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CN105007731A - 干粉吸入器及使用方法 - Google Patents

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CN105007731A
CN105007731A CN201380073320.3A CN201380073320A CN105007731A CN 105007731 A CN105007731 A CN 105007731A CN 201380073320 A CN201380073320 A CN 201380073320A CN 105007731 A CN105007731 A CN 105007731A
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Otitopic Inc
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Abstract

提供了用于降低血栓栓塞事件的风险的方法以及相关的药物递送系统。在一些实施方式中，使用干粉吸入器向患者提供一定剂量的粉末形式的乙酰水杨酸。所述剂量可以有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。用于该方法的干粉吸入器可具有吸嘴、用于接收所述剂量的乙酰水杨酸的储存器以及用于使所述剂量的乙酰水杨酸可通过吸嘴被患者吸入的驱动件。

Description

干粉吸入器及使用方法
技术领域
本发明技术通常涉及用于递送物质的装置和方法，例如通过吸入递送药物至肺部用于治疗疾病的装置和方法。
发明内容
本文所公开的至少一个实施方式的一个方面包括认识到需要用于递送药物以治疗疾病的改良的装置和方法，其所利用的剂量有效地降低了患者的血栓栓塞事件(thromboembolic event)的风险，比传统剂量低，且使用更直接的递送机制施用于全身血流。
血栓栓塞症状和事件
血栓栓塞事件如心肌梗塞(myocardial infarction)、深静脉血栓形成(deepvenous thrombosis)、肺栓塞(pulmonary embolism)、血栓性中风(thromboticstroke)等，可呈现某些症状，所述症状允许患者或临床医生对该事件提供初始疗法或治疗。在某些情况下，可以口服施用81mg、低剂量或婴儿阿司匹林或常规阿司匹林(330mg)以对患者提供初始治疗。
根据本文所公开的一些实施方式，认识到这种治疗可能不能如提供足够的治疗效果所必需的那样快速地起作用，并因此可能导致不太优选的结果。因此，在一些实施方式中，公开了一种药物递送系统和相关的方法，其提供了加速的且更有效的用于减少血栓栓塞事件的风险和/或为血栓栓塞事件提供治疗的途径和治疗。例如，一些实施方式提供了通过吸入(如通过干粉吸入器(“DPI”)或计量吸入器(“MDI”))施用非甾体类抗炎药(“NSAID”)的系统和方法。
药物递送机制
可以以不同方式口服施用药物，如液体、胶囊、片剂或咀嚼片剂。口服途径是最常用的，这是因为其是最方便、最安全且最便宜的。然而，由于药物通常通过消化道的方式，口服药物递送具有局限性。
例如，当口服施用药物时，其在口、胃和小肠中被吸收。在药物进入血流之前，其必须穿过肠壁并到达肝脏。在穿过肠壁和肝脏的同时，药物被代谢，这可降低实际到达血流的药物量。药物的代谢降低了药物的生物利用度，这经常被称为“首过效应”。通常通过在肝脏和肠壁中的吸收以及胃肠道腔酶、肠壁酶、细菌酶和肝(肝脏)酶来确定首过效应过程中损失的药物部分。
通常，阿司匹林的首过效应显著降低了所施用的剂量的生物利用度。例如，由于胃中的酸性条件，阿司匹林被胃和小肠上段吸收。被吸收后，阿司匹林被代谢成乙酸和水杨酸盐。口服时，由于首过效应，通常仅有约三分之一至三分之二剂量的阿司匹林是生物可利用的。
