CN104892537B - 依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法。主要解决了现有方法收率低，纯度低，条件苛刻等技术问题。本发明的技术方案为：一种降血脂药物依折麦布的制备方法，包括：化合物1在自制异丙醇氧基三氯化钛催化剂条见下发生Aldol缩合反应生成化合物2，Aldol缩合温度控制于‑5℃以下，催化剂滴加方式为，将体系A滴入催化剂体系，化合物2在TBAF催化下关环，氟化盐条件下脱除硅保护基团生成依折麦布。该合成路线条件温和，所得中间体，终产品产率高，纯度高。
Description
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，涉及依折麦布中间体以及依折麦布的新的合成方法。
背景技术
依折麦布是由先灵葆雅(Schering—Plough)公司和默克(Merck)公司合作研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，后先灵葆雅公司于2009年被默克(Merck)公司收购。FDA分别于2002年、2004年批准了由先灵葆雅公司和默克(Merck)公司以商品名益适纯(Ezetrol)推出的依折麦布片剂和以商品名葆至能(Vytorin)推出的依折麦布辛伐他汀片剂。不同于他汀类抑制肝脏中的胆固醇合成作用途径，依折麦布作为第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，是通过选择性地抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥作用。
目前先灵葆雅公司对依折麦布化合物以及工艺合成都进行了专利保护(CN100475829C、CN1130342C、US5767115)。专利US5767115公开了一种依折麦布的合成方法，化合物无(4-苄氧基-苯甲氧基)-(4-氟苯基-胺)和4-氯甲酰基丁酸甲酯反应，在水解制备成酰氯，金属钯催化下，与对氟苯基氯化锌反应，最后手性还原催化氢化得到依折麦布。工艺中用到柱层析纯化，不适于工业化生产。
专利文件CN1130342C，以5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸和特戊酰氯反应得到混合酸酐，再与(4S)-4-苯基-恶唑烷酮发生亲核取代反应得到4S)-3-[5-(4-氟苯基)-5氧代戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，不对称还原得到4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，与4-(4-氟苯基亚氨基)苯酚缩合得到(7)，进一步环化，除去保护基得到依折麦布。
在先灵葆雅公布的合成专利文件CN1130342C中，Aldol缩合步骤温度<-25℃，路易斯催化剂使用TCl4，使用乙酸淬灭反应，重结晶溶剂使用乙酸乙酯正庚烷。在脱除硅保护基团反应中使用硫酸做脱除试剂，异丙醇水作为纯化溶剂。整条路线存在反应条件苛刻，收率与纯度较低的情况。
基于上述工艺缺陷，本发明开发了依折麦布中间体和依折麦布的合成新工艺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服先灵葆雅专利中的各种不足之处，通过修改催化剂，纯化溶剂，反应参数，制定了一条成本低，工艺简便，纯度高的依折麦布的合成方法。
本发明的技术方案为：一种依折麦布中间体以及依折麦布终产品的制备方法包括以下步骤：由化合物1在自制异丙醇氧基三氯化钛催化剂条件下发生Aldol缩合反应生成化合物2，Aldol缩合温度控制于-5℃以下，催化剂滴加方式为，将体系A滴入催化剂体系，化合物2在TBAF催化下关环，氟化盐条件下脱除硅保护基团生成依折麦布。
