsobom podľa všeobecného predpisu pracovného postupu. Surový výťažok > 2 g.

Olejová surová zmes pozostávajúca z izomérov v pomere 9 : 1 sa rozpustila v čo možno najmenšom množstvo etanolu a počas miešania sa uviedol hlavný izomér na kryštalizáciu. Zrazenina sa odsala, premyla etanolom a filtrát sa spojil s premývacím roztokom a zahustil. Postup sa opakoval, až kým sa neizolovalo hlavné množstvo čistého hlavného izoméru.

Výťažok: 990 mg (3,28 mmol = 34 % teórie) bieleho prášku, C₁₈H₂₀N₂O₃ [312,37]

Zostala zmes oboch izomérov (pomer 9 : 1) a galantamínu, ktorý vznikol počas izolácie hlavného izoméru, ktorý sa mohol čistiť stĺpcom. Zo stĺpca sa eluovala opäť zmes izomérov v pomere 9:1, lebo sa na stĺpci takto premenili. DC: Rf = 0,77 hlavný izomér 0,63 vedľajší izomér (CHC1₃ : : MeOH = 9 : 1)

T. t.: 151 - 155 °C

C₁₈H₂₀N₂O₃x0,l HjO [314,17] vypočítané C 68,82, H 6,48, N 8,92 nájdené: C 68,85, H 6,32, N 8,69 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 6,70 (s, 2H), 6,35 (d, J = = 10,2 Hz, IH), 6,07 (dd, J = 10,2, 5,3 Hz, IH), 4,71 (s, IH), 4,61 (m, IH), 4,15 (dt, J = 11,1, 5,0 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 3,50 (dd, J= 15,0, 13,6 Hz, IH), 2,91 (dt, J = 15,0,3,2 Hz, 1 H), 2,74 - 2,61 (m, 1 H), 2,61 (s, 3H), 2,38 (d, J = 11,4 Hz, IH), 1,98-2,08 (m, 2H), 1,78 (ddd, J = 13,7, 5,0, 1,2 Hz, IH);

^l3C-NMR (50 MHz, CDC1₃): δ 146,7 (s), 145,6 (s), 132,9 (s) , 128,2 (d), 126,9 (d), 124,2 (s), 122,5 (s), 111,6 (d), 88,9 (d), 61,6 (d + d), 55,9 (q), 49,9 (t), 48,1 (s),46,1 (q), 36,4 (t) , 29,7 (t)

Príklad 111 [(~/-)-(4aa,6/3,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-I,l I-dimetyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-12-karbonitril, l-metylgalantamín-12-karbonitril (Pi-12)

0,9H), 2,27 - 2,04 (m, 1,2H), 1,85 (dd, J = 13,5, 4,2 Hz, 1,4H), 1,71 (ddd, J = 13,5,10,7,2,5 Hz, 1,4H);

^l3C- NMR (zmes dvoch izomérov, 50 MHz, CDC1₃): ô 147, a 147,2 (s), 145,2 a 145,0 (s), 132,6 (s), 132,5 a 131,9 (d),

126,6 (d), 124,0 a 123,3 (s), 121,8 a 120,1 (d), 116,5 (s), 111,3a

111,2 (d), 88,7 a 88,4 (d), 62,8 (d), 61,4 a 58,4 (d), 55,8 (q), 50,0 (t), 47,9 (s), 45,9 (q), 36,9 (t), 32,0 a 31,7 (t)

300 mg (0,79 mmol) 1-metylgalantamíniumbromidu (11)

154 mg (2,36 mmol) = 3 ekv. kyanidu draselného

20,0 ml vody

Mohlo sa izolovať 205 mg bieleho surového produktu. Skúšalo sa delenie diastereomérov stĺpcovou chromatografiou s čistým etylacetátom ako nosným médiom, pritom sa nemohlo ale dosiahnuť rozdelenie zmesi diastereomérov. Výťažok: 151 mg (0,46 mmol = 59 % teórie) C_I9H₂₂N₂O₃ [326,39]

DC: Rf = 0,30/0,65 (zmes diastereomérov; etylacetát)

T. t.: 72 - 73 °C

C₁₉H₂2N₂O₃ x 0,5 H₂O [335,39] vypočítané C 68,04, H 6,91, N 8,35 nájdené: C 67,91, H 6,62, N 8,20 'H-NMR (zmes dvoch izomérov, 200 MHz, CDCI₃)·. δ 6,59 (s, 1H), 6,31 (d, J = 8,9 Hz, 0,4H), 6,27 (d, J = 8,9 Hz, 0,6H), 6,01 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 0,6H), 4,83 (s, 0,4H), 4,57 (bs, 0,6H), 4,50 (bs, 0,4H), 4,12 (dt, J = = 15,5, 4,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,47 (ddd, J = 13,9, 9,8,

3,4 Hz, 1H), 2,88 (dt, J = 14,6, 3,8 Hz, 1H), 2,70 (bs, 1H),

2,62 (s, 1,8H), 2,60 (s, 1,2 R), 2,31 (s, 3H), 2,10-1,92 (m, 2H), 1,87- 1,68 (m, 1H);

¹³C-NMR (zmes dvoch izomérov, 100 MHz, CDC1₃): δ

145,5 (s), 145,4 (s), 145,3 (s), 144,8 (s), 135,7 (s), 133,6 (s), 129,7 (d), 129,3 (d), 129,6 (s), 128,7 (s), 128,4 (d),

127,7 (d), 122,9 (s), 122,8 (s), 116,7 (s), 115,3 (s), 114,5 (d), 114,4 (d), 89,4 (d), 88,9 (d), 62,3 (d), 62,2 (d), 57,9 (d),56,6 (d), 56,5 (q), 56,3 (q), 51,0 (t), 50,3 (t), 49,0 (s),

47,9 (s), 47,2 (q). 47,2 (s), 36,8 (t), 33,7 (t), 30,2 (t), 20,3 (q) J 9,3 (q)

Príklad 112 [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-l l-metylo-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef[2]-benzazepin-12-karbonitril, epigalantamín-12-karbonitril (Pi-14)

500 mg (1,37 mmol) Epigalantamíniumbromidu (LII)

270 mg (4,10 mmol) = 3 ekv. kyanidu draselného

15,0 ml vody

Výťažok: 0,33 g (1,06 mmol = 77 % teórie)

C_l8H₂₀N₂O₃ [312,37]

DC: Rf = 0,75 (CHC1₃ : MeOH = 9:1)

T. t.: 90 - 96 °C ’H-NMR (zmes dvoch izomérov, 200 MHz, CDC1₃): δ 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 0,3H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 0,7H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 6,31 (dt, J = = 10,5, 1,6 Hz, 0,7H), 6,03 (d, J = 10,5 Hz, 0,3 H), 5,85 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 0,3H), 4,64 (s, 0,7H), 4,58 (bs, 1H), 3,86 (s, 0,9H), 3,85 (s, 2,1H), 3,12 (dt, J = 14,8, 3,2 Hz, 0,3H), 2,98 - 2,70 (m, 1,7H), 2,58 (s, 2,1H), 2,38 (s,

Príklad 113 [(+/-)-(4aa,6cz,8aR*)]-4a,5,9,l 0,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-1,1 l-dimetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepin-12-karbonitril, 1 -metylepigalantamín-12-karbo-

(LVIll)

OH

1-Metylepigalantamíniumbromid sa pripravil podľa všeobecného predpisu pracovného postupu na prípravu derivátov galantamínia, kde sa však nevytvorila žiadna zrazenina. Reakčný roztok sa preto zahustil do sucha, zvyšok sa zmiešal s éterom, odsal a premyl. Surový produkt sa po analýze NMR priamo použil v nasledujúcej reakcii. 500 mg (1,32 mmol) 1-metylepigalantamíniumbromidu (línia) 260 mg (3,96 mmol) = 3 ekv. kyanidu draselného 50 ml vody

Čistenie sa realizovalo pomocou stĺpcovej chromatografie (CHC1_S: MeOH = 9:1). Výťažok: 220 mg (0,67 mmol = = 51% teórie) bielej peny, C₁₉H₂₂N₂O₃ [326,39]

DC: Rf=0,70/0,60 (zmes diastereomérov; CHCl₃:MeOH = = 9:1) 'H-NMR (zmes dvoch izomérov, 200 MHz, CDC1₃): δ 6,57 (s, 1H), 6,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,94 a 4,82 (s, 1H), 4,74 - 4,55 (m, 1H), 4,50 a 4,45 (m, 1H), 3,87 a 3,84 (s, 3H), 3,55-3,32 (m, 1 H), 3,05 - 2,68 (m, 2H), 2,58 a 2,57 (s, 3H), 2,33 a 2, 30 (s, 3H), 2,23 až 2,07 (m, 1H), 1,93-1,63 (m, 2H);

^l3C-NMR (zmes dvoch izomérov, 50 MHz, CDCIj): δ 146,0 (s), 145,8 (s), 144,5 (s), 144,1 (s), 135,0 (s), 133,0 (s), 132,2 (d), 131,7 (d), 129,5 (d), 128,5 (s), 127,6 (s),

127,1 (d), 122,4 (s), 122,2 (s), 116,4 (s), 114,8 (s), 113,9 (d), 113,8 (d), 88,5 (d), 88,4 (d), 63,0 (d), 62,6 (d), 57,2 (d),

56,4 (d), 56,0 (q), 55,8 (q), 50,7 (t), 50,0 (t), 48,4 (s), 47,3 (s), 46,7 (q), 36,9 (t), 34,1 (t), 31,7 (t), 19,8 (q), 18,8 (q)

Všeobecný predpis pracovného postupu na prípravu derivátov 12-metylgalantamínu (príklad 114 - 117)

	ÍR·		R R‘
o—	\)	o—<	f/
°vš	n:	—
v	ô	LA
R’	Yr	R·»¹
		R, R' - H, OH

ekv. derivátu galantamínia

2-4 ekv. metylmagnéziumjodidu (3M v dietyléteri) ml abs, dietyléteru/1 g derivátu galantamínia

Akékoľvek Grignardova reagens sa preložili pod atmosférou dusíka a hneď potom sa pridal pevný derivát galantamínia bez rozpúšťadla. Po uvedenom čase sa pridal dietyléter a určitý čas sa miešalo, čím sa rozpustila pevná hmota. Potom sa hydrolyzovalo vodou, v reakčnom roztoku sa nastavilo bázické pH kone, amoniakom a extrahovalo sa etylacetátom. Organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili síranom sodným, filtrovali a rozpúšťadlo sa odtiahlo.

Príklad 114 [4aS-(4aa,6/?,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-metoxy-1 l,12-dimetyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol,12-metylgalantamín (Pi-4)

2,00 g (5,46 mmol) galantaminiumbromid (L)

6,70 ml (20,2 mmol) = 3,7 ekv. metylmagnéziumjodidu (3 M v dietyléteri) ml abs. dietyléteru

Po 40 min. sa pridalo rozpúšťadlo a 5 h sa miešalo, skôr ako sa hydrolyzovalo. Výťažok: 760 mg (2,52 mmol = = 46 % teórie) svetložltej peny,

C₁₈H_mN0j [301,38]

DC: Rf = 0,65 (CHC1₃ : MeOH=9 : 1 + 1 % NH₄OH)

T. t.: 46-48 °C 'H-NMR (zmes dvoch izomérov, 200 MHz, CDC1₃): δ 6,66 (d, J = 8,3 Hz. 0,8H), 6,65 (s, 0.2H), 6,64 (s, 0,2H), 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 0,8H), 6,13 (d, J = 10,1 Hz, 0,2H), 6,07 (d, J = = 10,1 Hz, 0,8H), 5,94 (dd, J = 10,1, 4,4 Hz, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 0,2H), 4,08 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 7,4 Hz, 0,8H), 3,80 (s, 0,6H), 3,78 (s, 2,4H),

3,62 (ddd, J = 14,6, 13,2, 1,0 Hz, 0,8H), 3,45 (d, 14,2 Hz, 0,2H), 3,12 (dt, J = 14,8, 3,3 Hz, 0,2H), 2,85 (td, J = 15,5, 3,5 Hz, 0,8H), 2,76 (bs, 1H), 2,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,16 (d, J = 2,7 Hz, 0,2H), 1,98 (dt, J = 15,5, 2,3 Hz, 0,8H), 1,95 (dd, J = 15,5, 2,3 Hz, 0,2H), 1,51 (d, J = 7,3 Hz, 2,4H), 1,47 (d, J = 7,3 Hz, 0,6H);

¹³C-NMR (zmes dvoch izomérov, 50 MHz, CDC1₃): δ

146,1 a 145,6 (s). 143,8 a 143,4 (s), 134,9 a 132,6 (s), 132,4 a 131,3 (s), 129,3 (d), 127,6 a 127,3 (d), 126,9 (d), 122,0 a

119,9 (d), 111,5 a 110,8 (d), 88,6 a 88,5 (d), 64,0 (d), 61,9 a

61,6 (d), 58,3 a 55,7 (q), 48,8 (s), 44,1 (t), 41,3 (q), 31,5 a 31,0 (t), 29,9 a 29,7 (t), 21,8 a 17,5 (q)

Príklad 115 (4aS-(4aa,6a,8aR*, 12R*)]-4a,5,9,l 0,11,12-Hexahydro-3-metoxy-11,12-di metyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, (=12-metylgalantamín); (hlavný izomér)

Zmes izomérov sa čistila stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (CHC1₃ : MeOH = 9:1 + 1% NH₄OH), čim sa mohol získať čistý izomér.

'H-NMR (200 MHz, CDCI₃): δ 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 10,1, 4,4 Hz, I H), 4,54 (bs, 1 H), 4,08 (t, J = 4,4 Iiz, 1H), 3,88 (q. J = 7,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (dd, J = = 14,6, 13,2 Hz, 1H), 2,85 (td, J = 15,5, 3,5 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3H), 2,11 (dt, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J = 16,5, 5,0, 1,8 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,47 (dd, J = 13,3 Hz, 1H);

^l3C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 146,2 (s), 143,5 (s), 135,1 (s). 131,4 (s), 129,4 (d), 127,4 (d), 122,2 (d), 111,6 (d), 88,8 (d), 64,0 (d), 61,8 (d), 55,8 (q), 48,9 (s), 44,2 (t), 41,5 [q), 31,7 (t), 29,8 (t), 21,9 (q)

Príklad 116 [(+/-)-(4ao;6/?,8aR*)]-4a,5,9,l 0,11,12-Hexahydro-3-metoxy-6H-l,l l,12-trimetyl-benzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin-6-ol, 1,12-dimetylgatantamín (Pi-21)

500 mg (1,31 mmol) l-metylgalantaminiumbromidu (LI)

1,00 ml (3,00 mmol) = 2,3 ekv. metylmagnéziumjodidu (3 M v dietyléteri) ml absolútneho dietyléteru

Počas pridávania eduktu sa pridalo 5 ml dietyléteru, aby reakčná zmes zostala miešateľná. Po ukončení pridávania eduktu (30 min.) sa pridalo ďalších 70 ml dietyléteru. Po 2,5 hodinách sa reakčná zmes hydrolyzovala. Výťažok: 73 mg (0,23 mmol =18% teórie) C₁₉H₂₅NO₃ [315,41]

DC: Rf = 0,50 (CHClj: MeOH = 9:1 + 1% NH₄OH)

T. t.: 45 - 50 °C 'H-NMR (zmes dvoch izomérov, 200 MHz, CDClj): δ 6,57 (s, 1H), 6,06 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 4,59 - 4,44 (m, 1 H), 4,17 - 4,03 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 - 3,55 (m, 1H), 2,97 - 2,77 (m, 1H), 2,73 - 2, 55 (m, 1H), 2,51 (s, 0, 5H), 2,46 (s, 2, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,15 - 1,87 (m, 2H), 1,51 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30 - 1,18 (m, 1H);

¹³C-NMR (zmes dvoch izomérov, 50 MHz, CDClj): ô

144.7 (s), 142,9 (s), 132,5 a 131,7 (s), 130,4 a 129,0 (s),

129,3 (d), 127,8 a 126,8 (s), 127,5 (d), 114,3 a 114,0 (d),

88.7 a 88,4 (d), 62,2 a 61,8 (d), 59,3 a

58.8 (d), 56,0 a 55,8 (q), 49,4 a 48,4 (s), 44,3 (t), 41,5 (q),

31,7 (t), 29,9 (t), 19,7 a 19,2 (q), 18,8 (q)

Príklad 117 [4aS-(4ao,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-3-metoxy-11,12-dimetyI-6H-benzofuro[3a,3j2ef]|2]benzazepin6-ol, 12-metylcpigalantamín (Pi-22)

300 mg (0,82 mmol) epígaíantamíniumbromidu (L11)

1,00 ml (3,00 mmol) = 3,70 ekv. metylmagnéziumjodidu (3M v dietyléteru)

Grignardove reagens sa pridávali počas 30 min., hneď potom sa pridalo 5 ml éteru. Po 20 min. sa pridalo ďalších 15 ml éteru a po 3 hodinách sa hydrolyzovalo. Čistenie na stalo stĺpcovou chromatografiou (CHClj: MeOH = 9 : 1), Výťažok: 60 mg (0,20 mmol = 24 % teórie).

C_I8H₂₃NO₃ [301,39]

DC: Rf = 0,78 (CHCI₃: MeOH = 9:1% NH₄OH) 'H-NMR (200 MHz, Cdl₃): δ 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,3 H, 1H), 6,04 (d, J 10,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J = = 10,4Hz, 1H), 4,70 - 4,57 (m, 1H), 4,54 (bs, 1H), 3,93 3,82 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 2,94 2,67 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (td, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 1,69 (ddd, J = 13,6, 10,6, 2,0 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,59- 1,44 (m, 1H);

^,3C-NMR (50 MHz, CDC1₃): δ 147,0 (s), 143,2 (s), 134,5 (s), 131,3 (d), 131,1 (s), 128,9 (d), 121,5 (d), 111,2 (d),

88,6 (d), 64,1 (d), 62,7 (d), 55,6 (q), 48,6 (s), 44,4 (t), 41,2 (q), 32,0 (t +1), 21,8 (q)

Príklad 118 [4aS-(4aa,6|6,8aR*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-metoxy-1 l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-12-(11Η)-οη (MH-128)

200 mg (0,64 mmol) galantamín-12-karbonitrilu (LV)

0,64 ml (0, 64 mmol) natriumtrimetylsilanolátu (1 M v CH₂C1₂) ml absolútneho tetrahydrofuránu

Edukty sa miešali pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote 72 hodín, čím sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odsala, premyla tetrahydrofuránom a sušila. Výťažok: 177 mg (0,59 mmol = 92 % teórie) svetložltého prášku, C₁₇H₁₉NO₄ [301,35]

DC: Rf = 0,65 (CHCIj: MeOH = 9:1)

T. t.: 251 -255 °C ‘H-NMR (200 MHz, CDClj): ô 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 9,8, 5,3 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 9,8 Hz, lH),4,74(bs, 1H), 4,13 (dt, J = 10,1,4,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). 3,80 (dt, J = 14,1, 2,1 Hz, 1H), 3,25 až 3,16 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,71 (dt, J = 15,7, 1,7 Hz, 1H), 2,31 (dt, J= 14,1, 3,9 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J = 15,7, 5,0, 2,3 Hz, 1H), 1,83 (dt, J = 14,6, 2,5 Hz, 1H);

¹³C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 168,3 (s), 146,9 (s), 145,1 (s) , 131,7 (s), 131,6 (d), 125,2 (d), 124,4 (d), 123,4 (s),

111,9 (d), 89,2 (d), 61,0 (d), 55,8 (q), 49,5 (t), 48,0 (s), 38,3 (t) , 34,9 (q), 29,3 (t)

Príklad 119 [4aS-(4ao,6/?,8aR*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-3-metoxy-6H-benzoíúro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, 11-oxid (MH-142)

4,25 g (15,55 mmol) demetylgalantamínu (27) mg (0,77 mmol) = 5 % oxidu seleničitcho ml 10 % vodného roztoku H₂O₂ (35 %) v acetóne (oxidačný roztok)

Demetylgalantamín sa počas vylúčenia vzdušnej vlhkosti rozpustil v oxidačnom roztoku a ochladil sa na 0 °C. Potom sa pridal SeO₂ a najprv sa miešalo 20 min. pri 0 °C a potom 4 h pri izbovej teplote, čím vznikla biela zrazenina, ktorá sa odsala, premyla acetónom a sušila. Filtrát sa zmiešal s vodou, acetón sa oddestiloval vo vákuu a zvyšná vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom. Zhromaždené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili síranom sodným, filtrovali a rozpúšťadlo sa odtiahlo. Olejový zvyšok sa zmiešal s acetónom, pričom vznikla zrazenina, ktorá sa mohla získať ako druhá frakcia. Opakovaným zahusťovaním filtrátu a zmiešaním s acetónom je možné získať ďalšie frakcie. Výťažok: 3,53 g (12,29 mmol = 79 % teórie) bieleho prášku.

C₁₆H_I7NO₄ [287,31]

DC: Rf = 0,42 (CHClj ; MeOH = 9:1 + 1% kone. NH₄OH)

T. t.: 232 - 233 °C (CHClj); od 215 °C výstup tekutosti C_I6H_I7NO₄ x 0,2 H₂O [290,91] vypočítané: C 66,06, H 6,03, N 4,81 nájdené: C 66,11, H 6,05, N 4,73 ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 7,82 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,81 (dd, J = 10,1, 4,4 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,64 (bs, 1H), 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 - 1,99 (m, 4H);

^l3C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): δ 146,1 (s), 144,6 (s),

134,6 [d), 131,8 (s), 128,3 (d), 127,6 (d), 122,4 (d), 118,3 (s), 112,6 (d), 86,7 (d), 61,8 (d), 59,1 (t), 55,7 (q), 45,3 (s),

34,2 (t), 29,7 (t)

Príklad 119

Kyselina [4aS-(4aa,6/J,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H,14H-benzofuro[3a,3,2-ef]-izoxazolo[3,2-a][2]bcnzazepin-13 (príp. 14)-karboxylová, metylester (MH143)

175 mg (0,61 mmol) galantaminnitrónu (LXXXIV) 0,05 ml (0,61 mmol) metylesteru kyseliny akrylovej 6 ml absolútneho toluénu

Reaktanty sa zahrievali 48 hodín na reflux pod atmosférou argónu, potom sa odtiahlo rozpúšťadlo, Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (CHC1₃ : MeOH = 9:1 + 1% kone. NH₄OH).

Výťažok: 225 mg (0,60 mmol = 99 % teórie) svetlohnedého, sklovitého (skleného) tuhnúceho oleja.

C₂₀H₂₃NO₆ [373,40]

DC: Rf = 0,74 (CHClj : MeOH = 9:1 + 1% kone. NH₄OH) C₂oH₂₃N0₆x 0,5 H₂O [382,40] vypočítané: C 62,82, H 6,33,N 3,66 nájdené: C 62,88, H 6,17, N 3,65

Zmes stereo- a regioizomérov. Presnejšie spracovanie spektier sa nachádza v kapitole 2.2 Vysvetlenie štruktúr.

Príklad 120

Kyselina [4aS-(4aa,6/3,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H, 14aH-benzofuro[3a,3,2-ef|-izo47 xazolo[3,2-a][2]benzazepin-14-karboxylová, metylester (MH-145)

(LXXXIV) (LXXXV1I)

200 mg (0,70 mmol) galantamínnitrónu (LXXXIV)

0,06 ml (0,70 mmol) metylesteru kyseliny acetylenkarboxylovej (metylester kyseliny propiolovej) ml absolútneho toluénu

Reaktanty sa zahrievali na reflux pod atmosférou argónu 10 min., pričom sa roztok už pri ohreve zafarbil na oranžovo, potom sa rozpúšťadlo odtiahlo. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (CHCl₃: MeOH = 9 : 1), Olejový zvyšok vykryštalizoval z etanolu, pričom sa mohli získať žlté ihličky.

Výťažok: 261 mg (0,70 mmol = 100 % teórie) svetložltých ihličiek,

C₂₀H₂₁NO₆ [371,39] DC: Rf = 0,73 (CHC1₃: MeOH = 9:1) T.t.: 151 - 154 °C vypočítané: C 64,68, H 5,70, N 3,77 nájdené: C 64,59, H 5,89, N 3,67 ’H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 7,54 (s, IH), 6,96 (d, J = = 8,4 Hz, IH), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,96 - 5,77 (m, 2H), 5,67 (s, IH), 4,55 (bs, lH),4,10(bs, IH), 3,85 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (ddd, J = 14,3, 6,8, 3,8 Hz, IH), 3,30 (ddd, .1 = 12,9, 9,3, 3,4 Hz, IH), 2,64 (dd, J = 15,7, 3,7 Hz, IH), 2,15 (td, J = 7,7, 3,4 Hz, IH), 2,01 (ddd, J = 15,6, 5,3,

1,9 Hz, IH), 1,54 (ddd, J = 15,6, 6,7, 3,5 Hz, 2H);

¹³C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 163,9 (s), 154,6 (d), 146,8 (s), 145,1 (s), 133,3 (s), 130,3 (d), 126,9 (d), 125,3 (s),

123,3 (d), 111,3 (d), 109,9 (s), 89,1 (d), 68,7 (d), 61,4 (d),

55,8 (q), 52,4 (t), 51,4 (q), 47,2 (s), 29,2 (t), 28,0 (t)

Príklad 121 [4aS-(4aa6|3,8aR*J |-4a,5,9,10,13,14a-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H,14H-benzofuro[3a,3,2-ef]izoxazolo[3,2-a] [2]benzazepin-13 (príp. 14)-karbonitril (MH-146)

200 mg (0,70 mmol) Galantamínnitrónu (LXXXIV)

0,05 ml (0,70 mmol) akrylnitrilu ml absolútneho toluénu

Reaktanty sa zahrievali na reflux pod atmosférou argónu 2 hodiny, potom sa rozpúšťadlo odtiahlo. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (CHC1₃. MeOH = 9 : 1). Výťažok: 230 mg (0,68 mmol = 97 % teórie) svetložltého oleja·

C_l9H₂₀N₂O₄ [340,38]

DC: Rf = 0,74 (CHC1₃: MeOH = 9:1)

Cj₉H₂₀N₂O₄ x 0,2 H₂O [343,98] vypočítané: C 66,34, H 5,98, N 8,14 nájdené: C 66,22, H 6,03, N 7,86

Zmes 4 stereo- a regioizomérov. Presnejšie spracovanie spektier sa nachádza v kapitole 2.2 Vysvetlenie štruktúr.

Príklad 122 [4aS-(4ao;6G,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10,13,14a-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H, 14aH-bcnzofuro[3 a,3,2-ef]izoxazolo[3,2-a][2]benzazepin-6,13 -diol, 13-acetát (ΜΗ-153)

OH

200 mg (0,70 mmol) galantamínnitrónu (LXXXIV)

0,24 ml (2,10 mmol) = 4 ekv. vinylesteru kyseliny octovej ml absolútneho toluénu

Reagujúce látky sa zahrievali na reflux 4 dni pod atmosférou dusíka, pričom každý deň sa pridával 1 ekv. vinylesteru kyseliny octovej. Potom sa rozpúšťadlo odtiahlo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (CHC1₃ : MeOH = = 9 : 1). Prečistený olej kryštalizoval z metanolu. Výťažok: 256 mg (0,69 mmol = 98 % teórie) béžových kryštálov. CzoHjjNO^ [373,41]

DC: Rf = 0,70 (CHCI₃ : MeOH = 9:1)

T. t.: 132-134 °C

C₂₀H₂₃NO₆ x 0,6 H₂O [384,21] vypočítané: C 62,52, H 6,35, N 3,65 nájdené: C 62,59, H 6,12, N 3,61 ’H-NMR (zmes dvoch izomérov, 200 MHz, CDC1₃): δ 6,76 a 6,73 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,68 a 6,60 (d, J = 7,7 Hz, IH), 6,36 (d, J = 4,1 Hz, IH), 6,30 (d, J = 10,6 Hz, IH), 6,08 -5,91 (m, IH), 4,60 a 4,50 (bs, IH), 4,32 (dd, J = 11,3,5,6 Hz, IH), 4,13 (bs, IH), 3,84 (s, 3H), 3,80 (dd, J = 19,1, 9,8 Hz, 1 H), 3,22 (ddd, J = 10,0, 6,8,2,8 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J = = 12, 3, 5,8 Hz, IH), 2,78 - 2,57 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,07 až 1,79 (m,2H);

¹³C-NMR (zmes dvoch izomérov, 50 MHz, CDClj): ô

169.6 (s), 145,8 (s), 143,8 (s), 134,1 (s), 129,8 (d), 128,0 a

127.7 (d), 127,0 (s), 118,7 a 118,5 (d), 111,4 a 110,9 (d),

95,3 a 94,5 (d), 88,7 a 88,2 (d), 61,4 (d + d), 55,7 a 55,5 (q), 54,5 (t), 47,3 (s), 41,7 (t), 29,7 (t), 29,3 (t), 21,0 a 20,9 (q)

Príklad 123 [4aS-(4aa,6|3,8aR*, 14aS *)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6JI,14aH-benzofuro[3a,3,2-ef]izoxazolo[3,2-a][2]benzazepin-14-karbonitriI (ΜΗ-159)

500 mg (1,74 mmol) galantamínnitrónu (LXXXIV) mg (1,74 mmol) acetylenkarbonitrilu ml absolútneho toluénu

Reagujúce látky sa miešali 7 dní pod atmosférou argónu pri izbovej teplote, pričom sa roztok sfarbil do žlta, potom sa rozpúšťadlo odtiahlo. Zvyšok kryštalizoval z metanolu, odsal sa a premyl metanolom. Filtrát sa zahustil a zo zvyšku sa stĺpcovou chromatografiou získala druhá frakcia produktu (CHC1₃ : MeOH= 9 : I). Výťažok: 570 mg (1,68 mmol = 97 % teórie) bezfarebných kryštálov.

C_I9H_I8N,O₄ [338,37]

DC: Rf = 0,60 (CHClj: MeOH = 9:1)

T. t.: 137 - 139 °C vypočítané: C 67,45, H 5,36, N 8,28 nájdené: C 67,17, H 5,41, N 8,19 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,52 (bs, IH), 4,11 (bs, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75 - 3,59 (m, 1H), 3,42 - 3,25 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 15, 9, 3,2 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,11 - 1,94 (m, 2H), 1,71 - 1,52 (m, 1H);

^,3C-NMR (50 MHz, CDClj): δ 156,5 (d), 147,1 (s), 145,5 (s), 132,7 (s), 129,6 (d), 127,9 (d), 123,8 (s), 120,8 (d), 114,0 (s), 111,7 (d), 88,9 (d), 88,6 (s), 68,4 (d), 61,3 (d),

55,9 (q), 52,5 (t), 47,2 (s), 29,3 (t), 28,3 (t)

Príklad 125

Krok 1: l-bróm-5-metoxy-2-(2-metoxyeten-l-yl)-4-(l-metyletoxyjbenzén

OMe

C,,H₁₃p<O_a Ο,,Η,τΒΌ, ^273,4 β'™' 301.18 s/md

K suspenzii (metoxymetyljtrifenylfosfóniumchloridu (50,0 g, 152 mmol) v absolútnom THF (330 ml) sa pridáva počas chladenia ľadom terc-butylát draselný (20,5 g, 183 mmol). Po 15 min. sa po častiach pridáva 2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxyjbenzaldehyd (33,1 g, 121 mmol). Po 15 min. sa po odstránení rozpúšťadla na rotačnom odparovači získaný zvyšok rozdelí na vodu (300 ml) a éter (300 ml). Organické fázy sa sušia (síran sodný), filtrujú a po odparení získaný zvyšok (37,3 g) sa čisti pomocou MPLC (petroléter: : etylester kyseliny octovej = 2:1, prietok 70 ml/min). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (32,5 g, 85 %).

T. t.: 43 - 45 °C

DC: petroléter: etylester kyseliny octovej = 2:1 Rf = 0,75 ’H: NMR (CDClj) δ 7,00 (s, 1H); 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, J = = 12,7 Hz, lHtrans), 6,13 (d, J = 7,6 Hz, lHcis), 5,98 (d, J = 12,7 Hz, lHtrans), 5,50 (d, J = 7,6 Hz, lHcis), 4,49 (Septet, J = 6,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3trans), 3,70 (s, 3Hcis), 1,35 (d, J = 6, Hz, 6H);

^l3C-NMR (CDCI₃) δ 149,2 a 149,6 (s), 147,6 a 148,9 (s), 146,0 a 146,7 (d), 127,5 a 128,4 (s), 115,7 a 117,2 (d),

113,6 a 116,2 (d), 113,3 a 113,7 (s), 103,8 a 104,2 (d), 71,5 a 71,9 (d), 56,1 a 56,4 (q), 56,0 a 60,6 (q), 21,9 a 22,0 (q)

Krok 2: 2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)benzénacetaldehyd l-Bróm-5-metoxy-2-(2-metoxyeten-l-yl)-4-(l-metyletoxyjbenzén (20,0 g, 66,4 mmol) sa mieša v tetrahydrofuráne (250 ml)/2N HCI (10 ml) tri hodiny pri teplote varu. Po odparení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa zvyšok rozdelí na vodu (200 ml) a éter (200 ml), vodné fázy sa extrahujú éterom (3 x 100 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (4 x 1 50 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a filtrujú. Po odparení sa získa ako produkt žltý olej (18,7 g, 98%).

