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CN1048703A - 新型丙烯酰胺、其制备方法、含有该成分的药物制剂及其在医药中的应用 - Google Patents

新型丙烯酰胺、其制备方法、含有该成分的药物制剂及其在医药中的应用 Download PDF

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CN1048703A
CN1048703A CN90104616A CN90104616A CN1048703A CN 1048703 A CN1048703 A CN 1048703A CN 90104616 A CN90104616 A CN 90104616A CN 90104616 A CN90104616 A CN 90104616A CN 1048703 A CN1048703 A CN 1048703A
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CN
China
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residue
alkyl
compound
acryloyl
amino acid
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CN90104616A
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托马斯·福德
詹尼斯·飞斯彻
拉兹罗·多贝
爱拉玛·爱泽
诸迪特·马突斯
卡特林·萨格
拉兹罗·索玻尼
格姬·哈宙斯
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Chemical Works of Gedeon Richter Ltd
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Abstract

给出了具有下列分子式的新型丙烯酰胺衍生物
式各基团定义详见说明书
及其盐，其具有令人感兴趣的细胞保护作用，及 抗溃疡作用，并描述了该类化合物的制备。

Description

本发明涉及新型丙烯酰胺衍生物、其制备、含有该成分的药物制剂及其在医药中的应用，尤其是在预防和治疗溃疡中的应用。
本发明的第一部分，给出分子式（Ⅰ）的新化合物及其盐。
Figure 901046167_IMG15
其中
R1代表氢、或卤原子、或C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基。
n等于0～2的整数，
A代表来源于天然氨基酸或其对映体的氨基酸残基，其通过氨基与丙烯酰基相连;或是噻唑烷羧酸残基，通过其上的氮原子与丙烯酰基相连;或是上述残基的衍生物。其中游离羧基被C1-4烷基酯化或被酰胺化;或者A代表下列分子式的基团，
Figure 901046167_IMG16
其中
R2为氢原子或苯基、C1-4烷基或是C1-4烷氧羰基。
结构极为相近的化合物，当推举下式的化合物。
其可以用做本发明的起始物。
分子式（Ⅲ）的化合物或其钠盐的制备及其非药物性应用已在一些文章及专利说明书中有过叙述。
那些n等于0的分子式（Ⅲ）的化合物及仅R1有所不同的类似化合物称为苯基硫代丙烯酸衍生物。
那些n等于1的分子式（Ⅲ）的化合物，以及仅R1有所不同的类似化合物称为苯、磺酰基丙烯酸衍生物。
那些n等于2的分子式（Ⅲ）的化合物，以及仅R1有所不同的类似化合物，称为苯磺酰基丙烯酸衍生物。
美国专利说明书2，532，291叙述了苯基硫代丙烯酸衍生物的制备，但未述及其应用。
日本公开特许专利说明书52-7919和52-7920叙述了苯基硫代-、苯亚磺酰基-、苯磺酰基-丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备。JP  52-7919中所制备的化合物被声明用做表面活性剂。
日本公开特许专利说明书151，121叙述了苯基硫代丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备，这些化合物被声明用做表面活性剂、抗菌剂，并被建议用做洗涤剂、杀菌剂、或解毒剂、进一步可做软膏基质。