例如，在Iwamoto K.,GASTROINTESTINAL AND HEPATIC FIRST-PASSMETABOLISM OF ASPIRIN IN RATS,J Pharm Pharmacol.1982Mar；34(3),pp.176-80(其通过引用以整体并入本文)中，研究考查了4个男性受试者在口服650mg溶液后阿司匹林的吸收。如研究报告中所陈述的：“吸收过程似乎遵循一级动力学，受试者之间的半衰期范围为4.5至16.0分钟。静脉途径和口服途径后的阿斯匹林血浆浓度-时间曲线下面积的比较表明，仅有68％的剂量完整地到达外周循环。”
申请人已确定，即便是通过吸入施用的药物也经历首过效应。对于通过吸入的药物施用而言，较小的颗粒经由鼻途径向下行进至嗓门(气管)并进入肺部。颗粒的尺寸可以决定治疗的整体疗效。一旦进入肺部内部，这些颗粒被吸收到血流中。
极少的药物通过吸入施用，这是因为吸入药物的剂量以及递送时间常常难以测量。通常，使用这一方法来施用特异性作用于肺部的药物，如在计量容器中的气雾化抗哮喘药物，以及施用气体用于全身麻醉。
阿司匹林的药代动力学
阿司匹林是水杨酸的乙酰化形式，并且阿司匹林中的活性化学物质被称为乙酰水杨酸(ASA)。数百万人使用阿司匹林，获得了理想的效果，而且许多人经常每天使用婴儿阿司匹林。阿司匹林的主要作用是损伤环氧酶(具体地是COX1和COX2酶)的功能。
通过抑制COX1，阿司匹林能不可逆地抑制血小板凝集，从而降低血液凝块的风险。此外，COX2酶的损伤可以通过抑制前列腺素和血栓素来降低体内炎症、僵硬和疼痛。如此，心脏病发作、中风的高风险个体或患有炎症的个体经常服用阿司匹林以解决这些病况的症状和影响。如上所述的，阿司匹林可有效地减少此类心肌事件的可能性，并采用与婴儿阿司匹林一样小的剂量来减少疼痛和炎症。然而，至少部分由于其对COX1的抑制，阿司匹林可以增加出血的风险并造成器官如胃和肠的损伤，这可能是疼痛的。
干粉吸入器技术
如上所述，口服递送阿司匹林可产生损伤胃壁的风险，导致疼痛、消化不良和高出血风险。此外，根据本文所公开的实施方式的至少一个方面，认识到，在可能牵涉或导致血栓栓塞事件的紧急情况下，常常难以口服施用药物。例如，患者可能正经历呕吐或因其它情况而无法口服药物。此外，药物的口服施用可能是不理想的，因为药物不能立即到达全身血流，因而延迟药物的重要作用。即便如此，由于肝脏和肠中的首过效应，到达全身循环的药物的量比所施用的量少得多。因此，根据本文所公开的各种实施方式的多个方面，认识到，一种可替代的施用途径可以避免这些不想要的副作用。
本文所公开的各种实施方式反映了新的认识，即在紧急情况的早期阶段通过吸入递送药物可对某些医学病况提供一种快速作用、有效的初步治疗形式。例如，在一些实施方式中，一旦受到严重血栓栓塞事件的症状的困扰，患者可以通过DPI施用治疗量的NSAID。NSAID可以解决与该医学病况相关的问题或为该医学病况提供初始治疗。
然而，药物的干粉吸入通常受到咳嗽的限制，使剂量小于一毫克。最近在颗粒工程中的发展，尤其是PulmoSphereTM技术的发展，已能在单次动作中递送较大量的待递送干粉到肺部。参见David E.Geller,M.D.等人,DEVELOPMENT OF AN INHALED DRY-POWDER FORMULATION OFTOBRAMYCIN USING PULMOSPHERETMTECHNOLOGY,J Aerosol MedPulm Drug Deliv.2011August；24(4),pp.175-82，其通过引用以整体并入本文。在此公开文献中，经由PulmoSpheresTM有效递送了剂量为112mg的妥布霉素(tobramycin)(在四个胶囊中)。
根据一些实施方式，认识到，身体包括各种限制吸入药物的疗效的颗粒过滤器。例如，口咽倾向于阻止直径大于5μm的颗粒通过。然而，为了到达肺泡，颗粒必须具有约1μm至约5μm的尺寸。因此，本文的一些实施方式公开了可吸入阿司匹林的制备和用途，其使用类似于PulmoSpheresTM的技术，以产生中值几何直径为约1μm至约5μm、并且在一些实施方式中为约1.7μm至约2.7μm的颗粒。
尚无能替代NSAID的传统日常使用(如婴儿阿司匹林)或NSAID的紧急使用作为血栓栓塞事件症状的预防性治疗的阿司匹林经由干粉吸入器的单次剂量使用。因此，本文所公开的一些实施方式提供了用于通过干粉吸入以小于婴儿阿司匹林剂量的量(例如，小于81mg)施用NSAID的方法。