依折麦布中间体的合成：见附图1；
化合物1与化合物2首先在有机碱做敷酸碱条件下，三甲基氯硅烷保护羟基得到，化合物3和化合物4，异丙醇氧基三氯化钛催化下，化合物3与4发生Aldol缩合反应生成化合物5，化合物5酸性条件下脱保护基团得到依折麦布中间体。
本发明步骤1-B中，使用催化剂为异丙醇氧基三氯化钛，反应温度为<-5℃，优选-25～-5℃，步骤1-B，加料方式为，将体系A加入到催化剂体系中。步骤1-C中，将化合物6(脱保护基团的化合物5)作为反应终点，纯化溶剂使用二氯甲烷-水混合溶剂打浆得到。
Aldol淬灭方法是用醇类溶剂异丙醇淬灭。
化合物6的纯化溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中的任一种，优选二氯甲烷。
依折麦布的合成：见附图2；
化合物5首先在中性硅保护试剂BSA条件下对裸露羟基进行三甲基硅基保护，与此同时，BSA活化仲胺，TBAF催化下，关环得到化合物7，化合物7在氟化盐条件下脱除硅保护基团，得到化合物8。
步骤2-C脱除硅基保护基团的试剂为氟化物，三氟化硼乙醚，氟化锂，氟化钠，硫酸，盐酸，柠檬酸中的任一种，优选氟化锂。
化合物8的纯化溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中的任一种，优选二氯甲烷-水混合溶剂。
优选：依折麦布中间体工艺步骤如下：
(1)将化合物1，化合物2；二氯甲烷加入50L的搪瓷反应釜中，控温-5℃，滴加DIPEA，20min内滴加完毕，开始滴加三甲基氯硅烷，半小时后，滴加完毕，继续搅拌3小时，得反应液A；
优选：其中化合物1：化合物2质量比＝1:1.2；加入二氯甲烷时，化合物1：二氯甲烷的质量比＝1:7；滴加DIPEA时，化合物1：DIPEA的质量比＝1:1.9；滴加三甲基氯硅烷时，化合物1：三甲基氯硅烷＝1:1.15；
(2)将四氯化钛加入含有二氯甲烷的200L的反应釜中，降温至-15℃，加入四异丙醇钛，搅拌20min，乳白色悬浮液，降温至-10℃；滴加反应液A，温度为－15～－5℃，1h后滴加完毕，剧烈搅拌3h；
优选：四氯化钛的加入量为：化合物1：四氯化钛的质量比＝1:0.64；反应釜中二氯甲烷的量为：四氯化钛：二氯甲烷的质量比＝1:3.5；加入四异丙醇钛时，化合物1：四异丙醇钛的质量比＝1:0.32；
(3)再在步骤(2)制得物中滴加异丙醇，30min滴加完毕，再加入二氯甲烷，搅拌0.5h降温至室温，体系由深红色透明状变为淡黄色乳状，加入饱和酒石酸水溶液，继续搅拌3小时；
优选：化合物1：异丙醇的质量比＝1:9；加入饱和酒石酸水溶液时，化合物1：饱和酒石酸水溶液＝1:35；
(4)化合物5消失视为反应完全，分液萃取有机相用纯化水洗涤，再向有机相加入浓度为20％的亚硫酸氢钠水溶液搅拌3小时，过滤，固体用纯化水洗涤，母液分液萃取，再用纯化水清洗，30℃减压旋蒸除去有机溶剂，再加入二氯甲烷和水溶液，搅拌，固体析出，过滤，得到固体与上述纯化水洗涤后的固体合并，50℃烘干20h，得依折麦布中间体；
优选：再加入二氯甲烷和水溶液时，化合物1：二氯甲烷：水的质量比＝1：4.2:6.5；
反应收率范围：65-70％。
优选工艺步骤还包括如下：
(1)将依折麦布化合物6，BSA，二氯甲烷，放入50L的搪瓷反应釜中，加热至回流，搅拌3h；
优选：化合物6：BSA的质量比＝1:1.4，化合物6：二氯甲烷的质量比＝1:6；
(2)恢复常温，加入TBAF，混浊状变为淡黄色透明，反应2h；
优选：化合物6：TBAF的质量比＝1:0.03；