DC: petroléter (PE) : etylester kyseliny octovej (EE) = 4:1 Rf=0,77

Ή : NMR (CDClj) δ 9,71 (t, J = 1,71 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,49 (Septet, J = 6,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (d, J = 1,71 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 6H);

¹³C NMR (CDClj) δ 191,8 (d), 146,6 (s), 145,1 (s), 125,4 (s) , 118.1 (s), 115,8 (d), 113,7 (d), 71,5 (d), 56,4 (q), 49,8 (t) , 21,8 (q)

Krok 3: 2-bróm-4-metoxy-S-(l-metyIetoxy)benzénetanol

C₁₂H,.BrO₃ C_iaH„BrOj

287.16 glmol 289.17 fl/md

2-Bróm-5-( 1 -metyletoxy)-4-metoxybenzénacetaldehyd (2,60 g, 9,05 mmol) sa pridáva pri 15 °C počas 30 min. k suspenzii borohydridu sodného (0,341 g, 9,05 mmol) v absolútnom etanole (40 ml) a dve hodiny sa pri tejto teplote mieša. Etanol sa odstráni rotačnou odparkou a zvyšok sa rozdelí na nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a éter (200 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (3 x x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a filtrujú. Po odparení sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (2,60 g, 99 %).

DC: PE : EE = 9 : 1,0,25

Ή NMR (CDClj) δ 6,98 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,47 (Septet, J = 6,3 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,32 (d, 3 = 7, Hz, 6H);

¹³C NMR (CDCI3) δ 149,7 (s), 146,4 (s), 129,6 (s), 118,5 (d), 116,3 (d), 114,8 (s), 71,8 (d), 62,2 (t), 56,1 (q), 38,8 (t),

21,9 (q)

MT-163 JOS 1682

C^HiyBrOj vypočítané: C, 49,84; H, 5,93 nájdené: C, 49,69; H, 5,79

Krok 4: l-brúm-2-(2-jódetyl)-5-metoxy-4-(l-metyletoxy)benzén

C_tJH_1sBrO₃

ΟκΗ,,ΒγΙΟ,

399.07 g/mol

Ο,,Η,,ΒγΟ,

301.18 g/mol

287.16 g/md

289.17 gAnol

Trifenylfosfín (24,7 g, 94,0 mmol), imidazol (12,8 g, 188,0 mmol) a jód (23,06 g, 90,9 mmol) sa miešajú v absolútnom CH₂C1₂ (150 ml) jednu hodinu pri 15 °C. 2-Bróm-5-(l -metyletoxy)-4-mctoxybcnzénetanol (18,0 g, 62,2 mmol) v absolútnom CH₂Ch (100 ml) sa pri tejto teplote prikvapkáva počas 10 min. a zmes sa mieša dve hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa filtruje a filtrát sa premyje vodou (1 x 200 ml). Vodná fáza sa extrahuje CH₂C1₂ (2 x 50 ml) a spojené organické fázy sa premyjú roztokom tiosíranu sodného (1 x x 200 ml), vodou (1 x 200 ml), roztokom síranu medi (1 x x 200 ml), vodou (1 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni rotačnou odparkou. Po čistení stĺpcovou chromatografiou (1000 g silikagél/petrol éter : etylester kyseliny octovej = 96 : 4) sa získa produkt vo forme bezfarebných ihličiek (19,0 g, 77 %).

^!H NMR (CDClj) δ 7,00 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,49 (Septet, J = 6,3 Hz, tH), 3,81 (s, 3H), 3,39 - 3,24 (m, 2H), 3,24 až 3,09 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,3 Hz,6H);

^,3C NMR (CDClj): δ 150,0 (s), 146,5 (s), 131,7 (s), 118,0 (d), 116,3 (d), 114,3 (s), 71,8 (d), 56,1 (q), 40,0 (t). 22,0 (q), 4,2 (t)

MT-164 JOS 1704

Cj₂H_l6BrIO₂vypočítané: C, 36,12; H, 4,04 nájdené: C, 36,38; H, 3,91

Krok 5: Dimetylester kyseliny 2-[2-[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)fenyljetyljpropándiovej

Krok 6: Dimetylester kyseliny 2-[2-[2-bróm-4-metoxy-5-( 1 -metylctoxy)fenyl]etyl]-2-[4-(l-metyletoxy) fenylmetyl]-propándiovej

403.27 gŕmoi

651.48 gfond l -Bróm-2-(2-jódetyl)-4-( l -metylctoxy)-5-metoxybenzén (J8,0 g, 45,l mmol), uhličitan draselný (32,0 g, 321 mmol, bezvodý, čerstvo zomletý) a (50,0 g, 378,4 mmol) dimetylesteru kyseliny malonovej sa miešajú v bezvodom DMF (200 ml) 12 hodín pri 80 °C. Zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odtiahne a zvyšok sa rozdelí na 300 ml vody a 300 ml éteru. Vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 50 ml, spojené organické fázy sa premyjú štyrikrát vždy 150 ml vody a jedenkrát 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa síranom sodným /aktívnym uhlím, filtrujú a rozpúšťadlo sa odtiahne, prebytočný dimetylester kyseliny malonovej sa oddelí destiláciou (160 °C/15 mbar) a zvyšok sa čistí destiláciou vo vysokom vákuu (170 °C /0,06 mbar), čím sa získa produkt vo forme bezfarebného oleja (18,9 g, 72 %). MT-166 JOS 1694

C₂₇H₃₅BrO₇vypočítané: C, 58,81; H, 6,40 nájdené: C, 59,03; H, 6,24

Krok 7: Kyselina 4-[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyl-etoxy)]-a-[4-(l-metyletoxy)fenylmetyl]benzénbutánová

Ο,Λ,ΒΙΟ, C«H»BrtO₂

403.27 0/md 393.07 o/mol

-Bróm-2-(2-jódetyl)-4-( 1 -metyletoxy)-5-metoxybenzén (18,0 g, 45,1 mmol), uhličitan draselný (32,0 g, 321 mmol, bezvodý, čerstvo zomletý) a dimetylester kyseliny malonovej (50,0 g, 378 mmol) sa miešajú v absolútnom DMF (200 ml) 12 hodín pri 80 °C. Zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odstráni rotačnou odparkou a zvyšok sa rozdelí na vodu (300 ml) a éter (300 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 50 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (4 x x 150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú. Po oddestilovaní rozpúšťadla získaný zvyšok, ktorý sa zbaví destiláciou prebytočného esteru kyseliny malonovej (160 °C/15 mbar) a čistí sa destiláciou vo vysokom vákuu (170 °C/0, 06 mbar), čím sa získa produkt ako bezfarebný olej (18,9 g, 72 %).

'H : NMR (CDClj) δ 6,99 {s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,49 (Septet, J = 6,3HzJH), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 7,9Hz, 2H), 2,18 (q, J = 7, 9Hz, 2H), l,34d, J = 6,3 Hz, 6H);

¹³C NMR (CDClj) δ 169,6 (s), 149,7 (s), 146,6 (s), 131,7 (s), 117,8 (d), 116,3 (d), 114,6 (s), 71,8 (d), 56 - 2 (q), 52 až 5 (q), 50,9 (d), 33,1 (t), 29,0 (t), 22,0 (q)

MT-165 JOS 1771

C₁₇H₂₃BrO₆vypočítané: C, 50,63; H, 5,75 nájdené: C, 50,87; II, 5,62

C„H_UBO, ŤA⁸'⁰’

551.48 a/mol <70.42 (Kn-a

Dimetylester kyseliny 2-[2-[2-bróm-5-(l-mety1etoxy)-4-metoxyfenyl]etyl]-2-[4-(l-metyletoxy)fenyl)-metyl]propándiovej (18,1 g, 32,8 mmol) a hydroxid draselný (17,5 g, 312 mmol) sa miešajú v zmesi etanolu (100 ml) a vody (20 ml) 12 hodín pri teplote varu. Reakčná zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1 a jednu hodinu sa nechá pod refluxom. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelí na vodu (250 ml) a éter (250 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (2 x 100 ml), spojené, organické fázy sa premyjú vodou do neutrálnej reakcie, nasýteným roztokom chloridu sodného (150 ml) a sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie). Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok v guľôčkovej rúrke 30 min. pri 160 °C vo vysokom vákuu dekarboxyluje a hneď potom pri 210 °C/0,008 mbar destiluje. Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (13,3 g, 84 %).

‘H : NMR (CDClj δ 7,04 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,60 - 4,39 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,09 - 2,58 (m, 5H), 2,09 - 1,72 (m, 2H), 1,43 až l,29(m, 1H);

^,3C NMR (CDClj): δ 181,0 (s), 156,2 (s), 149,3 (s), 146,3 (s), 132,3 (S), 130,7 (s), 129,6 (d), 117,6 (d), 116,1 (d),

115,7 (d), 114,3 (s), 71,6 (d), 69,6 (d), 55,9 (q), 46,7 (d), 37,0 (t), 33,1 (t), 317 (t), 21,8 (q).

Krok 8: Amid kyseliny 4-[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyl-etoxy)]-a-[4-(l-metyletoxy)-fenylmetyl]benzénbutánovej

CjtHjtBrOj PfcHjjBrNQ*

479.42 glmd 47M3(jlmd

Ku kyseline 4-[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)]-a-[4-(l-metyletoxy)fenylmetyl]benzénbutánovej (24,0 g,

50,1 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (200 ml) sa prikvapkáva pri 0 °C počas 15 min. dichlorid kyseliny šťaveľovej (15 ml) a zmes sa pri tejto teplote dve hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni rotačnou odparkou, zvyšok sa zmieša s absolútnym THF (100 ml) a pri 0 °C sa dve hodiny privádza amoniak. Zmes sa jednu hodinu mieša pri 0 °C a doplní vodou (1000 ml). Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a tepelne extrahujú vodou (4 x 500 ml). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (19,9 g, 83 %).

'H NMR (CDClj) ô 7,04 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,96 (s, IH), 6,72 (d, .1 = 9,5 Hz, 2H), 6,70 (s, IH), 6,00 (b, IH), 5,55 (b, 1 H), 4,60 - 4,30 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 - 2,52 (m, 4H), 2,51 - 2,28 (m, IH), 2,03 - 1,60 (m, 2H), 1,36 - 1,20 (m, 12H);

¹³C NMR (CDClj): 1774,(s), 156,2 (s), 149,2 (s), 146,4 (s),

132,7 (s), 131,1 (d), 129,7 (d), 117,5 (s), 116,1 (d), 115,7 (d), 114,4 (d), 71,6 (d), 69,6 (d), 56,0 (q), 48,6 (d), 38,0 (t),

33,3 (t), 32,5 (t), 21,9 (q),

MT-168 JOS 1770

C₂₄H₃₂BrNO₄vypočítané: C, 60,25; H, 6,74; N, 2,93 nájdené: C, 60,15; H, 6,55; N, 2,77

Krok 9: Amid kyseliny 4-(2-bróm-5-hydroxy-4-metoxy)-a(4-hydroxyfenylmetyl)-benzénbutánovej

C^BrNO.

47ä.«»Ar>a

Amid kyseliny 4-[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)]-a-[4-(l-metyletoxy)-fenylmetyl]bcnzénbutánovej (10,0 g,

20,9 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (150 ml) sa pri -78 °C prikvapkáva chlorid boritý (45 ml, 1,6 M v CH₂C1₂) a jednu hodinu sa pri tejto teplote mieša. Potom sa zmes zahreje na izbovú teplotu a dve hodiny sa mieša. Zmieša sa s vodou (400 ml) a oddestilováva sa organické rozpúšťadlo rotačnou odparkou, pričom vznikne kryštalický surový produkt, ktorý sa odfiltruje a tepelne extrahuje vodou (6 x 200 ml) a diizopropyléterom (2 x 40 ml). Pritom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (7,11 g, 86 %).

MT-171 JOS 1714

C,₈H₂₀BrNO₄ *0,25 H₂O vypočítané: C, 54,22; H, 5,18; N, 3,51 nájdené: C, 54,05; H, 4,95; N, 3,54

Krok 10: l-bróm-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-metoxy-6-oxa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurán-10-karboxamid (SPH-1478)

C^aBrNO, Ο,,Η,,β.ΝΟ.

394.27 3/moi 392.23 ô'moi

Amid kyseliny a-[[2-bróm-5-hydroxy-4-metoxyfenyl]-metyl]-4-hydroxybenzénbutánovej (3,00 g, 7,61 mmol) sa suspenduje v chloroforme (300 ml) a zmieša sa s roztokom hexakyanoželezitanu draselného (13,2 g, 40,0 mmol) v roztoku uhličitanu draselného (75 ml, 10 %). Zmes sa pri izbovej teplote 40 min. intenzívne mieša a sfiltruje sa cez Hyflo. Vodná fáza sa extrahuje chloroformom (2 x 50 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 150 ml), sušia sa (síran sodný/silikagél) a po odparení rozpúšťadla získaný surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou (50 g silikagél, etylester kyseliny octovej). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (179 mg, 6 %). DC: etylester kyseliny octovej, Rf = 0,6 'HNMR (CDClj): ô 6,95 (s, IH), 6,71 (dd, J = 12,1 Hz, J = = 2,0 Hz, IH), 6,02 (d, J = 12,1 Hz, IH), 5,70 (b, 2H), 4,82 (s, IH), 3,81 (s, 3H),3,58 (dd, J = 16,5 Hz, J = 6,0 Hz, IH), 3,13 (dd, J = 6,0 Hz, J = = 16,5 Hz, IH), 2,82 - 2,57 (m, 3H), 2,48-2,15 (m, 2H), 2,12 - 1,62 (m, 2H); ^l3C NMR (DMSO-d₆): δ 196,7 (s),

178,2 (s), 147,3 (d), 145,6 (s), 143,9 (s), 132,5 (s), 131,4 (s), 127,5 (d), 117,0 (s), 114,8 (d), 88,3 (d), 53,5 (q), 49,7 (s), 43,7 (d), 40,9 (t), 39,7 (t), 38,0 (t), 32,1 (t);

^l3C NMR (CDClj): 5 193,8 (s), 176,7 (s), 146,7 (d), 143,5 (s) , 143,2 (s), 131,0 (s), 129,9 (s), 127,7 (d), 116,5 (s),

115,1 (d), 87,6 (d), 56,1 (q), 49,1 (s), 44,2 (d), 39,4 (t), 37,0 (t) , 32,0 (t), 31,7 (t)

Príklad 126

-Bróm-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-metoxy-6-hydroxy-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-10-karboxamid (SPH-1479)

C_1tH„BrNO. Ο,,Η^ΒίΝΟ.,

38225 (Jmd 394.27 g/md

K suspenzii l-bróm-4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-3-metoxy-6-oxa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-10-karboxamidu (160 mg, 0,41 mmol) v absolútnom THF (5 ml) sa pri 0 °C pridáva L-Selektrid (2,0 ml, 2,0 mmol, 1 M v THF) počas 15 min. a zmes sa mieša 12 hodín pri izbovej teplote. Hydrolyzuje sa vodou (2 ml) a rozdelí sa na vodu (10 ml) a etylester kyseliny octovej (10 ml), vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej (3x5 ml), spojené organické fázy sa premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou (3x10 ml), vodou (2x10 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x10 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú a po oddestilovaní rozpúšťadla sa získaný surový produkt čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (10 g silikagél, etylester kyseliny octovej). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (137 mg, 85 %).

MT-194 JOS 1712

Ci8H₂oBrN0₄vypočítané: C, 54,84; H, 5,11; N, 3,55 nájdené: C, 54,55; H, 5,22; N, 3,34 DC: etylester kyseliny octovej, Rf = 0,5 ’H NMR (MeOH-d₄): δ 6,99 (s, IH), 6,03 (d, J = 16,5 Hz, IH), 5,94 (dd, J = 16,5 Hz, J = 5,9 Hz, IH), 4,52 (s, IH), 4,16 (s, IH), 3,76 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 19,8 Hz, J = 5,9 Hz, IH), 2,90 (t, J = 17,5 Hz, IH), 2,77 (t, J = 17,5 Hz, IH),

2,46 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,29 - 2,10 (m, 2H), 1,98 - 1,53 (m, 3H);

^l3C NMR (MeOH-d₄): ó 181,6 (s), 148,1 (s), 145,4 (s), 135,4 (s), 132,3 (s), 129,5 (d), 128,7 (d), 117,8 (d), 115,4 (s), 89,0 (d), 70,3 (d), 62,6 (d), 57,2 (q), 45,7 (s), 42,5 (t),

33,5 (t), 33,1 (t), 31,9 (t)

Schéma k príkladom 125 a 126

Príklad 127

Stupeň 1: 5-(6-acetyloxy-l-oxohcxyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolin-2(lH)-ón

β,,Η,,ΝΟ

173.22 g/mol β-Metoxyhexantdurechkxid/AICI,

K suspenzii bezvodého chloridu hlinitého (61,5 g, 461,6 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (500 ml) sa prikvapkáva chlorid kyseliny 6-acetyloxyhexánovej (16,7 g, 86,6 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (50 ml) pri 0 °C počas 10 min. a 15 min. sa pri tejto teplote mieša. 5,6-Dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (10,0 g, 57,7 mmol) v absolútnom CH₂C1₂(100 ml) sa prikvapkáva počas 15 min. pri 0 °C, potom sa zahreje na teplotu varu, 30 min. sa mieša. Schladí sa na 0 °C, hydrolyzuje sa ľadom a rozdelí sa na vodu (300 ml) a CH₂C1₂ (100 ml). Vodná fáza sa extrahuje CH₂C1₂ (2 x x 100 ml), spojené organické fázy sa premyjú 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 250 ml), vodou (2 x 250 ml), polokoncentrovaným vodným roztokom Na₂CO₃ (2 x 250 ml), koncentrovaným vodným roztokom Na₂CO₃ (2 x 250 ml) a koncentrovaným roztokom chloridu sodného (1 x 250 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a rozpúšťadlo sa odstráni rotačnou odparkou. Po kryštalizácii z metanolu (150 ml) sa získa produkt vo forme svetlobéžových kryštálov (14,3 g, 75,5 %).

MT-304 JOS 1675

C_I9H₂₃NO₄vypočítané: C, 69,28; H, 7,04; N, 4,25 nájdené: C, 69,27; H, 6,99; N, 4,25 'H NMR (CDClj): δ 7,72 (s, 2H), 4,06 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,09 - 1,93 (m, 5H), 1,85 až 1,56 (m, 4H), 1,50- 1,30 (m, 2H);

^!3C NMR (CDCI₃): δ 198,9 (s), 174,2 (s), 171,1 (s), 145,5 (s), 131,3 (s), 127,8 (d), 122,9 (s), 122,4 (d), 119,5 (s), 64,3 (t), 38,9 (t), 38,0 (t), 36,1 (t), 28,5 (t), 25,7 (t), 24,4 (t), 24,1 (t), 21,0 (q), 20,9 (t)

Stupeň 2: 5-(6-hydroxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H· -pyrrolo[3,2,1 - ij ] chi nolin-2( 1 H)-ón

C^aNO.

S2S.4O g/md

TofOH/aOH * HO

C^NO,

287.36 g/md

5-(6-Acetyloxy-l-oxohexyI)-5,6-dihydro-4H-pyrroIo-[3,2,1 -ij]chinolin-2(lH)-ón (10,0 g, 30,6 mmol) sa suspendujc v bezvodom etanole (150 ml), zmieša sa s katalytickým množstvom kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej monohydrátu a päť hodín sa mieša pri teplote varu. Objem rozpúšťadla sa zahustí na jednu tretinu a kryštalizáciou pri -20 °C sa získa produkt vo forme svetložltých ihličiek (8,22 g, 93,5 %).

J; MT-305 JOS 1672

C₁₇H_2]NOj vypočítané: C, 71,06; H, 7,37; N, 4,87 nájdené: C, 71,30; H, 7,37; N, 4,87 'NMR (CDC1₃): δ 7,67 (s, 2H), 3,80-3,52 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,97 - 2,66 (m, 4H), 2,08 - 1,86 (m, 2H), 1,82 - 1,26 (m, 6H);

¹³C NMR (CDClj): ô 199,3 (s), 174,2 (s), 145,4 (s), 131,2 (s) , 127,8 (d), 122,8 (s), 122,3 (d), 119,4 (s), 62,3 (t), 38,7 (t) , 38,0 (t), 36,0 (t), 32,3 (t), 25,4 (t), 24,3 (t), 24,1 (t), 20,8 (t)

Stupeň 3: 5-(6-jód-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[3,2,l-ij]chinolin-2 (lH)-ón

<W<O, ^cirHJNO,

287.36 g/md 337.26 jímd

Trifenylfosfín (2,02 g, 7,74 mmol), jód (3,08 g, 12,12 mmol) a imidazol (0,618 g, 9,08 mmol) sa miešajú v absolútnom

CH₂C1₂ (30 ml) 30 min. pri 15 °C, 5-(6-hydroxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (2,0 g, 6,96 mmol) v bezvodom CH₂Cl₂ (10 ml) sa prikvapkáva počas 5 min. pri tejto teplote, potom sa pri izbovej teplote mieša 40 min. Zmieša sa s polonasýteným roztokom sulfidu sodného (50 ml), fáza sa rozdelí, extrahuje sa vodná fáza CH₂C1₂, premyjú sa spojené organické fázy 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú a surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla rotačnou odparkou kryštalizuje z metanolu (10 ml).

Variant A: Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagél, chloroform), čím sa získa produkt vo forme svetložltých kryštálov (2,44 g, 88,3 %).

Variant B: Zvyšok ešte jedenkrát kryštalizuje z metanolu (10 ml), čím sa získa produkt vo forme svetložltých kryštálov (2,28 g, 82,4 %).

MT-308 JOS 1670 Ci₇H₂₀1NO₂vypočítané: C, 51,40; H, 5,07; N, 5,53 nájdené: C, 51,56; H, 4,97; N, 3,46 ‘H NMR (CDClj): δ 7,70 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5,7 Hz, 211), 3,52 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,12 - 1,61 (m, 6H), 1,57 až 1,36 (m, 2H);

^,3C NMR (CDClj): δ 198,7 (s), 174,1 (s), 145,5 (s), 131,2 (s) , 127,8 (d), 122,9 (s), 122,3 (d), 119,4 (s), 38,8 (t), 37,9 (t) , 36,0 (t). 33,2 (t), 30,1 (t), 24,0 (t), 23,3 (t), 20,9 (t), 6,6 (t)

Stupeň 4: 5-(6-metylsulfonyloxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-2(lH)-ón

K 5-(6-hydroxy-l -oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrroIo[3,2,l-ij]chinolin-2(lH)-ónu (1,0 g, 3,48 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (560 mg, 4,35 mmol) v bezvodom CH₂C1₂(10 ml) sa prikvapkáva po 15 °C, potom sa dve hodiny pri izbovej teplote mieša. Zmieša sa s vodou (20 ml), fáza sa rozdelí, vodná fáza sa extrahuje CH₂C1₂ (1x10 ml), spojené organické fázy sa premyjú 2N kyselinou chlorovodíkovou (3x10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 10 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú a surový produkt získaný po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa tepelne extrahuje diizopropyléterom (10 ml), čím sa získa produkt vo forme svetložltých kryštálov (1,17g, 92,2 %).

'NMR (CDClj): δ 7,70 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17-1,92 (m, 5H), 1,90 - 1,64 (m, 4H), 1,60 -1,37 (m, 2H);

¹³C NMR (CDClj): δ 198,7 (s), 174,2 (s), 145,6 (s), 131,2 (s) , 127,8 (d), 123,0 (s), 122,4 (d), 119,5 (s), 69,8 (t), 38,8 (t) , 37,8 (t), 37,3 (q), 36,1 (t), 28,9 (t), 25,1 (t), 24,3 (t),

23,7 (t), 20,9 (t)

Stupeň 5: 5-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,1 1,12-hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]-bcnzazepin-1 l-yl]-l-oxohexyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (SPH-1500)

C^JNO, WÄ

Norgalantamín (1,13 g, 1,64 mmol), 5-(6-jód-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin2(lH)-ón (1,50 g, 3,75 mmol) a N-etyldiizopropylamín (1,46 g, 11,3 mmol) sa v absolútnom chloroforme (20 ml) 54 hodín pri teplote varu mieša. Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa čistí stĺpcovou chromatografiou (200 g silikagél, chloroform : metanol : amoniak = 96 : 3 : : 1), čím sa získa produkt ako svetložltá pena (1,31 g, 64,3 %). 'H NMR (CDClj): δ 7,63 (s, 2H), 6,68 - 6,46 (m, 2H), 6,00 (d, J = 10,3 Hz, IH), 5,90 (dd, J = 10,3 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 4,51 (s, IH), 4,19 - 3,96 (m, 2H), 3,75 (s, IH), 3,73 (s, 3H), 3,70 - 3,58 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,35 - 2,98 (m, 2H), 2,96 až 6,67 [m, 4H), 2,66 - 2,29 (m, 4H), 2,15-1,84 (m, 4H), 1,82-1,11 (m, 6H);

¹³C NMR (CDClj): δ 199,1 (s), 174,1 (s), 145,6 (s), 145,3 (s), 143,8 (s), 133,0 (s), 131,2 (s), 129,3 (s), 127,7 (d), 127,4 (d), 126,8 (d), 122,8 (s), 122,3 (d), 121,7 (d), 119,4 (s), 111,0 (d), 88,5 (d), 61,8 (d), 57,6 (t), 55,7 (q), 51,4 (t),

51,2 (t), 48,2 (s), 38,7 (t), 38,0 (t), 36,0 (t), 32,8 (t), 29,8 (t),

27,1 (t), 26,9 (t), 24,3 (t), 24,2 (t), 20,8 (t)

Stupeň 6: 5-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-1 l-yl]-l-oxohexyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chmolin-2(lH)-ón, fumarát (SPH-1499)

Zrážanie fumarátu sa realizovalo analogicky ako v príklade 4, MT-311 JOS 1762

CjtH₄₂N₂O<; * H₂O vypočítané: C, 65,67; H, 6,55; N, 4,14 nájdené: C, 65,93; H, 6,54; N, 4,03

Príklad 128a

Stupeň 1: Dimetylester kyseliny 2-((4-(1-metyletoxy)-fenyljmetyl] propándiovej

W,

184.87 jAnol 280.32 afmol l-(Chlórmetyl)-4-(l-metyletoxy)benzén (20,5 g, 111 mmol), dimetylester kyseliny malonovej (102,5 g, 776 mmol) a uhličitan draselný (46,5 g, 332 mmol, bezvodý, čerstvo zomletý) sa miešajú v absolútnom DMF (250 mí) 24 hodín pri 70 °C. Zmes sa filtruje a zvyšok získaný po odparení filtrátu rotačnou odparkou sa rozdelí na éter (250 ml) a vodu (250 ml). Organické fázy sa premyjú vodou (3 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú a rozpúšťadlo sa odtiahne, prebytočný dimetylester kyseliny malonovej sa oddelí vákuovou destiláciou (85 °C/15 mbar) a surový produkt zostávajúci vo zvyšku sa čistí destiláciou vo vysokom vákuu (130 °C/0,001 mbar). Týmto spôsobom sa získa produkt ako bezfarebný olej (23,6 g, 78 %).

MT-67 JOS 1774

C15H₂₀O₅vypočítané: C, 64,27; H, 7,19 nájdené: C, 64,28; H, 7,07

Stupeň 2: 4-(l-metyletoxy)benzénpropánová kyselina

COOMe <COOMe

ÍZI ^koh

T

280.32 {And

Dimetylester kyseliny 2-[[4-(l-metyletoxy)fenyl]-metyl]-propándiovej (23,6 g, 84,2 mmol) sa mieša v 2N roztoku hydroxidu draselného (15 ml)/etanolu (25 ml) 18 hodín pri teplote varu. Etanol sa oddestiluje rotačnou odparkou, zvyšok sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodiko vou na hodnotu pH 1 a extrahuje sa éterom (3 x 150 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (6 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a filtrujú. Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa dekarboxyluje v guľôčkovej rúrke (140 °C/0,08 mbar) a hneď potom destiluje (155 °C/0,08 mbar). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (14,4 g, 82 %).

'H NMR (CDClj): ô 7,12 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = = 9,5Hz, 2H), 2H), 50 (Scptet, J = 6,3 Hz, 1H), 2,89 (t, J = = 7,9 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 6H); ¹³CNMR (CDClj): δ 178,8 (s), 156,4 (s), 132,1 (s),

129,2 (d), 116,0 (d), 69,9 (d), 35,8 (t), 29,7 (t), 22,1 (q)

Stupeň 3: 2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)benzénacetonitril

ο„Η«0ΐαο,

293.59 g/mot

284.15 g/mol l-Bróm-2-(chlórmetyl)-5-metoxy-4-(l-metyletoxy)-benzén (7,00 g, 23,8 mmol) a kyanid draselný (1,70 g,

26,1 mmol, čerstvo zomletý) sa miešajú v absolútnom DMSO (70 ml) 12 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa doplní vodou (700 ml), vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 150 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (5 x 150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú a zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla sa tepelne extrahuje diizopropyléterom (15 ml). Tý-rnto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (6,46 g, 95 %).

MT-72 JOS 1695

C|₂H₁₄BrNO₂vypočítané: C, 50,72; H, 4,97; N, 4,93 nájdené: C, 50,73; H, 4,84; N, 4,89 Ή NMR (CDClj): 6 7,02 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,50 (Septet, J = 6,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,36 (d, J = = 6,3 Hz, 6H);

^l3C NMR (CDClj): δ 150,8 (s), 147,1 (s), 121,5 (s), 117,3 (s), 116,7 (d), 116,3 (d), 113,9 (s), 72,1 (d), 56,2 (q), 24,2 (0,21,9 (q)

Stupeň 4: (l-metyl)etylester-4-(l-metyletoxy)benzén propánovej kyseliny

kuliumiarbonát

188.18 fl/mol 250.34 flftnol

4-Hydroxybenzénpropánová kyselina (50,0 g, 300 mmol), uhličitan draselný (210 g, 1,5 mol, bezvodý, čerstvo zomletý) a 2-brómpropán (221 g, 1,8 mol) sa miešajú v absolútnom DMF (500 ml) 24 hodín pri 60 °C. Roztok sa filtruje a zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa rozdelí na éter (500 ml) a 2N lúh sodný (500 ml). Organické fázy sa premyjú 2N lúhom sodným (2 x 200 ml), vodou (3 x 500 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a filtrujú. Zvyšok získaný po oddestilovaní rozpúšťadla rotačnou odparkou sa čistí destiláciou vo vysokom vákuu (139 - 142 °C/0,025 mbar), čím sa získa produkt ako bezfarebný olej (70,8 g, 94 %). MT-159 JOS 1768

C_i5H₂₂0j vypočítané: C, 71,97; H, 8,86 nájdené: C, 71,84; H, 8,75 'H NMR (CDClj): ô 7,10 (d, J = q,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = = 9,5 Hz, 2H), 4,99 (Septet, J = 6,3 Hz, 1H), 4,48 (Septet, J = 6,3 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 6H);

¹³C NMR (CDClj): á 172,4 (s), 156,2 (s), 132,4 (s), 129,1 (d), 115,8 (d), 69,7 (d), 67,4 (d). 36,4 (t), 30,1 (t), 22,0 (q),

21,7 (q)

Stupeň 5: 4-(l-metyletoxy)benzénpropanoI

1. Z 4-(l-metyletoxy)benzénpropánovej kyseliny

ο,ρι,,ο,

208.26 fl/mol 194.28 fl/mol

4-(l-Metyletoxy)benzénpropánová kyselina (7,57 g,

36,3 mmol) v absolútnom THF (80 ml) sa pri 0 °C prikvapkáva počas 30 min. k suspenzii lítiumaluminiumhydridu (4,17 g, 110 mmol) v absolútnom THF (80 ml) a 12 hodín sa mieša pri izbovej teplote. Hydrolyzuje sa vodou (30 ml) a zmieša sa s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, dokiaľ sa roztok nestane čírym, rozdelí sa na vodu (30 ml) a éter (60 ml), vodná fáza sa extrahuje éterom (2 x 20 ml), spojené organické fázy sa premyjú 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou (1 x 100 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a filtrujú sa. Po oddestilovaní rozpúšťadla rotačnou odparkou sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (6,84 g, 97 %).

2. Z (l-metyl)etylesteru kyseliny 4-(l-metyletoxy) benzénpropánovej

260.34 g/mol

194.26 g/mol (l-Metyl)etylester kyseliny 4-(l-metyletoxy) benzénpropánovej (10,0 g, 39,9 mmol) v absolútnom THF (100 ml) sa pri 0 “C prikvapkáva počas 30 min. k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (3,04 g, 80 mmol) v absolútnom THF (100 ml) a 12 hodín sa mieša pri izbovej teplote. Hydrolyzuje sa vodou (30 ml) a zmieša sa s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, dokiaľ sa roztok nestane čírym, rozdelí sa na vodu (30 ml) a éter (60 ml), vodná fáza sa extrahuje éterom (2 x 20 ml), spojené organické fázy sa premyjú 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou (1 x x 100 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a filtrujú sa. Po oddestilovaní rozpúšťadla rotačnou odparkou sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (7,04 g, 99 %). MT-89 JOS 1700

C|₂H;₈O₂vypočítané: C, 74,19; H, 9,34 nájdené: C, 73,93; H, 9,07 'H NMR (CDClj): ô 7,10 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = = 9,5 Hz, 2H), 4,50 (Septet, J = 6,3 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,0 (b, 1H), 1,93 - 1,78 (m, 2H), 1,32 (d. J = 6,3 Hz, 6H);

^l3C NMR (CDClj): δ 155,9 (s), 133,7 (s), 129,2 (d), 115,9 (d), 69,9 (d), 62,0 (t), 34,3 (t), 31,1 (t), 22,0 (q)

Stupeň 6: l-(3-jódpropyl)-4-(l-metyletoxy)benzén tJtVbJ

Imidazol

C_iaHyOj

194.28 fllmol 304.17 ghnd

Trifenylfosfín (I3,l g, 49,9 mmol), jód (19,9 g, 78,4 mmol) a imidazol (4,0 g, 5,8 mmol) sa miešajú v absolútnom CHjCl; (250 ml) 20 min. pri izbovej teplote. Prikvapkáva sa pri 15 °C 4-(l-metyletoxy)benzénpropanol (8,74 g, 45,0 mmol) v CH₂Cl₂ (100 ml) a mieša sa 12 hodín pri izbovej teplote. Rozdelí sa na vodu (300 ml) a CH₂Cl₂ (l50 ml), vodná fáza sa extrahuje CH₂Cl₂ (2 x 50 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (1 x 200 ml), polonasýteným roztokom síranu meďnatého (2 x 200 ml), vodou (1 x 200 ml), 10 % roztokom sulfidu sodného (1 x 200 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktivne uhlie), filtrujú a zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa dá do diizopropyléteru (200 ml). Zvyšok získaný z filtrátu po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa filtruje a čistí stĺpcovou chromatografiou (900 g silikagél; petroléter : etylester kyseliny octovej = 95 : 5). Týmto spôsobom sa získa produkt ako bezfarebný olej (10,9 g, 79 %).