因此，在一些实施方式中，可以提供用于治疗疾病(例如通过降低血栓栓塞事件的风险)的方法，其包括通过DPI或MDI施用NSAID，如水杨酸盐。例如，该方法可包括通过DPI或MDI施用乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于25mg的乙酰水杨酸。进一步地，所施用的剂量可以是小于20mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于15mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量也可以是小于12mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于10mg的乙酰水杨酸。此外，所施用的剂量可以是小于8mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于5mg的乙酰水杨酸。在一些实施方式中，所施用的剂量可以是小于2mg的乙酰水杨酸。
例如，根据一些实施方式，剂量可以是约2mg至约30mg的乙酰水杨酸。在一些实施方式中，剂量可以是约4mg至约25mg的乙酰水杨酸。剂量可以是约6mg至约20mg的乙酰水杨酸。进一步地，在一些实施方式中，剂量可以是约8mg至约15mg的乙酰水杨酸。进一步地，在一些实施方式中，剂量可以是约10mg至约13mg的乙酰水杨酸。例如，在一些实施方式中，剂量可以是约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg的乙酰水杨酸。
此外，乙酰水杨酸的剂量可以是小于约80mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约1mg至约75mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约2mg至约60mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约5mg至约40mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约10mg至约30mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约12mg至约25mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约15mg至约20mg。
根据一些实施方式，相比于81mg至约325mg的典型剂量，此类剂量可以提供生物等效剂量，同时显示出极少的负面副作用。
因此，在一些实施方式中，可以通过DPI或MDI，以比阿司匹林的传统口服剂量少得多的单次剂量施用NSAID(如阿斯匹林)，所述单剂量可以提供生物等效当量的治疗，同时倾向于避免与一些NSAID如阿司匹林相关的负面副作用。进一步地，还提供了施用此类治疗的系统。
DPI或MDI可具有吸嘴和驱动件，用于使NSAID可被患者吸入以降低血栓栓塞事件的风险。
例如，根据一些实施方式，提供了降低血栓栓塞事件风险的方法，该方法可包括通过干粉吸入器施用一定剂量的非甾体类抗炎药。所述剂量可以有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。干粉吸入器可具有吸嘴和驱动件，用于使所述剂量的非甾体类抗炎药可被患者吸入以降低血栓栓塞事件的风险。
根据一些实施方式，还提供了一种例如通过降低血栓栓塞事件的风险来治疗疾病的药物递送系统。所述系统可包含一定剂量的粉末形式的非甾体类抗炎药。所述剂量可以有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。所述系统还可以包含干粉吸入器。干粉吸入器可具有吸嘴、用于接收所述剂量的非甾体类抗炎药的储存器以及用于使所述剂量的非甾体类抗炎药可通过吸嘴被患者吸入的驱动件。
