CN104887638A - 一种吉非替尼片剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吉非替尼片剂的制备方法，该方法采用粒度D(0.9)≤65 μm的吉非替尼和常规辅料，通过控制压片前总混中间体水分≤1.2 %制备片剂。由此制得的片剂能达到较好的溶出效果，尤其可避免吉非替尼片长期放置溶出度下降的问题，使药物制剂更具有良好的稳定性，质量明显优于上市产品。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吉非替尼片剂的制备方法，该方法可提高吉非替尼片剂溶出度稳定性。
背景技术
吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK）抑制剂，由英国阿斯利康制药公司研制，临床用于EGFR TK基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。临床效果显著，作用迅速、持久，且其总体耐受性良好，不良反应较少。
吉非替尼为水不溶性药物，按照生物药剂分类系统（BCS），属于低溶解性，高渗透性药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，故现有公开的资料或文献关注的重点多为如何提高吉非替尼片的溶出效率。如石药集团CN102631347B，将吉非替尼与黏合剂同时溶于酸性溶液作为制粒溶液，以非结晶形式进行制粒等后续操作，所得吉非替尼在产品中能较好地分散，有效提高溶出效率。CN102266300A提供一种吉非替尼分散片，该分散片溶出迅速，生物利用度高。
虽然现有技术可有效提高吉非替尼片溶出度，但仅限于关注制备初期的样品溶出度，对有效期内以及稳定性考察过程中片剂溶出度的变化却鲜有研究或报道。原研产品IRESSA日本申报资料中明确说明吉非替尼片高湿及加速条件考察，其溶出率显著降低。姚俊华CN103006608B中提及市售易瑞沙溶出稳定性不理想，接近效期产品的溶出曲线发生了明显改变，45 min时溶出度85.23 %，刚达注册标准限度85 %。另一个上市片剂，印度NATCO Pharma公司生产的吉非替尼片45 min时溶出度仅为29.33 %，远低于现有注册标准限度。另外，本发明的发明人在吉非替尼片研发过程中也发现制剂加速及稳定性考察过程中存在溶出度易下降、稳定性不理想的现象。
具体是何种因素导致其溶出度下降以及如何提高溶出稳定性至今鲜有文献或资料对其进行详细研究分析。仅CN103006608B中通过采用控制吉非替尼原料药粒度范围的方式，获得稳定性好且释放完全的制剂，为解决该问题提供了一种方案。但本发明的发明人研究发现，参考该专利公开的制剂处方及工艺制备片剂，中间体颗粒水分1.7 %，加速6个月溶出度下降7 %，结果表明，单纯控制原料药粒度并不能从根本解决片剂溶出度不稳定现象。
因此，急需从处方或工艺设计等方面开发一种溶出稳定性良好的吉非替尼制剂，确保产品安全、有效和质量可控。为解决吉非替尼现有产品溶出度易降低、稳定性差等问题，本发明提供了一种工艺操作简单、参数可控的制备方法，确保吉非替尼片剂溶出效率稳定。
发明内容
本发明的目的是提供的一种吉非替尼片剂的制备方法。
本发明所述的吉非替尼片剂的制备方法，其压片前总混中间体水分要求在1.2 %以内。
本发明所述的吉非替尼片剂为按重量百分含量，包含以下成分： 40 %~50 %的吉非替尼、10 %~60 %的填充剂、0.1 %~1 %的增溶剂、1 %~5 %的黏合剂、2 %~10 %的崩解剂和0.5 %~2 %的润滑剂。
本发明中所述的吉非替尼原料药粒度D(0.9)≤65 μm。
本发明中所述一种吉非替尼片剂的制备方法通过如下步骤实现：
（Ⅰ）取吉非替尼原料药及常规药用辅料，采用常规湿法制粒压片、干法制粒压片或粉末直压等工艺方式中的任意一种，制备压片前总混中间体，其中压片前总混中间体水分≤1.2 %；
（Ⅱ）将总混中间体压片制得片芯；
（Ⅲ）将所得片芯进行包衣，制得所述吉非替尼片剂。
本发明所述的压片前总混中间体为：湿法制粒压片工艺中是指干燥颗粒与润滑剂的混合物，干法制粒工艺中是指颗粒与润滑剂的混合物，粉末直压工艺中是指原辅料的混合物。
