CN104922060B - 一种伊班膦酸钠注射液组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种伊班膦酸钠注射液组合物。本发明的伊班膦酸钠注射液包括活性成分伊班膦酸钠、稳定剂葡萄糖和注射用水。本发明的伊班膦酸钠注射液具有处方简单、稳定性高、安全性高、适合工业化生产等特点。

Description

一种伊班膦酸钠注射液组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法。

背景技术

静脉输液是临床治疗和急救用药及供给营养的主要途径，而药物输液性静脉炎是临床上常见的药源性疾病之一。目前普遍认为，静脉炎是形成静脉血栓的危险因素之一。人体血液的pH值为7.35-7.45，人体可耐受输液的pH范围是4-9。输液pH低于4或高于9时，会导致疼痛与静脉炎的发生，而且静脉炎的严重程度与输液的pH直接相关，pH值越低，静脉炎就越严重。日本大冢制药株式会社Kuwahara等采用家兔进行试验，结果表明滴注pH值低于4.5的输液导致静脉炎的发生率高达100％，随着输液pH值的不断升高，静脉炎的发生率及炎症的程度不断下降，pH升至6.5及以上，基本不发生静脉炎。(中国医疗前沿，2009，4(22)：13)

伊班膦酸钠(Sodium Ibandronate)属于第三代的双膦酸盐化合物，适用于伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症，用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛等症。伊班膦酸钠在水溶液中不稳定，易发生降解，主要的降解产物是游离磷酸盐。

现有技术在控制伊班膦酸钠注射液的有关物质和稳定性方面有一些研究，但仍存在一些问题。例如，上市产品以及CN103239396的处方中包含具有腐蚀性的醋酸盐；CN103961313采用枸橼酸盐增加稳定性，但枸橼酸有抗凝血活性，不适合作为注射剂的辅料；CN103385882则采用了具有严重安全隐患的焦亚硫酸钠作为抗氧化剂；CN103070824采用磷酸盐缓冲体系代替醋酸盐缓冲液，但有关物质含量依然较高。

因此，现有技术中的伊班膦酸钠注射液均存在辅料安全性低、有关物质含量高等问题。如何既采用安全性较高的药用辅料，又能有效控制伊班膦酸钠注射液的有关物质，从根本上保证用药安全，仍然是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。

发明内容

在药物制剂领域，特别是在药用注射液领域，不管是作为用注射液的处方组成成分，还是与药用注射液配伍使用，葡萄糖通常都是作为渗透压调节剂而得到长期、广泛的使用，具有极高的安全性。

在伊班膦酸钠注射液的研发过程中，我们意外地发现，利用这种安全性极高的常规药用辅料——葡萄糖，即能将伊班膦酸钠注射液的有关物质含量控制到极低的水平。安全的辅料、简单的处方，低廉的生产成本，使得本发明非常适合工业化生产。

基于上述发现，我们完成了本发明。具体地，本发明提供了一种伊班膦酸钠注射液，稳定剂的含量为3-10％(w/v)，其组成如下：

伊班膦酸钠(以伊班膦酸计) 1g，

稳定剂 30-100g，

注射用水 加至1L，

其中，所述的稳定剂选自葡萄糖、山梨醇、甘露醇或其混合物。

本发明特别提供了如下的伊班膦酸钠注射液：

1)一种伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

伊班膦酸钠(以伊班膦酸计) 1g，

葡萄糖 30g，

注射用水 加至1L。

2)一种伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

伊班膦酸钠(以伊班膦酸计) 1g，

葡萄糖 50g，

注射用水 加至1L。

3)一种伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

伊班膦酸钠(以伊班膦酸计) 1g，

葡萄糖 100g，

注射用水 加至1L。

作为本发明的优选技术方案，其中所述的稳定剂为葡萄糖和山梨醇，稳定剂的含量优选4-8％(w/v)，葡萄糖和山梨醇的重量比为2-3:1。更具体地，涉及如下技术方案：

1)一种伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

2)一种伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

3)一种伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

作为本发明的另一项优选技术方案，其中所述的伊班膦酸钠注射液还包括pH调节剂，例如盐酸、氢氧化钠。

对于本发明的前述伊班膦酸钠注射液，本发明还提供了如下的制备方法：伊班膦酸钠、葡萄糖加80％注射用水溶解，加针用活性炭0.05％，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，用0.22μm滤膜精滤，加注射用水至全体积，pH应为4.0-6.0，必要时可用pH调节剂调节，分装，1-6ml/支，121℃灭菌15分钟，即得伊班膦酸钠注射液。