在一些实施方式中，血栓栓塞事件包括心肌梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞或血栓性中风中的至少一种。可以施用所述剂量的非甾体类抗炎药作为响应于血栓栓塞事件症状的初步治疗。非甾体类抗炎药可以包括阿司匹林。进一步地，可以以单次剂量施用所述剂量的非甾体类抗炎药。
本发明技术的其它特征和优点将在下面的描述中进行阐述，并且根据所述描述，部分是显然的，或者可以通过实践本发明技术而获悉。通过在书面说明书和权利要求以及附图中特别指出的结构将认识并了解到本发明技术的优点。
可以理解，前述的一般性描述和以下的详细描述都是示例性和说明性的，并且旨在提供所要求保护的本发明技术的进一步说明。
附图简述
所包括的附图用于提供对本发明技术的进一步理解，并被并入本说明书且构成本说明书的一部分，这些附图举例说明本发明技术的各方面，并且和说明书一起用于解释说明本发明技术的原理。
图1是根据本文所公开的方法和系统的一些实施方案，患者使用干粉吸入器的示意图。
图2A-F示出了根据一些实施方式，干粉吸入器的用法和配置。
发明详述
在以下的详细描述中，陈述了许多具体的细节以提供对本发明技术的全面理解。但是，对本领域普通技术人员显而易见的是，在缺少这些具体细节中的一些细节的情况下仍可以实践本发明技术。在其它实例中，未详细示出公知的结构和技术以免模糊本发明技术。
短语如“一个方面”并不意味着此方面对于本发明技术是必不可少的或此方面适用于本发明技术的所有配置。涉及一个方面的公开内容可以适用于所有配置，或一种或多种配置。一个方面可以提供公开内容的一个或多个实例。短语如“一个方面”可以是指一个或多个方面，反之亦然。短语如“一个实施方式”并不意味着此实施方式对于本发明技术是必不可少的或此实施方式适用于本发明技术的所有配置。涉及一个实施方式的公开内容可以适用于所有实施方式，或一个或多个实施方式。一个实施方式可以提供公开内容的一个或多个实例。短语如“一个实施方式”可以是指一个或多个实施方式，反之亦然。短语如“一种配置”并不意味着此配置对于本发明技术是必不可少的或此配置适用于本发明技术的所有配置。涉及一种配置的公开内容可以适用于所有配置，或一种或多种配置。一种配置可以提供公开内容的一个或多个实例。短语如“一种配置”可以是指一种或多种配置，反之亦然。
如上所讨论，尽管NSAID(如阿司匹林)可提供各种有益效果并有助于减少血栓栓塞事件的可能性，但其使用可能仍存在一些缺点。另外，在临床环境中NSAID(如阿司匹林)的使用在传统上局限于口服施用。由于肠和肝脏中的首过效应，口服施用阿司匹林，例如可导致约2/3的口服剂量损失或失活。虽然三分之一的剂量到达全身血流并提供期望的作用，但由全剂量所产生的负面副作用常常阻止患者定期或日常使用阿司匹林。
此外，在许多情况下，如在紧急情况下，口服施用NSAID(如阿司匹林)可能是不恰当的，这是因为其可能需要太长的时间而不是有效的。根据本文所公开的一些实施方式的至少一个方面，认识到，可以实施一种可替代的施用方法和系统，其利用较低的剂量并提供更直接的递送到全身血流的机制。因此，本文所公开的一些实施方式允许定期地和在紧急情况下达到NSAID(如阿斯匹林)的有益效果，同时最大限度地减少以前的与NSAID的使用相关的缺点。
多项研究已确定，阿司匹林对降低心肌梗塞的风险具有显著效果。然而，这些研究对于中风、肺栓塞或深静脉血栓形成示出了不确定的数据。这些研究使用了325mg的阿司匹林剂量，然而，这些研究都是基于他们关于口服施用阿司匹林的发现并且没有建议DPI或MDI途径，而DPI或MDI途径在本文所公开的一些实施方式中提供了。此外，施用阿司匹林具有负面副作用，如使主要的胃肠道和颅外出血显著增加了超过50％。这导致一些人认为，对于预防性治疗而言，阿司匹林具有不确定的净值。
进一步的研究已经测试了在低剂量如婴儿阿司匹林的剂量(即81mg)下是否可以获得阿司匹林的益处。瑞典阿司匹林低剂量试验(SALT)发现，低剂量(75mg/天)的阿司匹林显著降低了患有脑血管缺血事件的患者的中风或死亡风险。不过，该研究也报道了胃肠道副作用，其包括显著过量的出血发作。丹麦研究发现，患者按50mg/天接受阿司匹林作为抗血栓剂，获得了令人满意的血小板抑制作用，而其余患者需要超过50mg/天的剂量。此外，荷兰TIA研究得出如下结论：任何超过每天30mg的剂量下的阿司匹林防止13％的血管事件，且需要更为有效的药物。然而，没有提供关于通过DPI或MDI以非常低的剂量施用阿司匹林的研究或教导。