(3)化合物5消失转化为化合物7反应结束，蒸馏除去有机相，加入甲醇，水，氟化锂，常温搅拌1h；30℃蒸馏除去甲醇，加入二氯甲烷和纯化水，搅拌5min，分液萃取；有机相再加水，控温0℃搅拌，固体析出，30min后过滤，用水洗涤后40℃烘干12h，得到依折麦布；
优选：化合物6：氟化锂的质量比＝1:0.044；化合物6：二氯甲烷的质量比＝1:3.8；有机相再加水时，化合物6：水的质量比＝1:3.6；
反应收率范围：90-95％。
本发明涉及的名称为：
化合物1：(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮；
化合物2：4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚；
化合物3：(S)-3-((S)-5-(4-氟苯基)-5-(三甲基硅氧基)戊酰基)-4-苯基-2-噁唑烷酮；
化合物4：(E)-N-((4-氟苯基亚氨基)甲基)-4-(三甲基硅氧基)苄胺；
化合物5：(S)-3-((2R,5R)-5-(4-氟苯基)-2-((S)-(4-氟苯基氨基)(4-(三甲基硅氧基)苯基)甲基)-5-(三甲基硅氧基)苯氧基)-4-苯基-2-噁唑烷酮；
化合物6：(S)-3-((2R,5R)-5-(4-氟苯基)-2-((S)-(4-氟苯基氨基)(4-羟基苯基)甲基)-5-羟基苯基)-4-苯基-2-噁唑烷酮；
化合物7：(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-(三甲基硅氧基)丙基)-4-(4-(三甲基硅氧基)苯基)氮杂环丁酮；
化合物8：依折麦布(1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮)；
化合物9：(2S,6R)-N,2-二(4-氟苯基)-6-(4-羟苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
DIPEA：中文名称:N，N-二异丙基乙胺，TBAF是四丁基氟化铵；
BSA：N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺。
本发明2-A用BSA保护羟基，并活化仲胺。步骤2-C中，使用氟化锂作为脱除试剂，相比较原研工艺使用硫酸做脱除试剂，本发明使用氟化盐，避免了依折麦布降解产物的生成，提高了纯度。
附图说明
图1是本发明依折麦布中间体的合成路线图；
图2是本发明依折麦布的合成的合成路线图；
图3是对比实例1依折麦布中间体的合成路线图；
图4是对比实例2依折麦布的合成的合成路线图。
图5是对比实例2副反应路线图。
具体实施方法
通过下面的实施案例可以更具体的理解本发明，但其实举例说明并不是限制本发明的范围
实施例1：制备依折麦布中间体；
将上述化合物1(53.85Kg)，化合物2(64.86Kg)，二氯甲烷(372.4kg)加入1000L的搪瓷反应釜中，控温-5℃，滴加DIPEA(139L)，20min内滴加完毕，开始滴加三甲基氯硅烷(72.5L)，半小时后，滴加完毕，继续搅拌3小时，记为反应液A。
将四氯化钛(19.83L)加入含有二氯甲烷 85L的200L的反应釜中，降温至-15℃，加入四异丙醇钛(18.01L)，搅拌 20min，乳白色悬浮液，降温至-10℃，将上述体系转移到3000L的搪瓷反应釜中，滴加反应液A，温度为－15～－5℃，1h后滴加完毕，剧烈搅拌3h。滴加500L异丙醇，10min滴加完毕，再加入二氯甲烷670L，搅拌0.5h降温至室温，体系由深红色透明状变为淡黄色乳状，加入饱和酒石酸水溶液740L，继续搅拌3小时。化合物5消失视为反应完全分液萃取，水相在用(170L X 3)二氯甲烷反萃，合并有机相，有机相用纯化水(670L)洗涤，再向有机相加入20％亚硫酸氢钠水溶液(1300L)搅拌3小时，过滤，固体用纯化水洗涤，母液分液萃取，再用纯化水350L清洗，30℃减压旋蒸除去有机溶剂，再加入170L的二氯甲烷和350L的水溶液，搅拌，固体析出，过滤，得到固体与上述固体合并，50℃烘干20h，得化合物6 57.7Kg。