本发明所述的湿法制粒压片工艺中，压片前总混中间体水分与干燥颗粒水分基本一致，故控制干燥颗粒水分≤1.2 %。
本发明所述的压片前总混中间体水分为总混中间体中游离水分，或称自由水分。
根据不同压片方法，采取不同工艺过程，具体步骤如下：
A 湿法制粒压片制备方式通过如下步骤实现：
（A1）将吉非替尼与填充剂、崩解剂混合均匀；
（A2）将黏合剂和增溶剂溶于润湿剂，加入到步骤（A1）所得混合物中制软材、制粒；
（A3）将湿颗粒干燥，控制颗粒游离水分≤1.2 %，整粒；
（A4）将润滑剂加入到步骤（A3）所得干颗粒中，混匀得到压片前总混中间体，其中水分≤1.2 %，压片得片芯；
（A5）将步骤（A4）所得片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。
B 干法制粒压片制备方式通过如下步骤实现：
（B1）将吉非替尼与填充剂、黏合剂、崩解剂和增溶剂混合均匀；
（B2）将步骤（B1）所得混合物用干法制粒；
（B3）将润滑剂加入到步骤（B2）所得干颗粒中，混匀得到压片前总混中间体，其中水分≤1.2 %，压片得片芯；
（B4）将步骤（B3）所得片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。
C 粉末直压工艺制备方式通过如下步骤实现：
（C1）将吉非替尼与填充剂、黏合剂、崩解剂、增溶剂和润滑剂混合均匀；得到压片前总混中间体，其中水分≤1.2 %；
（C2）将步骤（C1）所得总混中间体压片得片芯；
（C3）将步骤（C2）所得片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。
本发明所述的压片前总混中间体水分，采用卤素水分测定仪或红外线快速水分测定仪测定，温度105 ℃，时间10 min。
本发明所述的湿法制粒压片工艺，制软材过程中，将黏合剂和增溶剂溶于润湿剂中制备制粒液体，润湿剂选用水或者乙醇/水混合物，制粒液体以喷雾法或注入法加入混合粉末中。
本发明所述的湿法制粒压片工艺，湿颗粒干燥过程中，可选用减压干燥或常压干燥两种方式。常压干燥设备选用鼓风干燥箱或流化床干燥器；干燥温度50~85 ℃，优选60~75 ℃。
本发明中所述的填充剂选自微晶纤维素和乳糖、甘露醇中一种或两种组合，优选微晶纤维素和乳糖组合，其中微晶纤维素用量在填充剂中的比例不超过25 %。
本发明中所述的增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80中的一种或几种。
本发明中所述的黏合剂选自聚维酮 K30、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
本发明中所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。
本发明中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或几种。
综上，本发明通过控制压片前总混中间体水分，成功解决了吉非替尼片溶出度易下降的问题，使药物制剂具有优良的稳定性。
具体实施方式
通过以下的具体实施例，可以更加具体地说明本发明，但本发明不局限以下实施例。实施例处方如下，其中比例（%）是指重量百分比。
| 组分 | 比例/% |
| 吉非替尼 | 50.0 |
| 微晶纤维素 | 10.0 |
| 一水乳糖 | 32.7 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.3 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.0 |
| 聚维酮K30 | 2.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
实施例1
制备工艺步骤：
（1）按处方量称取吉非替尼[D(0.9) = 60.155 μm]、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠，并混合均匀。
（2）将聚维酮K30和十二烷基硫酸钠溶于水中，制备制粒溶液加入上述混合粉中，20目制粒。