此外，申请人注意到，虽然已经开发了阿司匹林的吸入干粉制剂，报道已指出，此制剂无临床可行性，这是因为经由肺部递送干粉难以满足阿司匹林的高剂量需求(约80mg/天用于低剂量预防冠状动脉事件和中风，至少300mg/天用于疼痛或发热缓解)。
此外，这些报告认识到，不能避免干粉对肺部的不良作用如咳嗽，除非在单次呼吸中剂量小于十分之几毫克。因此，现有的教导表明，使用DPI将不可能满足较高剂量的阿斯匹林的需求。最后，一些研究教导，相比于口服，通过吸入递送阿司匹林时，在哮喘患者中阿司匹林不耐受的发生率更高。
在另一项研究中，作者注意到，使用纳米颗粒药物进行干粉吸入器(DPI)递送并不简单。由于它们的小尺寸，直接吸入纳米颗粒药物是不可行的。纳米尺寸导致纳米颗粒药物主要从肺中被呼出，而没有发生任何的沉积。此外，小尺寸会产生严重的聚集问题，这使得其对于DPI递送而言物理操作困难。因此，已开发了“大的中空载体颗粒”的纳米颗粒药物用于一些药物的肺部递送。参见Hadinoto等人，Drug Release Study Of Large Hollow NanoparticulateAggregates Carrier Particles For Pulmonary Delivery,International Journal ofPharmaceutics 341(2007)195-20，其通过引用以整体并入本文。
在Hadinoto的研究中，作者使用阿司匹林作为“低水溶性”药物的模型。作者承认，“对于阿司匹林，纳米颗粒聚合物递送方法不是最合适的递送方法，由于阿司匹林的高剂量需求(约300mg/天)”，总体上来说，该研究的目的是识别在大的中空纳米颗粒聚集体制剂中的关键面。参见同上。
在本文所公开的本发明的一些实施方式中，提供了用于治疗疾病的方法和系统，例如通过经DPI或MDI施用非常低的量的NSAID(如低剂量的阿司匹林)来降低血栓栓塞事件的风险。剂量可以比婴儿阿司匹林的剂量少得多(例如，小于81mg)。所施用的剂量可以是小于25mg的乙酰水杨酸。进一步地，所施用的剂量可以是小于20mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于15mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量也可以是小于12mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于10mg的乙酰水杨酸。此外，所施用的剂量可以是小于8mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于5mg的乙酰水杨酸。在一些实施方式中，所施用的剂量可以小于2mg的乙酰水杨酸。
例如，根据一些实施方式，剂量可以是约2mg至约30mg。在一些实施方式中，剂量可以是约4mg至约25mg的乙酰水杨酸。剂量可以是约6mg至约20mg的乙酰水杨酸。进一步地，在一些实施方式中，剂量可以是约8mg至约15mg的乙酰水杨酸。进一步地，在一些实施方式中，剂量可以是约10mg至约13mg的乙酰水杨酸。例如，在一些实施方式中，剂量可以是约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg的乙酰水杨酸。
此外，乙酰水杨酸的剂量可以是小于约80mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约1mg至约75mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约2mg至约60mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约5mg至约40mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约10mg至约30mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约12mg至约25mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约15mg至约20mg。