本发明涉及的所述伊班膦酸钠注射液的使用剂量可以根据临床医生的判断而定。

本发明是伊班膦酸钠注射液处方简单、有效，特别是利用葡萄糖这一安全的药物辅料，本发明取得了预料不到的技术效果：本发明的伊班膦酸钠注射液有关物质可以控制在很低的水平。特别是，当葡萄糖和山梨醇以2-3:1的重量比例作为稳定剂使用时，本发明的伊班膦酸钠注射液的稳定性更高。另外，本发明伊班膦酸钠注射液的处方极为简单、安全性极高，成本低廉，适合工业化生产。因此，与现有技术相比，本发明取得了突出的实质性特点和显著的技术进步。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

实施例中所用原辅料均为市购。

实施例1本发明的伊班膦酸钠注射液

处方：

伊班膦酸钠(以伊班膦酸计) 1g，

葡萄糖 30g，

注射用水 加至1L。

制备方法：

伊班膦酸钠、葡萄糖加80％注射用水溶解，加针用活性炭0.05％，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，用0.22μm滤膜精滤，加注射用水至全体积，pH应为4.0-6.0，必要时可用pH调节剂调节，分装，1-6ml/支，121℃灭菌15分钟，即得。

实施例2本发明的伊班膦酸钠注射液

处方：

伊班膦酸钠(以伊班膦酸计) 1g，

葡萄糖 50g，

注射用水 加至1L。

制备方法：同实施例1。

实施例3本发明的伊班膦酸钠注射液

处方：

伊班膦酸钠(以伊班膦酸计) 1g，

葡萄糖 100g，

注射用水 加至1L

制备方法：同实施例1。

实施例4本发明的伊班膦酸钠注射液

处方：

制备方法：同实施例1。

实施例5本发明的伊班膦酸钠注射液

处方：

制备方法：同实施例1。

实施例6本发明的伊班膦酸钠注射液

处方：

制备方法：同实施例1。

对照例1伊班膦酸钠氯化钠注射液(CN103070824B实施例1)

处方(CN103070824B说明书第0040-0041段)：

制备方法(CN103070824B说明书第0042-0052段)：

(1)取处方量90％注射用水，依次加入处方量氯化钠，十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热。

(2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热。

(3)测定上述所得溶解pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5-4.5。以注射用水定容至总量，搅拌。

(4)在上述所述溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min。

(5)将上述所得溶液以5um钛过滤器滤过，除去活性炭。

(6)将上述溶液以0.2平板过滤器滤过，除去小于5um的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度。

(7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约3.5-4.5，以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化。

(8)以1ml无色低硼硅玻璃安剖瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶。

(9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min。

(10)灯检，即得。

实验例伊班膦酸钠注射液的质量及稳定性研究

取实施例1-6和对照例1制备的伊班膦酸钠注射液，检测有关指标，并进行影响因素试验，在灭菌后、高温储存10天、光照10天分别测定有关物质％，有关物质测定色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(如BDS HYPERSIL C18，4.6×250mm或极性相近)，以0.02mo/L的磷酸二氢钾溶液(每l000ml含l00mg的乙二胺四乙酸二钠)-乙腈(97:3)为流动相，检测波长为195nm。结果如下：

将实施例1-6和对照例1制得的伊班膦酸钠注射液和上市产品进行长期稳定性研究(室温)，有关物质％检测结果如下：

Claims (6)

1.一种伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

以伊班膦酸计的伊班膦酸钠 1g，

稳定剂 30-100g，

注射用水 加至1L，

其中，所述的稳定剂为葡萄糖和山梨醇，葡萄糖和山梨醇的重量比为2-3:1。

2.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射液，其中稳定剂的含量为4-8％w/v。

3.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

4.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

5.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射液，其组成如下：

6.根据权利要求1-5任一所述的伊班膦酸钠注射液，还包括pH调节剂。