CN104822420A

CN104822420A - 作为scd1的抑制剂的取代的异噁唑胺类化合物

Info

Publication number: CN104822420A
Application number: CN201380063224.0A
Authority: CN
Inventors: J·M·德里伯里; S·D·埃里克森; P·吉莱斯皮; E·默茨
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-12-03
Filing date: 2013-11-29
Publication date: 2015-08-05
Also published as: EP2925408A1; US20150315160A1; US9290465B2; BR112015012877A2; HK1211863A1; JP2016501210A; WO2014086667A1; RU2015123276A; MX2015006930A; CA2890300A1; KR20150091071A

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1至R3如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可用作药物。

Description

作为SCD1的抑制剂的取代的异噁唑胺类化合物

本发明涉及可用作硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)的抑制剂的有机化合物，其用于治疗例如癌症的疾病。具体地，本发明涉及取代的异噁唑胺类化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和使用方法。

本发明具体地涉及式(I)的化合物或其药用盐

其中

A为-CH-或氮；

R1为-O(CH₂)_nR4、-CH₂NHR4、-CH₂CH₂R4、-OCH₂C(O)R4或-CH₂OR4；

R2为氢或卤素；

R3为氢或低级烷基；

R4为苯基、吡啶基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩基或1,1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩基，所述苯基任选独立地被卤素、低级烷基、烷氧基、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCH₃、-SO₂-苯基、-SCF₃或-SO₂CH₂CH₃单取代或二取代；且

n为1、2或3。

癌症是范围广泛的疾病，所有疾病通过不受调控的生长和异常细胞的扩散来限定。在癌症中，细胞不受控制地分裂并生长，形成恶性肿瘤，并侵袭机体附近的部位。在美国，仅仅在2012年，约600,000例死亡由癌症引起。[American Cancer Society.Cancer Facts & Figures 2012.Atlanta:AmericanCancer Society；2012.]

细胞的命运是高度调节的活化以及生物合成和能量生成代谢两个通路的失活的作用。在哺乳动物中，细胞生长、增殖和存活需要新细胞膜的形成，这反过来使得适当的脂质的产生成为必要以用于功能完全的细胞膜。饱和脂肪酸(SFA)与单饱和脂肪酸(MUFA)是哺乳动物细胞脂质中的主要脂肪酸种类。作为磷脂、二酰甘油、三酰甘油和胆固醇酯的构建砌块(building block)，SFA和MUFA是膜结构的功能性构建砌块且是多种细胞活动的关键介质/调节剂。由于脂质中SFA和MUFA平衡的变化可影响多种细胞功能，细胞内SFA和MUFA的组成和分布必须密切地被调控。由于它们的双重角色：1)代谢能量的来源和2)细胞信号传导通路的介质，包括单不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的细胞脂质与肿瘤细胞增殖和肿瘤细胞存活相关。细胞脂质的脂肪酸组成的一个关键调节剂为硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)，其催化数种饱和脂肪酰辅酶A，主要是棕榈酰辅酶A和硬脂酰辅酶A的顺式-Δ-9位置处第一双键的引入从而分别生成棕榈油酰辅酶A和油酰辅酶A。[R.A.IgalCarcinogenesis 2010,31,1509-1515].

人类SCD1基因在脑、肝、心和肺中普遍地高水平表达。SCD1在原癌基因转化的肺成纤维细胞中和癌细胞中高度表达。SCD1已被鉴定为脂肪酸合成通路中的酶，其对于癌细胞的活力是必需的[Mason P,Liang B,Li L,Fremgen T,Murphy E,et al.PLoS ONE 2012,7(3):e33823]。作为细胞脂质的组成的重要的调节剂，已提出将SCD1作为癌症疗法的靶标。

已经证明，肿瘤中SCD1mRNA水平升高并且用siRNA或小分子抑制剂抑制SCD1导致强烈诱导细胞凋亡和生长抑制。[U.V.Roongta et al.Molecular Cancer Research 2011,9,1551-1561]。因此，提供SCD1的小分子抑制剂用于治疗癌症将是有用的。

本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，使用本发明化合物的方法和制备本发明化合物的方法。

除非另外指明，否则说明书和权利要求中使用的下列特定的术语和短语定义如下。

术语“部分”是指化学键合的原子的一个原子或基团，其通过一个或多个化学键连接至另一原子或分子从而形成分子的部分。例如，式I的R变量是指通过共价键连接至式I的核心结构的部分。

对于具有一个或多个氢原子的特定部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一取代基或部分替代的事实。例如，术语“卤素取代的低级烷基”意指低级烷基(如下文所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。

术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烃部分。在具体实施方案中，所述烷基具有1-10个碳原子。

术语“低级烷基”是指具有1-7个碳原子的烷基部分。在具体实施方案中，所述低级烷基具有1-4个碳原子而在其它具体实施方案中，所述低级烷基具有1-3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。“低级烷基”的具体实例为甲基、乙基和异丙基。

术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’为烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的一个具体实例为甲氧基。

“芳基”意指具有单-、二-或三环芳族环的单价环状芳族烃。如本文所定义，芳基可任选地被取代。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫烷基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基(benzoxazinonyl)、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，包括它们的部分氢化的衍生物，每一个任选地被取代。

术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”，其可互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。具体的“卤素”为氟、氯和碘。

术语磺酰基(sulfonyl)，单独或组合，意指-SO₂-基团。

术语硫烷基(sulfonyl)，单独或组合，意指-S-基团。

除非另外指明，否则术语“氢”是指氢原子(-H)部分而非H₂。

除非另外指明，否则术语“式的化合物”是指选自由所述式定义的化合物属的任何化合物(如果未另外说明，包括任何此类化合物的任何药用盐或酯)。

术语“药用盐”是指保留了游离碱或游离酸的生物学功效(effectiveness)或性质的那些盐，这些功效或性质不是生物学上或在其它方面不希望的。可与以下酸形成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸；以及有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸(N-acetylcystein)等。此外，可如下制备盐：向游离酸添加无机碱或有机碱。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。式(I)化合物的药用盐的具体实例为盐酸盐和三氟乙酸盐。