当与81mg至约325mg的典型剂量相比较时，这样的剂量可以提供生物等效剂量，同时显示极少的负面副作用。
参考图1，在干粉吸入技术中，患者可以使用干粉吸入器10来吸入药物(如NSAID)的粉末制剂。剂量能有效降低患者的血栓栓塞事件的风险。一些实施方式的一个方面是认识到，由于肺是高效的过滤器，其通常只允许尺寸小于5μm的颗粒。例如，在药物进入主干支气管20之后，药物进入每个肺22、24。然后药物可以通过支气管树26、28直至到达肺22、24中的个体肺泡30，其在每个肺中的数量是极其众多的，如下所讨论的。因此，干粉吸入器10可以允许患者自行施用一定剂量的具有约1μm至约5μm的尺寸的颗粒。在一些实施方式中，颗粒尺寸可以是约2μm至约4μm。
根据一些实施方式，可以使用各种类型的吸入器以使用DPI或MDI递送系统提供药物。所施用的剂量可有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。
例如，干粉吸入器10可以包括吸嘴、用于接收NSAID的储存器和用于使NSAID可通过吸嘴被患者吸入的驱动件。
例如，图2A-2F示出了具有吸嘴102和药物隔室104的DPI递送装置100。药物隔室104可被插入到吸入器的体腔110中。
例如，如图2B所示，药物隔室104可被插入到体腔110中至装载位置120，用于贮存目的。然而，药物隔室104也可以移动到第一位置122，如图2C所示，其中药物隔室104的第一容器140对准吸嘴气道142。在此第一位置122，第一容器140中所包含的药物可以通过吸嘴气道142递送以被患者吸入，如图2D所示。
此外，如图2E所示，药物隔室104可以移动到第二位置124，其中第二容器144对准吸嘴气道142。在此位置，第二容器144中所包含的药物可以被患者吸入，如图2F所示。
在一些实施方式中，可以在各种方法和系统中使用NSAID。在一些实施方式中，NSAID可以包括具有抗血小板作用的水杨酸盐，即水杨酸的盐和酯。此外，NSAID也可以包括一种或多种下列物质：
在本文所公开的一些方法或系统中，还可以使用其它替代物来代替NSAID。此类替代物包括如Plavix(波立维)(氯匹多瑞(clopidogrel))、COX-2抑制剂、其它补救物如Nattokmase(一种酶(EC 3.4.21.62，从被称为纳豆的日本食物中提取并纯化的)。此外，在一些实施方式中，也可以使用其它的提供不同有益效果(如有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险)的药物。因此，方法和系统的讨论应普遍适用于这些各种替代物，虽然用于讨论的目的，本发明通常是指阿司匹林。根据一些实施方式，可以预期，涉及阿司匹林的方法、效果、药代动力学数据和其它考虑可以同样适用于其它NSAID。
通过本文所公开的一些实施方式，申请人已克服了现有教导所承认的挑战。特别地，申请人已经认识到，当药物被吸入到肺中，药物可以朝肺泡扩散。虽然肺泡主要用于交换二氧化碳和氧气，肺泡也产生酶。因此，所吸入的物质如病原体、药物或其它化学物质可以在肺泡被处理。
肺泡包含弹性纤维和毛细管的网络，类似于在其外表面上的编织球体。毛细管的作用是经由肺动脉和肺静脉向肺部携带贫氧血液并携带富氧血液离开肺部。每个肺泡的内部包含薄的组织，其被称为肺泡内衬或上皮。肺泡上皮由2种不同类型的细胞(被称为扁平I型和II型)构成。扁平I型细胞覆盖了上皮的大部分表面积且间隔紧密，仅允许小分子(如氧气和二氧化碳)从其间通过。II型肺泡细胞有助于产生在气体交换中用到的肺表面活性物质。进一步地，肺泡上皮还包含巨噬细胞，其协助处理细颗粒外来物质如灰尘、焦油和病原体。尽管肺泡尺寸微小(仅约250μm)，但因为成人可以拥有2亿至4亿之间的肺泡，肺泡的呼吸表面积可以为约1,400至约1600平方英尺。