MT-151 JOS 1755

C₁₂H_nIO vypočítané: C, 47,39; H, 5,63 nájdené: C, 47,37; H, 5,41 ‘H NMR (CDClj): δ 7,11 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = = 9,5 Hz, 2H), 4,53 (Septet, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,18 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,10 (kvintet, J = 7,9 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 6H);

^l3C NMR (CDClj): ô 156,2 (s), 132,2 (s), 129,4 (d), 115,9 (d), 69,8 (d), 35,2 (t), 35,0 (t), 22,1 (q), 6,5 (t)

Stupeň 7: a-[2-bróm-4-mctoxy-5-(l -metyletoxy)fenyl]-4-(1 -metyletoxy)-benzénpentánnitril

K roztoku diizopropylamínu (3,55 g, 35,08 mmol) v absolútnom THF (50 ml) sa pridáva n-butyllítium (12,7 ml,

27,5 mmol, 2,2 M v hexáne) počas 15 min. pri teplote -78 °C, potom sa zmes zohreje na -30 °C a 30 min. sa pri tejto teplote mieša. Roztok sa ochladí na -78 °C, zmieša sa s 2-bróm-4-metoxy-5-( 1 -metyletoxyj-benzénacetonitri lom (7,94 g, 27,9 mmol) v absolútnom THF (100 ml), 20 min. sa pri tejto teplote mieša, ohreje sa na izbovú teplotu a ďalšiu jednu hodinu sa mieša. Zmes sa ochladí na -78 °C, potom sa prikvapkáva počas 15 min. l-(3-jódpropyl)-4-(l-metyletoxy)benzén (8,50 g, 27,9 mmol) v absolútnom THF (50 ml) a zmes sa 45 min. mieša. Zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho (50 ml) a ohreje sa na izbovú teplotu. Zvyšok získaný po odparení sa rozdelí na 2N kyselinu chlorovodíkovú (200 ml) a éter (200 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 50 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (3 x 200 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú sa a po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa zostávajúci zvyšok čisti stĺpcovou chromatografiou (1000 g silikagél. Petroléter: etylester kyseliny octovej = 98 : 2). Tak sa získa produkt ako bezfarebný olej (11,46 g, 71 %).

MT-158 JOS 1699

C₂₄HjoBrN0₃vypočítané: C, 62,61; H, 6,57; N, 3,04 nájdené: C, 62,32; H, 6,31; N, 2,97

Stupeň 8: Amid kyseliny a-[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)fenyl]-4-(l-metyletoxy)-benzénpentánovej

440.42 o*t>ol

C₁₄H_BBrN0,

47O.430«liol a-[2-Bróm-4-metoxy-5-( 1 -metyletoxy)fenyl]-4-1 -metyl-etoxy)benzénpentánnitril (30,0 g, 65,2 mmol) v etanole (600 ml) sa zmiešal s hydroxidom draselným (60,0 g, 1,07 mol) vo vode (100 ml) a 6 hodín sa miešal pri teplote varu. Po odparení získaný zvyšok sa rozdelí na 2N kyselinu chlorovodíkovú (200 ml) a éter (300 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 75 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (3 x 200 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú sa a po odstránení rozpúšťadla zvyšný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (1000 g silikagél, petroléter : : éter = 1 : 2). V poradí vyššia frakcia sa zmieša s absolútnym CH₂C1₂ (100 ml), pri 0 °C sa zmieša s dichloridom kyseliny šťaveľovej (3 ml) a kvapkou DMF a dve hodiny sa mieša. Po odtiahnutí rozpúšťadla rotačnou odparkou získaný zvyšok sa suspenduje v absolútnom THF (100 ml), potom sa privádza 2 hodiny amoniak pod hladinu (povrch). Zmes sa filtruje a zvyšok získaný po odparení sa rozdelí na vodu (100 ml) a éter (100 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 50 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (3 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x x 200 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú sa a zvyšok získaný po odparení sa spojí stĺpcovou chromatografiou so získanou v poradí nižšou frakciou, kryštalizuje pod diizopropyléterom a diizopropyléterom (100 ml) sa tepelne extrahuje. Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (26,0 g, 83,5 %).

’H NMR (CDClj): δ 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,98 (b, 1H), 5,52 (b, 1H), 4,47 (Septet, J = 6,3 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,74 - 2,40 (m, 2H), 2,22 - 2,00 (m, 1H), 1,91 až 1,36 (m, 3H), l,35 - l,22 (m, 6H);

^l3C NMR (CDClj): δ 175,2 (s), 155,8 (s), 149,9 (s), 147,0 (s), 133,9 (s), 130,8 (s), 129,1 (d), 115,7 (d), 114,8 (d),

114,7 (d), 71,4 (d), 69,7 (d), 56,0 (q), 49,7 (d), 34,6 (t), 31,9 (t), 29,1 (t), 22,0 (q),

21,8 (q), 21,7 (q)

Stupeň 9: Amid kyseliny a-[2-bróm-5-hydroxy-4-metoxyfenyl]-4-hydroxybenzénpentánovej

C_MHj£fNO* C^jH^BrNOi

478.43 g/mol 394.27 g/mol

Amid kyseliny a-[2-bróm-4-metoxy-5-(l-metyletoxy)-fenyl]-4-li-metyletoxy) benzénpentánovej (24,0 g, 50,2 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (300 ml) sa zmieša s chloridom boritým (150 ml, 150 mmol, 1 M v CH₂C1₂) pri -78 °C a štyri hodiny sa pri izbovej teplote mieša. Prikvapká sa voda (200 ml) a organická fáza sa odstráni rotačnou odparkou. Vzniknuté kryštály sa tepelne extrahujú vodou (6 x 200 ml), čím sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (19,8 g, kvánt.).

MT-161JOS 1713

CjgHjoBrNOí vypočítané: C, 54,84; H, 5,11; N, 3,55 nájdené: C, 54,56; H, 5,40; N, 3,25

Stupeň 10: l-bróm-4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-3-metoxy-6-oxa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurán-12-karboxamid (SPH-1484)

C„H,BrNO, Ο,,Η,,ΒτΝΟ,

3Θ4.ΖΤ g/n-c. 39Z2S jtool

Amid kyseliny «-(2-bróm-5-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-hydroxybenzénpentánovej (3,00 g, 7,61 mmol) sa suspenduje v chloroforme (300 ml) a zmieša sa s roztokom hexakyanoželezitanu draselného (13,2 g, 40,0 mmol) v roztoku uhličitanu draselného (75 ml, 10 %). Zmes sa intenzívne mieša pri izbovej teplote 40 min. a filtruje sa cez Hyflo. Vodná fáza sa extrahuje chloroformom (2 x 50 ml), spojené organické fázy sa premyjú 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), vodou (2 x 200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 150 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie) a surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla sa čistí stĺpcovou chromatografiou (50 g silikagél, etylester kyseliny octovej). Týmto spôsobom sa získa produkt ako zmes dvoch diastereomérov enantiomérnych párov, pričom sa izomerizuje nižší v poradí k vyššiemu v poradí. Stĺpcovou chromatografiou sa získa (chloroform : metanol = 96 : 4) pár enantiomérov s vyššou hodnotou Rf vo forme bezfarebných kryštálov (0,24 g, 8 % teórie).

MT-162/OF JOS 1679

Ci8Hi8BrNO4 vypočítané: C, 55,12; H, 4,63; N, 3,57 nájdené: C, 55,15; H, 4,71; N, 3,38

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 5,89 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,01 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 1,96-1,67 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,7Hz, 1H);

^l3C NMR (DMSO-d₆): δ 195,6 (s), 174,6 (s), 149,5 (d), 147,9 (s), 144,4 (s), 133,6 (s), 130,6 (s), 126,5 (d), 117,5 (s), 117,1 (d), 88,4 (d), 56,8 (q), 52,1 (s), 51,6 (d), 37,9 (t),

36,6 (t), 33,3 (t), 21,5 (t)

Príklad 128b (6R)-1 -Bróm-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-metoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurán-12-karboxamid (SPH-1483)

K suspenzii l-bróm-4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-3-metoxy-6-oxa-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofurán-12-karboxamidu (600 mg, 1,52 mmol) v absolútnom THF (5 ml) sa pri 0 °C pridáva počas 15 min. L-Selectrid (4,6 ml, 4,6 mmol, IM v THF) a zmes sa 12 hodín pri izbovej teplote mieša. Hydrolyzuje sa vodou (3 ml) a rozdelí sa na vodu (10 ml) a etylester kyseliny octovej (10 ml), vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej (3x5 ml), spojené organické fázy sa premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou (3x10 ml), vodou (2x10 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x10 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú sa a surový produkt získaný po oddestilovaní rozpúšťadla sa čistí stĺpcovou chromatografiou (50 g silikagél, etylester kyseliny octovej). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (798 mg, 83 %). MT-1 69/OF JOS 1677

C₁₈H₂₀BrNO₄vypočítané: C, 54,84; H, 5,11; N, 3,55 nájdené: C, 54,67; H, 5,10; N, 3,46

Ή NMR (CDClj/DMSO-ds): δ 6,97 (s, 1H), 6,79 (b, 1H), 6,49 (b, 1H), 6,12 (d, J = 11,4 Hz, IH), 5,83 (dd, J = 11,4 Hz, J =5,1 Hz, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,31 -4,21 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,42 - 3,18 (m, 2H), 2,68 - 2,29 (m, 2H), 2,14 až 1,38 (m, 5H);

¹³C NMR (CDCI₃/DMSO-d₆): δ 173,4 (s), 146,3 (s), 143,6 (s), 134,2 (s), 128,8 (d), 128,6 (d), 126,8 fs), 116,1 (s),

115,6 (d), 87,1 (d), 60,1 (q), 55,6 (d), 50,1 (s), 49,5 (d), 37,5 (t), 31,0 (t), 29,8 (t), 20,3 (t)

Príklad 128c (6R)-10-Amino-1 -bróm-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-metoxy-6-hydroxy-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (SPH-1482)

C_tlH»,W4O₄

394^7 pJjnol

C^NOj

367.270^01

Bis(trifluóracetoxy)jódbenzén (300 mg, 0,76 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (1,5 ml, HPLC-kvalita) a zmieša sa s vodou (1,5 ml, HPLC-kvalita). Potom sa pridáva počas 2 hodín (6R)-l-bróm-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-metoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofurán-12-karboxamid (33 8 mg, 0,76 mmol) ako látka a zmes sa 24 hodín mieša pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestiluje rotačnou odparkou, zvyšok sa dá do chloroformu (5 ml), filtruje sa a stĺpcovou chromatografiou sa čisti (30 g silikagél, chloroform : metanol: amoniak = 96 : 3 : 1). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (161 mg, 58 %).

MT-170 JOS 1705

C₁₇H₂₀BrNO₃ * 0,66 H₂O vypočítané: C, 54,02; H, 5,68; N, 3,71 nájdené: C, 53,96; H, 5,52; N, 3,60 ‘H NMR (MeOH-d₄): δ 7,08 (s, 1H), 6,41 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,8883 (dd, J = 14,5 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,13 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,49 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,45 - 2,07 (m, 4H), 1,92 - 1,58 (m, 4H);

'^lC NMR (MeOH-d₄): δ 147,2 (s), 144,7 (s), 134,5 (s),

133,3 (s), 130,9 (d), 126,4 (d), 116,6 (d), 115,5 (s), 87,8 (d), 61,2 (d), 57,3 (q), 54,0 (d), 48,6 (s), 38,3 (t), 35,2 (t),

30,1 (t), 17,9 (t)

Príklad 128d (6R)-10-Amino-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-mctoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol

Ο,,Η,,ΝΟ, Ο,,Η,,ΝΟ,

367.27 fl/niot 287.36 j/mol (6R)-10-Amino-1 -bróm-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-metoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (70 mg, 0,19 mmol) a chlorid vápenatý (300 mg,

2,7 mmol) sa pridávajú k čiernej suspenzii zinku (príprava: prášok zinku (500 mg) a jodid meďný (500 mg) sa spracovávajú pod argónom vo vode (4 ml) a etanole (4 ml) 45 min. v ultrazvukovom kúpeli) a zmes sa 5 hodín pri teplote varu mieša. Zmieša sa s koncentrovaným vodným roztokom amoniaku (1 ml), odstráni sa rozpúšťadlo rotačnou odparkou, zvyšok sa dá do chloroformu (15 ml), filtruje sa a získaný zvyšok po odparení filtrátu rotačnou odparkou sa čistí stĺpcovou chromatografiou (30 g silikagél, chloroform : : metanol: amoniak = 96 : 3 : 1). Týmto spôsobom a získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (42 mg, 78 %).

’H NMR (CDClj): δ 6,81 - 6,61 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 14 Hz, J = 4 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,24 (t, J = = 3Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 17Hz, J = 6Hz, 1H), 2,40 (q, J = 15 Hz, 1 H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 2,02 (dd, J = = 18 Hz, J = 4 Hz, 1H), 1,97 - 1,52 (m, 9H);

^,3C NMR (CDClj): ô 145,4 (s), 143,2 (s), 134,1 (s), 132,6 (s), 129,9 (d), 125,4 (d), 121,9 (d), 109,9 (d), 87,7 (d), 61,1 (d), 54,8 (q), 48,5 (s), 37,0 (t), 34,4 (t), 29,0 (t), 25,8 (t),

16,9 (t)

Príklad 129

8-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-11 -yl]-1 -oxohexyl]-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin-4-ón (SPH1516)

1. Syntéza v roztoku:

Norgalantamín (1,13 g, 4,13 mmol), 8-(6-jód-l-oxohexyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-4-ón (1,50 g,3,75 mmol)aN-etyldiizopropylamín(l,46g, 11,3 mmol) sa miešajú v absolútnom chloroforme (20 ml) 54 hodín pri teplote varu. Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa čistí stĺpcovou chromatografiou (200 g silikagél, chloroform : metanol: amoniak = 96 : 3 : 1), čím sa získa produkt ako svetložltá pena (1,87 g, 92 %).

DC: CHClj: MeOH : NH, = 89 : 10:1, Rf = 0,5 'H NMR (CDClj): δ 7,62 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,68 - 6,43 (m, 2H), 6,00 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,93 - 5,81 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,22 - 3,91 (m, 4H), 3,92-3,64 (m, 4H), 3,48 - 2,28 (m, 13H), 2,20-1,12 (m, 10H);

¹³C NMR (CDClj): δ 198,7 (s), 167,5 (s), 145,5 (s), 145,1 (s), 143,7 (s), 132,8 (s), 132,6 (s), 129,1 (s), 128,9 (s),

127,2 (d), 126,7 (d), 126,3 (d), 123,6 (d), 121,6 (d), 119,3 (s), 110,8 (d), 88,3 (d), 61,6 (d), 57,4 (t), 55,6 (q), 51,2 (t), 51,0 (t). 48,1 (s), 45,4 (t), 38,0 (t), 32,6 (t), 31,1 (t), 29,7 (t), 27,0 (t), 26,8 (t), 24,2 (t), 23,9 (t)

Príprava fumarátu (SPH-1519) analóg príkladu 4 MT-407 JOS 1761

C37H42N2O9 * HjO vypočítané: C, 65,67; H, 6,55; N, 4,14 nájdené: C, 65,69; H, 6,49; N, 4,02

2. Syntéza v pevnej fáze:

0,300 g (0,102 mmol) norgalantamin-6-yloxy-l,5-dioxopentyloxymetyl Merrifield živica sa namáča v 5 ml-polyetylénovej frite uzavretej z oboch strán 30 min. v 3 ml dimetylformamidu/acetónu (1/1) a po filtrácii sa suspenduje v roztoku 0,125 g (0,315 mmol) 8-(6-jód-l-oxohexyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-4-ónu a 54 pl (0,041 g, 0,315 mmol) etyldiizopropylaminu v 3 ml dimetylformamidu/acetónu (1/1). Suspenzia sa pri izbovej teplote pretrepáva 19 hodín. Negatívny chloranilový test ukazuje úplnú premenu sekundárneho amínu. Živica sa premyje trikrát dimetylfortnamidom (2 min., 3 ml) a šesťkrát tetrahydrofuránom/metanolom (4/1, 2 min,, 3 ml). Živica sa následne suspenduje v roztoku 0,113 g (0,63 mmol) 30 % roztoku etanolátu sodného-metanolu a 3,0 ml tetrahydrofuránu/metanolu (4/1). Po 15 hodinách sa roztok odfiltruje a živica sa šesťkrát extrahuje vždy 3 ml dichlórmetánu. Spojené filtráty sa neutralizujú metanolickou kyselinou chlorovodíkovou, zriedia sa 10 ml dichlórmetánu, dvakrát sa premyjú 15 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Sušia sa síranom sodným, filtrujú sa a za zníženého tlaku sa zahustia rotačnou odparkou. Surový produkt sa delí pomocou MPLC (200 g silikagél, v = 285 nm, chloroform/metanol/konc. amoniak = 96/3/1). Po zahustení sa získa žltý olej, ktorý pri státí kryštalizuje 0,043 g (0,041 g, 0,075 mmol, 74 %), žlté kryštály (Mw = 542,7).

HPLC, DC identické s referenčnou skúškou: DC Rf = 0,55 (chloroform/metanol = 8/2 + 2 % kone, amoniak)

HPLC: t_ret = 13,7 min., 95,7 % (Merck Purospher-stípec, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5,0 pm, 1 ml/min., 285 nm, acetonitril/20 mM C1₃CCO₂H v H₂O (5/95 v/v pre 5 min., 5/95 60/40 v/v v 18 min. (konvex), 60/40 v/v pre 5 min.)

Príklad 130a (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-3-metoxy-l 1-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazcpin-6-ol, galantamín (HM 424)

HM 407 tsesjq Ο,,ΗηΝΟ,ΒΤ

CH,

HM 424 [287.S0] Ο,,Η,,ΝΟ,

K suspenzii galantamíniumbromidu HM 407 (1,0 g, 2,73 mmol) v absolútnom tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridal lítiumalumíniurnhydrid (104 mg, 2,73 mmol) a 3 hodiny sa miešala pri izbovej teplote. Potom sa odstránil prebytočný lítiumalumíniurnhydrid etylacetátom, pridala sa voda (49 mg, 2,73 mmol), aby vznikla a vznikla filtrovateľná zrazenina. Vzniknutý A1₂O₃ sa odfiltroval, filtrát sa sušil síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo rotačnou odparkou. Získalo sa 750 mg (96 % teórie) galantamínu ako bielej peny.

DC. CHCl,:MeOH/NHj (9:1) 'H-NMR (CDC1₃): δ 6,66 - 6,58 (m, 2H), 6,08 - 5,94 (m, 2H), 4,58 (b, IH), 4,15 (b, IH), 4,06 (d, J = 15,2 Hz, IH), 3,78 (s, 3H), 3,66 (d, J = 15,2 Hz, IH), 3,25 (ddd, J = 14,4, 2,2, 1,9 Hz, IH), 3,05 (ddd, J = 14,9, 3,1, 3,1 Hz, IH), 2,68 (ddd, J = 15,7, 1,8, 1,8, IH), 2,40 (s, 3H), 2,15 - 1,90 (m, 2H), 1,55 (ddd, J = 13,7,4,1,2,0 Hz, IH);

^l3C NMR (CDClj): δ 145,8 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 129,2 (s), 127,6 (d), 126,8 (d), 122,1 (d), 111,1 (d), 88,7 (d), 62,0 (d), 60,4 (t), 55,8 (q), 53,7 (t), 48,2 (s), 41,9 (q), 33,4 (t),

29,9 (t)

Príklad 130b (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,l l-Pentahydro-12-deutero-3-metoxy-1 l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin-6-ol, (12-deuterogalantamín, SPH-1520)

UÄ©₄

THF.ebs

HM 407 (366.28] Ο,^ΝΟ,ΒΓ

HM 427 [288.37] WV

K suspenzii galantamíniumbromidu HM 407 (250 mg, 0,683 mmol) v absolútnom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridal lítiumalumíniumdeuterid (28 mg, 0,68 mmol) a 3 hodiny sa miešala pri izbovej teplote. Potom sa prebytočný lítiumaluminiumdeuterid odstránil etylacetátom a s deutériumoxidom (12 mg, 0,68 mmol) vznikol A1₂O₃. Vzniknutý A1₂O₃ sa odfiltroval, filtrát sa sušil síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo rotačnou odparkou. Získalo sa 100 mg (51 % teórie) HM 427 ako bielej peny.

DC: CHCIj: MeOH/NHj (9 : 1)

Ή NMR (CDClj): δ 6,66 - 6,58 (m, 2H), 6,08 - 5,94 (m, 2H), 4,58 (b, IH), 4,14 Cb, IH), 4,06 (d, J= 15,2 Hz, 0,5H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (d, J = 15,2 Hz, 0,5H), 3,25 (ddd, J = = 14,4, 2,2, 1,9 Hz, IH), 3,05 (ddd, J = 14,9, 3,1, 3,1 Hz, IH), 2,68 (ddd, J = 15,7, 1,8, 1,8, IH), 2,40 (s, 3H), 2,15 až 1,90 (m. 2H), 1,55 (ddd, J = 13,7, 4,1,2,0 Hz, IH);

¹³C NMR (CDClj): δ 145,8 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 129,2 (s), 127,6 (d), 126,8 (d), 122,1 a 122.0 (d), 111,1 (d), 88,7 (d), 62,0 (d), 60,4 (t), 55,8 (q), 53,8 a 53,7 (t), 48,2 (s), 42,1 a41,9 (q), 33,8 a33,7 (t), 29,9 (t)

LC/MS: 30*2,1 mm Zorbax SB C18 3 pm, 40 % MeOH pre 2 min. na 100 % &; 10 min., pre 10 min; zvyšok H₂O pri 0,5 ml/Min, UV 210, 250, 280 a 310 nm, jediný pík (RT ca, 6, 0 min.). PI-MS m/z 289 ([M+H] +), 271 ([M-H-H₂O]+), Ni-MS m/z 287 ([M-H]-), 269 ([M-H-H₂O]-).

Príklad 131

Norsanguinín (SPH-7486)

Roztok norgalantamínu (1,0 g, 3,66 mmol) vo 40 ml absolútneho THF sa zmieša pri izbovej teplote so 17 ml L-Selectridu (1 M v THF) a 24 hodín sa mieša pri teplote varu. Schladí sa na izbovú teplotu, zmieša sa s etylesterom kyseliny octovej (20 ml), potom s vodou (100 ml) a delí sa fáza. Organické fázy sa extrahujú vodou (4 x 20 ml), spojené vodné fázy sa extrahujú etylesterom kyseliny octovej (2 x 20 ml) a po odparení rozpúšťadla zvyšný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagél, chloroform : : amoniak = 90 : 9 : 1) a kryštalizuje z acetónu. Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (0,78 g, 82,3 %).

'H NMR (DMSO-d₆): ô 6,52 - 6,37 (m, 2H), 6,03 (d, J = = 10,3 Hz, IH), 5,78 (dd, J = 10,3 Hz, J = 4,6 Hz, IH), 4,43 (s, IH), 4,09 (s, IH), 3,90 (d, J = 16 Hz, IH), 3,71 (d, J = = 16 Hz, IH), 3,25 - 2,92 (m, 2H), 2,24 - 2,90 (m, 2H), 2,39 (d, J = 14 Hz, 2H);

¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 145,6(s), 140,4 (s), 133,0 (s),

132,3 (s), 127,7 (d), 127,6 (d), 119,6 (d), 114,8 (d), 86,5 (d), 60,1 (d), 53,1 (t), 48,3 (s), 46,6 (t), 40,2 (t), 30,8 (t)

Príklad 132 (4a,S,6R,8aS)-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-3-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (SPH-1487)

405.4 g/mol 271 36 g/mol (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,l0,l l,l2-Hexahydro-3-trifluórmetylsulfonyloxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (200 mg, 0,49 mmol), tetrametylstannan (106 mg, 0,59 mmol), bezvodý chlorid lícny (62 mg, l ,47 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpaládium (28 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekv.) sa miešajú v absolútnom DMF (3 ml) 24 hodín pri 100 °C. Rozdelia sa na vodu (20 ml) a etylester kyseliny octovej (30 ml), extrahuje sa vodná fáza etylesterom kyseliny octovej (5 x 30 ml), premyjú sa spojené organické fázy vodou (3 x 10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (15 ml) a po odparení rozpúšťadla získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (20 g silikagél, chloroform : metanol : amoniak = 96 : : 3 : 1). Týmto spôsobom sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (102 mg, 77 %).

MT-298 JOS 1711

C|₇H₂,NO₂ * 0,25 1I₂O vypočítané: C, 74,02; H, 7,86; N, 5,08 nájdené: C, 73,77; H, 7,67; N, 5,04 'H NMR (CDClj): δ 6,90 (d, J = 7,0 Hz, IH), 6,46 (d, J = = 7,0 Hz, IH), 6,08 (d, J = 11,5 Hz, IH), 6,00 (dd, J = = 8,5Hz, J = 5,2Hz, IH), 4,54 (s, IH), 4,13 (s, IH), 4,11 (d, J= 16,5 Hz, IH), 3,70 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 3,30 (t, J = 12,7 Hz, IH), 3,08 (d, J = 12,7 Hz), 2,66 (dd, J = 15,2Hz, J = = 5,0Hz, IH), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,17 - 2,00 (m, 2H), 1,57 (dd, J = 13,3 Hz, J = 5,0 Hz, IH);

^l3C NMR (CDClj): δ 156,4 (s), 135,3 (s), 131,6 (s), 130,1 (d), 127,7 (d), 127,6 (d), 122,0 (d), 119,8 (s), 88,1 (d), 62,7 (d), 61,3 (t), 54,2 (t), 48,5 (s), 42,4 (d), 33,9 (t), 30,4 (t),

15,3 (q),

Príklad 136

SPH-1146 TK 66/1 (-)cyklopropylmetylgalantamíniumbromid

Príprava analogicky ako v príkladoch 90 - 99. T. t.: 230 až 237 °C a ^D ₂₀ = -110° (C = 1,5 vo vode)

Príklad 137

SPH-1149 HM 104 (-)(3-Metylbut-2-en-1 -yl)-galantamíniumbromid

OH

Príprava analogická ako v príkladoch 90 - 99. T. t.: 198 až 201 °C a ^D,_o =-118,2° (1,5 vo vode)

Príklad 138

SPH-1162 C12-13au

Etylester kyseliny 3-((6R)-l-bróm-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef|[2] benzazepín 1 l(12H)-yl)propánovej

Príprava analogicky ako v príklade 143, čas reakcie: 8 h, Výťažok: 80 % bezfarebnej peny

Rovnaký základný skelet ako v príklade 143, tu sú uvedené len rozdielne signály:

‘H-NMR (CDClj) δ 4,13 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 (t, 7,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6 Hz, 3H);

¹³C-NMR (CDClj) δ 172,4 (s), 60,3 (t), 57,3 (t), 32,9 (f),

14,1 (q),

Príklad 139

SPH-1184 LCz 225/1 (-) (4-brómfenyl)metylgalantamíniumbromid hemihydrát

Príprava analogicky ako v príkladoch 90 - 99, vypočítané: C 52,77, H 5,17, N 2,56.

nájdené: C 52,45, H 5,15, N 2,52

Príklad 140

SPH-1191 LCz 205 (-)(3-chlórpropyl)-galantamíniumbromid * 1,25 H₂O

Príprava analogicky ako v príkladoch 90 - 99, vypočítané: C 51,40, H 6,36, N 3,00 nájdené: C 51,08, H 6,07, N 2,92

Príklad 141

SPH-1208CB2 (6R)-1 -Bróm-6-hydroxy-N-izopropyl-3-metoxy-5,6,-9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef|[2]benzazepin-11(12H)-karboxamid

Príprava analogická ako v príklade 142. Výťažok: 96 %;

‘H-NMR (CDClj) δ 6,87 (s, 7H), 6,04 (dd, J = 16,0, 10,0 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 18,0 Hz, IH), 4,61 (m, IH), 4,28 (d, J = 18,0, IH), 4,13 (b, 1 HJ, 3,90 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 3,26 (t, J = 12,0 Hz, IH), 2,67 (dd, J = 16,0, 3,0 Hz, IH), 2,29 (d, J = 10,0 Hz, IH), 1,99 (m, 2H), 1,72 (d, J = 17 Hz, 1 H), 1,12 (dd, J = 20,0; 5,0 Hz, 6H);

”C-NMR (CDClj) δ 156,0 (s), 146,5 (s), 144,9 (s), 133,8 (s) , 128,6 (d), 128,2 (s), 127,5 (s), 125,8 (d), 115,1 (d),

112,3 (d), 88,5 (d), 61,6 (d), 56,1 (q), 50,3 (t), 49,1 (s), 45,2 (t) , 42,7 (d), 36,6 (t), 29,6 (t) 23,4 (q), 23,0 (q),

Anál. (C₂₀H₂₅BrN₂O₄ * 0,3 H₂O) vypočítané: C 54,26 H 5,83 N 6,33 nájdené: C 54,28 H 5,79 N 6,14

Príklad 142

SPH-1209 CB5 (6 R)-1 -Bróm-6-hydroxy-3-metoxy-N¹ '-metyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-tiokarboxamid

K miešanému roztoku brómnorgalantamínu (0,2 g, 0,57 mmol) v toluéne (10 ml) sa prikvapkal metylizotiokyanát (42,0 mg, 0,57 mmol) a 3 hodiny sa zahrieval pod refluxom. Po odparení sa zvyšok dal do 2N HCI (20 ml) a premyl sa AcOEt (1x10 ml). Vodný roztok sa upravil koncentrovaným roztokom amoniaku na hodnotu pH > 8,5 a extrahoval sa AcOEt (3x10 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili sa (Na₂SO₄) a odparili, čím sa získal produkt vo forme bezfarebných kryštálov s 1.1. 183 - 185 C (0,22 g, 99 %).

'H-NMR (CDClj) ô 7,35 (b, IH), 6,89 (m, IH), 6,10 (m, 2H), 5,50 (d, J = 12,0 Hz, IH), 5,11 (d, J = 12,0 Hz, IH), 4,69 (b, IH), 4,52 (d, J = 12,0 Hz, IH), 4,17 (b, IH), 3,85 [s, 3H), 3,60 (t, J = 18,0 Hz, IH), 3,10 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 2,72 (dd, J = 18,8; 2,0 Hz, IH), 2,13 (m, 2H), 1,79 (d, J = = 12,0 Hz, IH);

¹³C-NMR (CDClj) S 181,5 (s), 146,8 (s), 145,4 (s), 133,9 (s) , 128,9 (d), 128,2 (s), 125,5 (d), 115,3 (d), 112,5 (d),

88,6 (d), 61,5 (d), 56,2 (q); 51,7 (t), 51,2 (t), 48,9 (s), 35,8 (t) , 33,0 (q), 29,6 (t).

Anál. (C_lsH_2lBrN₂0jS * 0,5 H₂O) vypočítané: C 50,83 H 4,98 N 6,59 nájdené: C 50,73 H 5,02 N 6,63

Príklad 143

SPH-1210CB4

3-((6R)-l-Bróm-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3 a, 3,2ef] [2]benzazepin-11(12H)-yl) propánnitril

K roztoku norgalantamínu (200 mg, 0,57 mmol) v 50 % EtOH (20 ml) sa pridal akrylnitril (0,05 ml, 0,85 mmol) a chlorid vápenatý (200 mg, 1,80 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala 3 hodiny pod refluxom. Zmes sa zahustila, zvyšok sa dal do 2N HCI (50 ml) a premyl EtOAc (3 x 25 ml, organická fáza). Vodný roztok sa nastavil kone. NH: na hodnotu pH > 8,5 a extrahoval sa metylénchloridom (3 x 25 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného (200 ml), sušili (Na₂SO₄) a odparili a získal sa produkt ako bezfarebná pena 220 mg (95,7 %). ‘H-NMR (CDClj) δ 6,90 (s, IH), 6,04 (dd, J1 = 16,0 Hz, Ja = 10,0 Hz, 2H), 4,60 (b, 1 H), 4,3 8 (d, J = 16,0, 1 H), 4,12 (b, IH), 4,08(d, J = 16,0 Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 3,47 (t, J = = 10,0 Hz, IH), 3,18 (d, J = 18,0 Hz, IH), 2,80 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,61 (m, IH), 2,03 (m, 2H), 1,60 (d, J = 10,0 Hz, IH);

^l3C-NMR (CDClj) δ 145,6 (s), 144,5 (s), 134,1 (s), 128,4 (d), 127,1 (s), 126,1 (d), 118,6 (s), 115,8 (d), 114,3 (d),

88,7 (d), 61,7 (d), 56,1 (q), 54,9 (t), 52,0 (t), 48,9 (s), 47,2 (t), 33,3 (t), 29,7 (t), 16,8 (t),

Anál. (C_I9H₂iBrN₂O3) vypočítané: C 56,31 H 5,22 N 6,91 nájdené: C 56,53 H 5,44 N 6,64

Príklad 144 SPH-1227 [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,l 1,12-Hexahydro-3-metoxy-11-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepín-6-amín

Krok 1

eyt* NO, {287.381

Roztok 300 mg (1,05 mmol) galantamínu, 208 mg (1,20 mmol) dietylesteru kyseliny azadikarboxylovej, 314 mg (1,20 mmol) trifenylfosfínu a 1,20 mmol ftalimidu v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa 24 hodín mieša pri izbovej teplote. Hneď potom sa tetrahydrofurán odstredí, zvyšok sa dá do 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, trikrát sa premyje vždy 30 ml etylesterom kyseliny octovej a koncentrovaným vodným amoniakom sa nastaví bázické pH.