本发明化合物可以药用盐的形式存在。本发明化合物还可以药用酯的形式存在(即，要用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)。本发明化合物还可为溶剂化的，即水合的。溶剂化可在制备方法的过程中进行或可作为初始无水式I化合物的吸湿性质的结果(水合)发生。

具有相同分子式但其原子的键合性质或次序或者其原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”且落入本发明的范围内。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心具有相反构型的立体异构体，其不是对映异构体。携带有一个或多个不对称中心、彼此为非叠加镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子键合至四个不同的基团，则一对对映异构体是可能的。对映异构体可通过它的一个或多个不对称中心的绝对构型来表征，且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-次序规则或者通过其中分子旋转偏振光的平面并指定为右旋或左旋的方式来描述(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

术语化合物的“治疗有效量”意指有效地预防、减轻或改善疾病的症状或延长所治疗的受试者生存的化合物的量。治疗有效量的确定是本领域技术人员已知的。本发明化合物的治疗有效量或剂量可在宽范围(wide limit)内变化，且可以本领域已知的方式测定。在每个具体病例中，此类剂量可根据个体需要调整，包括所给予的特定化合物、给药途径、所治疗的疾病以及所治疗的患者。通常，在向重约70Kg的成年人口服给药或胃肠外给药时，尽管当有指征时可超过下限或上限，但是日剂量为约0.1mg至约5,000mg，1mg至约1,000mg或1mg至100mg是合适的。所述日剂量可以单一剂量或分次剂量给予，或用于胃肠外给药，其可作为连续输注给予。

术语“药用载体”意欲包括任何和所有与药物给药相容的物质，包括溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂，以及与药物给药相容的其它物质和化合物。任何常规介质或药剂除非与活性化合物不相容，否则其在本发明组合物中的用途均涵盖在内。补充活性化合物也可合并至组合物中。

用于制备本发明组合物的有用的药物载体可以是固体、液体或气体；因此，所述组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、粉剂、肠包衣或其它保护的制剂(例如，结合在离子交换树脂上或包封于脂蛋白囊泡中)、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、喷雾剂等。所述载体可选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别是(当与血液等渗时)对于注射液而言，水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇类是优选的液体载体。例如，用于静脉给药的制剂包括如下制备的一种或多种活性成分的无菌水溶液：将一种或多种固体活性成分溶于水中生成水溶液并使得该溶液无菌。适合的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石(silica)、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉(dried skim milk)、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可经受常规药物添加剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、调整渗透压的盐、缓冲液等。合适的药物载体及其制剂述于E.W.Martin编写的Remington's Pharmaceutical Sciences中。在任何情况下，此类组合物都会含有效量的活性化合物和合适的载体从而制备用于适当地向接受者给药的适当的剂型。

在本发明方法的实践中，有效量的任一种本发明化合物或任意本发明化合物或其药用盐或酯的组合，经由本领域已知的常用且可接受的方法单独或者组合给药。因此，所述化合物或组合物可经口服(例如，口腔)、舌下、胃肠外(例如，肌内、静脉内或皮下)、经直肠(例如，通过栓剂或洗剂)、透皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气溶胶)，并以固体、液体或气体剂量形式包括片剂和混悬液给药。所述给药可以单一单位剂量形式以连续疗法进行或者以单一剂量疗法任意进行。所述治疗性组合物还可以与亲脂性盐(如扑酸盐)组合的油乳剂或分散液形式，或者以生物可降解的缓释组合物的形式用于皮下或肌内给药。

本发明具体涉及：

式(I)化合物，其中A为-CH-；

式(I)化合物，其中R1为-O(CH₂)_nR4或-CH₂NHR4；

式(I)化合物，其中R1为-O(CH₂)_nR4；

式(I)化合物，其中R1为-OCH₂R4；

式(I)化合物，其中R2为氢；

式(I)化合物，其中R3为低级烷基；

式(I)化合物，其中R3为氢或甲基；

式(I)化合物，其中R3为甲基；

式(I)化合物，其中R4为未取代的苯基、吡啶基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩基或1,1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩基；

式(I)化合物，其中R4为未取代的苯基；

式(I)化合物，其中R4为被Cl、F、I、甲基、异丙基、-OCH₃、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCH₃、-SO₂-苯基、-SCF₃或-SO₂CH₂CH₃单取代的苯基；

式(I)化合物，其中R4为独立地被甲基或卤素二取代的苯基；和

式(I)化合物，其中R4为氟苯基、苯基、甲氧基苯基、甲氧基羰基苯基、甲氧基磺酰基苯基、吡啶基、硝基苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟苯基、氯苯基(chloropenyl)、二甲基苯基、二氯苯基、甲基苯基、碘苯基、异丙基苯基、乙基磺酰基苯基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩基、1,1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩、苯基磺酰基苯基、甲基磺酰基苯基或三氟甲基磺酰基苯基。

本发明还涉及选自以下的式(I)化合物：

3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-(4-苄基氧基-苯基)-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

4-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐；

3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-{4-[(4-甲磺酰基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-苯基}-异噁唑-4-基胺；

3-(5-苯乙基氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-[5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-5-甲基-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

2-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基]-1-苯基-乙酮盐酸盐；

3-[4-(4-硝基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

4-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲腈盐酸盐；

3-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲腈盐酸盐；

3-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(4-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(3,5-二氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(2-氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(3,4-二甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(3-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(4-氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(4-甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(4-碘-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(4-异丙基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；

3-[4-(4-乙磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(1,1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(4-苯磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；

3-[4-(4-甲基硫烷基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；和

3-[4-(4-三氟甲基硫烷基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺。

本发明还涉及：

药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和药用载体；

式(I)化合物，其用作治疗活性物质；

式(I)化合物，其在治疗癌症中用作治疗活性物质；

式(I)化合物用于治疗癌症的用途；

式(I)化合物用于制备癌症的药物的用途；和

治疗癌症的方法，其包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的式(I)化合物的步骤。

本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法来制备。式(I)化合物可具体根据下列方法来制备。

用于制备本发明化合物的起始物质和试剂通常可从商业供应商(例如Aldrich Chemical Co.)得到，或者根据以下参考文献中所述的程序，通过本领域技术人员已知的方法来制备：例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons:New York,1991,Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,Volumes 1-5andSupplementals；and Organic Reactions,Wiley & Sons:New York,1991,Volumes1-40.