根据本文所公开的一些实施方式，通过肺毛细血管和上皮来吸收经DPI或MDI施用的NSAID，可以提供立即有效的治疗，以解决血栓栓塞事件的症状。一些实施方式的新认识之一是，通过经干粉吸入器施用可避免经口服施用NSAID(如阿斯匹林)所产生的大量首过效应。此外，迄今为止，还没有关于NSAID(如阿司匹林)的干粉递送的药代动力学以及当药物遇到肺毛细血管的内皮组织时的可能的药物代谢或失活的教导或建议。
通过DPI或MDI递送NSAID是复杂且不可预测的技术领域，其尚未向本领域技术人员提供直接的或预期的结果。因此，技术人员没有理由认为，现有系统或治疗方法的组合可以产生本文所公开的实施方式。例如，本文的一些实施方式认识到预料不到的结果：当药物穿过肺动脉和肺泡的内皮，首过效应被最小化并导致与其它的药物递送途径相比低得多的药物活化率。
肺毛细血管的内皮作为屏障，选择性地允许物质从血流中离开或进入血流。可以预期，阿司匹林会在肺毛细血管(其衬有内皮细胞)中失活。内皮细胞有非常强的代谢活性。因此，技术人员可以预期，阿司匹林将被肺毛细血管的内皮失活。然而，根据本文所公开的一些实施方式，可以预期，当粉末状药物遇到内皮，相比于肠和肝脏所提供的代谢，内皮细胞能代谢或活化的粉末状药物部分少得多。例如，在胃中被转化成水杨酸之后，多达80％的水杨酸在肝脏中被代谢。因此，对全身血流而言只有少量的水杨酸是生物可利用的。
然而，可以预期，对于全身血流而言，由吸入的阿司匹林粉末代谢的绝大多数水杨酸是生物可利用的。因此，可以通过干粉吸入提供比婴儿阿司匹林的剂量少得多的剂量(例如，小于81mg)。这可以提供低得多的剂量，同时提供生物等效剂量。
进一步地，根据一些实施方式的一个方面，可以预期，在肺毛细血管的内皮中可以经历类似的首过效应。因此，对于提供与口服施用的婴儿阿司匹林生物等效的吸入剂量而言，所吸入的剂量应考虑通过肺毛细血管的内皮的一些首过效应经历。
根据一些实施方式，通过肺毛细血管的内皮的首过效应可以是最小的，其对吸入的剂量提供极少的整体影响。
然而，还可以预期，在一些实施方式中，通过肺毛细血管的内皮的首过效应可以完全忽略不计。因此，不需要调整吸入的剂量的量来补偿通过肺毛细血管的首过效应。
因此，一些实施方式认识到如下预料不到的结果：甚至极低剂量的阿司匹林(和可能的其它NSAID)可以提供显著的治疗效果，而同时提供最小的或无关紧要的副作用。例如，低至1mg、2mg、3mg、4mg或5mg的乙酰水杨酸剂量可有效地降低血栓栓塞事件的风险。因此，根据一些实施方式，在显著较低的剂量下，净益处显著增加。鉴于体内药物相互作用的复杂性和不可预测性、药物递送途径和微观药物结构，这些结果和成果是预料不到的。最后，没有教导或其它现有参考文献公开了使用DPI或MDI药物递送机制和微观NSAID达到治疗上有益的结果，并同时基本上避免了任何负面副作用的系统或方法。
根据一些实施方式，干粉施用NSAID如水杨酸盐如乙酰水杨酸可以包括如上讨论的具有约1μm至约5μm的尺寸的颗粒。颗粒可以是高度多孔的并且显示海绵样形态或是载体颗粒的组分。颗粒也可以显示类似球体的形状，藉此，所述形状和多孔表面可用于减少颗粒之间的接触面积，从而导致较少的颗粒附聚和更有效地分布于整个肺部。干粉技术如PulmoSphereTM可以在本文所公开的方法和系统的实施方式中实施。
提供前面的描述以使本领域技术人员能够实施本文所述的各种配置。虽然已经参考各种附图和配置具体描述了本发明技术，应当理解，这些仅用于举例说明的目的而不应被视为限制本发明技术的范围。
可以有许多其它方式实施本发明技术。本文所述的各种功能和元件可进行与所示出的那些不同的分割而不脱离本发明技术的范围。对这些配置的各种修改方案对本领域技术人员而言是显而易见的，并且本文所限定的一般原理可适用于其它配置。因此，本领域技术人员可对本发明技术进行许多变化和修改，而不脱离本发明技术的范围。
可以理解，在所公开的方法中的具体步骤顺序或层次是示例性方法的举例说明。基于设计偏好，应理解的是，在方法中的具体顺序或步骤层次可以被重排。一些步骤可以同时进行。所附的方法权利要求以样本顺序呈现出各种步骤中的要素，但并不意味着限定于所呈现的具体顺序或层次。