反应收率范围：65-70％
实施例2：制备依折麦布；
将化合物化合物6(47.7Kg)，二氯甲烷(250L)，BSA(81.6L)放入1000L的搪瓷反应釜中，加热至回流，搅拌3h。恢复常温，加入TBAF(1.4Kg)，混浊状变为淡黄色透明，反应2h。化合物5消失转化为化合物7反应结束，蒸馏除去有机相，加入异丙醇135L，氟化锂(2.1kg)，常温搅拌1h；30℃蒸馏除去异丙醇，加入二氯甲烷135L和纯化水135L，转入500L分层析晶罐中，搅拌5min，分液萃取。有机相再加水170L，控温0℃搅拌，固体析出，30min后过滤，用水洗涤，得到28.7Kg。40℃烘干12h，得到粗品31.5Kg。
反应收率范围：90-95％。
对比实例及分析：
以下根据公开号CN1130342C的中国专利所述的方法进行依折麦布的合成。
对比实例1：合成过程见附图3；
氮气保护下，给500ml的圆底烧瓶中，加入化合物1(28.1mmol)，化合物2(12.05g)的二氯甲烷溶液，补充二氯甲烷至150ml，体系降温至-10℃，缓慢加入DIPEA(25.7ml147.7mmol)把温度保持在<-5℃。30分钟内，加入TMSCl(13.5ml，92.3mmol)，同时维持温度在<-5℃。搅拌反应1小时。体系温度降低到-25～-30℃。缓慢加入TiCl4(3.4ml 30.8mmol)，并且维持温度<-25℃。在此温度以下，剧烈搅拌3小时，NMR检查反应完全。相反应混合物中加入冰乙酸(8ml)同时把反应混合物控制在-25-30℃。把体系导入7％的0℃酒石酸水溶液中(140ml)，搅拌1-2小时，使温度缓慢升高到室温。加入20％亚硫酸氢钠的水溶液(50ml)，再继续搅拌2小时，分出有机相，用水(120ml)洗涤，把有机层浓缩至很少的体积，加入双三甲基硅烷基乙酰胺(8.4ml)，加热回流混合物30分钟。浓缩混合物，除去二氯甲烷，是产物在乙酸乙酯正庚烷混合物中结晶，过滤，洗涤和干燥，得到13g(从化合物1得到的产率为64％摩尔)化合物5。
对比实例2：合成过程附图4；
氮气保护下，在500ml的三口烧瓶中加入化合物5(50g 69.7mmol)，氟化四丁基铵三水合物(0.1g 0.32mmol)，双三甲基乙酰胺(30ml)和叔丁基甲氧基(500ml)。在室温下搅拌混合物2小时，加入冰乙酸(2.5ml)，在真空下把反应混合物浓缩成油状物。
向上述体系中加入异丙醇(250ml)和2N硫酸(25ml)的溶液，室温下搅拌1小时，化合物10在异丙醇水溶液中结晶，过滤产物，用异丙醇的稀水溶液洗涤，然后用水洗涤直到洗涤液的PH<5。在60℃下载通风炉中或者在真空下干燥产物，得到26.14g(产率：91.5％摩尔)的化合物10。
表1：中间体1本发明与原厂(先灵葆雅)对比数据
表1解析：我们重复原工艺，原工艺使用TiCl4作催化剂，反应后处理后，体系颜色较深，且反应温度要求严苛，对设备要求较高。用化合物5作为反应终点，重结晶中有部分TMS保护基团脱出的产物，导致收率较低。本发明使用异丙醇氧基三氯化钛作催化剂，在<-5℃即可反应完全，条件温和。使用化合物6作为反应终点，避免了纯化过程中，保护基团的脱除，从化学上提高了收率的，此外使用二氯甲烷水打浆，纯化效果好，且方便操作.