日本公开特许专利说明书151，123叙述了苯亚磺酰-和苯磺酰基-丙烯酸衍生物的制备，这些化合物的碱金属和碱土金属盐也被列入权利要求书，但未制备，这些化合物被建议用做抗菌剂、解毒剂、抗霉剂、以及抗氧化剂。
欧洲专利说明书40359叙述了某些苯亚磺酰基丙烯酸衍生物在染料制备中的应用。
我们惊奇地发现，分子式（Ⅰ）的化合物及其盐还可用做人类的药物，尤其用于患有或易于患溃疡患者的预防和治疗应用。
患消化道溃疡的人数正稳步增加，溃疡在活跃期引起剧烈疼痛，也可能发生出血，根据传统疗法，第一步是减轻疼痛，然后促进受损伤组织的愈合，传统药物（例如：Pyrenzepine，甲腈咪胍，Omeprazole）旨在通过分别降低胃酸水平和抑制胃酸分泌以达到上述疗效。在适当的治疗和饮食条件下，溃疡通常于4～6周后痊愈。然而溃疡会频繁复发，因此建议坚持治疗。
最近的研究正日益集中于所谓细胞保护性化合物。这些化合物被使用后，增强了胃的保护能力。溃疡复发的几率明显减少，或者说是防止了易于患溃疡病患者的溃疡发生。
除了具有细胞保护作用，同时还具有胃酸分泌抑制作用的化合物是特别令人感兴趣的。
本发明的化合物中，有一些化合物同时具有细胞保护作用和胃酸分泌抑制活性，我们还发现，本发明的化合物具有这两种作用的长效作用。
在下述描述生物学研究结果的表中，使用下列缩写。
A：N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯
B：N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯
C：1-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-4-苯基哌嗪
D：2（S）-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰氨基〕-4-甲基硫代丁酸甲酯
E：N-〔3-苯基硫代-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯
F：N-〔3-苯基硫代-2（E）-丙烯酰〕-（S）-天冬氨酸二乙酯
G：1-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-2（S）-氨基甲酰基-吡咯烷
H：N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-甘氨酸乙酯
I：N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（S）-丙氨酸乙酯
J：N-〔3-苯基硫代-2（Z）-丙烯酰〕-（R）-噻唑烷-4-羧酸甲酯
K：N-〔3-苯磺酰-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸镁、4H2O
按下列方法检测本发明化合物的生物学活性。
1）酸性醇引起的胃损伤的检测。
〔A.Robert，Gastroenterology，77，761-767（1979）〕
被禁食24小时的体重为120～150g的雌性大鼠用于本实验，通过插胃管给动物口服用吐温80分散的试验化合物，一段时间后（预处理时间）通过胃插管按每100g体重0.5ml的剂量给动物口服酸性醇，一小时后动物被处死，将胃取出，沿胃大弯切开，测量红棕色剥离条（出血部分）的长度计算每个胃的平均总长度，与对照组对比给出试验化合物的生物学活性，结果见下列表1和表2。
表1
化合物 ED50,口服，预处理时间：30分钟
ABDGHI对照化合物：硫糖铝   2.1mg/kg3.5mg/kg3.5mg/kg4.5mg/kg1.6mg/kg2.2mg/kg150mg/kg
2）利用幽门结扎法检测胃酸分泌抑制性。
〔Shay  et  al.，Gastroenterology，5，43-61（1945）〕
幽门结扎前，给预先被禁食20小时的雌性Wistar种大鼠以每100g体重0.5ml的剂量口服用吐温分散的化合物，手术后4小时将动物处死，在酚酞指示剂存在下，用0.01N  NaoH溶液滴定法测定胃酸量。用PH计（Radelkis，Type  OP-211/1）测胃内容物的PH值，结果见表3。