（3）将所得湿颗粒至鼓风干燥箱中，60 ℃干燥。为了说明本发明工艺的优点，将分别于干燥颗粒水分为3.0 %，2.0 %，1.7 %，1.2 %，1.0%和0.5 %时取样进行后续操作。
（4）将上述不同水分颗粒分别20目整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，总混中间体水分同步骤（3）中颗粒水分，未发生改变。
（5）Φ11mm浅凹圆形冲模压片，包衣，所得吉非替尼片剂根据颗粒水分从大到小依次编号A、B、C、D、E和F。
颗粒水分测定方法：取中间体颗粒约2 g，置卤素水分测定仪中，温度105 ℃，时间10 min。
实施例2
制备工艺步骤：
（1）按处方量称取吉非替尼[D(0.9) = 60.155 μm]、一水乳糖、微晶纤维素（AVICEL PH112,水分≤1.5 %）、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30和十二烷基硫酸钠，并混合均匀。
（2）将步骤（1）制得的混合粉干法制粒。
（3）将步骤（2）制得的颗粒，加入硬脂酸镁，混合均匀。
（4）Φ11mm浅凹圆形冲模压片，包衣，所得吉非替尼片剂编号G。
总混中间体水分测定方法同实施例1，测得水分0.85 %。
实施例3
制备工艺：
（1）按处方量称取吉非替尼[D(0.9) = 60.155 μm]、一水乳糖、微晶纤维素（AVICEL PH112,水分≤1.5 %）、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，并混合均匀。
（2）Φ11mm浅凹圆形冲模压片，包衣，所得吉非替尼片剂编号H。
总混中间体水分测定方法同实施例1，测得水分0.80 %。
稳定性考察
为了比较所得片剂的稳定性，按中国药典2010年版二部附录 C进行高湿（RH 92.5 %）考察、加速试验及长期实验，比较不同时间点样品溶出度。
溶出度测定方法：浆法，溶出介质为5 %（吐温-80）1000 ml，转速50 r/min，45 min时，取溶液滤过，取续滤液用5 %（吐温-80）稀释制成每1 ml中含吉非替尼10 μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取吉非替尼对照品，用5 %（吐温-80）溶解并定量稀释制成每1 ml中约含吉非替尼10 μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在334 nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。限度为表示量的85 %。
对照药：易瑞沙，阿斯利康公司生产，批号：JD049，分包装批号：1111009，生产日期：2011-09，有效期2013-08。
1. 高湿考察
实验方法：将自研产品和易瑞沙同时分别置高湿（RH 92.5 %）条件下存放30 d，分别在第10，20和30 天取样，检测溶出度，并进行对比，结果见表1。
表1 高湿考察实验结果/%
高湿考察结果表明，原研产品易瑞沙考察20 d时溶出度已低于限度（85 %）要求，30 d时下降幅度达12 %。自研产品中间体颗粒水分在3.0 %以内时，刚压制出片剂溶出度均在90 %以上，各样品间无区别。但高湿（RH 92.5%）条件放置后，各样品间溶出度出现差异。自研产品A（3.0 %）考察结果与易瑞沙相似，30 d样品溶出度降幅达11 %。样品B（2.0 %）和C（1.7 %）略优于样品A，但30 d溶出度降幅也达7 %~9 %。中间体颗粒水分低于1.2 %的样品D、E和F，高湿（RH 92.5%）放置30 d，溶出度虽有下降，但降幅在5 %以内，明显优于原研产品易瑞沙和样品A、B和C，表现出良好的稳定性。
2. 加速试验
实验方法：将自研产品模拟上市包装与易瑞沙同置恒温恒湿箱中（40±2 ℃，RH 75 %±5 %），在试验期间第1，2，3和6个月末分别取样测定溶出度，并进行比较。结果见表2。
表2 加速试验实验结果/%
加速试验结果表明，易瑞沙加速考察6个月后，溶出度下降15%。自研产品中间体颗粒水分大于1.2%的样品A（3.0%）、B（2.0 %）和C（1.7%）溶出度降幅明显，均超过5 %。而当中间体颗粒水分低于1.2 %时，各样品加速6个月，溶出度降幅在5 %以内，明显优于原研产品易瑞沙和样片A、B和C，表现出良好的稳定性。
3. 长期试验考察
实验方法：将自研产品模拟上市包装与易瑞沙同置恒温恒湿箱中（30±2 ℃/ RH 65 %±5 %），在试验期间第3，6，9，12和24个月末分别取样测定溶出度，并进行比较。结果见表3。
表3 30 ℃/RH 65 %长期试验实验结果/%
30 ℃/RH 65 %长期试验结果表明，易瑞沙考察24个月后，溶出度下降10 %。自研产品A（3.0 %）、B（2.0 %）和C（1.7 %）溶出度降幅明显，低于或刚达到注册标准。而当中间体颗粒水分低于1.2 %时，各样品考察24个月，溶出度降幅在5 %以内，明显优于原研产品易瑞沙和样片A、B和C，表现出良好的稳定性。
因此采用本发明所述控制中间体颗粒水分制备吉非替尼片，稳定性优于易瑞沙，临床安全性、有效性更有保障。
Claims (9)
1.一种吉非替尼片剂的制备方法，其特征在于制备方法通过如下步骤实现：
（Ⅰ）取吉非替尼原料药及常规药用辅料，采用常规湿法制粒压片、干法制粒压片或粉末直压等工艺方式中的任意一种，制备压片前总混中间体，其中压片前总混中间体水分≤1.2 %；
（Ⅱ）将总混中间体压片制得片芯；
（Ⅲ）将所得片芯进行包衣，制得所述吉非替尼片剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的压片前总混中间体为：湿法制粒压片工艺中是指干燥颗粒与润滑剂的混合物，干法制粒工艺中是指颗粒与润滑剂的混合物，粉末直压工艺中是指原辅料的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于压片前总混中间体水分为总混中间体中游离水分，或称自由水分。
4.根据权利要求1和3任一所述的制备方法，其特征在于所述的压片前总混中间体水分，采用卤素水分测定仪或红外线快速水分测定仪测定，温度105 ℃，时间10 min。
5.根据权利要求1和3任一所述的制备方法，其特征在于压片前总混中间体水分≤1.2 %。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于采用常规湿法制粒压片工艺时，制备步骤如下：
（A1）将吉非替尼与填充剂、崩解剂混合均匀；
（A2）将黏合剂和增溶剂溶于润湿剂，加入到步骤（A1）所得混合物中制软材、制粒；
（A3）将湿颗粒干燥，控制颗粒游离水分≤1.2 %，整粒；
（A4）将润滑剂加入到步骤（A3）所得干颗粒中，混匀得到压片前总混中间体，其中水分≤1.2 %，压片得片芯；
（A5）将步骤（A4）所得片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂；
其中，制软材过程中，将黏合剂和增溶剂溶于润湿剂中制备制粒液体，润湿剂选用水或者乙醇/水混合物，制粒液体以喷雾法或注入法加入混合粉末中；
湿法制粒压片工艺中，压片前总混中间体水分与干燥颗粒水分基本一致，故控制干燥颗粒水分≤1.2 %；
湿颗粒干燥过程中，可选用减压干燥或常压干燥两种方式；常压干燥设备选用鼓风干燥箱或流化床干燥器；干燥温度50~85 ℃，优选60~75 ℃。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于采用干法制粒工艺时，制备步骤如下：
（B1）将吉非替尼与填充剂、黏合剂、崩解剂和增溶剂混合均匀；
（B2）将步骤（B1）所得混合物用干法制粒；
（B3）将润滑剂加入到步骤（B2）所得干颗粒中，混匀得到压片前总混中间体，其中水分≤1.2 %，压片得片芯；
（B4）将步骤（B3）所得片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于采用粉末直压工艺时，制备步骤如下：
（C1）将吉非替尼与填充剂、黏合剂、崩解剂、增溶剂和润滑剂混合均匀；得到压片前总混中间体，其中水分≤1.2 %；
（C2）将步骤（C1）所得总混中间体压片得片芯；
（C3）将步骤（C2）所得片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的吉非替尼原料药粒度D(0.9)≤65 μm。
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