Potom sa roztok trikrát extrahuje vždy 30 ml etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú jedenkrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa (Na₂SO₄), filtrujú sa a odparia. Surový produkt sa čistí pomocou FLC (15 g silikagél, nosné médium: Cl IC1₃: : MeOH = 97 : 3), 83 % bezfarebných kryštálov s t. t.: 60 až 63 °C,

DC: CHCIj : MeOH = 9:1

K roztoku C 0,72 mmol eduktu v 5 ml absolútneho metanolu ochladenom na -5 °C sa prikvapkáva 146 mg (1,44 mmol) trietylamínu ako aj 162 mg (1,58 mmol) 3-(dimetyl aminojpropylamínu. Hneď potom sa nechá reakčná zmes miešať pri izbovej teplote 24 hodín a odstredí sa potom metanol, trietylamín a 3-(dimetylamino)propylamín. Získaný surový produkt sa čistí FLC (15 g silikagél, nosné médium : : CHCIj : MeOH = 9 : I s 0,5 % kone, vodného amoniaku), čím sa získajú bezfarebné kryštály s 1.1. 119-121 °Ca optickou otáčavosťou a^D ₂₀[c = 0,1, CHCI₃] = -264° ako produkt.

DC: CHCIj: MeOH = 9:1 ‘H NMR (CDC1₃): δ 1,56 - 1,89, m, 2H; 2,78, m, 1 H; 3,02, m, 1 H; 3,24, m, í H; 3,48, m, 1 H; 2,32, s, 1 H; 3,83, s, IH; 3,63, d, 1 H; 4,07, d, IH; 4,62, b, IH; 4,98, b, 1 H; 5,74, d, IH; 6,11, d, 1 H; 6,54, d, IH; 6,64, d, IH.

Príklad 145

SPH-I273 CB99 (4aS,6R,8aS)-l 1 -Metyl-3-fenoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol

K roztoku 1,0 g (3,6 mmol) O-dimctylgalantamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridali 0,44 g (3,6 mmol) benzénbórová kyselina, 2,5 ml (9 mmol) trietylamínu, 0,67 g (3,6 mmol) acetátu meďnatého a 1 g molekulového sita (4A, rozmrvené). Reakčná zmes sa miešala 44 hodín pri izbovej teplote. Pevná látka sa odfiltrovala. Filtrát sa extrahoval dvakrát vždy 30 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahovala spätne trikrát vždy 30 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa sušili cez síran sodný a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Surový produkt (0,55 g 43,7 % teórie) sa čistil stĺpcovou chromato grafiou (CHCI3: MeOH = 95 : 5). Výťažok: 0,3 g (23,8 % teórie)

DC: CHClj: CH₃OH = 9:1

CB 99 :

'H-NMR (CDClj): ô 7,29 (m, 2H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, IH), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,73 fdd, = 31,6 Hz, J, = 8,7 Hz, 2H), 6,03 (m, 2H), 4,59 (s, IH), 4,51 (b, IH), 4,17 (d, J = = 15,3 Hz, IH), 3,77 (d, J = 15,3 Hz, IH), 3,3 (t, J = 13,0 Hz, IH), 3,10 (d, J = 14,5 Hz, IH), 2,53 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 1,89 (m, IH), 1,62 (d, J = 13,8 IH);

^l3C-NMR (CDClj): ô 157,3 (s), 148,1 (s), 139,6 (s), 134,2 (s), 129,6 (2*d), 128,1 (d), 126,2 (d), 122,8 (d), 122,7 (d)

120,2 (d), 116,8 (d), 88,7 (d), 61,7 (d), 59,9 (t), 53,2 (t),

48,1 (s), 41,2 (q), 32,8 (t), 29,7 (t), Anál. (C₂₂H₂jNO₃ * 0,2 CHCI,) vypočítané: C 71,43 H 6,26 N 3,75 nájdené: C 71,43 H 6,61 N 3,84

Príklad 146

SPH-1288 HM 112, DD 13 (6R)-3,6-Dihydroxy-N-izopropyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH -[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin 11(12H)-karboxamid

K roztoku 1,6 mmol eduktu v 17 ml absolútneho dichlórmetánu sa pomaly prikvapkával pod argónom pri -5 °C roztok 0,42 ml (4,3 mmol) bromidu boritého vo 4 ml absolútneho dichlórmetánu. Po 3 hodinách miešania pri -5 až 0 °C sa reakčná zmes doplnila 20 ml vody a hydrogenuhličitanom sodným. Vodná fáza sa extrahovala štyrikrát vždy 15 ml n-butanolu a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (LM : CHC1₃ : CH₃OH = = 97 : 3) a pri 50 °C/50 mbar sa sušil.

'H-NMR (CDClj): ô 6,57 (dd, J] = 18,7 Hz, J₂ = 8,0 Hz, 2H), 5,94 (dd, J, = 21,4 Hz, J₂ = 10,4 Hz, 2H), 4,90 (dd, J, = 10,6 Hz, J₂ = 6,0 Hz, IH), 4,36 (m, 3H), 3,85 (m, IH), 3,33 (t, J = 12,1 Hz, IH), 2,93 (m, IH), 2,25 (m, IH), 1,87 (m, 2H), 1,24 (m, IH), 1,06 (dd, J₂ = 21,3 Hz, J₂ = 6,5 Hz, 6H);

¹³C-NMR (CDClj): δ 156,7 (s), 146,5 (s), 141,0 (s), 131,5 (s) , 130,1 (s), 128,1 (d), 127,1 (d), 120,1 (d), 115,5 (d),

88,2 (d), 51,6 (t), 48,0 (s), 45,9 (t), 42,8 (d), 42,0 (d) 3,6,8 (t) , 34,2 (t), 23,5 (q), 23,1 (q).

Anál. (C_I9H₂₄N₂O₄ * 0,8 CHClj) (JOS 1622). vypočítané: C 54,0 H 5,68 N 6,37 nájdené: C 54,08 H 5,61 N 6,33

Príklad 147 SPH-1302 HM 203

1,1-Dimetyletylester kyseliny (4aa,6/?,8aR*)-4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]-benzazepín-l l(12H)-karboxylovej (8d)

K roztoku 12,0 g zmesi norgalantamínu a galantamínu v pomere 94 : 6 (zodpovedá 41,3 mmol norgalantamínu) a 7,10 g (70,2 mmol) trietylaminu vo 400 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa prikvapkával počas 30 min. roztok 9,00 g (41,30 mmol) di-/erc-butylester kyseliny pyrouhličitej v 150 ml absolútneho tetrahydrofuránu počas chladeniu ľadom. Po 10 min. sa chladenie ľadom odstránilo a 16 hodín pri izbovej teplote sa miešalo. Potom sa organické rozpúšťadlo odparilo, zvyšok sa dal do etylesteru kyseliny octovej, trikrát sa premyl vždy 150 ml IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej, trikrát vždy 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa sušilo nad síranom sodným, odparilo sa a surový produkt sa čistil pomocou MPLC; nosné médium : chloroform : metanol 99 : 1 -> -> 90 : 10. Získalo sa 11,2 g bielej peny HM 203 (73 % teórie).

DC: CHClj : MeOH/NH₃ 9 : 1 'H-NMR (CDClj, 200 MHz): 1,35 - 1,45 (m, 9H). 1,75 (m, IH), 1,97 (m, IH), 2,05 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,69 (b, IH), 3,30 (b, IH), 3,85 (OCH₃, s, 3H), 4,08 - 4,17 (m, 3H), 4,60 (b, IH), 5,97 - 6,06 (m, 2H), 6,70 - 6,78 (m, 2H) Anál. (C₂₁H₂₇NO₅ * 0,4 MeOH) vypočítané: C 66,54 H 7,46 N 3,63 nájdené: C 66,59 H 7,59 N 3,47

Príklad 149

SPH-1339HM 264-1 (4aS,6R,8aS)-l l-Propyl-3-metoxy-5,6,9,10,l 1,12-hexahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol

Metóda 1:

Roztok 250 mg (0,92 mmol) (-)-norgalantamínu a 160 mg (2,76 mmol) propanalu v 20 ml absolútneho acetonitrilu sa po častiach mieša so 145 mg (2,3 mmol) kyanoborohydridu sodného a 12 hodín sa mieša pri izbovej teplote. Hneď potom sa pridá po častiach ešte jedenkrát 145 mg (2,3 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakčná zmes sa mieša ďalších 6 hodín. Po odparení rozpúšťadla nasledovalo spracovanie podľa predpisu Al. Ďalšie čistenie sa realizovalo pomocou MPLC (nosné médium : chloroform : metanol,'N H, = 95 : : 5), Získalo sa 200 mg (70 % teórie) HM 264.

DC: CHClj: MeOH/NHj 9 : 1

Metóda 2:

Roztok 200 mg (0,73 mmol) (-)-norgalantamínu a 120 mg (1,46 mmol) acetátu sodného v 12 ml vody, 4 ml absolútneho etanolu a 0,62 ml ľadovej kyseliny octovej sa ochladil na 0 °C, zmiešal sa s 211 mg (3,65 mmol) propanalu a 5 min. sa miešal. Hneď potom sa po 10 mg častiach pridalo 138 mg (3,65 mmol) borohydridu sodného. Po 20 min. sa pridali 211 mg (3,65 mmol) propanalu a 138 mg (3,65 mmol) borohydridu sodného a 30 min. sa miešal. Potom sa reakčná zmes spracovala spôsobom opísaným v predpise AL Získalo sa 210 mg (91 % teórie) HM 264. DC: CHC1₃: MeOH/NH₃ 9 : 1 'H-NMR (CDClj, 200, 13 MHz): δ 0,88 (t, J = 7,2, 3H), 1,6 až 2,11 (m, 2H), 2,45 (sextet, J = 7,8, J = 4,6, J = 5,0 Hz, 2H), 2,68 (ddd, J 15,7, J = 1,8, J = 1,8, IH), 3,18 (ddd, J = = 14,9, J = 3,1, J = 3,1 Hz, 1 H), 3,35 (ddd, J = 14,4, J = 2,2,

J = 1,9, 1H>, 3,80 (d, J = 15, 3 Hz, IH), 3,85 (s, 3Η), 4,10 (d, J = 15,3, IH), 4,12 (b, IH), 4,60 (b, IH), 5,96 - 6,13 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,2, IH), 6,68 (d, J = 8,2, IH);

¹⁵C-NMR (CDClj, 50,32 MHz): δ 11,8 (q), 20,5 (t), 29,9 (t), 32,9 (t), 48,4 (s), 51,4 (t), 53,5 (t), 55,8 (q), 57,7 (t), 62,0 (d), 88,6 (d), í 11,1 (d), 121,9 (d), 127,0 (d), 127,4 (d),

129,6 (s), 133,1 (s), 143,9 (s), 145,7 (s)

Príklad 150

SPH-1340 HM 265-1

N-Dimetyl-N-propargylgalantamín

Roztok 0,50 g (1,83 mmol) (-)dimetylgalantamínu, 0,51 g (3,66 mmol) uhličitanu draselného a 0,55 g (3,66 mmol) jodidu sodného v 25 ml dimetylformamidu sa zmiešal s 2,20 mmol reagens a 6 hodín sa zahrieval na 70-80 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa dal do 50 -100 ml 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa premyl vždy 40 - 70 ml etylesteru kyseliny octovej. Hneď potom sa nastavilo kone, vodným amoniakom bázické pH a trikrát sa extrahovalo vždy 40 - 70 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyli dvakrát vždy 40 - 70 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušili sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Ďalšie čistenie nasledovalo pomocou MPLC (nosné médium : chloroform : metanol/NH₃ = = 95 : 5). Výťažok: 0,26 g (46 % teórie) bezfarebného oleja.

DC: CHClj: MeOH/NHj 9 : 1 ‘H-NMR (CDClj, 200,3 MHz): δ 1,53 (ddd, J = 13,8, J = = 3,7, J = 2,1, IH), 1,89 - 2,09 (m, 4H), 2,27 (t, J = 2,3, 2H), 2,65 (ddd, J = 15,8, J = 1,6, J = 1,6, IH), 3,15 - 3,43 (m, 2H), 3,79 (d. J = 15,0 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 4,11 (d, J = = 15,0 Hz, IH), 4,13 (b, IH), 4,58 (b, IH), 5,91 - 6,09 (m, 2H), 6,63 (b, 2H);

¹³C-NMR (CDClj, 50,32 MHz): δ 29,9 (t), 34,5 (t), 44,2 (t), 48,0 (s), 51,5 (t), 55,8 (q), 58,2 (t), 61,9 (d), 72,8 (s), 79,4 (d), 88,6 (d), 111,3 (d), 122,0 (d), 126,8 (d), 127,6 (d),

128,7 (s), 132,9 (s), 144,1 (s), 145,8 (s)

Príklad 151

Príprava je analogická ako v príklade 6, stupeň 3, ale s použitím 2-(4-brómbutyl)-5-metoxyindan-l-ónu, bezfarebná pena, 'H-NMR (ppm, CDClj): δ 7,65 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6.62 (dd, J, = 12,9 Hz, J, = 8,4 Hz, 2H), 6,04 (m, 2H), 4,60 (b, IH), 4,14 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (m, IH), 3,61 (d, J = 6,24 Hz, IH), 3,25 (m, 2H), 2,88 (d, J = 15,1,5H), 2,52 (b, IH), 2,07 (m, 3H), 1,93 (m, IH), 1,64- 1,48 (m, 4H);

¹³C-NMR (ppm, CDClj): 207,0 (s), 165,3 (s), 162,5 (s),

156,6 (s), 145,8 (s), 144,1 (s), 133,1 (s), 129,5 (s), 127,6 (d), 126,9 (d), 122,0 (d), 115,2 (d), 111,2 (d), 109,6 (d),

88,7 (d), 62,0 (t), 57,6 (t), 55,9 (q), 55,8 (q), 51,5 (t), 48,4 (d), 47,6 (d), 32,8 (t), 31,5 (t), 29,9 (t), 29,6 (t), 27,4 (t),

25,1 (t).

Príklad 155

SPH-1377 BK-34-2

2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,l 1,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-l 1-yl]butyl]-5-metoxyindan-1 -ón, fumarát

Príprava z príkladu 151 analóg príkladu 7, príprava fumarátu,

T. t.: 107 - 110 °C C₃₀H₃₅NO₅ 5/4 C₄H₄O₄ 1 H₂O vypočítané: C, 64,07 H, 6,44 N, 2,11 nájdené: C, 64,26 H, 6,41 N, 2,23 ’H-NMR (ppm, CDClj): δ 7,56 (d, J = 10 Ηζ,ΙΗ), 7,10 (s, IH), 6,98 (d, J = 10 Hz, IH), 6,80 (m, 2H), 6,63 (s, 2H), 6,13 (d, J = 12,0Hz, IH), 5,89 (m, IH), 4,61 (s, IH), 4,50 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,07 (b, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (t, J = 12 Hz, IH), 3,31 (m, 2H), 2,69 (m, 5H), 2,30 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2,07 (m, 2H), 1,74 4 (m, 4H), 1,38 (m, 3H); ¹³C-NMR (ppm, CDClj): 206,3 (s), 166,9 (s), 165,3 (s),

157.2 (s), 146,3 (s), 144,6 (s), 133,1 (d), 129,7 (s), 129,4 (s) , 126,4 (d), 125,1 (d), 122,5 (d), 115,8 (d), 112,7 (d),

110.3 (d), 86,8 (d), 65,3 (t), 60,0 (t), 56,1 (q), 55,8 (q), 51,1 (t) , 47,5 (d), 46,9 (d), 32,5 (t), 32,5 (t), 31,9 (t), 31,2 (t),

30,8 (t), 24,9 (t), 24,2 (t).

Príklad 157

SPH-1515

Allylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-3,6-dihydroxy-5,6,9,-10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepín-11(12H)-yl)karboxylovej (ML-7)

OH

K suspenzii 0,788 g (0,552 g, 2,13 mmol) norsanguinínu (HPLC-čistota 70 %) a 10 ml absolútneho dichlórmetánu sa vstrekovali pod inertnou atmosférou pomocou striekačky cez Septum 2,11 ml (1,538 g, 19,3 mmol) trietylamínu a 0,81 ml (0,693 g, 6,384 mmol) trimetylsilylchloridu a suspenzia sa miešala tri hodiny pri izbovej teplote. Počas toho vznikla vločkovitá zrazenina. Potom sa počas chladenia ľadovým kúpeľom pridával allylester kyseliny chlórmravčej 0,34 ml (0,385 g, 3,192 mmol) (exotermný). Reakčná zmes sa počas 2 hodín počas miešania ohrieva na izbovú teplotu, pričom sa ľadový kúpeľ pomaly topil. Reakcia sa zastaví pridaním 13 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a fáza sa oddelí. Organické fázy sa premyjú štyrikrát 10 ml 2N kyselinou chlorovodíkovou a jedenkrát roztokom chloridu sodného, spojené vodné fázy sa spätne extrahujú jedenkrát 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným a filtrujú sa. Po oddestilovaní rozpúšťadla rotačnou odparkou sa surový produkt (HPLC-čistota 87,5 %) čistí pomocou MPLC (50 g silikagél, v = = 285 nm, chloroform/metanol = 95/5). Po zahustení a sušení vo vysokom vákuu sa získa produkt ako žltý, veľmi viskózny olej, ktorý pri zahustení kryštalizuje z dichlórmetánu. Výťažok: 0,443 g (1,29 mmol, 61 %), bezfarebnej kryštalickej pevnej látky, (Mw = 343,4).

DC: Rf = 0,55 (chloroform/metanol = 9/1), T. t.: 197 - 198 °C (dichlórmetán).

'H-NMR: (200,13 MHz, CDClj, TMS) δ 7,66 (bs, 0,3H), 6,52 - 6,76 (m, 2H), 5,95 (bs, 2H), 5,72 - 5,90 (m, 1H), 5,06 - 5,36 (m, 2H), 4,90 (d, J = 12,7 Hz, 0,5H) a 4,79 (d, J = 12,7 Hz, 0,5H), 4,51 (bs, 3H), 4,00 - 4,41 (m, 3H), 3,22 až 3,53 (m, 1H), 3,13 (bs, 0,3H), 2,58 (bd, J = 13,4 Hz, 1H), 1,63 -2,10 (m, 3H);

¹³C-NMR: (50,32 MHz, CDClj, TMS), 8 155,4 a 155,2 (s),

145,4 (s), 140,6 (s), 132,7 a 132,6 (d), 131,9 a 131,7 (s),

128,3 (s), 127,1 (d), 127,0 (d), 121,6 a 121,1 (d), 117,4 a

116,8 (t), 115,8 a 115,7 (d), 87,7 (d), 66,1 a 65,9 (t), 61,8 (d), 51,9 a 51,5 (t), 48,4 (s), 45,9 a 45,4 (t), 37,0 a 36,0 (t), 29,5 (t).

Príklad 158

SPH-1522 (4aS,6R,8aS)-N-(N-íerc-Butoxykarbonyl-6-amino-hexyl)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepín-l 1 (12H)karboxamid (CK-52-6)

0,600 g (0,426 mmol) N-terc-butoxykarbonyl-norgalantamin-6-yloxy-l,5-dioxopentyloxymetyl Merrifield živica sa namáčajú v obojstranne uzavretej 10 ml polyetylénovej frite 30 min. v dostatočnom množstve dichlórmetánu a analogicky ako v predpise na odstránenie ochranných skupín na imobilizáciu N-/erc-butoxykarbonylnorgalantamínu (príklad 147) sa demaskuje a premyje (6 ml rozpúšťadla). Hneď potom sa premení živica analogicky k uvedenému predpisu s 730 pl (0,551 g, 4,260 mmol) etyldiizopropylamínu a 0,379 g (1,278 mmol) trifosgénu v 6 ml absolútneho dichlórmetánu. Po premytí a sušení živice vo vákuu cez noc sa získa 0,653 g N-chlórkarbonylnorgalantamin-6-yloxy-1,5-dioxopentyloxymetyl Merrifieldovej živice. Po namáčaní živice (0,103 g, 0,065 mmol) a filtrovaní sa suspenduje v roztoku 0,164 g (0,650 mmol) N-rerc-butoxy-karbonyl1,6-diaminohexanhydrochloridu, 222 μΐ (0,168 g, 1,300 mmol) etyldiizopropylamínu, 0,053 μΐ (0,051 g, 0,650 mmol) pyridínu a 2,0 ml dimetylformamidu (aby sa rozpustil hydrochlorid, roztok sa predtým zahrieva). Hneď potom sa suspenzia pri izbovej teplote 5,5 hodiny pretrepáva. Živica sa trikrát premyje dimetylformamidom (2 min., 1 ml) a šesťkrát dichlórmetánom (2 min., 1 ml). Po vysušení vo vákuu sa živica pretrepáva v 2 ml tetrahydrofuránu 30 min. apo filtrácii sa zmieša s 0,059 g (0,018 g, 0,325 mmol) 30 % roztokom etanolátu sodného-metanolu a 1,5 ml tetrahydrofuránu/-metanolu (4/1). Po 9,5-hodinách trepania pri izbovej teplote sa roztok sfiltruje a živica sa extrahuje trikrát 1,5 ml dichlórmetánu/metanolu (1/1) a trikrát 1,5 ml dichlórmetánu. Spojené filtráty sa neutralizujú metanolickou kyselinou chlorovodíkovou, zriedia sa 10 ml dichlórmetánu, premyjú sa jedenkrát 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 15 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a zahustia sa rotačnou odparkou pri zníženom tlaku. Surový produkt (0,051 g) sa delí stĺpcovou chromatografiou (5 g silikagél, chloroform/metanol = 50/1). Po zahustení sa získa bezfarebný olej. Výťažok: 0,030 g (0,058 mmol, 89 %), bezfarebný olej (Mw = = 515,7).

DC Rf = 0,47 (chloroform/metanol = 9/1) 'H-NMR: (200,13 MHz, CDC1₃, TMS) 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,3Hz, 1H), 5,90 - 6,07 (m, 2H), 4,23 - 4,70 (m, 5H), 4,13 (bs, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,35 (t, J = 13,5 Hz, 1,0H), 2,96 - 3,20 (m, 4H), 2,67 (bd, J = 15,7 Hz, 1H), 1,65 - 2,10 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,06 - 1,40 (m, 8H) ¹³C-NMR: (50,32 MHz, CDClj, TMS) δ 157,2, 156,0, 147,0, 144,7, 132,5, 129,2, 128,1, 126,5, 120,2, 111,2, 88,4, 61,9, 55,9, 51,7, 48,5, 45,7, 42,1, 40,5, 39,3, 36,6, 30,0, 29,7,28,4, 26,1,23,5

HPLC: t_ret = 17,8 min., 98,7 % (Merck Purospher-kolóna, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5,0 pm, 1 ml/min., 285 nm, acetonitril/ 20 mM CH₃CCO₂H v H₂O (20/80 na 5 min., 20/80 c 60/40 do 12 min., 60/40 na 5 min., v/v)

Príklad 159 N-fórc-Butyloxykarbonylglycín-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro [3 a, 3,2-ef| [2]benzazepin-11 (12H)-yl]-3 -aza-4-oxobutyl] amid (CK-58-2)

0,199 g (0,102 mmol) norgalantamin-6-yloxy-l,5-dioxopentyloxymetyl Merrifieldovej živice sa namáčajú v obojstranne uzavretej 5 ml polyetylénovej frite 30 min. v 2 ml dichlórmetánu a po filtrovaní sa suspenduje v roztoku

120 μ\ (0,091 g, 0,700 mmol) etyldiizopropylamínu v 1,5 ml dichlórmetánu. Hneď potom sa suspenzie zmieša s roztokom 0,062 g (0,210 mmol) trifosgénu a 0,5 ml dichlórmetánu ochladeným na 0 °C a pri izbovej teplote sa dve hodiny pretrepáva. Živica sa premyje trikrát dichlórmctánom (2 min., 2 ml) a trikrát dimetylformamidom (2 min., 2 ml). Následne sa pridá roztok 47 gl (0,042 g, 0,700 mmol) etyléndiamínu a 2,0 ml dimetylformamidu a suspenzia sa pretrepáva pri izbovej teplote. Po troch hodinách sa roztok sfiltruje a živica sa premyje šesťkrát 2 ml dimetylformamidu (2 min.) (Kaiser-test nie jc využiteľný. Guľôčky ukazujú hnedočervené zafarbenie). Živica sa zmieša s roztokom 0,037 g (0,210 mmol) N-BOC-glycínu, 0,028 g (0,210 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 1 ml dimetylformamidu a suspenzia sa pretrepáva 5 min. Hneď potom sa pridá 0,043 g (0,210 mmol) dicyklohexylkarbdiimidu rozpusteného v 1 ml dichlórmetánu. Suspenzia sa pretrepáva tri hodiny pri izbovej teplote, filtruje sa živica a premyje sa trikrát dimetylformamidom (2 ml, 2 min.) a šesťkrát dichlórmetánom (2 ml, 2 min.). Po vysušení vo vákuu sa získa 0,239 g živica, ktorá sa pretrepáva 30 min. v tetrahydrofuráne a po filtrácii sa zmieša s roztokom 0,076 g (0,023 g, 0,63 mmol) 30 % etanolátu sodného/metanolu a 2 ml tetrahydrofuránu/metanolu (4/1). Po 8,25 hodinách trepania sa roztok odfiltruje a živica sa extrahuje trikrát 2 ml dichlórmetánu/ metanolu (1/1) a trikrát 2 ml dichlórmetánu. Spojené filtráty sa neutralizujú metanolickou kyselinou chlorovodíkovou, zriedia sa 10 ml dichlórmetánu, premyjú sa dvakrát 15 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku rotačnou odparkou. Surový produkt (0,064 g) sa delí stĺpcovou chromatografiou (5 g silikagél, chloroform.'metanol = 25/1 D 15H). Po zahustení sa získa bezfarebný olej. Výťažok: 0,030 g (0,025 g, 0,048 mmol, 47 %), bezfarebného oleja, (Mw = 516,6)

DC Rf = 0,38 (Chloroform/Metanol = 9/1) ’H-NMR: (200,13 MHz, CDClj, TMS) S 6,90 (bs, IH), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,60 - 6,71 (m, IH), 5,88 - 6,08 (m, 2H), 5,39 (bs, IH), 5,19 (bs, IH), 4,50 - 4,70 (m, 2H), 4,04 - 4,34 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (d, J = 6,1 Hz, IH), 3,65 (d, J = 5,6 Hz, IH), 3,11 - 3,49 (m, 5H), 2,68 (d, J = = 15,9 Hz, IH), 2,41 (d, J = TO,9 Hz, IH), 1,65 - 2,09 (m, 3H), 1,44 (s, 9H)

HPLC: t_Ret = 15,2 min., 82,3 % (Merck Purospher-Sbule, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5,0 gm, 1 ml/min., 285 nm, MeOH/H₂O (5/95 pre 5 min., 5/95 o 100/0 v 15 min. (konvex), 100/0 pre 10 min., v/v)

LC/MS : t_Rct = 30,6 min., (Phcnomenex Luna-kolóna, 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 m, 0,8 ml/min., metanol/H₂0 (10/90 pre 2 min., 10/90 0 100/0 v 15 min., 100/0 pre 5 min., v/v) APCI-PI-MS

517 (17), 499 (5), 461 (55), 443 (39), 417 (100), 399 (18), 274 (43), 256(16)

Príklad 160

SPH-1524

Allylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-(benzoyloxy)-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-l 1 (12H)-yl) karboxylovej (CK-65-1)

0,075 g (0,210 mmol) N-allyloxykarbonylnorgalantamínu, 0,475 g (2,098 mmol) anhydridu kyseliny benzoovej a 0,013 g (0,105 mmol) dimetylaminopyridínu sa preloží do 2 ml dichlórmetánu a hneď potom sa zmieša s 0,185 ml (0,136 g, 1,049 mmol) etyldiizopropylamínu. Po 13 hodinách sa pri izbovej teplote pridá 5 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, trikrát sa extrahuje 5 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické extrakty sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku rotačnou odparkou. Zvyšok sa dvakrát tepelne extrahuje 10 ml petroléteru a roztok sa dekantuje. Zvyšok (0,100 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou (10 g silikagél, nosné médium = petroléter/etylester kyseliny octovej = 2/1). Výťažok: 0,066 g (0,080 mmol, 68 %), bezfarebnej peny (Mw = 461,5).

DC: Rf = 0,52 (etylester kyseliny octovcj/petroléter = 2/1) T. t.: 45 - 49 °C (etylester kyseliny octovej/petroléter = 2/1) IR: KBr v (cm’¹) 2946 (m), 1708 (s), 1509 (m), 1483 (m), 1276 (s), 1108 (m), 1056 (m), 714 (m) ’H-NMR: (200,13 MHz, CDClj, TMS) δ 8,06 (d, J = 7,1 Hz, IH), 7,29 - 7,61 (m, 3H), 6,59 - 6,84 (m, 2H), 6,28 (d, J = = 10,3 Hz, 5H), 6,07 (dd, J = 5,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1 H), 5,76 - 5,99 (m, IH), 5,59 (t, J = 4, 4 Hz, IH), 5,09 - 5,35 (m, 2H), 4,87 (dd, J = 15,7 Hz, J = 22,0 Hz, IH), 4,05 - 4,70 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,29 - 3,60 (m, IH), 2,81 (bd, J = = 16,1 Hz, IH), 1,74-2,25 (m, 3H);

¹³C-NMR: (50,32 MHz, CDClj, TMS) ô 166,2 (s), 155,3 a

155.1 (s), 147,4 a 147,3 (s), 144,3 (s), 132,99 a 132,85 (d),

131,7 (d), 131,4 a 131,0 (s), 130,4 (s), 129,9 (d), 128,4 (d)

127.1 (d), 120,7 a 120,2 (d), 117,4 a 116,8 (t), 111,4 a

111,3 (d), 86 (d), 66,1 a 66,0 (t), 63,4 (d), 56,0 (q), 63,8 (d), 51,9 a 51,4 (t), 48,3 (s), 45,8 a 45,4 (t), 37,9 a 37,0 (t), 27,8 (t)

Schéma k príkladom 161 a 162

Príklad 161

SPH-1525

Imobilizácia allylesteru kyseliny (4aS,6R,8aS)-3,6-dihydroxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepin-l l(12H)-yl)karboxylovej na parahydroxymetylfenoxypolystyrénovej živici (Wang-Harz)

Metóda A (CK-63-2)

0,257 g (0,244 mmol) Wang-Harz 1 (p-alkoxybenzyl alkohol-Resin, D-1250, Bachem Feinchemikalien AG) sa mieša pod atmosférou argónu v 3 ml absolútneho dichlórmetánu 15 min. Hneď potom sa prikvapkáva počas piatich minút pri 0 °C 86 μΐ (0,141 g, 1,19 mmol) tionylchloridu. Suspenzia sa mieša pri 0 °C jednu hodinu. Potom sa premiestni živica do obojstranne uzavretej frity, premyje sa päťkrát dichlórmetánom (2 min., 2,5 ml), dvakrát metanolom (2 min., 2,5 ml), jedenkrát dichlórmetánom (2 min., 2,5 ml) a jedenkrát dietyléterom (2 min., 2,5 ml). Živica sa hneď potom suší vo vákuu nad oxidom fosforečným.

Krok 1

0,2334 g takto pripravená živica chlór-Wang, 0,232 g (0,713 mmol) uhličitanu cézneho, 0,088 g (0,238 mmol) tetra-n-butylamóniumjodidu a 0,245 g (0,713 mmol) N-Alloc-norsanguinínu sa počas miešania suspendujú v 3 ml absolútneho dimetylformamidu. Hneď potom sa suspenzia 24 hodín pri 60 °C. Po piatich hodinách sa pridá 1 ml dimetylformamidu, aby sa vzniknutá zrazenina suspendovala. Potom sa živica premiestni do obojstranne uzavretej frity s roztokom dimetylformamid/voda (2/1), premyje sa dvakrát roztokom dimetylformamidu/vody (2/1, 2 min., 2,5 ml), dvakrát roztokom dimetylformamidu/vody (1/2, 2 min., 2,5 ml), dvakrát roztokom metanolu/vody (1/1, 2 min., 2,5 ml), dvakrát metanolom (2 min., 2,5 m)) a šesťkrát dichlórmetánom (2 min., 2,5 ml).

Metóda B (CK-63-I)

0,121 ml (0,192 g, 1,247 mmol) chloridu uhličitého sa preloží do 2,0 ml absolútneho dichlórmetánu pri 0 °C. Počas miešania (KPG-miešadlo) sa počas 15 minút pri 0 °C prikvapkáva 0,311 g (1,188 mmol) trifenylfosfínu, rozpustený v 1,0 ml absolútneho dichlórmetánu. Zmes sa mieša ďalších 10 min. pri 0 °C a potom ďalších 10 hodín pri izbovej teplote, až kým sa nedá preukázať tenkovrstvou chromatografiou žiadny trifenylfosfín. Následne sa pridá 0,2506 g (0,238 mmol) Wang-Harz 1 a 1,5 ml dichlórmetánu a suspenzia sa mieša (300 s^-1) ďalších 35 hodín pri izbovej teplote. Spracovanie chlórovanej Wangovej živice nastáva analogicky ako v metóde A. Po vysušení sa získa 0,2403 g chlór-Wang živica, ktorá sa podrobí reakcii ako v uvedenom kroku 1 s rovnakými množstvami látok uhličitanu cézneho, tetra-n-butylamóniumjodidu a N-AIloc-norsanguininu.