下列合成反应方案仅用于说明一些经其可合成本发明化合物的方法，并且可对这些合成反应方案进行多种修改且这些修改将由参考包含在本申请中的公开内容的本领域技术人员提出。

如果需要，合成反应方案的起始物质和中间体可使用常规技术来分离并纯化，所述常规技术包括，但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类物质可使用常规手段来表征，所述常规手段包括物理常数和光谱数据。

除非有相反的说明，本文所述反应优选在惰性气氛下在大气压在约-78℃至约150℃的反应温度范围进行，更优选地约0℃至约125℃，且最优选地且方便地在约室温(或环境温度)，例如，约20℃。

本发明化合物可以市售起始物质起始并采用通用合成技术和本领域技术人员已知的操作来制备。下文概述了适于制备此类化合物的反应方案。进一步的例证可在下文所列的具体实施例中找到。

本发明的化合物可通过任何常规手段制备。例如，它们可根据方案1中所列的方法制得，其中A、R1和R2如上所述。根据该方法，将式2的醛用羟胺处理形成式3的肟，将其用氧化剂例如N-氯代琥珀酰亚胺氧化，随后与含适当区域化学定向基团(例如3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯或3-甲氧基丙烯酸甲酯)的乙炔当量进行[2,3]-偶极环加成，得到式4化合物。通过业已成熟的方法(例如水解和重排)将酯转化成氨基，得到式1的本发明化合物。式3的肟的形成可如下用盐酸羟胺处理式2的醛方便地进行：在一定温度下，在惰性溶剂例如醇(例如，甲醇或乙醇或叔丁醇)或此类醇和水的混合物中，在无机碱例如乙酸钠或氢氧化钠存在条件下，或者在约室温至约一种或多种溶剂的回流温度，在溶剂例如二氯甲烷或在吡啶中，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在条件下。此反应的条件的实例可在以下文献中找到：例如Kao,Y.T.R.et al.US 20110212975；Charrier,J.-D.et al.WO2011/143426；Nakano,Y.et al.J.Med.Chem.2006,49,2398-2406和Liu,K.C.et al.J.Org.Chem.1980,45,3916-3918。各种式2的醛为市售的，其包括但不限于下列醛：4-羟基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛、5-羟基吡啶-2-甲醛和4-甲氧基苯甲醛。

式3的肟得到式1的异噁唑的反应可使用[2,3]-偶极环加成反应进行。首先，在约室温，在惰性溶剂例如DMF中，将式3的肟用氧化剂例如次氯酸钠或N-氯代琥珀酰亚胺处理以形成肟酰氯(oximinoyl chloride)。然后，将其用3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯处理。如方案2中所示，对有机合成领域的普通技术人员来说显而易见的是，肟酰氯还可与3-二烷基氨基-丙烯酸的低级烷基酯或烷氧基丙烯酸烷基酯例如N,N-二甲基或二乙基氨基丙烯酸甲酯或乙酯或者3-乙氧基丙烯酸乙酯进行[2,3]-偶极环加成，得到式4化合物。该反应常在有机碱例如三乙胺存在条件下进行。该特定环加成是有机合成领域技术人员公知的且可在各种溶剂例如二氯甲烷或甲苯中及在环境温度例如40℃进行。这些条件的实例可在以下文献中找到：Bystroem,S.et al,PCTInt.Appl.,2009090239,23Jul 2009和Yamamoto,Takashi et al.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters,17(13),3736-3740；2007。所述反应还可使用丙酸烷基酯作为反应配对物(reaction partner)来进行，且化学文献中早已证明这些条件通常不能干净地得到期望的区域化学。对于R3-取代的异噁唑，可使用适当取代的含烯反应物例如其中R3＝-CH3的巴豆酸酯，得到各种R3基团。

由式4的中间体转化成式1的产物可通过合成有机化学的从业者熟悉的多种业已成熟的方法来进行。Hofmann重排、Curtis重排和Schmidt重排为从羧酸等价物向胺的转化且自从它们分别在1881年、1890年和1924年在化学文献中被报道以来已经成为合成技术体系(synthetic repertoire)中的部分。随后显示，在醇例如叔丁醇存在条件下进行此类反应，得到作为产物的对应的氨基甲酸酯。氨基甲酸酯例如氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯在合成有机化学中具有广阔的效用，如用作保护基团。

方案3中所示的酚烷基化可使用许多已知方法来进行，例如在无机碱例如碳酸钾或磷酸钠或者有机碱例如三乙胺存在条件下，在极性溶剂例如DMF或异丙醇中，搅拌酚和亲电体例如取代的苄基溴、甲磺酸苄酯或苄基氯。可使用催化剂例如四丁基碘化铵。可存在氮保护基团(在方案3中指定为PG)例如氨基甲酸叔丁酯或氨基甲酸苄酯并在烷基化之后的步骤中通过有机合成领域技术人员熟悉的方法将其除去。用于制备所述SCD1抑制剂的多种苄基卤化物和烷基卤化物为市售的，其包括但不限于4-(甲基磺酰基)苄基溴、4-(乙基磺酰基)苄基溴、1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯、3-苯基-1-溴丙烷、4-溴甲基苯磺酰胺、3-氰基苄基溴、4-(三氟甲基硫基)苄基溴和2-溴苯乙酮。