表2：中间体2本发明与原厂(先灵葆雅)对比数据
表2解析：原工艺使用硫酸做为脱除TMS试剂，方法简单便捷，但β-内酰胺，在酸性环境下降解生成化合物11，(参考文献G.Y.S.K.Swamy,K.Ravikumar,L.K.Wadhwa,RahulSaxena Saranjit Singh(2R*,3R*,6S*)-N,6-Bis(4-fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-3-carboxamide[J]ActaCrystallographica Section EISSN 1600-5368)
见图5；
所以在原工艺中会有部分依折麦布降解，导致杂质偏大，如图3、4、5。本工艺修改为氟化锂做脱除试剂，条件温和，化学反应中避免了化合物11的生成，如图1、2，提高了收率。此外原工艺用异丙醇水做重结晶溶剂，其纯化效果也没有本工艺的好。
Claims (1)
1.一种依折麦布的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下反应，
工艺步骤如下：
(1)将化合物1，化合物2；二氯甲烷加入50L的搪瓷反应釜中，控温-5℃，滴加DIPEA，20min内滴加完毕，开始滴加三甲基氯硅烷，半小时后，滴加完毕，继续搅拌3小时，得反应液A；其中化合物1：化合物2质量比＝1:1.2；加入二氯甲烷时，化合物1：二氯甲烷的质量比＝1:7；滴加DIPEA时，化合物1：DIPEA的质量比＝1:1.9；滴加三甲基氯硅烷时，化合物1：三甲基氯硅烷＝1:1.15；
(2)将四氯化钛加入含有二氯甲烷的200L的反应釜中，降温至-15℃，加入四异丙醇钛，搅拌20min，乳白色悬浮液，降温至-10℃；滴加反应液A，温度为－15～－5℃，1h后滴加完毕，剧烈搅拌3h；其中四氯化钛的加入量为：化合物1：四氯化钛的质量比＝1:0.64；反应釜中二氯甲烷的量为：四氯化钛：二氯甲烷的质量比＝1:3.5；加入四异丙醇钛时，化合物1：四异丙醇钛的质量比＝1:0.32；
(3)再在步骤(2)制得物中滴加异丙醇，30min滴加完毕，再加入二氯甲烷，搅拌0.5h降温至室温，体系由深红色透明状变为淡黄色乳状，加入饱和酒石酸水溶液，继续搅拌3小时；其中化合物1：异丙醇的质量比＝1:9；加入饱和酒石酸水溶液时，化合物1：饱和酒石酸水溶液＝1:35；
(4)化合物5消失视为反应完全，分液萃取有机相用纯化水洗涤，再向有机相加入浓度为20％的亚硫酸氢钠水溶液搅拌3小时，过滤，固体用纯化水洗涤，母液分液萃取，再用纯化水清洗，30℃减压旋蒸除去有机溶剂，再加入二氯甲烷和水溶液，搅拌，固体析出，过滤，得到固体与上述纯化水洗涤后的固体合并，50℃烘干20h，得依折麦布中间体；其中再加入二氯甲烷和水溶液时，化合物1：二氯甲烷：水的质量比＝1：4.2:6.5；反应收率范围：65-70％；
(5)将化合物6，BSA，二氯甲烷，放入50L的搪瓷反应釜中，加热至回流，搅拌3h；其中化合物6：BSA的质量比＝1:1.4，化合物6：二氯甲烷的质量比＝1:6；
(6)恢复常温，加入TBAF，混浊状变为淡黄色透明，反应2-3h；其中化合物6：TBAF的质量比＝1:0.03；
(7)化合物5消失转化为化合物7反应结束，蒸馏除去有机相，加入甲醇，水，氟化锂，常温搅拌1h；30℃蒸馏除去甲醇，加入二氯甲烷和纯化水，搅拌5min，分液萃取；有机相再加水，控温0℃搅拌，固体析出，30min后过滤，用水洗涤后40℃烘干12h，得到依折麦布；其中化合物6：氟化锂的质量比＝1:0.044；化合物6：二氯甲烷的质量比＝1:3.8；有机相再加水时，化合物6：水的质量比＝1:3.6；反应收率范围：90-95％。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Address after: 331800 Jiangxi city of Fuzhou province Dongxiang county rich industrial park Applicant after: Jiangxi Shi Mei pharmaceutical Limited by Share Ltd Applicant after: GUANGZHOU SHIMEI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 331800 Jiangxi city of Fuzhou province Dongxiang county rich industrial park Applicant before: Jiangxi SM Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant before: GUANGZHOU SHIMEI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Effective date of registration: 20190304 Address after: Room 1601, Block B, No. 1 Yaogu Building, North Gangxing Third Road, Jinan High-tech Zone, Jinan City, Shandong Province, 250101 Patentee after: Shandong Chuangxin Pharmaceutial Research and Development Co., Ltd. Address before: 331800 Dafu Industrial Park, Dongxiang County, Fuzhou City, Jiangxi Province Co-patentee before: GUANGZHOU SHIMEI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Patentee before: Jiangxi Shi Mei pharmaceutical Limited by Share Ltd |
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| TR01 | Transfer of patent right |