Príklad 162 SPH-1526

Stanovenie množstva allylesteru kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-(benzoyloxy)-3-hydroxy-5,6,9,10-tetrahy dro-4aH-[ 1 jbenzofuro[3a,3,2-eí][2]benzazepin-ll(12H)-yl)karboxylovej

Krok 1 (CK-63-2)

Na stanovenie množstva a na dôkaz, že N-Alloc-norsanguinín sa viaže cez fenolickú funkciu na živicu, živica získaná metódou A krokom 1 sa postupne mieša s roztokom pozostávajúcim z 0,537g (2,375 mmol) anhydridu ky seliny benzoovej a 2 ml dichlórmetánu a s roztokom pozostávajúcim z 0,015 g (0,119 mmol) dimetylaminopyridínu, 0,203 ml (0,154 g, 1,188 mmol) etyldiizopropylamínu a 0,5 ml dichlórmetánu. Hneď potom sa suspenzia pretrepáva pri izbovej teplote Po 18 hodinách sa živica odfiltruje, premyje šesťkrát 2,5 ml dichlórmetánu (2 min.) a jedenkrát 2,5 ml dietyléteru (2 min.) a vo vákuu sa suší nad oxidom fosforečným. Získa sa 0,3085 g substituovanej živice, ktorá sa suspenduje v absolútnom dichlórmetáne 15 minút a hneď potom sa dobre filtruje.

Krok 2

Na odštiepenie sa živica zmieša s 2,5 ml roztoku trifluóroctovej kyseliny/dichlórmetán (15/85) 30 minút pri izbovej teplote sa pretrepáva, filtruje a ešte jedenkrát pretrepáva s 2,5 ml roztoku trifluóroctovej kyseliny/-dichlórmetán (15/85), filtruje sa a nakoniec sa extrahuje štyrikrát 2,5 ml dichlórmetánu. Spojené filtráty príp. extrakty sa doplnia 10 ml dest. vody a hydrogenuhličitanom sodným sa nastaví pH na hodnotu 6. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje trikrát 10 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a koncentrujú. Čistenie surového produktu (0,078 g) nastáva stĺpcovou chromatografiou (10 g silikagél, etylester kyseliny octovej/petroléter = 2/1). Po zahustení a vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,078 g bezfarebnej peny, ktorá je podľa HPLC-analýzy 95 % čistá. Bezfarebnú penu je možné čistiť kryštalizáciou z dietyléteru pri -22 °C (box s ľadom v chladničke). Výťažok: 0,059 g (0,056, 0,0125 mmol, tým sa vypočíta množstvo 0,41 mmol/g, 61 % teoretického maximálneho množstva 0,67 mmol/g = 0,95 mmol/g/ (1 g + 1 g * 0,95 mol/g * (447,5 g/mol-18 g/mol/1000)), bezfarebnej peny (Mw = 447,5).

DC: Rr = 0,29 (etvlester kyseliny octovej/petroléter =1/1) T. t.: 158 - 159 °Č (dietyléter) 'H-NMR: (200,13 MHz, d₆-DMSO) ô 7,99 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,71 (m, 3H), 6,39 - 6,63 (m, 3H), 5,73 - 6,17 (m, 2H), 5,47 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 5,04 - 5,33 (m, 2H), 4,00 - 4, 72 (m, 6H), 2,60 - 2,89 (m, 1H), 2,55 (bd, J = 18,6 Hz, 1H) 2,25 (bd, J = 15,7 Hz, 1H), 1,70 - 1,93 (m, 2H) ”C-NMR: (50,32 MHz, d₆-DMSO) δ 165,4 (s), 154,6 a

154,4 (s), 146,3 (s), 141,3 (s), 133,5 (d), 133,3 (d), 133,2 (d), 131,8 (d), 131,5 (s), 130,2 (s), 129,5 (d), 128,6 (d), 128,0 (s), 122,2 (d), 120,4 a 120,0 (d), 117,0 a 116,1 (t), 115,0 (d), 84,7 (d), 65,2 a 65,0 (t), 63,8 (d), 51,0 a 50,5 (t), 48,0 (s), 45,1 a 44,7 (t), 37,3 a 36,4 (t), 27,4 (t) HPLC: t_re, = = 21,41 min., 95,1 % (Merck Purospher-kolóna, 4,0 mm x x 125 mm, RP-l8e, 5 pm, 285 nm, 1 ml/min., acetonitril/20 mM C1₃CCO₂H v H₂O (15/85 pre 5 min., 15/85 60/40 vo 12 min., 6/40 pre 5 min., v/v) (CK-63-1)

Živica, ktorá sa získala metódou A a krokom 1, analogicky ako v kroku 1 reaguje s anhvdridom kyseliny benzoovej a po vysušení vo vákuu sa získa 0,3004 g substituovanej živice. Odštiepenie produktu a spracovanie vodou nastáva analogicky ako v kroku 2. Po zahustení a vysušení vo vákuu sa získa 0,070 g surového produktu, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou (10 g silikagél, etylester kyseliny octovej/petroléter = 2/1). Po zahustení a vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,051 g bezfarebnej peny, ktorá je podľa HPLC-analýzy čistá 93 %. Výťažok: 0,051 g (0,047 g, 0,0106 mmol, takto vypočítané množstvo 0,35 mmol/g, 52 % teoretického maximálneho množstva 0,67 mmol/g = = 0,95 mmol/g/ (1 g + 1 g * 0,95 mol/g * (447,5 g/mol až 18 g/mol)/1000)), bezfarebnej peny (Mw = 447,5).

HPLC: t_ret = 21,41 min., 92,7 % (Merck Puropspher-kolóna, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 pm, 285 nm, 1 ml/min., acetonitril/ 20 mM C1₃CCO₂H v H₂0 (15/85 pre 5 min., 15/85 60/40 vo 12 min., 60/40 pre 5 min., v/v)

Schéma k príkladu 163

I bCkB-13 ,1 S qqTBrU.Seq FrwoFtlFOK, 9«q ΟΚΑ. DMF. RT, 3h b) M0OMF RT, i und 10 min

b) 5 «q TBTU. S ·) FmoofliqOH,« sq OBA. 0MF, RT, O.S h

ZmpŕĽA<FlM|.Fn,2und lOirln

J 3 eq TBTU, 3 aq pAteWWCOjH 3 nq OKA, OHF, RT, 1Z h q 0.5 UHaOMn! TMRMaOH (*1X RT, 8 h

Príklad 163

Syntéza na pevnej fáze/manuálne

Kroky 1-7: Imobilizácia (4aR,6S,8aR)-3-metoxy-5,6,-9,10,11,12-hexahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-6-ol na hydroxymetylpolystyrénovú živicu (živica Merrifield)

Metóda A (CK-41-1) Kroky 1-2 a 5-7

5,000 g (5,2 mmol) živice hydroxymetyl-Merrifield (hydroxymctylresin, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) sa mieša v reaktore s tromi hrdlami a s fritou na päte a KPG-miešadlom v 60 ml dichlórmetánu jednu hodinu (300 s'¹). Po filtrácii sa suspenzia zmieša s roztokom 2,373 g (20,8 mmol) anhydridu kyseliny glutarovej, 4,45 ml (3,362 g, 26,0 mmol) etyldiizopropylamínu v 30 ml absolútneho dichlórmetánu. Suspenzia sa mieša pri izbovej teplote 10 hodín, filtruje sa, premyje sa jedenkrát 50 ml dichlórmetánu, jedenkrát 50 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu. Živica sa hneď potom suší vo vákuu, 4,385 g takto pripravenej živice 4-karboxy-l-oxobut-l-yloxymetyl-Merrifield sa suspendujú 30 minút v 50 ml absolútneho dichlórmetánu počas miešania a filtrujú sa. Hneď potom sa pridajú 4,569 g (12,23 mmol) Ή-terc-butoxykarbonylnorgalantamínu a 0,249 g (2,04 mmol) di metylaminopyridínu, oba rozpustené v 15 ml dichlórmetánu, a 2,10 ml (1,582 g, 12,23 mmol) etyldiizopropylamínu rozpusteného v 5 ml dichlórmetánu. Počas miešania sa prikvapkáva roztok 1,89 ml (1,544 g, 12,23 mmol) diizopropylkarbdiimidu a 5 ml dichlórmetánu počas 5 min. pri izbovej teplote. Po 24 hodinách sa živica odfiltruje, premyje 40 ml metanolu a filtruje sa. Potom sa živica šesťkrát premyje 40 ml dichlórmetánu (5 min.) a vo vákuu sa suší.

Živica sa zmieša so 42 ml absolútneho dichlórmetánu a 3 ml anizolu a 30 minút sa mieša (150 s'¹). Hneď potom sa počas miešania (300 s'¹) pridáva 15 ml trifluoroctovej kyseliny počas 15 minút. Hneď potom sa suspenzia mieša (150 s¹) 60 minút, filtruje sa a premyje sa dichlórmetánom (2 x 40 ml, 5 min.), dichlórmetán/dimetylformamid/trietylaniin (5/4/1) (3 x 40 ml, 5 min.) a hneď potom dichlórmetánom (5 x 40 ml, 5 min.)· Po vysušení vo vákuu sa získa 4,353 g živice.

Na stanovenie množstva sa suspenduje 0,2384 g živice v 3 ml dimetylformamidu v obojstranne uzavretej frite. Po filtrácii sa živica pretrepáva v roztoku 177 pl (0,191 g, 1,875 mmol) anhydridu kyseliny octovej, 180 μί (0,136 g, 1,050 mmol) etyldiizopropylamínu a 2 ml dimetylformamidu 9 hodín pri izbovej teplote. Po premytí dimetylformamidom (3 x 2,5 ml, 2 min.) a tetrahydrofurán/metanolom (4/1) (5 x 2,5 ml, 2 min.) nemá živica pri chloranilovom teste žiadnu reakciu. Suspenduje sa polymér v 0,3M roztoku etanolátu sodného v tetrahydrofurán/metanole (4/1). Živica sa 8 hodín pretrepáva pri izbovej teplote, filtruje sa a extrahuje sa metanol/dichlórmetánom (1/1, 3 x x 2,5 mľ) a dichlórmetánom (3 x 2,5 ml). Spojené filtráty sa neutralizujú metanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok sa zriedi asi 10 ml dichlórmetánu, premyje sa 25 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje. Čistenie nastáva stĺpcovou chromatografiou (10 g silikagél, dietyléter/etanol = 100/15).

Po zahustení a vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,028 g žltej peny, ktorá podľa HPLC-analýzy obsahuje 10 % iných nečistôt. Výťažok: 0,025 g (0,080 mmol, takto vypočítané množstvo 0,34 mmol/g, 45 % teoretického maximálneho množstva 0,75 mmol/g = 1,04 mmol/g/ (1 g τ-1 g * 1,04 mol/g * (387,4 g/mol-18 g/mol)/1000)), žltej peny (Mw = 315,4).

DC: Rf= 0,29 (dietyléter/etanol = IOD/15)

IR. KBr v (cm'¹) 3551 (v), 3305 (bm), 2926 (m), 2864 (v), 1650 (m), 1615 (s), 1443 (m), 1257 (m), 1070 (m) 'H-NMR: (200,13 MHz, CDC1₃, TMS) δ 6,54 - 6,89 (m, 2H), 5,75 - 6,09 (m, 2H), 5,14 - 5,33 (m, 0,3H), 4,32 - 4,74 (m, 3,3H), 4,12 (bs, 1H), 3,86 - 4,00 (m, 0,3H), 3,81 a 3,79 (s, 3H), 3,56 - 3,76 (m, 0,8H), 3,23 (bt, J = 12,6 Hz, 0,8H), 2,67 (bd, J = 15,9 Hz, 1H), 2,38 (bs, 0,7H), 2,06 (m, 3H), 1,62-2,00 (m, 3H),

HPLC: f_ret = 13,9 min., 89,8 % (Merck Purospher-kolóna, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 pm, 285 nm, 1 ml/min., acetonitril/ 20 mM C1₃CCO₂H v H₂O (05/95 pre 5 min., 05/95 -> 60/40 v 10 min., 60/40 pre 10 min., v/v, pH 10)

Metóda B (CK-43-2)

Kroky 1 a 3-7

3,500 g (3,64 mmol) živica hydroxymetyl-Merrifield (hydroxymetyl-Resin, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) analogicky ako v metóde A reaguje s 1,661 g (14,6 mmol) anhydrídom kyseliny glutarovej, 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmol) etyldiizopropylamínu a 0,044 g (0,364 mmol) dimetylaminopyridínu v 20 ml absolútneho dichlórmetánu. Po premytí živice postupne roztokom 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmol) etyldiizopropylamínu a 10 ml absolútneho dichlórmetánu a roztokom 1,34 ml (1,317 g, 10,92 mmol) pivaloylchloridu a sa mieša 9 hodín pri izbovej teplote. Po premytí dichlórmetánom (4 x 30 ml, 5 min.), tetrahydrofuránom (30 ml, 5 min.) a dichlórmetánom (2 x 30 ml, 5 min.) sa živica postupne dá k 4,061 g (10,87 mmol) N-Zerc-butoxykarbonylnorgalantamínu a 0,222 g (1,82 mmol) dimetylaminopyridínu, oba rozpustené v 15 ml dichlórmetánu, a 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmol) etyldiizopropylamínu rozpustenému v 15 ml dichlórmetánu. Po 24 hodinách pri izbovej teplote sa roztok sfíltruje a živica sa zmieša so 40 ml sušeného roztoku metanolu a dichlórmetánu a 10 minút sa mieša pri izbovej teplote. Po filtrácii, šesťnásobnom premytí dichlórmetánom a sušení vo vákuu sa analogicky ako v metóde A živica premyje 40 ml trifluóroctovou kyselinou/dichlórmetánom/anizolom (25/70/5) a suší. Získa sa 4,145 g žltej živice. Z toho reagovalo a čistilo sa 0,2214 g živice na stanovenie množstva analogicky ako v metóde. Získalo sa 0,024 g žltej peny, ktorá podľa HPLC-analýzy je čistá 90 %. Výťažok: 0,022 g (0,069 mmol, to zodpovedá množstvu 0,31 mmol/g, 41 % teoretického maximálneho množstva) HPLC: t_ra = 14,4 min., 89,0 % (Merck Purospher-kolóna, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 gm, 285 nm, 1 ml/min., acetonitril/20 mM C1₃CCO₂H v H₂O (05/95 pre 5 min., 05/95 -> 60/40 v 10 min., 60/40 pre 10 min., v/v, pH 10).

Príklad 163

Kroky 8- 13 SPH-1528

N-p-metoxybenzoylfenylalanylfenylalanín-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-Eef][2]benzazepin-l l(12H)-yl)amid (CK-47-1)

0,245 g (0,076 mmol) N-(erc-butoxykarbonyl norgalantamín-6-yloxy-l,5-dioxopentyloxymetyl-Merrifield živica sa namáča v obojstranne uzavretej 5 ml frite dvakrát 15 minút v 3 ml dimetylformamidu a po filtrácii sa suspenduje v roztoku 0,065 g (0,169 mmol) Fmoc-fenylalanínu a 0,062 g (0,169 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yi)-l,l,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátu v 1 ml dimetylformamidu a 5 minút sa pretrepáva pri izbovej teplote. Hneď potom sa pridá 58 gl (0,044 g, 0,338 mmol) etyldiizopropylamínu v 0,5 ml dimetylformamidu. Suspenzia sa pretrepáva pri izbovej teplote 3 hodiny. Živica sa premyje šesťkrát dimetylformamidom (1 min., 2,5 ml) a suspenduje sa v 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide dve a desať minút pri izbovej teplote. Po šesťnásobnom premytí dimetylformamidom (1 min., 2,5 ml) živica analogicky ako v prvom peptidkopulačnom kroku reaguje s 0,065 g (0,169 mmol) Fmoc-fenylalanínom a 0,062 g (0,169 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátom v 1 ml dimetylformamidu a 58 gl (0,044 g, 0,338 mmol) ctyldiizopropylamínu v 0,5 ml dimetylformamidu, premyje sa roztokom dimetylformamidu, pretrepáva sa v 20 % roztoku piperidín/dimetylformamid a opäť sa šesťkrát premyje dimetylformamidom (1 min., 2,5 ml). Hneď potom sa pridajú postupne roztoky 0,065 g (0,169 mmol) Fmoc-Phe-OH v 1 ml dimetylformamidu, 0,062 g (0,169 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórboTátu v 1 ml dimetylformamidu a 58 gl (0,044 g, 0,338 mmol) etyldii zopropylamínu v 0,5 ml dimetylformamidu a suspenzia sa pretrepáva 30 minút pri izbovej teplote. Kaiser-test má úplnú premenu.

Hneď potom sa analogicky ako v uvedenej procedúre premyje, suspenduje v roztoku piperidín/dimetylformamidu a opäť sa premyje dimetylformamidom. Po obnovenom postupnom pridávaní 0,026 g (0,169 mmol) p-metoxybenzoovej kyseliny v 1 ml dimetylformamidu, 0,062 g (0,169 mmol) 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyl-uróniumtctrafluórborátu v 1 ml dimetylformamidu a 58 gl (0,044 g, 0,338 mmol) etyldiizopropylamínu v 0,5 ml dimetylformamidu sa živica pretrepáva cez noc, lebo Kaiser-test po 30 minútach na základe zelenomodrého zafarbenia nebol jednoznačný.

Živica sa filtruje, premyje sa trikrát dimetylformamidom, päťkrát dichlórmetánom a metanolom a hneď potom sa suší vo vákuu. Živica (0,251 g) sa suspenduje 30 minút v THF, filtruje sa a suspenduje sa v roztoku 0,250 g (1,39 mmol) 30 % etanolát sodný-metanol a 2,5 ml tetrahydrofúrán/'metanol (4/1).

Po ôsmich hodinách sa roztok sfíltruje a živica sa extrahuje šesťkrát 3 ml dichlórmetán/metanol. Spojené filtráty sa neutralizujú 106 gl (0,158 g, 1,39 mmol) trifluóroctovej kyseliny, koncentrujú a delia sa preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (silikagél, chloroform/metanol 100/5). Frakcia silikagél obsahujúca produkt sa extrahuje chloroform/metanolom (9/1) a spojené extrakty sa ešte raz filtrujú cez filter (priemer pórov 0,2 gm), zahustia sa a vo vákuu sa sušia.

Výťažok: 0,041 g (0,029 g, 0,041 mmol, 53 %) ružového vosku (Mw = 701,8). Produkt obsahuje vedľajší produkt (0,006 g, 0,008 mmol, 10 %), že je podľa LC/MS diastereomér hlavného produktu.

DC Rf = 0,43 (chloroform/metanol = 20/1)

HPLC: t_ra = 2,7 min., 70,4 % (Phenomenex Lung-kolóna, 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 gm, 0,5 ml/min., 285 nm, metanol/20 mM C1₃CCO₂H v H₂O (30/70 v/v) LC/MS: t_re[ = - 30,6 min., 73 %, (Phenomenex Luna-kolóna, 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 gm, 0,5 ml/min., metanol/H²O (5/95 v/v pre 2 min., 5/95 0 40/60 v/v v 15 min., 40/60 v/v pre 5 min.)

APCI-PI-MS 702 (56), 421 (100), 274 (6), 256 (’³) APCI-NI-MS

700 t_Ret = 35,6 min., 8 %, (diastereomémy vedľajší produkt)

APCI-PI-MS 702 (56), 421 (100), 274 (6), 256 (¹³) APCINI-MS 700

Príklady 163-167 Syntézy s prístrojom

N-p-karboxyldipeptoyl-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-l l(12H)-yl)amid (CK-59-1)

0,300 g (0,102 mmol) norgalantamin-6-yloxy-l,5-dioxopentyloxymetyl-Merrifieldovej živice sa preloží v polyetylénovom reaktore s fritou syntézneho prístroja (Syro 11 MultiSynTech) a zmieša sa s 3 ml absolútneho dimetylformamidu. Po päťminútovom státí sa suspenzia 25 min. pri 23 °C v intervaloch mieša. Všetky nasledujúce operácie sa uskutočňujú pri tejto teplote. Potom sa živice premyjú jedenkrát 3 ml dimetylformamidu a miešajú postupne s roz tokom pozostávajúcim z 0,119 g (0,306 mmol) Fmoc-fenylalanínu príp. 0,117 g (0,306 mmol) N-Fmoc-O-íerc-butyl serínu a 1,5 ml dimetylformamidu a s roztokom 0,112 g (0,306 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyl-uróniumtetrafluórborátu a 1 ml dimetylformamidu. Hneď potom sa živicová suspenzia mieša 5 min. Potom sa pridá 105 gl (0,079 g, 0,612 mmol) etyldiizopropylamínu v 0,5 ml dimetylformamidu. Suspenzie sa miešajú 3 hodiny, odsávajú sa 2 min. a miešajú sa s roztokom pozostávajúcim z 241 gl (0,260 g, 2,550 mmol) anhydridu kyseliny octovej, 437 gl (0,330 g, 2,550 mmol) etyldiizopropylamínu a 3 ml dimetylformamidu. Po pätnásťminútovom miešaní a dvojminútovej filtrácii sa živice premyjú šesťkrát dimetylformamidom (3 ml, 2 min.) v 20 % roztoku piperidinu v dimetylformamide na šesť a suspendujú sa, 15 min. prípadne miešajú. Po šesťnásobnom premytí dimetylformamidom (2 min., 3 ml) sa živica analogicky premení ako v prvom kroku peptidovej kopulácie s Fmoc-fenylalanínom prípadne N-Fmoc-O-íerc-butylserínom, nezreagované aminofunkcie sa maskujú anhydridom kyseliny octovej a 20 % roztokom, piperidíndimetylformamid sa odštiepi Fmoc-ochranná skupina. Hneď potom sa premýva analogicky ako v opísanej procedúre, mieša sa s roztokmi pozostávajúcimi z 0,047 g (0,306 mmol) metoxybenzoovej kyseliny prípadne 0,038 g (0,306 mmol) kyseliny izonikotínovej v 2,5 ml dimetylformamidu a 5 min. sa mieša. Potom sa pridajú roztoky 48 gl (0,039 g, 0,306 mmol) izopropylkarbodiimidu 241 gl a 0,5 ml 1,2-dichlóretánu. Mieša sa 3 hodiny. Živice sa filtrujú (2 min.), premyjú sa trikrát dimetylformamidom (2 min., 3 ml), šesťkrát dichlórmetánom (2 mín., 3 ml), 10 min. pri 40 °C sa dosucha odsávajú a hneď potom sa sušia vo vákuu nad oxidom fosforečným. Kaiser-test je pri všetkých živiciach (0,250 až 0,377 g) negatívny. Živice, ktoré obsahujú

O-zerc-butyí ochranný serínový zvyšok, sa miešajú postupne s 1 ml dichlórmetánu, 0,125 ml fenolu, 0,125 ml anizolu a 3,75 ml trifluóroctovej kyseliny a 3 hodiny pri izbovej teplote sa miešajú. Potom sa roztoky odfiltrujú a živice sa premyjú trikrát dichlórmetánom (2 min., 3 ml), trikrát dichlórmetán/etyldiizopropylamínom (95/5, 2 min., 3 ml), trikrát dichlórmetánom (2 min., 3 ml) a trikrát tetrahydrofuránom (2 min., 3 ml) a pri zníženom tlaku sa sušia.

Živice sa prenesú do obojstranne uzavretej 5 ml frity, 30 min. v THF sa suspendujú, filtrujú sa a suspendujú sa v roztoku 0,092 g (0,028 g, 0,510 mmol) 30 % roztoku etanolátu sodného-metanolu a 3 ml tetrahydrofuránu/metanolu (4/1). Po šiestich hodinách sa roztok odfiltruje a živica sa extrahuje päťkrát 3 ml tetrahydrofuránu/metanolu (4/1). Spojené filtráty sa neutralizujú Dowexom 50W (na hrot špachtle) a NallCO₅ (na hrot špachtle). Suspenzie sa filtrujú cez celit, celitový filter sa dvakrát premyje 5 ml dichlórmetánu. Filtráty sa koncentrujú a čistia preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (nosné médium: chloroformAmetanol = (10/1) pre CK-49-1-1PP-3, CK-59-MPP-1, CK-59-IPP-2, CK-59-AcPP-3, chloroform/metanol = (4/1) pre CK-59-JPP-4 a chloroform/metanol = (6/1) pre CK-59-MPP-5). Frakcie silikagélu obsahujúce produkt sa extrahujú chloroformom/metanolom (9/1) a filtrujú sa. Zahustené extrakty sa ešte jedenkrát filtrujú cez filter (priemer pórov 0,2 gm), ďalej sa zahustia a sušia sa vo vákuu.

HPLC Phenomenex Synergi Polar-RP-kolóna, 4,6 mm x x 150 mm, 4,0 gm, 1,0 ml/min., metanol/20 mM C1₃CCO₂H v H,0 (20/80 pre 5 min., 20/80 a 80/20 v 20 min., 80/20 pre 10 min., v/v)

LC/MS Phenomenex Luna-kolóna, 3,0 mm x 50 mm, RP18, 3,0 gm, 0,8 ml/min., metanol/H₂O (10/90 pre 2 min., 10/99 a 199/9 v 15 min., 100/9 pre 5 min., v/v)

Výsledky

	pr. č.	SPH-číslo	aminokyselina la 2	zvyšok kys. karboxyl.	Hodnota R_f
CK-59-MPP-1-1	163	SPH-1528	Ph, Ph	4-MeOC₆H₄	0,60 (CHCIj/CHjO H = 10/1)
CK-59-MPP-1-2			Ph, Ph	4-MeOC₆H₄	0,45 (CHC1₃/CHjO H = 10/1)
CK-49-MPP-3-1	166	SPH-1528	Ph, Ph	P-NC₅H₄	0,40 (CHC1₃/CH₃O H = 9/1)
CK-59-AcPP-3-l	164	SPH-1528	Ph, Ph	Me	0,52 (CHCI3/CH3O H = 10/1)
CK-59-AcPP-3-2			Ph, Ph	Me	0,43 (CHC1₃/CH₃O H = 10/1)
CK-59-ISS-4-1	165	SPH-1528	OH, OH	p-nc₃h₄	0,22 (CHC1₃/CH₃O H = 6/1)
CK-59-ISS-4-2			OH, OH	p-nc₅h₄	0,17 (CHCIj/CHjO H = 6/1)
CK-59-MSS-5-1	167	SPH-1528	OH, OH	4-MeOC₆H₄	0,37 (CHC1₃/CH₃O H = 6/1)
CK-59-MSS-5-2			OH, OH	4-MeOC₆H₄	0,27 (CHC1₃/CH₃O H = 6/1)

Výťažky

Pr.	kód	HPLC (t_ra čistota)	LC/MS	výťažky a pozorovania
163	CK-59-MPP-1-1	29,90 min. (71 %)	t_rH = 10,90 min. APCI, neg 700 (100) APCI, pos 702 (63), 684 (8), 421 (100),274 (5),256 (15)	0,021g (0,0015 g, 0,021 mmol, 21 %)
	CK-59-MPP-1-2	29,35 min. (24 %)	t_rel = 10,90 min. APCI, neg 700 (100) APCI, pos 702 (63), 684 (8), 421 (100), 274 (5), 256 (15)	0,014 g (0,003 g, 0,005 mmol, 5 % racemický produkt
166	CK-49-1-IPP-1-2	24,91 min. (59 %)	t,_H = 20,22 min. APCI, neg 671 (100) APCI, pos 673 (100), 655 (18),421 (7), 274 (6),256 (53)	0,067 g (0,040 g, 0,059 mmol, 58 %)
164	CK-59-AcPP-3-l	26,50 min. (50 %)	t,„ = 10,08 min. APCI, neg 608 (100) APCI, pos 610 (100), 592 (15),421 (17),274(8),256 (40)	0,058g (0,029 g, 0,048 mmol, 47 %)
	CK-59-AcPP-3-2	26,09 min. (54 %)	t„, = 10,01 min. APCI, neg 608 (100) APCI, pos 610 (100), 592 (24),421 (20), 274(18),256(69)	0,019g (0,011 g, 0,017 mmol, 17 %) racemizovaného produktu
165	CK-59-ISS-4-1	14,67 min. (92 %)	t_ra = 7,49 min. APCI, neg 551 (100), 533 (26), 521 (17), 491 (6) APCI, pos 553 (100), 535 (36), 403 (6), 385 (9), 256 (100)	0,009 g (0,008 g, 0,015 mmol, 15 %)
	CK-59-ISS-4-2	15,90 min. (48%)	U = 7,63 min. APCI, neg 551 (100), 533 (25), 521 (19), 491 (5) APCI, pos 553 (100), 535 (70), 517 (7), 274 (9), 256 (57)	0,004g (0,002 g, 0,003 mmol, 3 %) racemizovaného produktu

Pr.	kód	HPLC (t_ra čistota)	LC/MS	výťažky a pozorovania
167	CK-59-MSS-5-1	21,12 min. (27%)	t,_M = 8,35 min. APCI, neg 580 (100), 562 (17), 550 (15), 520 (6) APCI, pos 582 (49), 564 (43), 546 (67), 361 (100), 256 (55) t_rM = 8,49 min. APCI, neg 580 (100), 562 (21), 550 (16), 520 (9) APCI, pos 582 (43), 564 (47), 546 (51), 361 (100), 256 (64)	0,013 g (0,007 g, 0,012 mmol, 12 %) raccmizovaného produktu
	CK-59-MSŠ-5-2	21,27 min. (10 %) a 21,58 (15%)	tr« = 8,39 min. APCI, neg 580 (100) t_ra = 8,64 min. APCI, neg 580 (100), 562 (35), 550 (14) APCI, pos 582 (63), 564 (77), 546 (77), 361 (100),256(63)	0,008 g (0,002 g, 0,003 mmol, 3 %) racemizovaného produktu

Príklad 167b

SPH-1543

Ako vedľajší produkt sa získal N-acetylfenylalanín-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11 (12H)-yl)amid

kód	HPLC (t_ra, Čistota	LC/MS a R_rhodnota	Výťažok a pozorovania
CK-59- IPP-2-1	23,49 min. (67 %)	t_ra ~ 9,31 min. APCI, neg 461 (100) APCI, pos 463 (100), 445 (8),274 (17), 256 (31) 0,50 (CHCI3/CH3OH = = 10/1	0,036 g (0,031 g, 0,077 mmol, 76 %)
CK-59- IPP-2-2	23,60 min. (66 %)	U = 9,40 min. APCI, neg 461 (100) APCI, pos 463 (100), 445 (17), 274 (32), 256 (60) 0,36 (CHCI3/CH3OH = 10/1	0,012 g (0,008 g, 0,17 mmol, 17%)

Príklad 170

SPH-1371 (4aa,6b,8aR*)-4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-3-metoxy-1 l-[3-(7-piperidinyl)propyl]-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-ol, dihydrobromid, dihydrát

Príprava z voľnej bázy spracovaním s HBr/EtOH, [a]_D ²⁰ = -92,5° (c 0,24, H₂O)

Všeobecný predpis „deriváty tiofénu“ (príklady 171 až 172).

1,1 Ekvivalent norgalantamínu a 1 ekvivalent zodpovedajúceho tienylhalogenidu sa spoločne s 3 ekvivalentmi jemne práškovitého bezvodého K₂CO₃ v suchom acetonitrile (10 % hmotn. roztok) 24 hodín zahrievali na teplotu refluxu. Úplná premena sa skúšala pomocou DC. Po ochladení roztoku sa filtroval a zvyšok K₂CO₃ sa viackrát premyl počas kontroly DC suchým acetonitrilom. Surový produkt získaný po odparení sa čistil okamihovou chromatografiou.

Príklad 171 SPH-1490

6,7-Dihydro-5-(4-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-4a,5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)-vl)-butyl)-benzo[b] tiofen-4(5H)-ón C_2gH₃₃NO₄S (479,64)

SPH-1490 norgalantamín 500 mg (1,83 mmol)

5-(4-brómbutyl)-6,7-dihydrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ón 479 mg (1,67 mmol)

K_ZCO₃ 693 mg (5,01 mmol) ca. 4 ml acetonitrilu

Surový produkt: 450 mg

Okamihová chromatografla: etylacetát : trietylamín = = 100:2

Výťažok: 440 mg (50 %) svetložltého prášku ‘H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,34 (d, J = 5,26, IH), 7,04 (d, J = 5,26, IH), 6,66 (d, J =8,18, IH), 6,6 21 d, J = 8,18, IH), 6,09 (m, 2H), 4,61 (m, IH), 4,25 - 4,07 (m, 2H), 3,92 -

- 3,84 (m, IH), 3,84 - 3,79 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 3,46 -

- 3,56 (m, IH), 3,30 - 3,18 (m, IH), 3,13 - 3,03 (m, IH), 3,02 - 2,91 (m, IH), 2,73 - 2,65 (m, IH), 2,64 - 2,47 (m, 2H), 2,45 - 2,36 (m, IH), 2,32 - 2,23 (m, IH), 2,11 - 1,83 (m, 4H), 1,63 -1,09 (m, 6H) ^l3C (100 MHz, CDC1₃): δ 195,2 (s), 154,8 (2*s), 145,8 (s),

144,4 (s), 136,8 (s), 132,9 (s), 127,9 (d), 126,4 (d), 125,1 (d), 123,2 (d), 122,4 (d), 111,3 (d), 88,6 (d), 61,9 (d), 58,1 (t), 55,9 (q), 51,4 (t), 51,3 (t), 48,2 (s), 46,2 (d), 29,9 (t),

29,5 (t), 28,9 (t), 28,8 (t), 28,5 (t), 24,8 (t), 24,2 (t)

Príklad 172

SPH-1491

6,7-Dihydro-5-(5-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-4a,5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3 a,3,2cf] [2] benzazepin-1 l(12H)-yl)-pentyl)-benzo[b]tiofen-4 (5H)-ón C₂,H₃₅NO₄S (493,67)

norgalantamín 200 mg (0,73 mmol)

5-(5-brómpentyl)-6,7-dihydro-benzo[b]tiofen-4(5H)-ón 201 mg (0,67 mmol)

K₂CO₃ 277 mg (2, 00 mmol) ca. 4 ml acetonitrilu

Surový produkt: 430 mg

Okamihová chromatografia: etylacetát : trietylamín =

- 100 : 2

Výťažok: 240 mg (66,3 %) svetložltého prášku

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J5,2 Hz, IH), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = = 8,1 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 10,2Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 10,2,

4.6 Hz, IH), 4,60 (m, 1H), 3,83 (d, J= 15,2,1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,83 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,41-3,31 (m, IH), 3,22-3,14 (m, 1H), 3,07 (dt, J = 17,2, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (ddd, J = 17,2, 9,1, 4,7 Hz, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,56-2,34 (m, 4H), 2,26 (m, 1 H), 2,10 -1,8 (m, 4H), 1,61 -1,21 (m, 8H) ¹³C NMR: (100 MHz, CDClj: δ 195,7 (s), 155,1 (2*s), 146,2 (s), 144,5 (s), 137,3 (s), 133,5 (s), 128,0 (d), 127,3 (d), 125,5 (d), 123,6 (d), 122,5 (d), 1 i 1,5 (d), 89,1 (d), 62,5 (d), 58,1 (t), 56,3 (q), 51,3 (t), 48,8 (s), 46,7 (d), 33,2 (t), 30,3 (f), 30,0 (t), 29,9 (t), 29,4 (t), 27,8 (t), 27,6 (t), 27,5 (t),

24.6 (t)

Všeobecný predpis „azacykloalkylové deriváty“ (príklady 173 - 176).