如本文所用，在一系列项目(采用术语“和”或“或”以分开任一项目)之前的短语“至少一个”是修饰作为整体的列表，而不是列表中的每个成员(即，每个项目)。短语“至少一个”并不要求选择所列出的每个项目中的至少一个；而是该短语允许包括任一项目中的至少一个、和/或项目的任意组合中的至少一个、和/或每个项目中的至少一个的含义。以举例的方式，短语“A、B和C中的至少一个”或“A、B或C中的至少一个”各自是指仅有A、仅有B或仅有C；A、B和C的任意组合；和/或A、B和C中的每一个的至少一个。
在本发明中所使用的术语如“顶部”、“底部”、“前”、“后”等应被理解为是指任意的参照系，而不是普通重力参照系。因此，顶表面、底表面、前表面和后表面可以在重力参照系中向上延伸、向下延伸、对角线延伸或水平延伸。
此外，在说明书或权利要求书中使用术语“包括”、“具有”等的程度上，此类术语预期是包括性的，以类似于术语“包含”的方式，如“包含”在权利要求中用作过渡词时所解读的那样。
本文所使用的词语“示例性”是指“用作示例、实例或举例说明”。本文描述为“示例性”的任何实施方式不一定被解释为相对于其它实施方式是优选的或有利的。
除非具体声明，单数形式提及的要素并不旨在意指“一个且仅有一个”，而是意指“一个或多个”。男性代词(例如，他的)包括女性和中性(例如，她的和它的)，反之亦然。术语“一些”是指一个或多个。加下划线的和/或用斜体字的标题和小标题仅出于方便的目的使用，不限制本发明技术，并且不涉及与本发明技术的描述的解释相关。整个公开内容中描述的各种配置的要素的结构和功能等同方案，无论其是已知的还是后来被本领域技术人员获知的，均通过引用明确并入本文并旨在被本发明技术所涵盖。此外，本文所公开的任何内容都不意图奉献给公众，无论此类公开内容是否在上述说明书中被明确地描述。
虽然已描述了本发明的某些方面和实施方式时，但这些仅以举例的方式呈现，而不意图限制本发明的范围。实际上，本文所描述的新型方法和系统可以以各种其它形式体现，而不脱离本发明的精神。所附的权利要求及其等同方案意图覆盖此类形式或修改方案，如同其落入本发明的范围和精神内一样。

Claims (15)

1.一种降低血栓栓塞事件的风险的方法，其包括通过干粉吸入器施用一定剂量的乙酰水杨酸，所述剂量有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险，所述干粉吸入器具有吸嘴和驱动件，用于使所述剂量的乙酰水杨酸可被患者吸入以降低所述血栓栓塞事件的风险，其中所施用的剂量包括小于30mg的乙酰水杨酸的量。
2.权利要求1所述的方法，其中所述剂量包括小于25mg的量。
3.权利要求1所述的方法，其中所述剂量包括小于20mg的量。
4.权利要求1所述的方法，其中所述剂量包括小于15mg的量。
5.权利要求1所述的方法，其中所述剂量包括小于10mg的量。
6.权利要求1所述的方法，其中所述剂量包括小于5mg的量。
7.权利要求1所述的方法，其中所述剂量包括小于2mg的量。
8.权利要求1所述的方法，其中施用所述剂量作为响应于血栓栓塞事件的症状的初步治疗。
9.一种用于降低血栓栓塞事件的风险的药物递送系统，所述系统包括：
一定剂量的粉末形式的乙酰水杨酸，所述剂量有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险；
干粉吸入器，所述干粉吸入器具有吸嘴、用于接收所述剂量的乙酰水杨酸的储存器以及用于使所述剂量的乙酰水杨酸可通过吸嘴被患者吸入的驱动件，
其中所述剂量的乙酰水杨酸的量包括小于约30mg的乙酰水杨酸。
10.权利要求9所述的系统，其中所述剂量包括小于25mg的量。
11.权利要求9所述的系统，其中所述剂量包括小于20mg的量。
12.权利要求9所述的系统，其中所述剂量包括小于15mg的量。
13.权利要求9所述的系统，其中所述剂量包括小于10mg的量。
14.权利要求9所述的系统，其中所述剂量包括小于5mg的量。
15.权利要求9所述的系统，其中所述剂量包括小于2mg的量。
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