现将通过不具有限制性特征的下列实施例说明本发明。

实施例

尽管本文叙述和描述了某些示例性实施方案，但根据本文概括描述的方法和/或通过对本领域普通技术人员而言可得到的方法，使用适当的起始物质，可制备本发明化合物。

下列缩写用于实验部分

AcOH 乙酸

BBr₃ 三溴化硼

Calcd. 计算值

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CH₃CN 乙腈

CH₃OH 甲醇

CHCl₃ 氯仿

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

ESI 电喷雾电离

Et₂O 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

g 克

h 小时

H₂O 水

HCl 盐酸

HF 氟化氢

HRMS 高分辨质谱

KF 氟化钾

KHCO₃ 碳酸氢钾

KOH 氢氧化钾

LRMS 低分辨质谱

M 摩尔浓度

m/z 质荷比

M⁺ 正电荷分子离子

MCPBA 间氯过氧苯甲酸

MeOH 甲醇

mg 毫克

min 分钟

mL 毫升

mmol 毫摩尔

MnO₂ 二氧化锰

mp 熔点

Na₂CO₃ 碳酸钠

Na₂SO₃ 硫代硫酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

Na(OAc)₃BH 三乙酰氧基硼氢化钠

NaOH 氢氧化钠

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NMR 核磁共振

Rf 滞留因子(retardation factor)

THF 四氢呋喃

实施例1

(中间体)

[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯

向4-羟基苯甲醛(10g,81.9mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入K₂CO₃(14.7g,106mmol)、四丁基碘化铵(3.06g,8.2mmol)和4-甲氧基苄基氯(14.1g,90mmol)。将反应混合物在室温搅拌14h，然后倾入冰水中。经由过滤分离出产物4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯甲醛。

向4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯甲醛(26.5g,110mmol)在水/乙醇(260mL,9:1)中的混悬液中加入盐酸羟胺(9.06g,131mmol)，接着滴加3.2M NaOH在乙醇/水中的溶液(88mL；262mmol)。加入完成后，将反应混合物加热至88℃并保持4.5h，然后冷却至室温。用冰乙酸将反应混合物的pH调节至5.5。经由过滤和空气干燥分离出呈白色固体的4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯甲醛肟(23.8g,84％)。

在氮气下，向4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯甲醛肟(23.8g,92.5mmol)在DMF(90mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(13.6g,102mmol)。起始物质消耗(如TLC所确定)后，将反应混合物转移至含乙酸乙酯和冰水的分液漏斗中。将有机相以Na₂SO₄干燥，分离并浓缩，得到粘性白色固体。

将上述固体混悬在乙醚(450mL)中并历时90min向该混悬液中滴加三乙胺(15.47mL,111mmol)和3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(26.8g,185mmol)在50mL乙醚中的溶液。搅拌过夜后，将反应混合物过滤以除去固体并将所得溶液浓缩，得到黄色油状物。通过色谱(50％乙酸乙酯/己烷)分离出产物3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-甲酸乙酯(19.77g,60％)。

向3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-甲酸乙酯(19.77g,56mmol)在THF(130mL)中的溶液中加入0.5M KOH水溶液(220mL,110mmol)并将该混悬液搅拌2h。将所得橙色溶液倾入4N HCl水溶液中，收集呈固体的3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-甲酸(16.16g,89％)并用甲苯共沸干燥，随后真空干燥。

向3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-甲酸(16.16g,49.7mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(15.04g,54.6mmol)和三乙胺(7.62mL,54.64mmol)。将橙色溶液加热至50℃并将其搅拌3.5h。此时，加入叔丁醇(100mL)，将反应混合物加热至84℃并保持14h，此后将其冷却至室温。在真空中浓缩，得到暗橙色油状物，通过色谱(25-50％乙酸乙酯/己烷)从其中分离出{3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(3.01g,15％)。

向{3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(3.01g,7.6mmol)在CH₂Cl₂(80mL)和水(8mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(5.17g,23mmol)。搅拌60h后，将反应混合物混悬在水/CH₂Cl₂两层之间。取出有机相并用CH₂Cl₂萃取水相两次。将合并的有机相以Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到深红色油状物。通过色谱(1-100％乙酸乙酯/己烷)分离出[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.14g,92％)。

[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯溶于4N HCl/二噁烷中并搅拌2小时。在减压下除去挥发物，得到胶粘性固体，将其混悬在1.0MNaHCO₃溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤并以MgSO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到白色固体。

实施例2

3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

历时15min，向4-羟基苯甲醛(12.2g,100mmol)和K₂CO₃(16.6g,120mmol)在DMF(60mL)中的混合物中加入滴加4-氟苄基溴(13.5mL,108mmol)。将棕色混悬液温热至55℃并保持45min。然后将反应混合物冷却至室温并倾入500mL冰水中。经由过滤收集呈白色固体形式的4-(4-氟-苄基氧基)-苯甲醛(21.9g,95％)。

历时15min，向4-(4-氟-苄基氧基)-苯甲醛(21.9g,95.2mmol)和盐酸羟胺(7.3g,105mmol)在400mL水/乙醇9:1的混悬液中滴加NaOH溶液(9.5g在100mL水中的溶液)。这时将黄色溶液在室温搅拌2h，此后用乙酸将反应混合物调节至pH 5-6。经由过滤收集所得白色沉淀物并用水洗涤。将湿滤饼溶于乙酸乙酯中并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到呈微黄色结晶性固体形式的4-(4-氟-苄基氧基)-苯甲醛肟(23.5g,95.8mmol)。

向4-(4-氟-苄基氧基)-苯甲醛肟(23.5g,95.8mmol)在DMF(80mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.27g,9.5mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。然后以一份的形式加入剩余的N-氯代琥珀酰亚胺(11.5g,86.1mmol)。在放热之后，将反应混合物冷却至室温并搅拌30min。将反应混合物倾倒在600mL冰水上并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤两次并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到黄色结晶性固体(27.4g)，将其溶于乙醚(250mL)中并用历时2.5h滴加的3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(22.4g,156.6mmol)和Et₃N(19.2mL,138mmol)在乙醚(250mL)中的溶液处理，然后在室温搅拌过夜。将混悬液过滤并浓缩滤液，得到残余物，通过色谱(15％乙酸乙酯/己烷)从其中分离出呈金色油状物形式的3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-甲酸乙酯(19.6g,60％)。