Figure 901046167_IMG19
由于本发明的化合物具有对抗胃幽门弧形菌的杀菌活性，更增强了其治疗意义。幽门弧形菌是引起溃疡发生的一个危险因素，或者说消化道溃疡的治疗受这种细菌的影响。〔Internist，29，745-754，（1988）〕。
这类化合物的毒理数据也是有利的，当以每公斤体重1000mg的单剂量口服给予本发明的化合物时，无死亡发生。
本发明的第二部分，分子式（Ⅰ）的化合物及其盐
（其中
R1代表氢、或卤原子、或C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基。
n等于0～2的整数。
A代表天然氨基酸或其对映体的氨基酸残基，其通过氨基与丙烯酰基相连。或是噻唑烷羧酸的残基通过其上氮原子与丙烯酰基相连;或是上述残基的衍生物，其中羧酸用C1-4烷基酯化或酰胺化;或是A代表下列基团。
其中
R2是氢原子或苯基，C1-4烷基，或C1-4烷氧羰基，）
可按适当的方法制备。例如：
将下式的化合物
Figure 901046167_IMG22
或其羧基活化了的衍生物与下式化合物反应。
其中R1，n和A如前述定义。如需要
a）将所得化合物中的酯基通过酸性水解转变成游离羧基和/或
b）将所得的含有游离羧基的化合物转变成盐，和/或
c）将所得的分子式（Ⅰ）的化合物氧化，其中n等于0或1，R1和A如前述定义。
分子式（Ⅰ）以化合物可以是（E）或（Z）构型。另外，其可以无水形式分离或以单一或寡水合物形式结晶。
酰胺化反应优选由酰氯制备，而酰氯优选由亚硫酰氯反应得到。中间体酰氯通常不经分离和纯化，在酰胺化反应中，用做粗品。酰胺化反应在适宜的惰性溶剂中进行，优选二噁烷，反应温度于0℃-40℃之间，优选较低的初始温度，随后逐步提高温度。
另外，分子式（Ⅲ）的化合物的酰胺化反应也可通过二环己基碳二亚胺的活化进行，反应适合在惰性有机溶剂中进行，优选干燥二氯甲烷，温度保持在0℃～30℃，优选较低的初始温度，随后逐步加热反应混合物。
酰胺化反应可利用其它活化形式如C1-4烷基酯或肽化学中已知的活化方法进行，〔见如：M.Bodanszky：Principles  of  Peptide  Synthesis，P.9  ff（1984）Springer  Verlag〕。叔丁酯的酰解可用三氟醋酸或6N的盐酸二噁烷于室温下处理进行。
含有游离羧基的分子式（Ⅰ）的化合物可以用本领域已知方法，通过用药用有机或无机碱处理转化为盐。
n＝0的分子式（Ⅰ）的化合物在室温下，优选在冰醋酸中被30%的过氧化氢氧化，得到亚砜（n＝1），而更高的温度（如：约80℃）则促进砜（n＝2）的形成。
分子式（Ⅲ）的起始物是众所周知的，并可按几种方法制备，如H.Hogeveen所述〔Recueil，83，813（1964）〕。
酰胺化反应的胺反应物如天然氨基酸及其对映体或外消旋体、酯及酰胺为市售产品。天然氨基酸如：（S）-丙氨酸，（S）-天冬氨酸、（S）-蛋氨酸，（S）-脯氨酸、甘氨酸等可用于该目的。
相应于分子式（Ⅱ）的嗪衍生物也可以买到，
本发明的第三部分，给出了药物组合物，其包括至少一个作为活性成份的分子式（Ⅰ）化合物和/或其药用盐、和用于非肠道或胃肠内给药的至少一个药物载体或赋形剂。这些药物组合物可用于预防和治疗溃疡。载体或赋形剂必须无毒且可作药用，可以是固体或液体。适宜的载体包括：如水、明胶、乳糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油如花生油、橄榄油等，活性成分可以制成常规制剂。如固体制剂，如片剂、锭剂、糖衣丸、胶囊，象明胶胶囊、丸等。
本发明的药物组合物可以有选择地含有一种或多种常规赋形剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、促泄剂等，以及在所给配方中无协同作用的活性成分。
这些剂型可以按适当的方法制备，如，固体制剂可以通过过筛、混合、制粒和压制进行，由此所得到的剂型可以经历药剂学中所熟知的常规后处理，如：灭菌。活性成分的量可以在很宽的范围内变化。如可约为剂型重量的0.01～95%。
本发明的片剂除其活性成分外，还含有助压剂：如微晶纤维素，打光剂以确保片剂光滑表面：如磷酸二氢钙，及润滑剂：如硬脂酸镁。