Ekvivalent norgalantamínu a 3 ekvivalenty zodpovedajúceho aminoalkylhalogenidu sa zahrievajú spoločne s 3 ekvivalentmi jemne práškovitého sušeného K₂CO₃ v suchom acetonitrile (ca. 10 % hmotn. roztok) 24 hodín na teplotu refluxu. Úplná premena sa kontrolovala pomocou DC.

Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v 2N HCI. Po dvojnásobnej extrakcii dietyléterom sa nastavilo alkalické pH 10 % roztokom Na a do vyčerpania sa extrahovalo chloroformom. Po vysušení nad Na₂SO₄ sa odparovalo a okamihovou chromatografiou čistilo (CHC1_S : MeOH :NH₃= 10: 1 : 0,5).

Uvedené výťažky reakcii sa vzťahujú na 500 mg (1, 83 mmol) norgalantamínu ako východiskovej zlúčeniny a boli stanovené okamihovou chromatografiou.

Príklad 173

SPH-1492 (4aS,6R,8aS)-3-Metoxy-l 1 -(6-piper idin-1 -yl-hexyl)-5,6,9,10,1 l,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef] [2] benzazepin-6-ol

C₂₇H₄₀N₂O₃ (440,63)

OH

'H (400 MHz, CDClj: δ 6,66 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = = 10,0, 5,4 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,14 (m, J H), 4,13 (d, J = 15,6, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (d, J = 15,6, 1H), 3,4-3,3 (m, 1H), 3,2-3,15 (m, 1H), 2,69 (ddt, J = 15,7, 3,4, 1,6 Hz, 1H) 2,55 - 2,25 (m, 8H), 2,10 - 2,0 (m, 1H), 2,01 (ddd, J = = 12,9, 5,0, 2,6 Hz, 1 H), 1,65 - 1,2 (m, 16H) ¹³C (100 MHz, CDClj): δ 146,2 (s), 144,4 (s), 133,6 (s),

129,9 (s), 127,9 (d), 127,4 (d), 122,4 (d), 111,5 (d), 89,1 (d), 62,5 (d), 59,9 (t), 58,1 (t), 56,3 (q), 54,9 (4*t), 51,9 (t),

48,8 (s), 33,3 (t), 30,3 (t), 28,0 (t), 27,9 (t), 27,8 (t), 27,1 (t), 26,2 (t), 24,8 (t)

Príklad 174

SPH-1493 (4aS,6R,8aS)-3-Metoxy-11 -(6-(4-metylpiperazin)-1 -yl-hexyl)-5,6,9,10,l l,12-hexahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-oi

Výťažok: 208 mg (25 %) žltého oleja, ’H (400 MHz, CDC1₃): ô 6,66 (d, J = 8,18, 1H), 6,61 (d, J = = 8,18, 1 H), 6,09 (d, J = 10,23, 1 H), 6,0 (dd, J = 9,94, 4,97, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (d, J = 15,8, 1H), 3,40 - 3,30 (m 1H), 3,23 - 3,10 (m, 1H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 2,63 - 2,30 (m 12H), 2,29 (s, 3H), 2,10 Až 1,94 (m, 2H), 1,57 - 1,17 (m, 1 OH) ¹³C (100 MHz, CDClj): δ 146,2 (s), 144,4 (s), 133,6 (s),

129.9 (s), 127,9 (d), 127,4 (d), 122,4 (d), 111,5 (d), 89,1 (d) 62,5 (d), 59,1 (t), 58,2 (t), 56,3 (q), 55,5 (2*t), 53,6 (3*t),

51.9 (t), 48,8 (s), 46,5 (q), 33,3 (t), 30,4 (t), 27,98 (t), 27,83 (t), 27,74 (t), 27,23 (t)

Príklad 175

SPH-1494 (4aS,6R,8aS)-3-Metoxy-11 -(6-(4-hydroxypiperidin)-1 -y l-hexyl)-5,6,9 J 0,11,12-hexahydro-4aH [ í jbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol

C₂₇H₄₀N₂O₄ (456,63)

'H (400 MHz, CDClj: δ 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = = 10,2, 4,9 Hz, IH), 4,58 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,07 (m, IH), 3,81 (s + m, 4H), 3,71 - 3,61 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,15 (m, IH), 2,81 - 2,71 (m, 2H), 2,67 (d, J = 15,4, IH), 2,52 - 2,36 (m, 4H), 2,34 - 2,26 (m, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,52- 1,38 (m, 5H), 1,32- 1,20 (m, 4H) ¹³C (100 MHz, CDClj: δ 146,2 (s), 144,5 (s), 133,6 (s),

129,9 (s), 127,9 (d), 127,4 (d), 122,4 (d), 111,5 (d), 89,1 (d), 62,5 (2*d) 58,9 (2*t), 58,2 (t), 56,3 (q), 51,9 (2*1), 51,3 (t), 48,8 (s), 34,6 (t), 33,4 (t), 30,4 (t), 28,0 (t), 27,8 (2*ť),

27,7 (t), 27,3 (t)

Príklad 176

SPH-1521

-(6-((4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-4a,5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinl 1(12H)-yl)-hexyl)-piperidin-4-ón

C₂₇H_3gN₂O₄ (454,61)

Výťažok: 125 mg (15 %) žltého oleja.

‘H (400 M Hz, CDClj): δ 6,65 (d, J = 8,18 Hz, IH), 6,60 (d, J = 8,18 Hz, IH), 6,07 (d, J = 10,8 Hz, IH), 5,99 (dd, J = 10,8, 4,5 Hz, IH), 4,60 (m, IH), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 - 3,76 (m, IH), 3,40 - 3,30 (m, IH), 3,22 až 3,10 (m, IH), 2,74 - 2,68 (m, 4H), 2,67 - 2,62 (m, IH), 2,53 -2,34 (m, 8H), 2,09 - 1,93 (m, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 6H), 1,37-1,21 (m, 4H) ¹³C (100 M Hz, CDClj): δ 209,7 (s), 146,2 (s), 144,5 (s),

133,5 (s), 129,7 (s), 128,1 (d), 127,4 (d), 122,4 (d), 111,5 (d), 89,0 (d), 62,4 (d), 58,1 (2*t), 57, 9 (2*t), 56,4 (q), 56,3 (t), 53,4 (t), 52,2 (t), 51,9 (t), 48,8 (s), 41,5 (t), 33,4 (t), 30,4 (t), 27,9 (t), 27,8 (t), 27,7 (t)

Príklad 180

SPH-1363

Di-Zerc-butylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2'rf] [2]-benzazepin-l 1 (12H)-yl)metylazodikarboxylovej (CK-24-2)

OH

Roztok 0,300 g (0,1,04 mmol) galantamínu v 3 ml dichlórmetánu sa preloží pri izbovej teplote, zmieša sa s 0,264 g (1,150 mmol) di-rerc-butylazodikarboxylátom a 4 dni sa mieša pri izbovej teplote. Po zahustení rotačnou odparkou sa zvyšok (0,258 g) čistí okamihovou chromatografiou cez silikagél (25 g, nosné médium dichlórmetán/petroléter = 2/3 + 4 % trietylamín). Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,292 g bielej peny.

Výťažok: 0,292 g (0,56 mmol, 54 %), bezfarebnej peny, (Mw = 517,6)

DC: R_f= 0,71 (dichlórmetán/metanol = 9/1+2 % kone, roztok NH₃)

T. t.: 59 - 62 °C (petroléter/dichlórmetán = 1/1+4 % trietylamín)

IR: KBr v (cnť¹) 3557 (v), 3340 (bm), 2932 (s), 2915 (s), 1726 (s), 1711 (s) ‘H-NMR: (200,13 M Hz, CDClj, TMS) δ 6,49 - 6,66 (m, 2H), 6,39 (s, 0,6H), 5,84 - 6,06 (m, 2H), 4,52 (s, IH), 4,35 (bs, IH), 3,99 - 4,17 (m, 2H), 3,71 - 3,88 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,07 - 3,40 (m, 2H), 2,61 (bd, J = 15,7 Hz, IH), 2,40 (bd, J = 11,8 Hz, 0,3H), 1,79 - 2,05 (m, 2H), 1,56 - 1,72 (m, IH), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H) ¹³C-NMR: (50,32 M Hz, CDCI₃, TMS) δ 156,7 (s). 155,9 (s) , 145,9 (s), 144,0 (s), 132,8 (d), 129,8 (s), 127,6 (d),

126,7 (d), 121,5 (d), 111,1 (d), 88,5 (d), 68,9 (t), 62,4 (t),

61,8 (t), 61,8 (d), 56,6 (t), 55,8 (q), 49,7 (t), 48,1 (s), 35,2 (t) , 29,8 (t), 14,32 (q), 14,26 (q)

LC/MS: t_Rct = 9,56 mín., (Zorbax SB-kolóna, 2,1 mm x 30 mm, RP-18, 3 pm, 0,5 ml/min., metanol/H₂O (40/60 # 100/0 (v/v) vo 2 min.)

APCI-PI-MS 518 (100), 500 (25), 462 (9), 285 (13), 274 (11), 256(26)

APCI-NI-MS 516

Príklad 181

SPH-1362

Dietylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2j-benzazepin-1 l(12H)-yl)metylazodikarboxylovej (CK-21-3)

K roztoku 0,150 g (0,52 mmol) galantamínu v 2 ml dichlórmetánu sa pridá 89 pl (0,100 g, 0,57 mmol) dietylazodikarboxylátu a roztok sa 72 hodín pri izbovej teplote mieša. Po zahustení rotačnou odparkou sa zvyšok (0,258 g) čistí okamihovou chromatografiou cez silikagél (25 g, nosné médium dichlórmetán/petroléter =1/1+4 % trietylamín). Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,168 g bielej peny. Výťažok: 0,168 g (0,36 mmol, 70 %), bielej peny, (Mw = 461,6).

DC: Rf = 0,66 (dichlórmetán/metanol = 9/1 +2 % kone, roztok NH)

T. t.: 40 - 42 °C (petroléter/dichlórmetán = 1/1+4 % trietylamín)

IR: KBr v (cm'¹) 3553 (v), 3305 (m), 2981 (s), 2935 (s), 1742 (s), 1722 (s) ‘H-NMR: (200,13 M Hz, CDClj, TMS) δ 6,77 (bs, IH), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, III), 5,84 -

- 6,06 (m, 2H), 4,53 (s,lH), 3,98 - 4,23 (m, 6H), 3,69 - 3,87 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,01 - 3,42 (m, 2H), 2,66 (bd, J = = 15,7 Hz, IH), 2,33 (bs, 0, 2H), 1,65 - 1,77 (m, 2H), 1,35 -

- 1,47 (m, IH), 1,09 - 1,35 (m, 6H) ¹³C-NMR: (50,32 MHz, CDClj, TMS) ô 155,1 (s), 145,9 (s), 143,9 (s), 132,8 (d), 130,2 (s), 127,5 (d), 126,9 (d),

121,4 (d), 111,1 (d), 81,2 (s), 80,9 (s), 69,5 (t), 61,9 (d),

56,8 (t), 55,8 (q), 49,8 (t), 48,1 (s), 35,6 (t), 29,8 (t), 28,1 (q), 28,0 (q)

LC/MS: t_Ret = 8,08 min., (Zorbax SB-kolóna, 2,1 mm x 30 mm., RP-18,3 pm, 0,5 ml/min., metanol/H₂0 (40/60 0 100/0 (v/v) v 2 min.)

APCI-PI-MS 462 (100), 444 (32), 286 (34), 274 (12), 256 (29)

APCI-NI-MS 460

Spôsob syntézy norgalantaminu

OH

Metóda A g (70 mmol) galantamínu reaguje s 14,206 g (0,07 mol) m-chlórperbenzoovej kyseliny (85 %) v 350 ml dichlórmetánu a následným pridaním 9,730 g (35 mmol) Fe(SO₄)₂ * *7 H₂O v 100 ml metanolu. Reakcia sa po 20 min. zakončí 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Po oddestilovaní slabo prchavých rozpúšťadiel, oddelení kyseliny a bázy a odfiltrovaní zrazeniny FeŕOII), na nuči Hyflo sa filtrát suší nad Na₂SO₄, filtruje sa a zahustí. Získa sa 18 g surového produktu vo forme žltej peny.

Spracovanie variant 1 (CK-1-1)

Surový produkt (18,46 g) sa dá do asi 200 ml etylesteru kyseliny octovej/metanolu/trietylamínu (90/10/2) počas mierneho zahrievania. Pri ochladení vznikne obnovený Fe(OH)x, ktorý sa odfiltruje. Čistenie nasleduje MPLC-chromatografiou (silikagél, h = 25 cm, d = 3, 6 cm, v = 300 nm) zmenenou zmesou nosných médií (etylester kyseliny octovej/metanol/trietylamín = 95/5/2 -4 90/10/2- 80/20/2). Obsah norgalantamínu je podľa HPLC-kvantifikácie (kofeín ako vnútorný štandard) len 68 %. Výťažok: 10,34 g (38 mmol, 54 %), žltej amorfnej pevnej látky (Mw = 273,3).

Spracovanie variant 2 (CK-1-11)

Surový produkt (16,48 g) sa rozpustí v 100 ml metanolu, zmieša sa s roztokom 12,86 g (102 mmol) dihydrátu kyseliny šťaveľovej v 100 ml metanolu a opatrne sa zahrieva, aby sa roztok homogenizoval. Potom sa roztok upraví na izbovú teplotu a potom sa schladí na asi 5 °C a odfiltruje sa vykryštalizovaný a zrazenina sa premyje metanolom. Spojené zahustené roztoky metanolu sa podrobia kryštalizácii. Výťažok: 16,108 g (43 mmol, 62 %), bezfarebnej kryštalickej pevnej látky.

vypočítané pre C₁₆H₁₉NO₃ * C₂H₂O₄ * 0,5 H₂O C, 58,06 H, 5,95 N, 3,76 nájdené: C, ,57,91, H, 5,88, N, 3,69

Metóda B (CK-1-10)

2,000 g (6,96 mmol) galantamínu a 0,981 g (10,44 mmol) adukt peroxidu vodíka a močoviny sa miešajú v 25 ml dichlórmetánu a 5 ml metanolu pri izbovej teplote dva dni, hneď potom sa zmieša s 0,030 g platiny na aktívnom uhlí a jednu hodinu sa mieša pri izbovej teplote. Pri pridaní katalyzátora je možné pozorovať silné vyvíjanie plynu. Potom sa pridá 0,967 g (3,48 mmol) Fe(SO₄) * 7 H₂O v 5 ml MeOH, a hnedá suspenzia sa silno mieša. Reakcia sa ukončí po 20 min. 50 ml nasýteného roztoku NaHCO₃. Reakčný roztok sa filtruje Hyflo-filtračnou pomocou. Fázy sa separujú a vodná fáza sa do vyčerpania extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom NaHCO₃ (50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa a zahustia. Surový produkt (1,925 g) sa rozpustí v 10 ml metanolu, zmieša sa s roztokom 1,332 g (10,6 mmol) dihydrátu kyseliny šťaveľovej v 10 m) metanolu a opatrne sa zahrieva, aby sa roztok homogenizoval.

Potom sa dá roztok ochladiť na izbovú teplotu a potom na 5 °C a odfiltruje sa vykryštalizovaný produkt a zrazenina sa premyje. Spojené zahustené roztoky metanolu sa obnovia kryštalizáciou. Výťažok: 1,010 g (2,7 mmol, 39 %), bezfarebnej kryštalickej pevnej látky (Mw = 371,4), podľa HPLC 97 %.

Metóda C

Demetylácia norgalantamínu dietylazodikarboxylátom (CK-1-7)

K roztoku 0,300 g (1,04 mmol) galantamínu v 3 ml dichlórmetánu sa pridá 178 gl (0,199 g, 1,144 mmol) dictylazodikarboxylát a roztok sa tri dni mieša pri izbovej teplote. Po zahustení rotačnou odparkou pri 40 °C sa zvyšok rozpusti v 5 ml etanolu a 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a pri 80 °C sa hodinu a pol mieša. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztok sa zriedi 5 ml vody. Etanolický podiel sa oddestiluje rotačnou odparkou a vodná fáza sa extrahuje trikrát 10 ml dietyléteru. Vodnej fáze sa nastaví pH na 10-11 pridaním uhličitanu sodného a hydroxidu sodného a extrahuje sa štyrikrát 20 ml dichlórmetánu.

Spojené fázy sa premyjú 40 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad Na₂SO₄. Po filtrácii a zahustení sa zvyšok (0,268 g) čistí MPLC cez silikagél (60 g, nosné médium etylester kyseliny octovej/etanol/tríetylamín = 19/1/0,4). Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,136 g žltej peny. Výťažok: 0,136 g (0,495 mmol, 48 %), bieložltej peny; (Mw = 273,3), HPLC identické s referenčnou skúškou HPLC: t_ret= 3,79 min., 96,3 % (Merck Purospher-kolóna, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 gm, 250 nm, 1 ml/min., acetonitril/20 mM trichlóroctová kyselina v H₂O (15/80 v/v)

Metóda D

Demetylácia norgalantamínu di-ierc-butylazodikarboxylátom (CK-1-6)

0,300 g (1,04 mmol) galantamínu a 0,264 g, (1,144 mmol) di-Zerc-butylazodikarboxylátu v 3 ml dichlórmetánu reagujú analogicky ako v opísanej procedúre tri dni pri izbovej teplote, zahustia sa a miešajú sa v 5 ml etanolu a 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej 30 min. pri 80 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztok sa zriedi 5 ml vody. Po vodnom spracovaní sa zvyšok (0,259 g) čistí MPLC cez silikagél (60 g, nosné médium etylester kyseliny octovej/etanol/trietylamín = 19/1/0,4). Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,132 g bieložltej peny. Výťažok: 0,132 g (0,48 mmol, 46 %), bieložltej peny, (Mw = 273,3). HPLC identická s referenčnou skúškou.

HPLC: t_ret = 3,74 min., 100 % (Merck Purospher-kolóna, 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 gm, 250 nm, 1 ml/min., acetonitril/20 mM trichlóroctová kyselina v H₂O (15/80 v/v)

Metóda E

Zmydelnenie (4aS,6R,8aS)-3-metoxy-12-trifluóracetyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-ol

Metóda A (CK-40-2)

3,3 ml 0,25M roztoku hydroxidu draselného (0,045 g (0,81 mmol), v dioxáne/metanole/vode (10/2/5) sa zmieša s 0,100 g (0,27 mmol) N-trifluóracetylnorgalantamínu a mieša sa jednu hodinu pri izbovej teplote. Hneď potom sa roztok zriedi 0,4 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a prchavé podiely sa oddestilujú rotačnou odparkou. Zvyšok sa dá k nasýtenému roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa päťkrát dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a pn zníženom tlaku sa zahustia rotačnou odparkou. Získa sa 0,070 g bieložltej peny s čistotou 95 % (HPLC, kofeín ako vnútorný štandard). Výťažok: 0,070 g (0,067, 0,25 mmol, 91 %), bieložltej peny (Mw = 273,3)

Metóda B (CK-40-3)

Roztok 0,100 (0,27 mmol) N-trifluóracetylnorgalantaminu a 0,243 g (1,35 mmol) 30 % roztoku etanolátu sodného-metanolu v 3 ml tetrahydrofuránu/metanolu (1/1) sa mieša tri hodiny pri izbovej teplote. Roztok sa neutralizuje 0,7 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa zahustí do sucha, zvyšok sa dá k 25 ml dichlórmetánu a premyje sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a pri zníženom tlaku sa zahustí rotačnou odparkou.

SK 285909 Β6

Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa žltá pena (0,067 g) s čistotou 76 % (HPLC, kofeín ako vnútorný štandard). Výťažok: 0,067 g (0,051 g, 0,19 mmol, 69 %), bieložltej peny (Mw = 273,3).

Metóda G

Delenie (+) a (-) izomérov z rac.norgalantaminu (4) Príprava (-)-norgalantamínu (8)

K roztoku 10,92 g (40,0 mmol) rac.norgalantaminu (4) v 40 ml metanolu sa prikvapká roztok 7,72 g (20,0 mmol) (+)-0,0-di-p-toluoylvínnej kyseliny v 15 ml metanolu a hneď potom sa premyje 1 ml metanolu. Roztok sa zmieša s očkovacím kryštálom a dva dni sa nechá pri 4 °C stáť. Potom sa sklenenou tyčinkou dobre trie a ďalšie dva až päť dní sa nechá stáť pri 4 °C, pričom sa vždy sklenenou tyčinkou dobre trie. Hneď potom sa vzniknutá soľ odsaje, trikrát sa premyje ľadovým metanolom a dá sa do 100 ml vody. Vodnej fáze sa nastaví bázické pH koncentrovaným vodným amoniakom a extrahuje sa trikrát vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú jedenkrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa (Na₂SO₄, aktívne uhlie), filtrujú sa a odparia, čím sa získa 2,90 g (37,5 % teórie) bezfarebných kryštálov s optickou otáčavosťou aD²²[CHCl₃] = -62,4 (-)-norgalantamínu (8). Metanolický materský lúh sa odparí, zvyšok sa dá do 100 ml vody a spracováva sa ako vyššie čistá soľ, čím je možné spätne získať 4,1 g (53,1 % teórie) surového produktu, ktorý, ako je uvedené ďalej, je možné použiť na získanie (+)-norgalantamínu.

Príprava (+)-norgalantamínu

K roztoku 4,1 g (15,0 mmol) spätne získaného norgalantamínu (tento je obohatený (+) izomérom) v 21 ml metanolu sa prikvapkáva roztok 2,9 g (7,5 mmol) (-)-O,O-di-p-toluoylvínnej kyseliny v 5,6 ml metanolu, kde sa premyje 0,5 ml metanolu. Roztok sa zmieša s očkovacím kryštálom a ako pri získaní (-)-norgalantamínu sa spracováva, čím sa získa 3,0 g (39 % teórie) bezfarebných kryštálov s otáčavosťou oDⁱ²[CHCI?] = +57,5° (+)-norgalantamínu. Alternatívne sa získa (+)-norgalantamín taktiež reakciou rac.norgalantaminu (4) (-)-0,0-di-p-toluoylvinnou kyselinou analogicky ako v uvedenom predpise s otáčavosťou aD²²[CHCl3] = +60,5°.

Príklad 182 SPH-1534

Triizopropylsilylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro-[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-l l(12H)-yl)karboxylovej (CK-9-2)

0,200 g (0,732 mmoljnorgalantamínu (68 % (HPLC, CK-1-1)) a 0,47 ml (0,341 g, 3,37 mmol) trietylamínu sa preloží do banky s jedným hrdlom šeptom a CO₂-balónikom, ktorý sa evakuáciou a prepláchnutím oxidom uhličitým plnil, pri -80 °C v 6 ml dichlórmetánu.

Hneď potom sa roztok tak ochladí, že vznikne pevný oxid uhličitý v reakčnom. Po 1,5-hodine pri asi -80 až -90 °C sa pridá striekačkou triizopropylsilylchlorid (0,155 ml, 0,141 g, 0,732 mmol). Hneď potom sa zahrieva reakčný roztok pomaly cez noc na izbovú teplotu. Pritom vznikne bezfarebná zrazenina. Reakčný roztok sa dá k 10 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, fázy sa separujú a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 10 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 10 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa a zahustia. Žltý viskózny olej (0,315 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél nosným médiom petroléter/etylester kyseliny octovej. Po zahustení sa získa 0,208 g produktu vo forme bezfarebnej peny. Výťažok: 0,208 g (0,44 mmol, 60 %), bezfarebnej peny, (Mw = 473,7).

DC: Rf = 0,35 (petroléter/etylester kyseliny octovej = 1/1) T. t.: 53 - 54 °C (petroléter/eylester kyseliny octovej = 1/1) IR: KBr v (cm’¹) 3556 (m), 3454 (m), 2946 (s), 1679 (s) ‘H-NMR: (200,13 MHz, CDCI₃, TMS) ô 6,60 - 6,85 (m, 2H), 5,93 - 6,09 (m, 2H), 4,90 (d, J = 15,3 Hz, 0,4H), 4,80 (d, J = 15,7 Hz, 0,6H), 4,57 (s, 1 H), 4,06 - 4,40 (m, 3), 3,83 (s, 3H), 3,27 - 3,57 (m, 0,4H), 2,70 (bd, J = 16,3 Hz, 1H), 2,41 (bd,J= 11,0 Hz, 0,6H), 1,60-2,11 (m, 3H), 1,29 (bh, J = 5,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 8H), 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 10H) “C-NMR: (50,32 MHz, CDC1₃, TMS) δ 154,4 a 153,9 (s),

146,5 a 146,2 (s), 144,3 a 144,1 (s), 132,2 a 131,8 (d),

129,4 a 129,2 (s), 127,9 (d), 126,5 (d), 121,6 a 120,9 (d),

111,1 a 110,9 (d), 88,2 (d), 61,8 (d), 55,8 a 55,7 (q), 52,5 a

51,7 (t), 48,3 (s), 46,4 a 45,8 (t), 37,3 a 36,1 (t), 29,7 (t), 17,77, 17,75, 17,68 a 17,65 (q), 11,9 (d)

Príklad 183

SPH-1535 to-c-Butyldifenylsilylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrohydro-4aH [ 1 Jbenzofuro[3a,-3,2-ef] [2]benzazcpin-11(12H)-yl) karboxylovej

Analogicky ako v predpise pre N-triizopropylsilyloxy karbonylnorgalantamín (TBDP-CI) reaguje norgalantamin (68 % (HPLC, CK-1-1)) s 1 príp. 1, 1 ekvivalentom terc-butyldifenylsilylchloridu a 5 ekvivalentmi trietylamínu. Hneď potom sa reakcia ukončí vodou príp. zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Po sušení s Na₂SO₄, filtrácii a zahustení sa čistí amorfná pena stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylester kyseliny octovej/petroléter - 1/1). Získa sa bezfarebná pena.

	Podmienky	Vodné spracovanie	Výťažky (Mw = 524,7):
CK-10-1	0,200 g (0,732 mmol) norgalantamínu; 0,172 ml (0,181 g, 0,732 mmol) TBDP-CI	10 ml IN HCI	0,282 g (0,538 mmol, 73 %)
CK-10-2	0,200 g (0,732 mmol) norgalantamínu; 0,172 ml (0,181 g, 0,732 mmol) TBDP-CI	10 ml destil. vody	0,2196 g (0,37 mmol, 51 %)
CK-10-3	0,400 g (1,46 mmol) norgalantamínu; 0,38 ml (0,398 g, 1,606 mmol) TBDP-CI	20 ml 0,3M HCI	0,505 g (0,96 mmol, 66 %)

DC. Rf = 0,40 (petroléter/etylester kyseliny octovej = 1/1) T. t.: 71-80 °C (petroléter/etylester kyseliny octovej = 1/1) IR: KBr v (cm’¹) 3553 (m), 3454 (brn), 2932 (s), 1686 (s), 1625 (m) 'H-NMR: (200,13 MHz, CDC1₃, TMS) ô 7,20 - 7,68 (m, 10H), 6,56 - 6,77 (m, 2H), 4,83 - 5,03 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,02 - 4,40 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (bt, J = 13,1 Hz, 0,3H), 3,41 (bt, J = 12,9 Hz, 0,7H), 2,70 (bd, J = 15,6 Hz, 1H), 2,41 (bd, J = 19,7 Hz, 1H), 1,78 - 2,10 (m, 2H), 1,54- 1,76 (m, 1H), 1,05 (s, 9H) ¹³C-NMR: (50,32 MHz, CDC1₃, TMS) ô 153,7 a 153,2 (s),

146.6 a 146,1 (s), 144,4 a 144,2 (s), 135,0 a 134,7 (d),

132,4 , a 132,3 (s), 132,4 (s), 132,3 a 131,8 (s), 129,7 a

129.6 (d), 129,2 a 129,0 (s), 126,5 (s), 121,8 a 121,2 (d),

111,1 a 110,9 (d), 88,3 a 88,1 (d), 61,8 (d), 55,9 (q), 52,7 a

51,8 (t), 48,3 (s), 46,5 a 46,1 (t), 37,4 a 35,8 (t), 29,7 (t), 27,0 a 26,9 (q), 19,1 a 18,9 (d)

Príklad 184

SPH-1536 (4aS,6R,8aS)-3-Metoxy-12-trifl uóracetyl-5,6,9,10,11 -12-hexahydro-4aH-[ 1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol

OH

H /A

Metóda A (CK-32-1)

K roztoku 1,00 g (3,66 mmol) norgalantamínu (68 % (HPLC, CK-1-1)), 1,5 ml (1,095 g, 10,8 mmol) trietylamínu v 5 ml absolútneho dichlórmetánu sa pri 0 °C prikvapkáva počas 15 min. roztok pozostávajúci z 5 ml dichlórmetánu a 4,6 ml (3,333 g, 32,9 mmmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej . Hneď potom sa roztok mieša 1,75 hodín pri 0 °C a reakcia sa ukončí pridaním 5,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Fázy sa separujú a vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa a zahustia. Surový produkt (0,866 g) sa čistí MPLC (silikagél, h = 25 cm, d = 3,6 cm, v = 300 nm, nosné médium petroléter/etylester kyseliny octovej = 2/1). Po zahustení a vysušení vo vysokom vákuu sa získa produkt ako bieložltá pena (0,866 g). Výťažok: 0,866 g (1,95 mmol, 53 %), bieložltej peny, Mw = 369,3.

Metóda B (CK-32-2)

2,52 g norgalantamínu (90 %, 2,268 g, 8,30 mmol) a 3,45 ml (2,520 g, 24,9 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 20 ml absolútneho dichlórmetánu. Hneď potom sa prikvapkáva počas 30 min. roztok 1,211 ml (1,830 g, 8,71 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a 10 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Ohreje sa na izbovú teplotu, po častiach sa pridá ďalší anhydrid kyseliny trifluóroctovej (1,2 ml, 1,830 g, 8,71 mmol) a reakčný roztok sa mieša cez noc. Roztok sa zriedi 120 ml etylesteru kyseliny octovej a premyje sa 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, 50 ml nasýteného roztoku NaHCO₃ a dvakrát 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad Na₂SO₄ a filtruje sa. Po zahustení sa zvyšok rozpustí v 150 ml dichlórmetánu a pridá sa 141,1 g 5 % roztoku NH₃. Dvojfázový roztok sa pri izbovej teplote silno mieša. Po 30 min. sa fázy separujú a vodná fáza sa ex trahuje dichlórmetánom (dvakrát 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (dvakrát 50 ml), sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa a zahustia. Zvyšok (2,77 g) sa čistí MPLC (450 g silikagél, v = 300 nm, nosné médium petroléter/etylester kyseliny octovej = 1/1). Po zahustení a vysušení vo vysokom vákuu sa získa ako produkt bieložltá pena (2,6171 g). Výťažok: 2,6171 g (7,09 mmol, 85 %), bieložltej peny (MW = 369,3).