在60℃，3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-甲酸乙酯(19.6g,57.5mmol)在乙醇(65mL)中的溶液用2N NaOH水溶液(65mL)处理。搅拌14h后，将所得黄色混悬液倾倒在500mL冰水上并用4N HCl将混合物调节至pH 2。经由过滤除去白色混悬物(suspension)并用水洗涤。将湿滤饼溶于乙酸乙酯中并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到粗物质，在用庚烷洗涤两次，用乙醚洗涤一次并在真空中干燥后从其中分离出呈纯形式的3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-甲酸(16.4g,91％)。

将3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-甲酸(12.2g,39mmol)、三乙胺(5.4mL,38.8mmol)在DMF(60mL)中的溶液冷却至4℃并历时15min滴加叠氮磷酸二苯酯(8.7mL,40.4mmol)进行处理。然后移开冰浴并将反应混合物在38℃搅拌2h。然后将反应混合物冷却至室温，倾倒在250mL冰水上并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用5％NaHCO₃水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到微红色固体(12.8g)，将其溶于二氯乙烷(60mL)和叔丁醇(9.1mL)中并在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并除去挥发物。通过色谱(己烷/乙酸乙酯/CH₂Cl₂75％/15％/10％至0％/10％/90％)分离出呈红-橙色固体形式的{3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(13.5g,90％)。

{3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(1.97g,5.13mmol)溶于30mL二噁烷中并加入30mL of 4N HCl/二噁烷。将反应混合物在室温搅拌4h并使其静置过夜。将所得结晶性物料(mass)与乙醚(20mL)混合并搅拌10min。将混悬物滤出并用总共20mL乙醚洗涤。将滤饼在乙酸乙酯与5％NaHCO₃溶液之间分配并分开有机相。将水相用乙酸乙酯再萃取一次、将合并的有机相用盐水洗涤两次并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到呈灰白色固体形式的3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺(1.32g,91％)。M+1＝285.2

实施例3

3-(4-苄基氧基-苯基)-异噁唑-4-基胺

通过与实施例2中所述类似的方法，将4-苄基氧基苯甲醛转化成3-(4-苄基氧基-苯基)-异噁唑-4-基胺。M+1＝267.2

实施例4

3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

将3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-甲酸(1.0g,3.07mmol)和三乙胺(0.5mL,3.4mmol)在DMF(30mL)中的溶液冷却至0℃。加入叠氮磷酸二苯酯(0.8mL,3.86mmol)，将反应混合物温热至45-60℃并保持2h。然后加入水(15mL)，将反应温度提高至90℃并保持28h。将反应混合物冷却并通过色谱(5-40％乙酸乙酯/己烷)分离出呈白色固体形式的3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺。m.p.92-98℃。HRMS+1＝297.123

实施例5

4-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐

向[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯、K₂CO₃(1.5当量)和四丁基碘化铵(0.25当量)在N-甲基吡咯烷酮(10体积)的混悬液中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.2当量)。将反应混合物在50℃搅拌16小时(通过LCMS监测反应进程)。蒸发除去N-甲基吡咯烷酮，并通过制备型HPLC纯化4-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯。

将4-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯混悬在4N盐酸/二噁烷(20体积)中并在室温搅拌16小时(通过TLC监测反应进程)。蒸发除去溶剂，得到呈盐酸盐形式的4-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，其不需进一步纯化。M+1＝325.2

实施例6

3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

向[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.181mmol)、K₂CO₃(38mg,0.27mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入4-甲基磺酰基苄基溴(50mg,0.20mmol)。将混合物在55℃搅拌12h，然后进行后处理并根据实施例5中所述的方法纯化{3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯。

将{3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(20.5mg,0.046mmol)溶于2M HCl/二噁烷(5mL,10mmol)中并在室温搅拌直至不再有起始物质剩余。在减压下除去挥发物并根据实施例2进行后处理，得到3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺(14.5mg,91％)。HRMS(M+1)＝345.09

实施例7

3-{4-[(4-甲磺酰基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-异噁唑-4-基胺盐酸盐

向4-氰基苯甲醛(3.93g,30mmol)在乙醇(100mL)的溶液中加入盐酸羟胺(4.17g,60mmol)和吡啶(4.84mL,60mmol)。搅拌2h后，在减压下除去所有挥发物，得到白色固体，其无需进一步纯化即可使用。

根据实施例1中所述的方法，将肟转化成肟酰氯，以呈白色固体的粗制形式被分离出来并将其溶于乙醚(200mL)中。向溶液中加入二甲基氨基丙烯酸乙酯(5.0mL,33mmol)和三乙胺(4.6mL,33mmol)。在室温搅拌60h后，将反应混合物倾入饱和NH₄Cl溶液中并用乙醚萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤并以MgSO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到黏重的油状物(heavy oil)，将其溶于THF(200mL)和乙醇(100mL)中并用1M NaOH水溶液(60mL)处理。搅拌4h后，将反应混合物倾入1M KHSO₄中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤并以MgSO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到呈白色固体形式的3-(4-氰基-苯基)-异噁唑-4-甲酸(4.7g，由4-氰基苯甲醛计算产率为73％)。

将3-(4-氰基-苯基)-异噁唑-4-甲酸(4.7g,22mmol)在叔丁醇中的溶液用叠氮磷酸二苯酯(5.1mL,24mmol)和三乙胺(3.33mL,24mmol)处理。将所述溶液加热至80℃并保持14h，然后在减压下除去所有挥发物，得到[3-(4-氰基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.1g,33％)。

在氩气(Ar)下，将[3-(4-氰基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.88,6.6mmol)在甲苯(50mL)中的溶液冷却至0℃。向所述溶液中滴加DIBAL(6.7mL，1M在CH₂Cl₂中的溶液，6.7mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌1h。再次加入DIBAL(6.7mL,1M在CH₂Cl₂中,6.7mmol)并将反应混合物再搅拌30min。加入饱和的罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液并将反应混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取相三次。将合并的有机相用盐水洗涤并以MgSO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到蜡状(waxy)固体，通过柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)从其中分离出呈白色固体形式的[3-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.34g,70％)。