本发明的优选胶囊剂可以含有上述的惰性稀释剂及研磨剂，以及润滑剂，
适于非肠道给药的灭菌水溶液剂，除含有活性成分外还优选含有10～50%V/V的二醇，如丙二醇，以及足以预防溶血的氯化钠。
本发明的第4部分给出了利用分子式（Ⅰ）的化合物或其药剂学可接受的盐，或含有足量的该化合物以达到所需的治疗和预防效果的药物制剂，及治疗或预防哺乳类（包括人）溃疡的方法。
本发明的第五部分给出了分子式（Ⅰ）的化合物或其药剂中可接受的盐在制备预防或治疗哺乳类（包括人）溃疡的药物制剂中的应用。
活性成分的剂量范围根据各种不同的影响因素，在较宽的范围内变化，如活性成分的性质，被治疗的患者的种族、年龄及体重、疾病的程度及症状等，因此根据具体情况需由医生分别酬情给出确切剂量，通常口服给药时，剂量范围为每个成人每天10～200mg活性成分。
为更好地理解本发明，给出下列非限制性的实例予以描述。
实例1
N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯。
将N-〔3-苯基硫代-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯（3.51g，10mmol）溶于冰醋酸（30ml）中。并加入30%的过氧化氢溶液（1.4ml），混合物于室温下搅拌36小时，随后用水（100ml）稀释，并用二氯甲烷（每次50ml）提取两次。有机相用无水硫酸钠干燥、蒸发溶剂，残余物用四氯化碳混悬、过滤得到粗品，用甲苯重结晶，得到所需产品（2.3g，63%）。
熔点：121～123℃
〔α〕25 D：+15.1°（C＝1，乙醇）
实例2
N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯。
将3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酸（8.48g，40mmol）与硫酰氯（60ml）的混合物沸腾1.5小时，随后蒸馏除去剩硫酰硫酰氯，将残余的固体酰基氯溶于干燥的二噁烷（50ml）中，于5℃将其滴加到R-天冬氨酸二乙酯盐酸盐（9.02g，40mmol）和三乙基胺（11.08g，80mmol）的干燥二噁烷（60ml）的混悬液中，反应混合物于室温下搅拌20小时，盐酸三乙基胺沉淀被滤出，用干燥二噁烷洗涤，减压蒸发二噁烷，将残余物溶于二氯甲烷（100ml）中，按顺序分别用5%碳酸氢钠、水、1N盐酸和水提取，有机层用无水硫酸钠干燥。待溶剂蒸发后，固体残余物混悬于正己烷中，过滤得到所需的产物（12.86g，83%）
熔点：112～115℃
〔α〕25 D：+17.3°（C＝1，乙醇）
实例3
1-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-4-苯基-哌嗪
将3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酸（3.18g，15mmol）与硫酰氯（50ml）的混合物沸腾1.5小时，随后将剩余的硫酰氯蒸发除去，将残余物酰基氯溶于干燥的二噁烷（50ml）中，于+5℃加至N-苯基哌嗪（5.34g，33mmol）的二噁烷溶溶（25ml）中，混合物搅拌15小时，过滤除去沉淀的盐，蒸发掉二噁烷，残余物溶于二氯甲烷（60ml）中，按顺序分别用5%碳酸氢钠溶液，水，1N盐酸和水提取，有机层用无水硫酸钠干燥。待二氯甲烷蒸发后，固体残余物混悬于乙醚中，过滤得到所需产品（2.69g，51%）
熔点：181～184℃
实例4
2-（S）-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰氨基〕-4-甲基硫代异丁酸甲酯。
将3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酸（6.36g，30mmol）与硫酰氯（50ml）的混合物沸腾1.5小时，随后将剩余的硫酰氯蒸发，残余物溶于干燥二噁烷（50ml）中，于+5℃加到（S）蛋氨酸甲酯盐酸盐（5.98g，30mmol）与三乙基胺（8.31g，60mmol）的干燥二噁烷（50ml）混悬液中，随后于室温下将混合物搅拌15小时，沉淀物滤出。待二噁烷蒸发后，残余物溶于二氯甲烷（60ml），按顺序分别用5%碳酸氢钠溶液，水、1N盐酸和水提取，有机层用无水硫酸钠干燥，待溶剂蒸发后，固体残余物用苯重结晶，得到所需产物（6.58g，62%）