DC: R_f= 0,23 (petroléter/etylester kyseliny octovej = 1/1) T. t.: 65 - 68 °C (petroléter/etylester kyseliny octovej = 1/1) ÍR: KBr v (cm’¹) 3546, 3 (v), 3417 (bv), 2924 (m), 1690 (s) 'H-NMR: (200,13 MHz, CDC1₃, TMS) ô 6,62 - 6,92 (m, 2H), 5,88 - 6,16 (m, 2H), 5,25 (d, J = 15,2 Hz, 0,5H), 4,85 (d, J = 16,6 dz, 0,5H), 4,42 - 4,77 (m, 2H), 4,02 - 4,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 - 3,83 (m, 0,5H), 3,27 - 3,50 (m, 0,5H), 2,72 (d, J= 16,0 Hz, l,0H), 2,29 (bs, 0,7H), 1,80 až 2,13 (m, 3H) ^l3C-NMR: (50,32 MHz, CDC1₃, TMS) ô 156,1 (m), 146,4 a 146, (s), 144,8 a 144,7 (s), 132,0 (s), 128,8 a 128,5 (d),

126,6 a 126,1 (s), 125,7 a 125,3 (d), 120,9 a 119,1 (d),

121,9 (q, J = 288 Hz), 111,3 (d), 88,1 a 88,0 (d), 61,6 (d),

55,8 (q), 52,6 a 51,8 (t), 47,9 (s), 46,5 a 46,3 (t), 38,4 a 35,4 (t), 29,64 a 29,58 (t)

Príklad 185

SPH-1537

Allylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-mctoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazcpin-1 l(12H)-yl)karboxylovej

Variant A (CK-17-1)

3,000 g (11,0 mmol) norgalantamínu sa preloží pri 0 °C do roztoku 10 ml absolútneho dichlórmetánu a 4,6 ml (3,333 g, 32,9 mmol) trietylamínu. Pri 0 °C. sa roztok pozostávajúci z 1,454 g (12,1 mmol) allylesteru kyseliny chlórmravčej a 5 ml absolútneho dichlórmetánu prikvapkáva počas 20 min. Reakčný roztok sa mieša cez noc a pritom sa ohreje na izbovú teplotu. Reakčný roztok sa pridá k 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml dichlórmetánu. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje trikrát 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa a zahustia. Surový produkt (3,2 g) sa delí MPLC (silikagél, h = 25 cm, d = 3,6 cm, v = 300 nm, nosné médium petroléter/etylester kyseliny octovej = 2/1). Po zahustení a vysušení vo vákuu sa získa produkt ako bieložltá pena (2,594 g) a 0,232 g vedľajšieho produktu, ktorý bol identifikovaný ako Ν,Ο-diallyloxykarbonylnorgalantamín. Výťažok: 2,594 g (7,26 mmol, 66 %).

DC: Rf = 0,30 (petroléter/etylester kyseliny octovej =1/1) T. t.: 44 - 46 °C (petroléter/etylester kyseliny octovej = 1/1) ÍR: KBr v (cm’¹) 3550 (m), 3458 (m), 1700 (s) 'H-NMR: (200,13 MHz, CDClj, TMS) ô 6,62 - 6,86 (m, 2H), 5,95 - 6,09 (m, 2H), 5,76 - 5,94 (m, 1 H), 5,10 - 5,33 (m, 2H), 4,93 a 4,83 (d a d, J = 15,1 Hz a J = 15,7 Hz, 1H), 4,45 - 4,68 (m, 3H), 4,05 - 4,44 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,27 až 3,55 (m, 1H), 2,70 (bdd, J = 15,1 HzaJ = 15,7 Hz, 1 H), 2,26 (bs,0,5H), 1,93-2,11 (m, 1H), 1,69- 1,92 (m, 1H)

SK 285909 Β6 ⁱ³C-NMR: (50,32 MHz, CDC1₃, TMS) ô 155,1 a 155,0 (s),

146,4 (s), 144,3 (s), 132,7 (d), 132,3 a 132,0 (s), 129,1 (s), 128,0 (d), 126,2 (d), 121,4 a 120,8 (d), 117,3 a 116,7 (t),

111,1 a 110,9 (d), 88,1 a 88,0 (d), 65,9 a 65,8 (t), 61,7 (d), 55,7 (q), 51,8 a 51,3 (t), 48,2 (s), 45,8 a 45,3 (t), 37,2 a 36,3 (t), 29,7 (t)

Príklad 186

SPH-1533

Allylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-(2-allyloxy karbonyloxy)-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benz.azepin-ll(12H)-yl)karboxylovej

Bezfarebný vosk, (Mw = 441,5)

DC: R_f = 0,51 (petroléter/etylester kyseliny octovej = 1/1) IR: KBr v (cm¹) 2947 (m), 1739 (s), 1700 (s) ‘H-NMR: (200,13 MHz, CDC1₃, TMS) δ 6,56 - 6,81 (m, 2H), 6,22 (d, J = 10,3 Hz, IH), 5,73 - 6,04 (m, 3H), 5,08 - 5,40 (m, 5H), 4,90 (d, J = 15,5 Hz, 0,5H), 4,80 (d, J = = 15,9 Hz, 0,5H), 4,44 - 4,64 (m, 5H), 4,04 - 4,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,24 - 3,54 (m, IH), 2,78 (bd, J = 16,4 Hz, 1 H), 1,65-2,21 (m, 3H) ^l3C-NMR: (50,32 MHz, CDClj, TMS) δ 155,0 a 154,8 (s),

154,4 (s), 147,2 (s), 144,1 (s), 132,7 (d), 131,5 (d), 130,9 (s), 130,6 (d), 128,9 a 128,8 (s), 122,3 (d), 120,6 a 120,1 (d), 118,3 (t), 117,2 a 116,6 (t), 111,5 a 111,3 (d), 85,3 (d),

68,1 (t), 66,5 (d), 65,8 a 65,7 (t), 55,8 (q), 51,6 a 51,2 (t),

47,8 (s), 45,6 a 45,2 (t), 37,6 a 36,7 (t), 27,5 (t)

Variant B (CK-17-2)

1,000 g (3,66 mmol) norgalantamínu (68 % (HPLC, CK-1-1)), rozpustený v 3 ml absolútneho dichlórmetánu a 0,441 g (3,66 mmol) allylesteru kyseliny chlórmravčej rozpusteného v 2 ml absolútneho dichlórmetánu reagujú analogicky ako v metóde A s 1,48 ml (1,448 g, 18,3 mmol) pyridínu. Po vodnom spracovaní analogicky ako v metóde A a stĺpcovej chromatografii (50 g silikagél, nosné médium petroléter/etylester kyseliny octovej = 2/1 0 1/1) sa získa 0,784 g bezfarebnej peny a 0,214 g toho istého vedľajšieho produktu. Výťažok: 0,784 g (2,19 mmol, 60 %).

Príklad 187

Schéma k príkladu 187

OH krok 1-2

1) 4 aq SlutarsiurMfiydrM, aq DIEA, DCM, RT, 1Oi

2)3·ς(Χ>0βιι, MEA, DCM, RT, C fi

kro*4

4.8 aq NaOMa, THŕ/MeQK (3/1),RT, tfl.Sŕ, krt* 3 aq N-ANofrNogal, 5 aq DIEA. OJaqDMAP, DCM,RT,22h

krok 5-7

1) 0.5 aq PdďPfHi, 10 aq Dlmadcn, THF, RT, Sh

S aq 00 8 aq DiEA DCN. RT,

5h

S) 10 aq 4-HO-Pfp«rxfln, DMF, RT, 12 h

Q Q

OH OH

MrMIH

Krok 1 - 4

Imobolizácia allylesteru kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1 Jbenzofuro-[3a,3,2-efJ[2]benzoazepin-ll(12H)-yl) karboxylovej na hydroxymetylpolystyrénové živice (Merrifield-Harz)

V obojstranne uzavretej 5ml frite sa suspendujú 0,200 g (0,208 mmol) hydroxymetylpolystyrénová živica (1,04 mmol/g, Merrifield-Harz) v 3 ml dichlórmeténu a 30 min. sa asi štyridstaťkrát na 1 min. pretrepáva. Po filtrácii sa pridajú 0,095 g (0,832 mmol) anhydridu kyseliny glutarovej, 178 gl (0,134 g, 1,04 mmol) etyldiizopropylamínu v 2 ml dichlórmetánu a suspenzia sa 16 hodín pri izbovej teplote asi štyridsaťkrát za 1 min. pretrepe. Reakčný roztok sa sfiltruje a živica sa premyje jedenkrát dichlórmetánom, jedenkrát metanolom a päťkrát dichlórmetánom (2,5 ml). Následne sa živica suspenduje v 77 gl (0,075 g, 0,624 mmol) pivaloylchloridu, 178 gl (0,134 g, 1,04 mmol) etyldiizopropylamínu v 1,75 ml dichlórmetánu a 6 hodín sa pretrepáva pri izbovej teplote. Po filtrácii a premytí dichlórmetánom (1 x 2,5 ml), tetrahydrofuránom (1 x 2,5 ml) a dichlórmetánom (5 x 2,5 ml) sa živica pretrepáva v roztoku z 0,230 g (0,624 mmol) N-allyloxykarbonylnorgalantamínu, 0,013 g (0,104 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 178 gl (0,134 g, 1,04 mmol) etyldiizopropylamínu v 2 ml dichlórmetánu pri izbovej teplote. Po 22 hodinách sa reakcia ukončí odfiltrovaním reakčného roztoku, živica sa premyje dichlórmetánom (1 x 2,5 ml), dimetylformamidom (2 x 2,5 ml) a dichlórmetánom (5 x 2,5 ml), odsaje sa do sucha a vo vákuu pri 30 až 50 mbar sa cez noc suší.

Na stanovenie množstva sa alikvotný podiel živice (0,262 g) v 2,5 ml metanol/tetrahydrofuránu (1/3) 30 min. namáča, sfiltruje sa a suspenduje sa v 0,168 g (0,933 mmol) 30 % roztoku etanolát sodný-metanol v 0,5 ml metanolu a

1,5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa pretrepáva 15,5 hodiny pri izbovej teplote, sfiltruje sa a živica sa extrahuje trikrát metanol/dichlórmetánom (1/1, 2,5 ml) a trikrát dichlórmetánom (2,5 ml). Spojené filtráty sa neutralizujú 95 gl (0,067 g, 1,248 mmol) kyseliny trifluóroctovej a zahustia sa rotačnou odparkou. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatorgafiou (5 g silikagél, nosné médium petroléter/etylester kyseliny octovej = 1/1). Po zahustení a vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,048 g bezfarebnej sklovitej pevnej látky. Výťažok: 0,048 g (0,13 mmol, 65 % vzťahujúcich sa na stupeň substitúcie hydroxymetylovej živice). ‘H-NMR-spektrum identické s východiskovým materiálom.

Príklad 187 Krok 5 - 8 SPH-1539 l-(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)-6-(4-hydroxy-1 -piperidyljhexan-1 -ón (CK-36-1)

0,273 g živice znázornené 0,200 g (0,208 mmol) hydroxymetylpolystyrénovej živice¹ (1,04 mmol/g) podľa opísanej metódy A, 0,120 g (0,104 mmol) Pd (Ph₃P)₄, 0,292 g (2,08 mmol) dimedónu sa pretrepávajú v 2,5 ml tetrahydrofuránu v obojstranne uzavretej 5 ml frite 6 hodín pri izbovej teplote asi štyrídsat’krát za min. Živica sa filtruje a premyje sa dichlórmetánom (1 x 2,5 ml), dichlórmetán/metanol/etyldiizopropylamínom (5/4/1) (3 x 2,5 ml) a na koniec dichlórmetánom (5 x 2,5 ml). Nasleduje zmiešanie živice s roztokom 96 μΙ (0,133 g, 0,624 mmol) 6-brómkapropylchloridu a 178 μΐ (0,134 g, 1,04 mmol) etyldiizopropylamínu v ml dichlórmetánu a trepe sa 5 hodín pri izbovej teplote. Po premytí dimetylformamidom (6 x 2,5 ml) sa pretrepáva živica v roztoku 0,210 g (2,08 mmol) 4-hydroxypiperidínu a 2 ml dimetylformamidu 12 hodín pri izbovej teplote. Živica sa premyje trikrát 2,5 ml dichlórmetánu a trikrát 2,5 ml tetrahydrofuránu a následne sa suspenduje v 0,168 g (0,933 mmol) 30 % roztoku etanolát sodný-metanolu v 0,5 ml metanolu a

1,5 ml tetrahydrofuránu. Po 12 hodinách pri izbovej teplote sa živica filtruje a extrahuje metanol/dichlórmetánom (1/1, x 2,5 ml) a dichlórmetánom (3 x 2,5 ml). Spojené flltráty sa neutralizujú 95 μΐ (0,067 g, 1,248 mmol) trifluóroctovej kyseliny a zahustia sa rotačnou odparkou na 2 ml objemu. Surový produkt sa čistí preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (PSC hotová plocha², nosné médium dichlórmetán/metanol = 9/1 + 3 % trietylamín). Zo zahustenej frakcie produktu sa oddelí nakoniec stĺpcovou filtráciou cez oxid hlinitý (pH 9-10, nosné médium dichlórmetán/metanol = 20/1) trietylamóniumtrifluóracetát. Po zahustení a vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,012 g produktu vo forme žltej peny. Výťažok: 0,012 g (0,025 mmol, 12 % vzťahujúcich sa na stupeň substitúcie hydroxymetylovej živice), bielohnedý vosk (Mw = 470,6).

hydroxymetyl-Resin, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG 2 PSC-Fertigplatte od Merck, Art,-nr.: 113 895, 20 x 20 cm, 1 mm, silikagél 60 F254

DC: R_f = 0,32 (dichlórmetán/metanol = 8/2 + 2 % trietylamín)

HPLC: tRet = 5, 38 min., 98, 6 % (Waters Xterra-kolóna,

3,9 mm x 100 mm, RP-18, 3,5 pm, 250 nm, 1 ml/min., acetonitril/20 mM Na₂B₄O₇ v H₂O (20/80 v/v, pH 10) ‘H-NMR: (200,13 MHz, CDClj, TMS) δ 6,81 - 6,88 a 6,61 až 6,71 (m, 2H), 5,90 - 6,10 (m, 2H), 4,52 - 4,75 (m, 2H),

4,51 (d, J = 16,5 Hz, IH), 4,15 (bs, IH), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, IH), 3,40 - 3,60 a 3,10 - 3,30 (m, IH), 2,81 - 3,03 (m, 2H), 2,70 (bd, J = 16,3 Hz, IH), 2,33 - 2,62 (m, 4H), 1,15 až 2,30 (m, 21H)

LC/MS: t_Ra = 8,7 min., 98 %, (Zorbax SB C 13-kolóna, 2,1 mm x 30 mm, RP-18, 3 gm, 0,5 ml/min., metanol/H₂0 (40/60 g 100/0 (v/v) v 2 min.)

APCI-NI-MS 470

Príklad 188

Schéma k príkladu 188 ₃ «q Ν-800-ΜφΙ, 3 «q CHEA, n B K DMAP, 3 «q DIC, DCM, rT.2411____________________ riiWOOCSu.SK WEA,

DCM,RT,eh

2) 3 tq Ν-βΟΟ-Νοφ*. 5 tq DIEA, 0.9 «q DMAP, OCM, ŕtľ, 18 h

Príklad 188 kroky l - 7

SPH-1540 (4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-metoxy-Nl l-(l-naftyl)-5,6,9,l0-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-efj-[2]-benzazepin-l l(l2H)-karboxamid

Variant A (CK-4J -3), kroky l, 4 a 6 - 7

0,228 g (0,212 mmol) 4-karboxy-l-oxobut-l-yloxy-metyl-Merrifieldovej živice sa namáča v 5 ml obojstranne uzavretej frite 30 min. v 3 ml dichlórmetánu a po filtrácii sa premiestni do roztoku 0,234 g (0,628 mmol) N-tere-butoxykarbonylnorgalantamínu, 0,013 g (0,105 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 108 pl (0,082 g, 0,628 mmol) etyldiizopropylamínu v 1 ml dichlórmetánu. Hneď potom sa pridá 97 μΐ (0,079 g, 0,628 mmol) diízopropylkarbdiimidu, rozpusteného v 1 ml dichlórmetánu, suspenzia sa pretrepáva 24 hodín asi štyridsaťkrát za min. pri izbovej teplote. Po filtrácii sa živica suspenduje 10 min. v 2,5 ml dichlórmetán/metanolu (1/1) počas trepania, filtruje sa a premyje sa dichlórmetánom (5 x 2,5 ml). Následne sa suspenduje živica jedenkrát 10 min. a jedenkrát 50 min. vždy v 2,5 ml roztoku kyseliny trifluóroctovej, dichlórmetánu a anizolu (25/70/5). Po filtrácii sa premyje dichlórmetánom (2 x 2,5 ml), dichlórmetán/metanol/trietylaminom (5/4/1, 3 x 2,5 ml) a nakoniec dichlórmetánom (5 x 2,5 ml). Živica sa pretrepáva 11 hodín v roztoku 0,208 μΐ (0,245 g, 1,45 mmol) 1-naftylizokyanátu, 113 μΐ (0,085 g, 0,657 mmol) etyldiizopropylamínu a 2 ml dichlórmetánu pri izbovej teplote. Po trojnásobnom premytí dichlórmetánom (2,5 ml) a tetrahydrofuránom (2,5 ml) sa suspenduje polymér v roztoku 0,188 g (1,045 mmol) 30 % roztoku etanolát sodný-metanolu v 0,4 ml metanolu a 1,6 ml tetrahydrofuránu. Potom sa živica pretrepáva 24 hodín pri izbovej teplote, živica sa filtruje a extrahuje metanol/dichlórmctánom (1/1,3 x 2,5 ml) a dichlórmetánom (3 x 2,5 ml). Spojené flltráty sa neutralizujú koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Suspenzia sa filtruje cez stĺpec silikagél (10 g, dichlórmetán/metanol = = 9/1) a filtrát sa zahusti rotačnou odparkou. Surový produkt sa čistí preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél, nosné médium dichlórmetán/metanol = 47/3). Po zahustení a vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,091 g

SK 285909 Β6 žltej peny. Aby sa odstránila soľ trietylamóniová, pridá sa zvyšok do dichlórmetánu a extrahuje sa dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad MgSO₄, filtruje sa a zahustí. Výťažok: 0,042 g (0,095 mmol, 45 % vzťahujúcich sa na stupeň substitúcie 4-karboxy-l-oxobut-l-yloxymetyl-Merrifieldovej živica), hnedožltý vosk (Mw = 442,5).

DC: R_f = 0,21 (dichlórmetán/metanol = 48/2)

HPLC: t_Rct = 5,15 min., 100 % (Merck Purospher-kolóna 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 gm, 250 nm, 1 ml/min., acetonitril/20 mM C1₃CCO₂H v H₂O (40/60 v/v) ‘H-NMR: (200,13 MHz CDC1₃, TMS) δ 7,71 (d, J = 6,9 Hz, IH), 7,20 - 7,66 (m, 6H), 6,85 (d, J 8,4 Hz, IH), 6,63 d, J = 8,2 Hz. IH), 5,96 (bs, 2H), 4,91 (d, J = 16,7 Hz, IH), 4,25 - 4,62 (m, 3H), 4,09 (bs, IH), 3,78 (s, 3H), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 2,55 - 2,67 (m, IH), 1,87 - 2,04 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, IH) ^l3C-NMR: (50,32 MHz, CDC1₃, TMS) δ 155,7, 146,9, 144,6, 134,4, 133,8, 132,5, 129,0, 128,7, 128,1, 128,0, 126,3, 125,6, 125,5, 124,8, 122,1, 120,7, 111,0, 88,2, 62,9, 55,9,51,8, 48,3,46,1,36,4, 29,7

Variant B, kroky 2 - 5 a 7

0,250 g (0,233 mmol) 4-karboxy-l-oxobut-l-yloxymetyl-Merrifieldovej živice sa preloží do frity reaktora syntézneho prístroja (Syro 11 MultiSynTech). Hneď potom živica v reaktore 30 min. napúča v dichlórmetáne, odsaje sa, premyje sa trikrát dichlórmetánom a postupne sa zmieša s 0,150 g (1,163 mmol) etyldiizopropylamínu v 1 ml dichlórmetánu a 0,084 g (0,698 mmol) pivaloylchloridu v

1,5 ml dichlórmetánu. Po šesťhodinovom miešaní pri 23 °C sa roztok odsaje a polymér sa premyje vždy 3 ml dichlórmetánu (6x2 min.). Po pridaní 0,260 g (0,698 mmol) N-ŕerc-butoxykarbonylnorgalantamínu, 0,014 g (0,116 mmol) 4-dimetylaminopyridinu a 0,150 g (1,163 mmol) etyldiizopropylamínu v 2,5 ml dichlórmetánu sa suspenzia mieša pri 23 °C 15 hodín. Po odsatí sa živica mieša v 2,5 ml dichlórmetán/metanolu (1/1) 10 min., odsaje sa, premyje sa trikrát dichlórmetán/metanolom (1/1) (3 ml, 2 min.) a päťkrát dichlórmetánom (3 ml, 2 min.). Následne sa polymér suspenduje jedenkrát 10 min. a jedenkrát 2 min. v 2,5 ml roztoku kyseliny trifluóroctovej, dichlórmetánu a anizolu (25/70/5), Po odsatí sa premyje dichlórmetánom (3x3 ml), dichlórmetán/metanol/trietylamínom (5/4/1, 3 x 3 ml) a nakoniec sa premyje dichlórmetánom (5 x) 2 min. Potom sa zmieša živica s 0,197 g (1,163 mmol) 1-naftylizokyanátu, 0,150 g (1,163 mmol) etyldiizopropylamínu a 2,5 ml dimetylformamidu a mieša sa 6 hodín pri 50 °C. Reakcia sa ukončí tým, že sa odsaje roztok, živica sa premyje pri 23 °C šesťkrát 2 min. 3 ml dichlórmetánu a pri 40 °C sa 10 min. živica odsaje do sucha. Na odštiepenie sa premiestni živica do obojstranne uzavretej 5 ml frity a v 2,5 ml tetrahydrofuránu sa 30 min. namáča. Po filtrácii sa suspenduje polymér v roztoku 0,209 g (1,163 mmol) 30 % roztoku etanolát sodný-metanolu v 0,75 ml metanolu a 1,25 ml tetrahydrofuránu a pretrepáva sa 15 hodín asi štyridsaťkrát za min. pri izbovej teplote. Živica sa filtruje a extrahuje sa trikrát metanol/dichlórmetánom (1/1, 2,5 ml) a trikrát dichlórmetánom (2,5 ml). Spojené extrakty sa neutralizujú koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, filtrujú sa a zahustia. Hneď potom sa surový produkt čisti stĺpcovou chromatografiou cez 10 g silikagél (nosné médium dichlórmetán/metanol = 99/1). Po zahustení a vysušení vo vákuu sa získa 0,029 g ružovo sfarbeného vosku s čistotou 75 % (HPLC), identický s produktom pripraveným podľa metódy. Výťažok: 0,029 g (0,021 g, 0,047 mmol, 20 % vzťahujúcich sa na stupeň substitúcie 4-karboxy-1-oxobut-1 -yloxymetyl-Merrifíeldovej živice).

HPLC: t_Ret = 14,32 min., 75 % (Merck Purospher-kolóna 4,0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 gm, 250 nm, 1 ml/min., acetonitril/20 mM C1₃CCO₂H v H₂O (30/70 v/v)

Príklad 189

SPH-1541

Krok 1-2 (4aS,6R,8aS)-3-Metoxy-l l-íerc-butoxykarbonyl-5,6,9,-10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6(12H)-yloxy)-5-oxopetánová kyselina (CK-48-1)

Predloží sa 5,000 g (18,295 mmol) norgalantamínu (98 % (HPLC)) a 3,804 ml (2,777 g, 27,442 mmol) trietylamínu v 75 ml absolútneho dichlórmetánu pri 0 °C. Počas miešania sa prikvapkáva počas 15 min. pri 0 °C roztok 4,393 g (20,124 mmol) di-terc-butyldikarbonátu. Po 40 min. pri 0 °C sa reakčný roztok tri dni mieša pri izbovej teplote. Po dvoch dňoch sa ešte jedenkrát pridá 1,598 g (7,318 mmol) diVerc-butyldikarbonátu a 1,27 ml (0,926 g, 9,147 mmol) trietylamínu. Reakčný roztok sa dá k 150 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyje trikrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, trikrát 100 ml nasýteného roztoku NaHCO₃ a dvakrát 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad Na₂SO₄, filtruje sa a pri zníženom tlaku sa. Zvyšok (7,065 g, 18,9 mmol, 103 % surového výťažku) sa rozpusti v 75 mí absolútneho dichlórmetánu a k tomuto roztoku sa pridajú 4,175 g (36,590 mmol) anhydridu kyseliny glutarovej, 0,224 g (1,829 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 3,804 ml (2,777 g, 27,442 mmol) trietylamínu. Roztok sa mieša 3 dni pri izbovej teplote. Reakcia sa ukon čí pridaním 200 ml dietyléteru a 500 ml vodného roztoku amoniaku (pH 10-11). Kalná vodná fáza sa oddelí (zlé delenie fáz, pridanie trochy metanolu prípadne skoršie oddestílovanie roztoku dichlórmetánu) a extrahuje sa trikrát 200 ml dietyléteru a hneď potom sa nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pH na hodnotu 2. Pritom sa stane kalný roztok čírym. Vodná fáza sa extrahuje štyrikrát 400 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa premyjú trikrát 300 ml dest. vodou a dvakrát 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa, zmiešajú sa s 50 ml diizopropyléteru a pri zníženom tlaku sa koncentrujú, až kým nevykryštalizuje produkt. Roztok sa nechá stáť a odfiltruje sa potom vykryštalizovaná bezfarebná pevná látka, ktorá sa suší vo vákuu. Výťažok: 7,546 g (15,48 mmol, 84,6 % cez oba stupne), bezfarebnej kryštalickej pevnej látky, (Mw = 487,6).

DC: Rf = 0,45 (petroléter/'etylester kyseliny octovej = 1/2) R_f = 0,28 (alumíniumoxid, petroléter/etylester kyseliny octovej = 1 /2)

T. t.: 159 - 163 °C (dichlórmetán/diizopropyléter = VI) IR: KBr v (cm'¹) 3245 (bs), 2978 (s), 1715 (s), 1683 (s) ‘H-NMR: (200,13 MHz, CDC1₃, TMS) 5 6,53 - 6,79 (m, 2H), 6,13 - 6,29 (m, 1H), 5,82 - 5,97 (m, 1H), 5,33 (t, J = = 4,9 Hz, l,0H), 4,87 (d, J = 15,6 Hz, 0,3H), 4,67 (d, J = = 15,7 Hz, 0,7H), 4,53 (s, 1H), 3,99 - 4,38 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,19 - 3,50 (m, 1H), 2,68 (d, J = 16,0 Hz, 1,OH), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2,OH), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2,OH), 2,01 - 2,17 (m, 1H), 1,93 (qui, J= 7,1 Hz, 2,OH), 1,66 - 1,84 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 6H) ^,3C-NMR: (50,32 MHz, CDClj, TMS) δ 178,2 (s), 172,6 (s), 154,9 (s), 147,1 (s), 144,0 (s), 131,3 (s), 130,5 (d),

129,6 (s), 123,0 (d), 120,2 (d), 111,0 (d), 85,8 (d), 79,9 (s),

63,2 (d), 55,8 (q), 51,8 a 51,2 (t), 48,0 (s), 45,2 (t), 37,9 a 37,0 (t), 33,4 (t). 32,9 (t), 28,2 (q), 27,5 (t), 19,7 (t)

Príklad 190

SPH-1542 (pozri schéma krok 3)

Imobilizácia /cvc-butvlcstcru kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-metoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofur[3a,-3,2-ef|[2]benzoazepin-ll(12H)-yl) karboxylovej na hydroxymetylpolystyrénové živice (Merrifield-Harz) (CK-43-5)

5,000 g (5,2 mmol) hydroxymetylpolystyrénová živica (1,04 mmol/g, Merrifield-Harz³, 3 hydroxymetyl-Resin, D-1160, Sachem Feinchemikalien AG) sa mieša v reaktore s tromi hrdlami a s fritou umiestnenou na päte a KPG-miešadlom v 50 ml dimetylformamidu (300 s^-1). Po filtrácii sa k živici pridá roztok N-Zerc-butoxykarbonylnorgalantamin-6-yloxy-5-oxopentánovej kyseliny (7,607 g, 15,6 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (0,635 g, 5,2 mmol) v 30 ml absolútneho dimetylformamidu. Pri izbovej teplote sa hneď potom pridáva po častiach roztok diizopropylkarbdiimidu (2,42 ml, 1,969 g, 15,6 mmol) a 10 ml dimetylformamidu. Po 20 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa filtruje. Živica sa premyje šesťkrát dichlórmetánom (40 ml, 5 min.) a jedenkrát dietyléterom (40 ml, 5 min.) a suší sa vo vákuu. Na stanovenie množstva sa alikvotný podiel živice (0,2465 g) namáča v obojstranne uzavretej frite v 2,5 ml metanol/tetrahydrofuránu (1/4) 30 min., filtruje sa a suspenduje sa v roztoku 0,280 g (1,56 mmol)) 30 % roztoku etanolát sodný-metanol v 0,5 ml metanolu a 2 ml tetrahydrofuránu.

Zmes sa pretrepáva 9 hodín pri izbovej teplote, odfiltruje sa, živica sa extrahuje trikrát metanol/dichlórmetánom (1/1,

2,5 ml) a trikrát dichlórmetánom (2,5 ml). Spojené fíltráty sa neutralizujú 119 μ] (0,178 g, 1,56 mmol) kyseliny trifluóroctovej a zahustia sa rotačnou odparkou. Zvyšok sa pridá do 30 ml etylesteru kyseliny octovej, premyje sa dvakrát nasýteným roztokom N aHCO₃(10 ml), dest, vodou (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml), suší sa nad Na₂SO₄, filtruje sa a znovu zahustí. Zvyšok (0,080 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou (10 g silikagél, nosné médium petroléterZ-etylester kyseliny octovej = 1/1 □ 1/2). Po zahustení a vysušení vo vysokom vákuu sa získa 0,0661 g bezfarebnej sklovitej pevnej látky. Výťažok: 0,0661 g (0,177 mmol, tak sa vypočíta množstvo 0,718 mmol/g, 103 % teoretického maximálneho množstva⁴ 4: 1,04 mmol/g/ (1 g + 1 g * 1,04 mol/g * (487,6 mol/g-18 mol/g)/1000)), ’H-NMR-spektrum identické s východiskovým materiálom. HPLC: t_Rct = 9,18 min., 93,8 % (270 nm), 97,7 % (285 nm), (Phenomenex Luna-kolóna, 3,0 mm x 50 mm, RP-18, 3,0 gm, 0,5 ml/min., metanol/20 mM tricWóroctová kyselina v H₂O (50/50 v/v)

Krok 4

Recyklácia prebytku (4aS,6R,8aS)-3-metoxy-l l-to·c-butoxykarbonyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin-6(12H)-y]oxy)-5-oxopentánovej kyseliny z (mobilizácie živice (CK-51-1)

Filtrát reakčného roztoku a prvých 5 filtrátov dichlórmetánu sa spoja a premyjú trikrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, trikrát 100 ml dest. vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa a zahustia sa. Amorfný zvyšok (6,806 g) sa suspenduje v 50 ml etanolu a 30 ml dest. vody, hneď potom sa pridá 1,97 g (46,9 mmol) monohydrát hydroxidu lítneho. Suspenzia sa mieša 3 dni pri izbovej teplote. Reakčný roztok sa extrahuje trikrát 100 ml dichlórmetánu a spojené extrakty sa extrahujú trikrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza poskytne po sušení nad Na₂SO₄, filtrácii a zahustení pri zníženom tlaku 5,06 g bezfarebnej peny, ktorá podľa HPLC obsahuje 60 % N-íerc-butoxykarbonylnorgalantamín. Zvyšok analogicky ako v opísanej procedúre reaguje s 0,164 g (1,339 mmol) dimetylaminopyridínu, 3,056 g (26,78 mmol) anhydridom kyseliny glutarovej a 2,8 ml (2,033 g, 20,09 mmol) trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu. Reakcia sa ukončí pridaním 200 ml dietyléteru a 250 ml vodného roztoku amoniaku (pH 10 - 11). Kalná vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dvakrát 200 ml dietyléterom a hneď potom sa nastaví pH na hodnotu 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 200 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa premyjú trikrát 200 ml dest. vodou a dvakrát 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa, zahustia sa na asi 50 ml, zmiešajú sa s 50 ml diizopropyléteru a ďalej sa koncentrujú pri zníženom tlaku, až kým nevykryštalizuje produkt. Roztok sa nechá stáť a odfiltruje sa potom vykryštalizovaná bezfarebná pevná látka, ktorá sa suší vo vákuu. Výťažok: 4,909 g (10,07 mmol,

96,6 % vzťahujúcich sa na použitý prebytok pri imobilizácii).

HPLC: t_Rel = 13,9 min., 99,8 % (Merck Purospher-kolóna, 4,0 mm x 125 mm, PR-18e, 5 gm, 285 nm, 1 ml/min., acetonitril/20 mM C1₃CCO₂H v H₂O (40/60 v/v, pH 10)

Príklad 192

Krok 1

N-(Adamantan-1 -yI)-6-brómhexánkarboxamid

NH, (ä”	e-ôromhaxanséuechlorid/ IPľgNEt
C₁₀H,ŕlN 187.71 9/mol		C^HaBrtlO 328.30 g/md

Adamantan-l-amín, hydrochlorid (2,50 g, 13,3 mmol) a N-etyldiizopropylamin (3,79 g, 29,3 mmol) sa miešajú v absolútnom CH₂C1₂ (50 ml) 15 min. pri izbovej teplote. Potom sa prikvapká pri 0 °C chlorid 6-brómhexanovej kyseliny (3,13 g, 14,7 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) a mieša sa jednu hodinu pri izbovej teplote. Extrahuje sa 2N HC1 (2 x x 50 ml), vodou (1 x 50 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), suší sa (síran sodný/aktívnc uhlie), filtruje sa a z petroléteru kryštalizuje zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou (25 ml)/diizopropyléter (25 ml), čím sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov s 1.1. 73 - 75 °C (3,51 g, 80 %). DC: CHCIj: MeOH = 9 : l,R_f=0,9 ‘H NMR (CDClj): ô 5,43 (b, 1H), 3,33 [t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,21 -1,15 (m, 23H);

^l3C NMR (CDClj): δ 171,6 (s), 51,4 (s), 41,3 (t), 37,0 (t), 36,1 (t), 33,5 (t), 32,2 (t), 29,1 (d), 27,4 (t), 24,6 (t)

Krok 2

SPH-1517

N-(Adamantan-1 -yl)-6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-1 l-yl]-brómhexánamid, fumarát

Ε,,Η^βτΝΟ

32B.30 g/mol

Norgalantamín (1,00 g, 3,66 mmol), N-(adamantan-l-yl)-6-brómhexanamid (1,20 g, 3,66 mmol) a uhličitan draselný (bezvodý, čerstvo zomletý, 1,52 g, 11,3 mmol) sa miešajú v absolútnom acetonitrile (10 ml) 8 hodín pri teplote varu.

Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa čisti stĺpcovou chromatografiou (200 g silikagél, chloroform : metanol : amoniak = 96 : 3 : 1), čím sa získa produkt ako svetložltá pena (1,73 g, 91 %). Konverzia na fumarát nastáva analogicky ako v príprave MT-311 a MT-407 a poskytuje produkt vo forme svetložltých kryštálov s 1.1. 109 - 114 “C.

DC: CHCIj : MeOH : NHj = 89 : 10 : 1, R_f = 0,6 Mikroelemen.

Analýza (JOS 1763) C₃₇H₄₂N₂O₉*H₂O vypočítané: C, 66,03; H, 7,70; N, 4,28 nájdené: C, 66,27; H, 7,61; N, 4,22 ‘H NMR (DMSO-d_ó): δ 7,20 (b, 1H), 6,90 - 6,63 (m, 2H),

6,51 (s, 2H), 6,11 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 11,4 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,22 - 3,86 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 - 3,12 (m, 3H), 2,81 až 2,47 (m, 3 H), 2,44 - 1,04 (m, 26H);

¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 171,6 (s), 167,4 (s), 146,3 (s), 144,1 (s), 134,7 (d), 132,9 (s), 129,0 (d), 126,3 (d), 124,6 (s) , 122,0 (d), 111,7 (d), 86,7 (d), 59,8 (d), 55,5 (q), 50,7 (t) , 50,5 (t), 47,3 (s), 41,1 (t), 36,1 (t), 36,0 (s), 32,0 (t), 31,0 (t), 28,9 (d), 26,0 (t), 25,2 (t), 24,9 (t)

Príklad 193

Krok 1

2-(5-Brómpentyl)-lH-benz[de]izochinolin-l,3(2H)dión

CjjHjNOj C,₇H_ieBrNO₂

197.20 g/mol 346.23 g/mol

K suspenzii hydridu sodného (2,33 g, 55,8 mmol 55 % disperzia, premytím absolútnym petroléterom bez bieleho oleja) v absolútnom DMF (50 ml) sa lH-benz[de]izochinolin-l,3(2H)-dión (10,0 g, 50,7 mmol) v DMF (50 ml) pri izbovej teplote pomaly prikvapkáva. Mieša sa 30 min., ohreje sa na 60 °C, naraz sa pridá 1,5-dibrómpentán (46,64 g,

202,8 mmol) a 12 hodín sa pri tejto teplote mieša. Filtruje sa a zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa rozdelí na vodu (200 ml) a éter (200 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 50 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (3 x 200 ml), 2N NaOH (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), sušia sa (síran sodný) a rotačnou odparkou sa odstráni rozpúšťadlo, prebytočný dibrómpentán sa oddelí destiláciou (100 C/20 mbar), zvyšok kryštalizuje z metanolu (200 ml), čím sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov (15,45 g, 88%) s 1.1. 114 -116 °C.

DC: petroléter : etylester kyseliny octovej = 4:1, R_f = 0,35 Ή NMR (CDClj): δ 8,48 (dd, J = 7,0 Hz, J = 1,3 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 7,0 Hz, J = 1,3 Hz, 2H), 8,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,89 (kvintet, J = 6,6 Hz, 2H), 1,79 - 1,43 (m, 4H); ^l3C NMR (CDClj): δ 163,8 (s),

133,7 (d), 131,3 (s), 130,9 (d), 127,8 (s), 126,7 (d), 122,4 (d), 39,8 (t), 33,5 (t), 32,2 (t), 27,0 (t), 25,5 (t)

Krok 2 SPH-1496

2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3 -metoxy-6H-benzofuro[3 a,3,2ef] [2]benzazepin-11 -yI]pentyl]-lH-benz[de]izochinolin-l,3(2H)-dión, fumarát

C^BíNO,

S«.23 g/mol

4S47Zgi.ro

Norgalantamín (1,00 g, 3,66 mmol), 2-(5-brómpentyl)-lH-benz[de]izochinolin-l,3(2H)-dión (1,15 g, 3,33 mmol) a uhličitan draselný (bezvodý, čerstvo zomletý, 1,15 g, 10,0 mmol) sa miešajú v absolútnom acetonitrile (10 ml) 12 hodín pri teplote varu. Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa čistí stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagél, chloroform : metanol : amoniak = 96 : 3 : : 1), čím sa získa produkt ako svetložltá pena (1,58 g, 88 %). Konverzia na fumarát nasleduje analogicky ako pri príprave MT-311 a MT-407 a poskytuje produkt vo forme svetložltých kryštálov s 1.1. 129- 134 °C.

DC: CHCIj : MeOH : NHj = 89 : 10 : I, R_f = 0,5 Mikroelement. analýza (JOS 1790) C₃₇Hj₈N₂O9 * 1,5 H₂O vypočítané: C, 65,19; H, 6,06; N, 4,11 nájdené: C, 65,02; H, 5,82; N, 3,98 'H NMR (DMSO-d₆): δ 8,34 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 7,76 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,81 - 6,49 (m, 4H); 6,07 (d, J = 11,4 Hz,

IH), 5,81 (dd, J = 11,4 Hz, J = 4,7 Hz, IH), 4,49 (s, IH),

4,29 (d, J = 14,0 Hz, IH), 4,16 - 3,74 (m, 4H), 3,70 (s, 3H),

3,43 - 3,01 (m, 2H), 2,50 (b, 2H), 2,27 (d, J = 14,8 Hz, IH),

2,12 - 1,88 (m, 2H), 1,78 - 1,12 (m, 8H);

¹³C NMR (DMSO-d₆): ô 167,3 (s), 163,3 (s), 146,2 (s),

143.8 (s), 134,7 (d), 134,2 (d), 132,8 (s), 131,2 (s), 130,6 (d), 128,7 (d), 127,2 (d), 127,1 (s), 126,5 (d), 126,1 (s),

121.9 (s), 121,6 (d), 111,5 (d), 86,7 (d), 59,8 (d), 56,0 (t),

55,5 (q), 50,7 (t), 50,2 (t), 47,4 (s), 39,5 (t), 32,2 (t), 30,9 (t), 27,3 (t), 25,3 (t), 24,1 (t)

Príklad 194

Krok 1

6-Bróm-1 -(3,4-dimetoxyfenyl)-1 -hexanón

6-6romhexaneôurechlorld/AJC1₃

315.21 fl/mol

138.17 g/mot

Ku zmesi 1,2-dinietoxybenzénu (3,10 g, 22,7 mmol) a chloridu hlinitého (3,0 g, 22,7 mmol) v absolútnom sírovodíku (50 ml) sa pri teplote 0 až 5 °C prikvapkáva počas 10 min. chlorid kyseliny 6-brómhexánovej (4,9 g, 22,7 mmol), počas 30 min. sa zmes ohrieva na 40 °C a pri tejto teplote sa jednu hodinu mieša. Hydrolyzuje sa 2N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), rozdelí sa na benzén (30 ml) a 2N kyselinu chlorovodíkovú (30 ml) a vodná fáza sa extrahuje benzénom (2x15 ml), spojené organické fázy sa premyjú 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitani sodného (3 x 50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), sušia sa (síran sodný/aktívne uhlie), filtrujú sa a zvyšok získaný po odparení rotačnou odparkou kryštalizuje z pentánu (35 ml), čím sa získa produkt vo forme bezfarebných kryštálov s t. t. 44 - 45 °C (3,2 g, 44,7 %).

DC: petroléter : etylester kyseliny octovej = 4:1; Rf = 0,85 'H NMR (CDClj): δ 7,54 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,9 Hz, J H),

7,51 (d, J = 1,9 Hz, IH), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, IH), 3,97 (s, 6H), 3,40 (t, J 6,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,90 (kvintet, J = 6,4 Hz, 2H), 1,73 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 2H);

^,3C NMR (CDClj): δ 198,6 (s), 153,2 (s), 149,0 (s), 130,2 (s) , 122,6 (d), 110,1 (d), 110,0 (d), 56,0 (q), 55,9 (q), 37,7 (t) , 33,6 (t), 32,6 (t), 27,9 (t), 23,6 (t)

Krok 2

SPH-1497

-(3,4-Dimetoxyfenyl)-6-[(4aS,6R,3aS)-4a,5,9,10,11,-12-hexahydro-6-hydroxy-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-l l-yl]hexan-l-ón, fumarát

<W<>.

315.21 fl/mol

823.71 ťmil

Norgalantamin (1,00 g, 3,66 mmol), 6-bróm-l-(3,4-dimetoxyfcnyl)-l-hexanón (1,15 g, 3,66 mmol) a uhličitan draselný (bezvodý, čerstvo zomletý, 1,15 g, 10,0 mmol) sa miešajú v absolútnom acetonitrile (15 ml) 12 hodín pri teplote varu. Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla rotačnou odparkou sa čistí stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagél, chloroform : metanol: amoniak = 96 : 3 : 1), čím sa získa produkt ako svetložltá pena (1,70 g, 91 %). Konverzia na fumarát nastáva podľa štandardného predpisu. Konverzia na fumarát nastáva analogicky ako v príprave MT-311 a MT-407 a poskytuje produkt vo forme svetložltých kryštálov s 1.1. 88 - 94 °C

DC: CHClj: MeOH : NHj = 89 : 10 : 1, R_f = 0,5 Mikroelement, analýza (JOS 1782) C₃₅H₄₃NO|_C * 0,5 H₂O vypočítané: C, 65,00; H, 6,86; N, 2,17 nájdené: C, 64,81; H, 6 64; N, 2,09 'H-NMR (DMSO-d₆): ô 7,61 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,43 (s, IH), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, IH), 6,81 - 6,66 (m, 2H), 6,58 (s, 2H), 6,11 (d, J = 11 Hz, IH), 5,82 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, IH), 4,61 - 4,33 (m 2H), 4,20 - 3,92 (m 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3.62 - 3,12 (m, 2H), 3,10-2,81 (m, 2H), 2,78 - 2,43 (m, 3H), 2,39 - 1,86 (m, 5H), 1,78 až 1,40 (m, 5H), 1,38- 1,14 (m, 2H);

¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 198,5 (s), 167,2 (s), 153,0 (s),

148.6 (s), 146,3 (s), 144,2 (s), 134,6 (d), 132,9 (s), 129,7 (s) , 129,0 (s), 126,2 (d), 124,0 (d), 122,7 (d), 122,1 (d),

111.7 (d), 110,9 (d), 110,2 (d), 86,6 (d), 65,0 (d), 59,8 (q), 55,8 (q), 55,5 (q), 50,8 (t), SO,4 (t), 47,3 (s), 37,2 (t), 31,9 (t) , 31,0 (t), 26,1 (t), 24,7 (t), 23,8 (t), 15,2 (t).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (I) kde jednotlivé substituenty majú nasledujúci význam: R! a R₂ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú:

a) atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, izokyanoskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, SO₃H, PO₃H, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, OSO₂ (CH₂)_nCF₃, kde n sa rovná 0, 1 alebo 2, OS0₂-arylovú skupinu, -vinylovú skupinu alebo -etinylovú skupinu;

b) nižšiu C|-C₆, prípadne rozvetvenú, alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkyloxyskupinu;

c) aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi nižšími C_]-C₆, prípadne rozvetvenými, alkylovými skupinami, arylalkylovými skupinami, alkylkarbonylovými skupinami, arylalkylkarbonylovými skupinami, alkoxykarbonylovými skupinami, arylalkoxykarbonylovými skupinami alebo skupinou zvolenou z pyrrolidínovej skupiny, piperidínovej skupiny, morfolínovej skupiny, tiomorfolínovej skupiny, piperazínovej skupiny alebo homopiperazinovej skupiny;

d) COOH skupinu, COO-alkylovú skupinu, COO-arylalkylovú skupinu, CO-aminoskupinu, kde je aminoskupina prípadne substituovaná, ako je uvedené v odseku c) alebo CHQH-arylalkylovou skupinou, alebo CHOH-alkylovou skupinou;

e) skupinu -(CH₂)_nX (kde X = atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru alebo atóm jódu), -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nCHO, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)„CN, -(CH₂)_nNC, -(CH₂)„CO-alkylovú skupinu, -(CH₂)_nCO-arylovú skupinu, kde n znamená 1 až4;

f) -(CH₂)„vinylovú skupinu, (CH₂)„etinylovú skupinu alebo (CH₂)_ncykloalkylovú skupinu, kde n je 0, 1 alebo 2, pričom cykloalkylová skupina znamená alifatický kruh s 3 až 7 atómami uhlíka;

g) substituovanú alkenylová skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú atómom vodíka, atómom fluóru, atómom brómu, atómom chlóru, kyanoskupinou, CO₂-alkylovou skupinou, CO-alkylovou skupinou, CO-arylovou skupinou);

h) substituovanú alkinylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú atómom vodíka, atómom fluóru, atómom brómu, atómom chlóru, kyanoskupinou, CO₂-alkylovou skupinou, CO-alkylovou skupinou, CO-arylovou skupinou); alebo

i) R, a R₂ spoločne znamenajú -CH=CIl-CIUCH-, -O(CH₂)_nO- (n = 1 až 3), -CH=CH-A_b pričom A] je iminoskupina, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo -CH₂-CH₂-A],-, pričom A, je iminoskupina, atóm kyslíka alebo atóm síry;

R₃ má rovnaký význam ako R| a najmä znamená hydroxyskupinu a metoxyskupinu, alebo

R₂ a R₃ znamenajú spoločne -A₂ (CH₂)„A₂-, kde n je 1 až 3 a substituenty A₂ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry;

R₄ a R₅ sú buď

a) obidva atómy vodíka, alebo

b) jeden z R₄ a Rs znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylalkylová skupinu, alkenylová skupinu, arylalkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu alebo arylalkinylovú skupinu a ten druhý z R₄ a R₅ znamená

i) OR,,, kde Rs je atóm vodíka, nižšia (s 1 až 10 atómami uhlíka), prípadne rozvetvená, alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina, C₃ až C_lo substituovaná silylová skupina (napríklad trietylsilylová skupina, trimetylsilylová skupina, terc.butyldimetylsilylovä skupina alebo dimetylfenylsilylová skupina), C₂ až C_lo a -alkoxyalkylová skupina, napríklad tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, 2-metoxypropylová skupina, etoxyetylová skupina, fenoxymetylová skupina alebo 1-fenoxyetylová skupina;

ii) O-CS-NHRj (tiouretán), kde má R₆ význam uvedený v bode i);

iii) O-CO-NHR₇ s nasledujúcim významom:

iv) O-CO-HRs, kde má R_s význam uvedený v bode i), zvlášť ester so substituovaným vzorcom aminokyselín (obidva enantioméry), ako o

NH-VBoc

NH-t-Boc

v) NR₇R₇, kde obidva substituenty R₇ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, skupinu C,-C₄, prípadne rozvetvenú, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu alebo substituenty R₇ sú spoločne -(CH₂)„-, kde n je 3 až 5;

vi) NH-COR₆ (amid), kde má R<, význam uvedený v bode i);

vi i) S-R_ó, kde má Rf, význam uvedený v bode i);

viii) SO_nR₈, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R₈ je prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová alebo arylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka;

ix) R₄ znamená atóm vodíka a R₅ znamená hydroxyskupinu, kyanoskupinu, CO₂-alkylovú skupinu, CONR_aR_b, kde R_a znamená atóm vodíka, C_rC₆, pripadne rozvetvenú alebo cyklickú, substituovanú alkylovú skupinu a R_b znamená atóm vodíka, C -Q, prípadne rozvetvenú alebo substituovanú alkylovú skupinu, alebo R_a+R_b spoločne znamenajú -(CH₂)_n-, kde n znamená 2 až 6, alebo -(CH₂)_nE(CH₂)_n-, kde E znamená iminoskupinu, N-alkylovú skupinu, atóm kyslíka alebo atómu síry a n je 0 až 5, arylovú skupinu (fenylovú alebo naftylovú) alebo 6-ir heterocyklus.

x) R₄ a R₅ spoločne znamenajú karbonylovú skupinu (=0), hydrazonovú skupinu (= N-NH-R<„ =N-NR₉R_I0) alebo oximovú skupinu (=N-OR|₀), kde R₉ je atóm vodíka, nižšiu Cj-C₆, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylalkylkarbonyloxyskupina alebo skupina odvodená od sulfónovej kyseliny, akou je tosyIová skupina alebo mesylová skupina, a Rio je atóm vodíka, nižšia C_rC₆, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, alebo skupina odvodená od sulfónovej kyseliny, akou je tosylová skupina alebo mesylová skupina; xi) R4 a R₅ môžu byť spoločne substituentmi druhu kde Y_b Y₂ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo N-R₉, kde voľné valencie znamenajú v každom prípade atóm kyslíka a R₉ má význam uvedený v bode x);

Gi znamená -(CH₂)x-, kde x je 1 alebo 2;

G₂ znamená -(CH₂)_V-, kde y je 0 až 2;

G] a G₂ spoločne alebo oddelene znamenajú:

-C(RnRi₂)-, kde R_n a R|? sú atóm vodíka, hydroxyskupina, nižšia, pripadne rozvetvená alebo cyklická, pripadne substituovaná, alkylová skupina arylalkylová skupina, arylová skupina, alkyloxyskupina, arylalkyloxyskupina alebo aryloxyskupina, alebo spoločne tvoria alkylovú spiroskupinu (spirokruh s 3 až 7 atómami uhlíka;

Gi a G₂ spoločne znamenajú kde m znamená 1 až 7;

G, a G₂ znamenajú spoločne alebo oddelene -C(RhR_I2)-, kde Rj i a R₁₂ sú atóm vodíka, hydroxyskupina, nižšia, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová skupina arylalkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina alebo arylalkoxyskupina, alebo aryloxyskupina;

G, a G₂ znamenajú spoločne alkylovú spiroskupinu (spirokruh s 3 až 7 atómami uhlíka);

G₃ znamená -(CH₂)_Z-, kde z je 0 až 3, s tou podmienkou, že x+y+z sú spoločne aspoň 2 a nanajvýš 4 alebo kde G₃ znamená karbonylovú skupinu alebo tiokarbonylovú skupinu, -CH(OH)- alebo -C(OH)=;

W znamená:

a) CR|₃R_I4, kde R₁₃ znamená atóm vodíka a R₁₄ znamená -(CH₂)„NR₇R₇ alebo -CO-NR₇R₇, alebo COOR₇, kde n je 0 až 2 a R₇ má uvedený význam, alebo R₇ a R₇ tvoria kruh pomocou -(CH₂)„-, kde n je 3 až 5, kde substituenty R_r, a Ri₄ môžu byť zamenené;

b) W-fenylovú skupinu (pripadne substituovanú atómom fluóru, atómom brómu, atómom chlóru, C_rC₄alkylovou skupinou, CO₂alkylovou skupinou, kyanoskupinou, CONH₂alebo alkoxyskupinou), /V-tien-2-ylovú skupinu alebo A'-tien-3-ylovú skupinu alebo A-fur-2-ylovú skupinu, alebo N-fur-3-ylovú skupinu, alebo /V- 1,3,5-triazinylovú skupinu, kde môže byť triazínový radikál ďalej substituovaný atómom chlóru, OR_fl alebo NR₇R₇, pričom R₆ a R₇ majú uvedené významy;

c) jeden z nasledujúcich uvedených substituentov

T - CH alebo N U - CH alebo N CH alebo N NR*, O alebo S CH alebo N, kde J neznamená väzbu alebo -(CH₂)_n-, pričom n = 0 až 3, karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, atóm kyslíka, atóm síry, -SO- alebo SO₂, R„ má uvedený význam a kde Q je - (CH₂)_n-M*-(CH₂)_m, kde n = 0 až 4 a m = 0 až 4 a M* predstavuje alkinylovú skupinu, alkenylovú skupinu, disubstituovanú fenylovú skupinu, disubstituovanú tiofénovú skupinu, disubstituovanú furanovú skupinu, disubstituovanú pyrazínovú skupinu, disubstituovanú pyridazínovú skupinu, alebo spájaciu skupinu ďalej uvedených vzorcov, peptidovú spájaciu skupinu L alebo heterocyklickú spájaciu skupinu HS nasledujúcich vzorcov, o II______ n o

I cetracyklus alebo

P - CH alebo K

T b CR aleho N X - alebo S

Z - CH alebo N, v ktorých R_I5 znamená bočný reťazec D-, L-, D,L-aminokyselín alebo neprírodných aminokyselín, a v prípade n > 1 znamená R₁₅ v jednotlivých zvyškoch každý rovnaký alebo rozdielny bočný reťazec D-, L-, D,L-aminokyselín alebo neprírodných aminokyselín s tou podmienkou, že atóm dusíka je naviazaný okrem na Q v každom prípade aj na G₂ a G₃ všeobecného vzorca (I);

di) tricyklický substituent (Tr), ktorý je prípadne substituovaný v aspoň jednom mieste aspoň jedným heterocyklickým kruhom ako kruhovou zložkou a väzbovým miestom na atóme uhlíka toho istého anelovaného benzénového kru hu, ktorý je práve spojený spájacou skupinou Q a Q susediaci s atómom dusíka je spojené s G₂ a G₃ všeobecného vzorca (I), pričom Q má význam uvedený v bode c); alebo dii) cyklický uhľovodík nasledujúcich všeobecných vzor cov,

e) -NH-, -0-, -S-, -SO- alebo -SO₂-;

f) pričom, pokiaľ W znamená imínoskupinu, potom z v skupine G₃ znamená 0, 2 alebo 3 pod podmienkou, že z v skupine G₃ znamená 1, pokiaľ substituent R₁ znamená nižšiu alkylovú skupinu, akou je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina.
2. Deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (Π) kde D znamená N-H, N-alkylovú skupinu, N-acylovú skupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry a kde substituenty R₍ až R₅, G] až G₃ a W majú význam uvedený v nároku 1 pri všeobecnom vzorci (I).
3. Deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (III) kde X-R|₆ je substituent, v ktorom X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a R|₆ znamená atóm vodíka alebo nižšiu, pripadne rozvetvenú, prípadne substituovanú alkylovú alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, a kde substituenty R| až R₅, Gi až G₃ a W majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I).
4. Deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (IV) kde R|_S a R_l9 znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, v ktorom sú atómy uhlíka nesúce substituenty R|₈ a R]₉ spojené jednoduchou alebo dvojitou väzbou a kde substituenty Rj až R₅, Gj až O₃ majú význam uvedený v nároku ľ pre všeobecný vzorec (I), pričom W znamená CH alebo -NH.
5. Deriváty a analógy galantamínu podľa nároku 1, v ktorej je 6-n-hetcrocyklom imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a ich substituované varianty,

SK 285909 Β6 imidazolinylová skupina, tiazolinylová skupina alebo oxazolinylová skupina.
6. Deriváty a analógy galantamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R₅ má iný význam ako atóm vodíka a R4 znamená hydroxyskupinu.
7. Deriváty a analógy galantamínu podľa nároku 1, kde Y! znamená iminoskupinu a Y₂ znamená N-R₉ a kde sú R₄a R₅ spojené skupinou -(CH₂)_n- (n = 2,3 alebo 4).
8. Deriváty a analógy galantamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 7, kde je tricyklickým substituentom Tr kondenzovaný benzénový kruh všeobecného vzorca alebo alebo
9. Deriváty a analógy galantamínu podľa nároku 8, kde je kruhom A substituovaný benzénový kruh.
10. Deriváty a analógy galantamínu podľa nároku 8 alebo 9, kde je jedným z kruhov B a C prípadne substituovaný heterocyklický kruh a tým druhým je substituovaný kruh, ktorý môže v kruhu obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov.
11. Deriváty a analógy galantamínu podľa niektorého z nárokov 8 až 10, kde je benzénový kruh aspoň raz substituovaný, pričom týmito substituentmi sú atómy halogénov, ako atóm fluóru a atóm chlóru, halogén-Ci-CJalkylové skupiny, ako trifluórmetylová skupina, C_rC₃alkylové skupiny, ako metylová skupina, C|-C₃alkoxyskupiny, ako metoxyskupina, a hydroxyskupina, zvlášť atóm halogénu, akýmje atóm fluóru.
12. Deriváty a analógy galantamínu podľa niektorého z nárokov 8 až 11, kde je prípadne substituovaným heterocyklickým kruhom B alebo C 4-členný až 14-členný kruh, výhodne 5-členný až 7-členný kruh, zvlášť 5-členný až 7-členný nearomatický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteroatómy.
13. Deriváty a analógy galantamínu podľa nároku 12, kde je aspoň jedným heteroatómom heterocyklického kruhu (možné sú 1 až 3 heteroatómy) atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry.
14. Deriváty a analógy galantamínu podľa nároku 13, kde je heterocyklickým kruhom B alebo C pyridínový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidínový kruh, imidazolový kruh, furánový kruh, tiofénový kruh, pyrrolidínový kruh, piperidinový kruh, hexametyléniminový kruh, tetrahydrofuranový kruh, piperazínový kruh, morfolínový kruh alebo tiomorfolínový kruh.
15. Deriváty a analógy galantamínu podľa niektorého z nárokov 8 až 14, kde je 5-členným až 8-členným kruhom B alebo C 5-členný až 8-členný heterocyklický alebo alicyklický kruh, uhlíkový kruh, ktorý je aspoň raz substituovaný.
16. Deriváty a analógy galantamínu podľa nároku 15, kde je 5-členným až 8-členným uhľovodíkovým kruhom benzénový kruh alebo nasýtený alebo nenasýtený kruh, napríklad benzénový kruh, cyklopentánový kruh, cyklopenténový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklohexadiénový kruh, cykloheptánový kruh, cyklohepténový kruh a cykloheptadiénový kruh.
17. Deriváty a analógy galantamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 16, kde je tricyklickým substituentom Tr jedna zo skupín uvedených vzorcov.
18. Deriváty a analógy galantamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 17, kde je tricyklickým substituentom Tr jedna zo skupín uvedených vzorcov
19. Deriváty a analógy galantamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 18, kde je substituent Tr substituovaný aspoň jedným R_lf pričom R, má význam uvedený v nároku 1.
20. Deriváty a analógy galantamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 19, kde substituent W znamená atóm dusíka a/alebo substituent G! znamená -(CH₂)x-, kde sa x rovná 1 alebo 2, a G₂ znamená -(CH₂)_V-, kde sa y rovná 0 až 2, s tou podmienkou, že x + y spoločne znamenajú aspoň 2 a nanajvýš 4.
21. Spôsob výroby derivátov a analógov galantamínu podľa niektorého z nárokov laž20, vyznačujúci sa tým, že sa použije kombinatóma alebo paralelná technológia syntézy, pri ktorej sa základ molekuly imobilizuje funkčnou skupinou, linkerom, na pevnej fáze, uskutoční sa syntéza cieľovej zlúčeniny a potom sa cieľová zlúčenina od pevnej fázy oddelí.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa základná molekula imobilizuje na pevnej fáze cez stredový uhlík, stredový dusík alebo stredový kyslík.
23. Spôsob podľa nároku 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa ako funkčná skupina, linker, použije -X(CH₂)„CO, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, atóm síry, NH, -X(CH₂)„OCO, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, atóm síry, NH, -XC₆H₄CH₂-, kde X = CH_2> CO, atóm kyslíka, atóm síry, NH, THP, -X(CH₂)_nSi(alkyl)₂.
24. Spôsob podľa nároku 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa ako funkčná skupina, linker, použije -X(CH₂)_nCO, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, NH, SO₀.₂, -X(CH₂)_nCS, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, NH, SO₀.₂, -X(CH₂)_nJCO, kde X = CH₂, CO, atóm kyslíka, NH, SO₀.₂; J=NH, atóm kyslíka, atóm síry, -XC₆H₄CH₂-, kde X=CH₂, atóm kyslíka, atóm síry.
25. Spôsob podľa nároku 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa ako funkčná skupina, linker, použije -(CH₂)_nSi(alkyl)₂, -C₆H₄Si(alkyl)₂, -(CH₂)_nSn (alkyl)₂, -C₆H₄Sn(alkyl)₂, -(CH₂)„S, -C₆H₄S.
26. Derivát a analóg galantamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, (II) podľa nároku 2, (III) podľa nároku 3 alebo (IV) podľa nároku 4 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo.
27. Derivát a analóg galantamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, (II) podľa nároku 2, (III) podľa nároku 3 alebo (IV) podľa nároku 4 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo na

a) liečenie Alzheimcrovej choroby;

b) liečenie Parkinsonovej choroby;

c) liečenie Huntingtonovej choroby, Chorey;

d) liečenie roztrúsenej sklerózy;

e) liečenie amyotrofhej laterálnej sklerózy;

f) liečenie epilepsie;

g) liečenie následkov záchvatu mŕtvice;

h) liečenie následkov lebečných a mozgových tráum·,

i) liečenie a profylaxiu následkov nedostatku difúzie kyslíka a nutričného deficitu v mozgu, ktoré boli pozorované po hypoxii, anoxii, asfyxii, zástave srdca, otrave, ako aj pri komplikáciách pri ťažkých pôrodoch cicavcov alebo pri narkóze;

j) zvlášť tiež na profylaktické liečenie apoptotických degenerácii neurónov, ktoré sa poškodzujú pripadne boli poškodené lokálnou rádioterapiou alebo chemoterapiou mozgových tumorov;

k) liečenie bakteriálnej meningitídy;

l) liečenie ochorenia s apoptotickým komponentom, zvlášť pri nástupe amyloidnej degenerácie buniek;

m) liečenie diabetes mellitus, zvlášť, keď ochorenie pokračuje amyloidnou degeneráciou bunkových ostrovčekov;

n) na zosilnenie svalovej energie a

c) na posilnenie vytrvalosti pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou.
28. Použitie aspoň jedného z derivátov a analógov galantamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, (II) podľa nároku 2, (III) podľa nároku 3 alebo (IV) podľa nároku 4 alebo ich farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na

a) liečenie Alzheimerovej choroby,

b) liečenie Parkinsonovej choroby,

c) liečenie Huntingtonovej choroby, Chorey,

d) liečenie roztrúsenej sklerózy,

e) liečenie amyotrofnej laterálnej sklerózy,

f) liečenie epilepsie,

g) liečenie následkov záchvatu mŕtvice,

h) liečenie následkov lebečných a mozgových tráum,

i) liečenie a profylaxiu následkov nedostatku difúzie kyslíka a živín v mozgu, ktorc boli pozorované po hypoxii, anoxii, asfyxii, zástave srdca, otrave, ako atóm jódu, pri komplikáciách pri ťažkých pôrodoch cicavcov alebo pri narkóze,

j) zvlášť tiež na profylaktické liečenie apoptotických degenerácií neurónov, ktoré sa poškodzujú prípadne boli poškodené lokálnou rádioterapiou alebo chemoterapiou mozgových tumorov;

k) liečenie bakteriálnej meningitídy;

l) liečenie ochorenia s apoptotickým komponentom, zvlášť pri nástupe amyloidnej degenerácie buniek;

m) liečenie diabetes mellitus, zvlášť, keď ochorenie pokračuje amyloidnou degeneráciou bunkových ostrovčekov;

n) na zosilnenie svalovej energie a

o) na posilnenie vytrvalosti pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou.
29. Spôsob výroby liečiva, pri ktorom sa zmieša aspoň jeden z derivátov a analógov galantamínu všeobecných vzorcov (I), (II), (III) alebo (IV) s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou.
30. Spôsob separácie (+) a (-) izomérov racemických derivátov a analógov galantamínu všeobecných vzorcov (1), (II), (III) alebo (IV), najmä racemického (6R)-3-metoxy-5,6,9, í 0,11,12-hexahydro-4-a-H- [ 1 ]-benzofuro-[3a,3,2ef][2]-benzazepin-6-olu, norgalantamínu, zo zmesi izomérov, vyznačujúci sa tým, že sa použije spôsob frakčnej kryštalizácie využívajúci chirálnu kyselinu.
31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že sa zmes izomérov rozpusti alebo suspenduje v rozpúšťadle, takto získaný roztok alebo suspenzia sa pridá do chirálnej kyseliny a nasledovne naočkuje zárodkóvými kryštálmi soli získanej z (-) izoméru, resp. z (+) izoméru požadovanej zlúčeniny a (+) chirálnej, resp. (-)chirálnej kyseliny, prebehne kryštalizácia a vytvorené kryštály sa separujú a na záver sa (+)izomér, resp. (-)izomér požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (Π), (III) alebo (IV) izoluje extrakciou kryštálov organickým rozpúšťadlom po jeho pridaní spoločne s NH₄OH.
32. Spôsob podľa nároku 30 alebo 31, vyznačujúci sa tým, že sa ako chirálna kyselina použije kyselina zvolená z množiny pozostávajúcej z kyseliny (+)vínnej alebo kyseliny (-)vínnej substituovanej kyseliny vínnej alebo kyseliny (+) alebo (-) O,O-di-p-toluylvínnej.
33. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 32, vyznačujúci sa tým, že sa zmes izomérov rozpustí alebo suspenduje v 3-násobnom až 50-násobnom množstve rozpúšťadla zvoleného z množiny pozostávajúcej z vody, metanolu, etanolu, propanolu, izopropanolu a acetónu alebo zmesi aspoň dvoch zmienených rozpúšťadiel.
34. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 33, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo na extrakciu použije rozpúšťadlo zvolené z množiny pozostávajúcej z chloroformu, metylénchloridu, etylacetátu, butylacetátu, dietyléteru, tcrc.butylmetyléteru, dibutyléteru, petroléteru, xylénu, benzénu alebo toluénu.
35. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 34, vyznačujúci sa tým, že sa požadovaný izomér izoluje oddestilovaním rozpúšťadla.