向[3-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.1mmol)和4-甲磺酰基苯胺(30mg,0.17mmol)在1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg,0.23mmol)。将反应混合物搅拌14h，然后直接装载在硅胶柱上。用33％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到呈蜡状固体形式的(3-{4-[(4-甲磺酰基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯。将其溶于4M HCl/二噁烷中并搅拌1h。在减压下除去挥发物，得到呈白色固体形式的3-{4-[(4-甲磺酰基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-异噁唑-4-基胺盐酸盐。MH+＝344.3

实施例8

3-[4-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

向1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯(68mg,0.24mmol)和4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯酚(42mg,0.24mmol)在CH₃CN(2mL)中的溶液中加入K₂CO₃(66mg,0.48mmol)。在室温搅拌4h后，将反应混合物加热2h。然后将反应混合物冷却并在减压下除去所有挥发物。通过色谱(50-75％乙酸乙酯/己烷)从所得残余物中分离出3-[4-(2-氯甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺(40mg,44％)，得到蜡状固体。MH+＝379.2

实施例9

3-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-苯基}-异噁唑-4-基胺

将1-氯甲基-4-甲磺酰基-苯(2.0g,9.77mmol)和三苯基膦(2.56g,9.77mmol)在甲苯(20mL)中的溶液回流23.5h。将反应混合物过滤，用甲苯洗涤滤液并进行空气干燥，得到呈白色固体形式的鏻(phosphonium)盐。

向上述鏻盐在CH₃OH(5mL)中的溶液中加入甲醇钠(200mg,3.7mmol)，得到黄色混合物。10min后，加入[3-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.56g,9.77mmol)，将反应混合物加热至65℃并保持2.5h，然后在室温保持15h。在减压下除去挥发物并将反应混合物在CH₂Cl₂与水之间分配。将有机相以Na₂SO₄干燥，过滤并在硅胶上蒸发。进行色谱纯化，得到(3-{4-[(Z)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-苯基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(271mg,37％)。

向(3-{4-[(Z)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-苯基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.5mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.7mL,5mmol)和2-硝基苯磺酰肼(2-nitrobenzenesulfhydrazide)(1.0g,4.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h，然后用饱和NaHCO₃洗涤并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在硅胶上除去挥发物，随后进行柱色谱纯化，得到呈白色固体形式的(3-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-苯基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(88mg,40％)。

(3-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-苯基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(88mg,0.2mmol)溶于二噁烷(2mL)中并滴加4N HCl/二噁烷(4mL)。将反应混合物在室温搅拌24.5h并经由过滤收集呈白色固体形式的3-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-苯基}-异噁唑-4-基胺盐酸盐(53mg,71％)。HRMS:343.111(M+1)

实施例10

3-(5-苯乙基氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基胺

历时1.5h，在0℃，向[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(68mg,0.247mmol)、苯乙醇(30μL,0.25mmol))和三苯基膦(136mg,0.52mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(100μL,0.55mmol)。将反应混合物温热至90℃并保持62h，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物并将粗产物干法装载到硅胶上。进行色谱纯化，得到[3-(5-苯乙基氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(60mg,64％)。

将[3-(5-苯乙基氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.158mmol)溶于二噁烷(9mL)中并用浓HCl(1.8mL)处理。搅拌14h后，将反应混合物与饱和NaHCO₃水溶液(10mL)合并。将有机层分出并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到米色固体，通过色谱(30％乙酸乙酯/己烷)从其中分离出3-(5-苯乙基氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基胺(9.8mg,22％)。HRMS:281.1285(M+1)。

实施例11

3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

向[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(38mg,0.137mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入K₂CO₃(20mg,0.145mmol)和3-苯基-1-溴丙烷(20μL,0.132mmol)。在室温搅拌1h并在50℃搅拌14h后，将反应混合物冷却并在室温搅拌6h。将反应混合物直接装载到硅胶上。通过柱色谱(10％乙酸乙酯/己烷)分离出呈白色固体形式的{3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯。

将{3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(54mg,0.137mmol)溶于二噁烷(9mL)中并用浓HCl(1.5mL)处理。在室温搅拌12h后，将反应混合物用10mL饱和NaHCO₃水溶液淬灭。将有机层分开并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到粗产物。通过柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)分离出呈白色固体的3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺(22mg,55％)。HRMS:295.144(M+1)。

实施例12

3-[5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-异噁唑-4-基胺

向6-甲基-吡啶-3-醇(6.0g,55mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入K₂CO₃(7.6g,55mmol)、四丁基碘化铵(200mg,0.54mmol)和4-(甲基磺酰基)苄基氯(12.4g,60.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h，然后倾入200mL冰水中。搅拌15min后，经由真空过滤收集呈棕色结晶性固体形式的5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-2-甲基-吡啶(9.76g,64％)。

在0℃，向5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-2-甲基-吡啶(9.76g,35mmol)在氯仿(200mL)中的溶液中加入mCPBA(7.14g,41.4mmol)。1h后，将反应混合物用10％Na₂CO₃水溶液洗涤并将有机层以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到呈橙色固体形式的粗产物。

将乙酸酐加热至80℃并加入上述橙色固体。将所得溶液加热至130℃并保持30min，冷却并倾入400mL冰水中，得到绿-棕色混悬液，将其用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相以Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。通过色谱(90％乙酸乙酯/己烷)分离出呈黄色固体形式的乙酸5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基甲基酯(10.4g,88％)。

将乙酸5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基甲基酯(10.4g,31mmol)混悬在水(20mL)和乙醇(80mL)中。向其中加入NaOH(2.2g,55mmol)，将反应混合物加热至回流并保持2h。将反应混合物冷却至室温并搅拌24h，然后在减压下浓缩。将所得残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层以Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物，得到呈浅黄色固体形式的[5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(4.04g,44％)。

经二氧化锰(14.0g,161mmol)加入到[5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(4.04g,13.77mmol)在氯仿中的溶液中。将所得混合物加热至60℃并保持10min，此后经由硅藻土(Celite)将其过滤并用CH₂Cl₂洗涤滤液。在减压下除去挥发物。将粗混合物干法装载到硅胶上并通过色谱(60％乙酸乙酯/己烷)分离出5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-甲醛(2.44g,61％)。

在0℃，向5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-甲醛(2.44g,8.4mmol)在乙醇(1.5mL)中的溶液中滴加盐酸羟胺(1.2g)和NaHCO₃(1.6g)在水(15mL)中的溶液并在室温搅拌14h。然后将反应混合物过滤并将滤液进行空气干燥，得到呈白色固体形式的5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-甲醛肟(2.13g,83％)。

通过在[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成中所述的方法，将5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-甲醛肟转化成{3-[5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯。

将{3-[5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.16mmol)溶于二噁烷(1.5mL)并用4N HCl/二噁烷(1.5mL,1.5mmol)处理。搅拌1.5h后，经由过滤分离出呈白色固体形式的产物3-[5-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐(43mg,78％)。M+1＝346.0

实施例13

3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-5-甲基-异噁唑-4-基胺

历时30min，向4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯甲醛肟(4.65g,15.2mmol；使用实施例2中所述方法制备)在DMF(10mL)中的溶液中按份加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.60g,19.5mmol)。然后将混合物冷却至0℃,此后使其回到室温并搅拌1h。将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机层，得到白色固体，将其混悬在THF(60mL)中。将3-(1-吡咯烷基)-巴豆酸乙酯(3.65g,19.9mmol)和三乙胺(4mL,28.7mmol)在THF(20mL)中的溶液加入到该混悬液中。在室温搅拌18h后，将反应混合物在真空下浓缩并直接装载到硅胶上。进行色谱纯化(35％乙酸乙酯/己烷)，得到呈澄清油状物形式固化成白色片(disk)的3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(2.39g,38％)。

通过先前实施例所述的方法，将3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯转化成3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-5-甲基-异噁唑-4-基胺。HRMS:359.106

实施例14

3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

历时1.5h，在0℃，向[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.362mmol)、3-吡啶基甲醇(40μL,0.42mmol))和三苯基膦(200mg,0.76mmol)在THF(2.1mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(155μL,0.85mmol)。将反应混合物温热至室温并保持24h。在减压下除去挥发物并将粗产物干法装载到硅胶上。进行色谱纯化(1-2.5％CH₃OH/CH₂Cl₂)，得到{3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯。

将{3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(来自先前的反应)溶于二噁烷(18mL)中并用浓HCl(3.6mL)处理。搅拌3h后，将反应混合物与饱和NaHCO₃水溶液(20mL)合并。将有机层分出并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到油性(oily)白色固体，通过色谱(5％CH₃OH/CH₂Cl₂)从其中分离出呈白色固体形式的3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺(6.5mg,6.7％)。HRMS:268.108(M+1)

实施例15

2-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基]-1-苯基-乙酮盐酸盐

向[3-(4-羟基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.18mmol)、K₂CO₃(33mg,0.24mmol)和四丁基碘化铵(6.7mg,0.018mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-溴苯乙酮(39.6mg,0.2mmol)。14h后，将反应混合物倾入水/乙酸乙酯两相中。将有机相浓缩，通过柱色谱纯化从所得残余物中分离出{3-[4-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(70mg,98％)。

将{3-[4-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.18mmol)溶于二噁烷(1mL)中并用4N HCl/二噁烷(1mL,4mmol)处理。搅拌过夜后，经由过滤取出所得白色固体并用己烷洗涤，得到呈白色固体形式的2-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基]-1-苯基-乙酮盐酸盐(34mg,64％)。MH+＝295.0

实施例16

3-[4-(4-硝基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用4-硝基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝312.23

实施例17

4-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲腈盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用4-氰基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝292.18

实施例18

3-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲腈盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用3-氰基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝292.25

实施例19

3-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用4-三氟甲基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝335.2

实施例20

3-[4-(4-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用4-三氟甲氧基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝351.2

实施例21

3-[4-(3,5-二氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用3,5-二氟苄基溴作为起始物质进行制备。MH+CH₃CN＝344.2

实施例22

3-[4-(2-氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用2-氯苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝301.1

实施例23

3-[4-(3,4-二甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用3,4-二甲基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝294.42

实施例24

3-[4-(3-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用3-三氟甲氧基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝351.1

实施例25

3-[4-(4-氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用4-氯苄基溴作为起始物质进行制备。HRMS:301.0738。m.p.＝174-6℃

实施例26

3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用3,4-二氯苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝334.29

实施例27

3-[4-(4-甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例6所述的方法，使用4-甲基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝281

实施例28

3-[4-(4-碘-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

通过实施例6所述的方法，使用4-碘苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝392.9

实施例29

3-[4-(4-异丙基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

通过实施例6所述的方法，使用4-异丙基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝309

实施例30

3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

向[3-(4-羟基甲基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(195mg,0.67mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(200mg,0.75mmol)和四溴化碳(250mg,0.75mmol)。搅拌3h后，除去所有挥发物并将所得残余物用甲苯研磨。经由过滤取出所得固体，除去所有挥发物并通过色谱(20％乙酸乙酯/己烷)分离出[3-(4-溴甲基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(74mg,31％)。

向[3-(4-溴甲基-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(74mg,0.21mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入4-甲磺酰基苯酚(41mg,0.24mmol)、K₂CO₃(32mg,0.23mmol)和四丁基碘化铵(7mg,0.02mmol)。搅拌30min后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到含残留DMF的略带紫色油状物。

将前述紫色油状物溶于二噁烷(1.5mL)中并用4N HCl/二噁烷(1.5mL,6mmol)处理。搅拌1h后，经由过滤收集呈白色沉淀物形式的3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐(23.4mg,30％)并在真空下干燥。M+1＝345.1

实施例31

3-[4-(4-乙磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

使用4-乙基磺酰基苄基溴作为起始物质，以类似于实施例6的方式，制备3-[4-(4-乙磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺。M+1＝358.9

实施例32

3-[4-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

向5-羟基甲基-2,3-二氢-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(185mg,0.93mmol)在CH₂Cl₂(6mL)中的溶液中加入三苯基膦(294mg,1.12mmol)和四溴化碳(371mg,1.12mmol)。在室温搅拌14h后，在减压下除去所有挥发物。通过色谱(33-50％乙酸乙酯/己烷)分离出5-溴甲基-2,3-二氢-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(218mg,90％)。

向5-溴甲基-2,3-二氢-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(55mg,0.21mmol)、4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯酚(37mg,0.21mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入四丁基碘化铵(8mg,0.021mmol)和K₂CO₃(58mg,0.42mmol)。在室温搅拌4h后，将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次，用盐水洗涤一次并以Na₂SO₄干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到粗产物，通过色谱(66-80％乙酸乙酯/己烷)从其中分离出3-[4-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺(42mg,56％)。M+1＝356.9

实施例33

3-[4-(1,1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

使用5-羟基甲基-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物作为起始物质，以类似于实施例32的方式，由(1,1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基)-甲醇制备标题化合物。M+1＝355.0

实施例34

3-[4-(4-苯磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺

使用(4-苯磺酰基-苯基)-甲醇作为起始物质，以类似于实施例32的方式，由(4-苯磺酰基-苯基)-甲醇制备标题化合物。M+1＝406.9

实施例35

3-[4-(4-甲基硫烷基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5所述的方法，使用4-甲基硫基(thiomethyl)苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝313.0

实施例36

3-[4-(4-三氟甲基硫烷基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐

通过实施例5上述的方法，使用4-三氟甲基硫基苄基溴作为起始物质进行制备。MH+＝367.0

实施例37

本发明代表性化合物的生物学测定

通过B.R.Talamo和K.Bloch在Anal.Biochem.1968,29,300-304所述的酰基载体蛋白测定的修改来监测硬脂酰辅酶A去饱和酶活性。SCD测定监测9,10-³H-硬脂酰辅酶A的去饱和中氚化水的释放。

小鼠肝微粒体(自喂食高碳水化合物饮食的小鼠制得)为SCD以及cyt b5和cyt b5还原酶的来源，这些均为偶联反应必需的辅助蛋白。化合物滴定的反应混合物含有50mM Tris HCl pH 7.5、100mM NaCl、0.165mg/ml BSA、2.4％DMSO、1mM NADH、0.03％T-20和300nM(9,10)³H-硬脂酰辅酶A(Perkin-Elmer)。反应在添加4ug/ml SCD微粒体后启动。25分钟后在室温用冷的6％TCA终止温育。在4℃静置10分钟后，将样品在4000rpm离心15分钟以将沉淀的蛋白制成丸状。向含有活性炭(Darco G-60,Fisher Scientific)的混悬液的微量滴定板中加入上清液并颠倒混匀。然后将各板离心以将³H-H₂O产物自活性炭结合的反应物中分出。在ScintiSafe Plus 50％(FisherScientific)中增溶后，将上清液在Perkin Elmer Topcount 384中定量。

化合物对SCD活性的抑制(％)根据下式来计算：

％抑制＝100*[1-(CPM_样品-CPM_空白)/(CPM_总-CPM_空白)]。

某些本发明化合物对SCD1的体外抑制结果如下表所示：

应当理解的是，本发明不限于上述本发明的具体实施方案，因为可将上述具体实施方案进行变化且其仍落入所附权利要求的范围内。

实施例A

可以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片：

成分	每片
			核：
式(I)化合物	10.0mg	200.0mg
			微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
含水乳糖(Lactose hydrous)	60.0mg	70.0mg
			聚维酮K30	12.5mg	15.0mg
羟基乙酸淀粉钠	12.5mg	17.0mg
			硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
(核重)	120.0mg	350.0mg
			薄膜包衣：
羟基丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg
			聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
滑石	1.3mg	2.6mg
			氧化铁(黄色)	0.8mg	1.6mg
二氧化钛(Titan dioxide)	0.8mg	1.6mg

将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液制粒。然后将所述颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压缩分别得到120mg或350mg的核。将所述核用上文提及的薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂布。

实施例B

可以常规方式制备含有下列成分的胶囊剂：

成分	每胶囊
		式(I)化合物	25.0mg
乳糖	150.0mg
		玉米淀粉	20.0mg
滑石	5.0mg

将组分过筛并混合，填充至2号胶囊中。

实施例C

注射液可具有下列组成：

式(I)化合物	3.0mg
		聚乙二醇400	150.0mg
乙酸	适量加入pH 5.0
		注射液用水	加入1.0ml

将活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量的溶液(overage)填充至小瓶中并灭菌。

Claims

1.式(I)化合物或其药用盐

其中

A为-CH-或氮；

R1为-O(CH₂)_nR4、-CH₂NHR4、-CH₂CH₂R4、-OCH₂C(O)R4或-CH₂OR4；

R2为氢或卤素；

R3为氢或低级烷基；

n为1、2或3。

2.权利要求1的化合物，其中A为-CH-。

3.权利要求1或2的化合物，其中R1为-O(CH₂)_nR4或-CH₂NHR4。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为-O(CH₂)_nR4。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1为-OCH₂R4。

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2为氢。

7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为氢或甲基。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4为未取代的苯基、吡啶基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩基或1,1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩基。

9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4为未取代的苯基。

10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4为被Cl、F、I、甲基、异丙基、-OCH₃、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCH₃、-SO₂-苯基、-SCF₃或-SO₂CH₂CH₃单取代的苯基。

11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4为独立地被甲基或卤素二取代的苯基。

12.权利要求1-11中任一项的化合物，其选自