熔点：131～132℃
〔α〕25 D：-33.4°（C＝1，甲醇）
实例5
N-〔3-苯基硫代-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯。
将3-苯基硫代-2（E）-丙烯酸（12.2g，67.7mmol）与硫酰氯（50ml）的混合物沸腾2小时，随后蒸除剩余的硫酰氯，残余物溶于干燥二噁烷（50ml）中，于5℃加到（R）-天冬氨酸二乙酯盐酸盐（15.27g，67.7mmol）和三乙基胺（18.8ml，135.4mmol）的干燥二噁烷（100ml）中，随后反应混合物在室温下搅拌20小时，滤出沉淀的盐，蒸发二噁烷，残余物溶于二氯甲烷（100ml）中，按顺序分别用5%碳酸氢钠溶液，水、1N盐酸和水提取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到的固体残余物用环己烷重结晶得到所需产物（18.84g，79%）。
熔点：99～101℃
〔α〕25 D：+17.3°（C＝1，乙醇）
实例6
N-〔3-苯基硫代-2（E）-丙烯酰〕-（S）-天冬氨酸二乙酯
按实例5的方法，但使用（S）-天冬氨酸二乙酯盐酸盐，得到所需产物（71%）。
熔点：100～102℃
〔α〕25 D：-17.1°（C＝1，乙醇）
实例7
1-〔3-苯基硫代-2（E）-丙烯酰〕-2（S）-氨基甲酰基-吡咯烷。
3-苯基硫代-2（E）-丙烯酸（4.5g，25mmol）溶于干燥二氯甲烷（30ml），于0℃将二环己基碳化二亚胺（5.15g，25mmol）的干燥二氯甲烷（20ml）溶液加入上述溶液中，混合物于0℃搅拌1小时，随后，在0℃将（S）-脯氨酸酰胺（2.85g，25mmol）于2小时内加到反应混合物中，混合物在室温下再搅拌10小时，沉淀的二环己基尿素被滤出。滤液按顺序分别用5%碳酸氢钠、水，1N盐酸和水提取，有机相用无水硫酸钠干燥，随后蒸除溶剂，残余物用石油醚（b.p.70℃）研制，得到所需产物。（2.66g，39%）
熔点：50～54℃
〔α〕25 D：-31.9°（C＝1，乙醇）
实例8
1-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-2（S）-氨基甲酰基-吡咯烷。
将实例7制备的1-〔3-苯基硫代-2（E）-丙烯酰〕-2（S）-氨基甲酰基-吡咯烷（2.76g，10mmol）溶于冰醋酸（20ml）中，随后往反应混合物中加入30%的过氧化氢溶液（2.5ml），并于80℃搅拌2小时。待溶剂蒸发后，残余物用乙酸乙酯重结晶得到所需产物（2.1g，68%）
熔点：157～158℃
〔α〕25 D：-49.6°（C＝1，甲醇）
实例9
N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-甘氨酸乙酯。
3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酸（6.36g，30mmol）与硫酰氯（50ml）的混合物沸腾2小时，蒸除剩余的硫酰氯，残余物溶于干燥二噁烷（50ml）中，并加至甘氨酸乙酯盐酸盐（4.2g，30mmol）和三乙基胺（8.31g，60mmol）的干燥二噁烷（50ml）混悬液中，搅拌20小时后，固体滤出。蒸发二噁烷残余物溶于二氯甲烷（50ml）中，随后按顺序分别用5%碳酸氢钠溶液，水，1N盐酸和水提取，有机层用无水硫酸钠干燥，溶剂蒸发，残余物用苯重结晶得到所需产物（4.1g，46%）
熔点：156～157℃
实例10
N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（S）-丙氨酸乙酯。
3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酸（4.24g，20mmol）与硫酰氯（30ml）的混合物沸腾2小时，随后蒸除剩余的硫酰氯，残余物溶于干燥二噁烷（30ml），并于+5℃将其加至（S）丙氨酸乙酯盐酸盐（3.1g，20mmol）与三乙基胺（5.6g，40mmol）的干燥二噁烷（40ml）的混悬液中，搅拌20小时后，滤出沉淀的固体，蒸除二噁烷，残余物溶于二氯甲烷（50ml）中，并按顺序分别用5%碳酸氢钠溶液、水、1N盐酸，和水提取。有机层用无水Na2So4干燥，蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到所需产物（2.8g，45%）
熔点：174～177℃
〔α〕25 D：-9.2°（C＝1，二氯甲烷）
实例11
1-乙氧基羰基-4-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-哌嗪。
由3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酸（3.18g，15mmol）与硫酰氯的干燥二噁烷（50ml）所制备的酰基氯溶液，于+5℃加到1-乙氧基羰基哌嗪（5.2g，33mmol）的干燥二噁烷（30ml）溶液中，搅拌20小时后，沉淀的盐被滤出，蒸发二噁烷，残余物溶于二氯甲烷（50ml）中，并按顺序分别以5%碳酸氢钠、水、1N盐酸和水提取，有机层用无水Na2So4干燥。蒸除溶剂得到的残余物用四氯化碳重结晶，得到所需产物（3.0g，57%）
熔点：116～117℃
实例12
N-〔3-苯基硫代-2（Z）-丙烯酰〕-（R）-噻唑烷-4-羧酸甲酯。
将3-苯基硫代-2（Z）-丙烯酸（5.4g，30mmol）溶于干燥二氯甲烷（20ml）中，于0℃往溶液中加入二环己基碳化二亚胺（6.18g，30mmol），搅拌1小时后，（R）-噻唑烷-4-羧酸甲酯盐酸盐（5.66g，30mmol）的干燥二氯甲烷溶液（20ml），N-甲基吗啉（3.03g，30mmol）的干燥二氯甲烷（5ml）溶液加到反应混合物中，搅拌20小时后，固体被滤出，滤液分别用8%的NaHO3溶液、水、1N盐酸，和水提取，有机层用无水Na2SO4干燥，溶剂蒸发后，残余物用乙腈重结晶，得到所需产物（3.38g，36%）
熔点：126～128℃
〔α〕25 D：-191.4°（C＝1，甲醇）
实例13
N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二叔丁酯。
3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酸（6.36g，30mmol）与硫酰氯（50ml）的混合物沸腾1小时，随后蒸除剩余的硫酰氯，固体酰基氯溶于干燥二噁烷（50ml）中，于0℃滴加到（R）-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐（8.45g，30mmol）和三乙基胺（8.3ml）的干燥二噁烷（100ml）的混悬液中。反应混合物搅拌10小时，随后沉淀的固体被滤出，用二噁烷洗涤，蒸除二噁烷，将残余物溶于二氯甲烷（100ml）中，按顺序分别用5%NaHCo3溶液、水、1N盐酸和水提取，有机层用无水Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，固体残余物混悬于乙醚中，过滤、用乙醚洗涤，得到所需产物（10.1g，77%）
熔点：168～169℃
〔α〕25 D：+13.3°（C＝1，甲醇）
实例14
N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸。
实例13（4.4g，10mmol）中所制备的二叔丁酯与6N盐酸的二噁烷（20ml）的混合物搅拌4小时，随后蒸发、干燥、加入苯后，残余物滤出，并干燥得到所需产物（3.25g，99%）
熔点：183～184℃
〔α〕25 D：+7.3°（C＝1，甲醇）
实例15
N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸镁，4H2O
将三乙基胺（2.22ml，16mmol）滴加到实例14所制备的产物（2.61g，8mmol）于水（15ml）混悬液中，并将MgCl2·6H2O（1.63g）的水溶液（5ml）加到上述溶液中。随后将整个混合物搅拌30分钟，待水蒸发后，残余物分散于乙醇，过滤，用乙醇洗涤，得到所需产物（2.31g，83%）
〔α〕25 D：-3.9°（C＝1，水）
分子式：根据元素分析数据C13H11MgNO7S·4H2O
（Mw：421.64）

Claims (7)

1、分子式(Ⅰ)的化合物或其盐
其中
R1代表氢、或卤原子、或C1-4烷基，C1-4烷氧基或硝基；
n为0～2的整数，
A代表天然氨基酸的氨基酸残基或其对映体，其通过氨基与丙烯酰残基相连；或是噻唑烷羧酸残基，其通过氮原子与丙烯酰基相连；或上述残基中的羧基被C1-4烷基酯化或酰胺化所得到的衍生物；或者A代表下列分子式的基团，
Figure 901046167_IMG3
其中
R2为氢原子或苯基，C1-4烷基、或C1-4烷氧羰基。
2、下列分子式（Ⅰ）的化合物或其盐的制备方法，
Figure 901046167_IMG4
其中
R1代表氢、或卤原子、或C1-4烷基，C1-4烷氧基或硝基，
n为1～2的整数，
A代表天然氨基酸的氨基酸残基或其对映体，其与丙烯酰残基通过氨基相连;或是噻唑烷羧酸残基，其与丙烯酰残基通过氮原子相连;或是上述残基中羧酸被C1-4烷基酯化或被酰胺化所得的衍生物;或者A代表下式基团
其中
R2为氢原子或苯基，C1-4烷基或C1-4烷氧羰基，
该方法包括将分子式（Ⅲ）的化合物
Figure 901046167_IMG6
或其羧基被活化了的衍生物与下式化合物反应，
其中R1，n和A如前述定义，如果需要，
a）将所制备的化合物中的酯基利用酸性水解法转化为游离羧基，和/或，
b）将所制备的含有游离羧基的化合物转化为其盐型，和/或
c）将所得到的分子式（Ⅰ）的化合物氧化，其中n为0或1，R1和A如前述定义。
3、药物组合物，其包括至少一个分子式（Ⅰ）的化合物或其药用盐做活性成分
Figure 901046167_IMG7
其中
R1代表氢、或卤原子、或C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基，
n为0～2的整数，
A代表天然氨基酸的氨基酸残基，其通过氨基与丙烯酰残基相连;或噻唑烷羧酸的残基，其通过氮原子与丙烯酰残基相连;或是上述残基的游离羧基被C1-4烷基酯化或被酰胺化所得的衍生物;或者A代表下式基团
Figure 901046167_IMG8
其中
R2为氢原子或苯基，C1-4烷基或C1-4烷氧羰基，
以及至少一个药物载体和/或赋形剂。
4、权利要求3的药物组合物，还包括一种或多种在所给配方中无协同效应的活性成分。
5、药物组合物的制备方法，其包括将分子式（Ⅰ）的化合物或其药用盐
Figure 901046167_IMG9
其中
R1代表氢或卤原子，或C1-4烷基，C1-4烷氧基或硝基;
n为0～2的整数，
A代表天然氨基酸残基或其对映体，其通过氨基与丙烯酰残基相连;或噻唑烷羧酸残基通过其氮原子与丙烯酰残基相连;或是上述残基中游离羧基被C1-4烷基酯化或酰胺化所得的衍生物;或是A代表下式基团
Figure 901046167_IMG10
其中
R2为氢原子或苯基，C1-4烷基、或C1-4烷氧羰基
与至少一个药物载体和/或其它赋形剂以及有选择地一种或多种在所给配方中无协同作用的活性成分混合。
6、治疗和预防哺乳类（包括人类）消化道溃疡的方法，其包括将分子式（Ⅰ）的化合物或其药用盐
Figure 901046167_IMG11
其中
R1代表氢或卤原子、或C1-4烷基，C1-4烷氧基或硝基，
n为0～2的整数，
A代表天然氨基酸的氨基酸残基，其通过氨基与丙烯酰残基相连;或是噻唑烷羧酸残基通过氮原子与丙烯酰残基相连;或上述残基中游离羧酸被C1-4烷基酯化或酰胺化所得的衍生物;或A代表下式基团，
其中
R2为氢原子或苯基，C1-4烷基或C1-4烷氧羰基
或含有该化合物的药物组合物以达到所需治疗或预防作用的足够量使用。
7、将药物组合物制剂中的分子式（Ⅰ）的化合物或其药用盐
Figure 901046167_IMG13
其中
R1代表氢或卤原子，或C1-4烷基，或C1-4烷氧基、或硝基，
n为0～2的整数，
A代表天然氨基酸的氨基酸残基或其对映体，其通过氨基与丙烯酰残基相连;或噻唑烷羧酸残基通过氮原子与丙烯酰残基相连;或是上述残基中游离羧基被C1-4烷基酯化或被酰胺化所得的衍生物;或者A代表下式基团。
其中
R2为氢原子或苯基，C1-4烷基或C1-4烷氧羰基。
用于预防和治疗哺乳类（包括人类）消化道溃疡。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication