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CN104812379A - 一种药物组合物 - Google Patents

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CN104812379A
CN104812379A CN201380059244.0A CN201380059244A CN104812379A CN 104812379 A CN104812379 A CN 104812379A CN 201380059244 A CN201380059244 A CN 201380059244A CN 104812379 A CN104812379 A CN 104812379A
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约翰内斯·斯普雷斯
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Chrysalis Pharma AG
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Chrysalis Pharma AG
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Abstract

通过将明胶组分的至多75重量％替换为猪A型明胶提高了明胶软胶囊的保质期，所述明胶软胶囊包括软质明胶壳，所述软质明胶壳封装有药物制剂，所述药物制剂包含：游离酸形式的顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(C20:5 n-3；"EPA")，其量为该制剂的25重量％至99重量％；和游离酸形式的顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(C22:5 n-3；"DPA")，其量为该制剂的1重量％至75重量％，其中所述壳的明胶组分是B型明胶。

Description

一种药物组合物
概括而言，本发明涉及明胶软胶囊，特别是含有药物制剂的明胶软胶囊，所述药物制剂包含游离酸形式的Ω-3多不饱和脂肪酸，所述明胶软胶囊用于治疗包括慢性炎症性疾病、血脂异常、高甘油三脂血症、哮喘、躁郁症和肿瘤疾病在内的多种疾病。所述明胶软胶囊特别应用于治疗：人“中度”高甘油三脂血症，即血浆甘油三酯浓度约为200至500mg/dl(毫克/分升)且在接受抑制素(statin)治疗的人；或者人“重度”高甘油三脂血症，即血浆甘油三酯浓度至少为500mg/dl的人。
明胶是具有高分子量的水溶性蛋白质的非均匀混合物，所述蛋白质从许多胶原蛋白的来源提取而来，如牛骨头和皮、猪皮或鱼皮。更广泛地讲，明胶分为两类，根据提取方式而分为A型明胶和B型明胶。
根据“明胶加工”(美国国家有机标准委员会技术顾问团审议；2002年3月1日)，A型明胶是通过酸预处理工艺提取的，并且猪明胶通常(但非必需)通过这种方法提取。在猪明胶来自猪皮的情况下，所述猪皮通常是脱毛和脱脂的，且使得到的皮通过切碎机或碎渣机(macerator)以将皮切成均匀尺寸。然后将所述皮在pH为1至4的食品级无机酸(例如盐酸、磷酸或硫酸)中浸泡8至30小时。然后将所述酸处理的猪皮用水清洗以除去杂质并用热水提取。将提取物通过阴离子-阳离子交换柱过滤以减少灰分和无机物含量。将所述明胶提取物真空浓缩或超滤至浓度为15％至35％，过滤并调节pH值至3.5到6之间，然后蒸发至50％的固体。将残留物冷冻、挤出、干燥并研磨至所需的粒子尺寸，然后包装。牛A型明胶和鱼A型明胶也是已知的。
B型明胶是通过碱预处理工艺提取的，并且牛明胶通常是通过这种方法(同上)提取的。将骨头粉碎、烹煮、离心并干燥。在提取明胶前将提取的骨头脱脂，并用4％至6％的盐酸进行5至7天的去矿物质处理。将骨胶原用水反复清洗以除去杂质，然后用1％至4％的石灰(氢氧化钙)浆料处理以将pH值调至约12并保持35至70天的搅拌时间，然后石灰每周更换以除去非胶原组分。然后将所述骨胶原清洗并加入无机酸以中和过量的石灰并调节pH值至3。在所有的清洗操作后的最终pH值在5至7之间。然后用去矿物质的热水提取所述明胶。液态明胶溶液可通过纤维素/硅藻土片和框式过滤器过滤，并用阴离子-阳离子树脂床去离子化。树脂溶液蒸发至15％至45％的浓度。将浓缩的明胶过滤，调节pH值至5到7之间，消毒，冷却并风干。然后将其研磨至所需尺寸并包装。碱性工艺可能需要多达20周。
明胶用于例如封装各种食品和营养补充品，特别是用于口服给药的药物制剂的药品。可向明胶中加入塑化剂(如甘油)以生产明胶软胶囊。可用甲醛和其他醛类硬化明胶胶囊，并使它们能够从胃通至肠。大部分的明胶软胶囊由B型明胶，尤其是牛B型明胶制得。
Ω-3(即“ω-3”或“n-3”)多不饱和脂肪酸，如顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(C20:5n-3；“EPA”也称作二十碳五烯酸)或顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(C22:6n-3；“DHA”又称二十二碳六烯酸)，公知可用于治疗炎症性肠疾病(或“IBD”)(例如参见EP0244832A、EP0289204A、EP0311091和W093/21912A，其公开内容以引用的方式引入本文)。
WO96/36329A(Buser等人；公开于1996年11月21日)示例了包含衍生自鱼油的脂肪酸制剂(“Purepa”)的明胶硬胶囊，所述脂肪酸制剂包含42.4重量％游离酸形式的EPA和19.9重量％游离酸形式的DHA。所述制剂还包含其他游离脂肪酸，包括0.5重量％“C22:5”(一种二十二碳五烯酸)。该文献没有规定C22:5脂肪酸是Ω-3多不饱和脂肪酸还是Ω-6(即"ω-6"或"n-6")多不饱和脂肪酸。每个胶囊都涂覆有NE 30-D(其是包括平均分子量为约800,000的聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)的中性聚丙烯酸酯材料)薄膜。所述胶囊通过胃，并在小肠中分解以释放内容物。结果显示通过经口施用这种涂覆胶囊可以防止克罗恩氏病(Crohn's disease)的临床复发。
US2870062A(Scherer等人；1959年1月20日公开)公开了“标准明胶胶囊”与易潮解或吸湿性的化学品(例如封装在内部的液态非离子去污剂、强酸盐和强碱盐、氯化胆碱和水合氯醛)接触时发生分解。US2870062A公开了由特定选择的具有低粘度和高凝胶强度的明胶(由酸处理的骨头前体制备)制得的胶囊的应用。这种胶囊在与易潮解或吸湿性化学品接触时似乎未分解。
EP0100052A(Yu；1984年2月8日公开)公开了包含PGE类前列腺素脂肪酸组合物的明胶软胶囊。对比研究似乎表明由B型明胶制得的明胶软胶囊加速了前列腺素组合物的降解，而由A型明胶制得的明胶软胶囊保留了其中溶解有所述前列腺素脂肪酸的溶剂的稳定作用。
US6234464B(Krumbholz等人；2001年5月22日公开)公开了微胶囊化的不饱和脂肪酸或脂肪酸化合物或其混合物。微胶囊的壁具有两层。内层由骨明胶(A明胶或B明胶)、酪蛋白或藻酸盐或它们的衍生物或盐组成，外层由B明胶、阿拉伯树胶、果胶或壳聚糖或它们的衍生物或盐组成。所述不饱和脂肪酸可以是Ω-3脂肪酸或其乙酯或其甘油酯。US6234464A示例了微胶囊化的95％EPA乙酯，其中各胶囊的壁包括A明胶/阿拉伯树胶、A明胶/果胶或A明胶/B明胶的内/外层组合。
WO2005/079853A(Buser等人；2005年9月1日公开)示例了一种包含游离脂肪酸制剂的明胶软胶囊，所述游离脂肪酸制剂包含量为所述制剂的50重量％至60重量％的游离酸形式的EPA和量为所述制剂的20重量％至30重量％的游离酸形式的DHA。明胶壳中的明胶组分是猪A型明胶。该文献公开了包含游离脂肪酸的明胶软胶囊(其中明胶壳中的明胶组分是B型明胶)可以随着时间发生硬化，而且这种硬化增加了所述胶囊的分解时间并减少了它们的保质期。该文献中的数据表明，与牛B型明胶软胶囊不同，猪A型明胶软胶囊的分解时间并没有随着测量时间显著增加，因此通过使用猪A型明胶代替牛B型明胶可以提高所述胶囊的保质期。
现已表明(例如，见US2013/0177643A)Ω-3多不饱和脂肪酸，顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(C22:5n-3；"DPA"也称作二十二碳五烯酸)会对衍生自鱼油的Ω-3脂肪酸的疗效有很大影响。然而，发明人预计DPA的游离酸形式会导致明胶软胶囊(其中胶囊壳中的明胶组分是B型明胶)的硬化。
根据本发明的第一方面，提供了包括封装有药物制剂的软质明胶壳的明胶软胶囊，所述制剂包含量为制剂的25重量％至99重量％的游离酸形式的顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(C20:5n-3；"EPA")，和量为制剂的1重量％至75重量％的游离酸形式的顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(C22:5n-3；"DPA")，其中所述壳包含由猪A型明胶和至少一种其他明胶组成的明胶组分，所述猪A型明胶存在的量不超出所述明胶组分的约75重量％。
所述猪A型明胶通常存在的量为所述明胶组分的不大于约70重量％，如不大于所述明胶组分的65重量％。在某些实施方案中，所述猪A型明胶存在的量为不大于约60重量％，如不大于所述明胶组分的约55重量％。在某些实施方案中，所述猪A型明胶存在的量为不大于约50重量％，如不大于所述明胶组分的约45重量％或不大于所述明胶组分的约40重量％。
所述猪A型明胶通常存在的量为不少于所述明胶组分的约10重量％，如不少于所述明胶组分约15重量％或不少于约20重量％。在某些实施方案中，所述猪A型明胶存在的量不少于约25重量％。
所述明胶组分包括至少一种可选自其他A型明胶(如牛A型明胶和鱼A型明胶)和B型明胶的其他明胶。优选地，至少一种其他明胶是B型明胶。
明胶组分优选是B型明胶和猪A型明胶的二元混合物。
B型明胶可以来自任何合适的来源，但优选为牛B型明胶。
所述游离酸形式的DPA通常存在于制剂中的量至少为所述制剂的2重量％，例如至少为所述制剂的3重量％或4重量％。
所述游离酸形式的DPA通常存在于制剂中的量为不大于所述制剂的约50重量％，例如为不大于所述制剂的约25重量％。在某些实施方案中，所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量不大于约10重量％，如不大于所述制剂的约8重量％。
在某些实施方案中，所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量为约3重量％至约7重量％，例如在所述制剂中的量为约4重量％至6重量％。
所述游离酸形式的EPA通常存在于所述制剂中的量为约45重量％至99重量％，例如在制剂中的量为约45重量％至约65重量％。
所述制剂通常包括量为占所述制剂约15重量％至约25重量％的游离酸形式的DHA。
在某些实施方案中，所述制剂包括游离酸形式的EPA和游离酸形式的DHA，两者总量合计占所述制剂的约60重量％至约90重量％。
所述制剂通常包括至少一种另外的游离酸形式的Ω-3多不饱和脂肪酸(“PUFA”)。所述至少一种另外的Ω-3PUFA通常选自α-十八碳三烯酸(C18:3n-3)；十八碳四烯酸(C18:4n-3)、二十碳四烯酸(C20:4n-3)、二十一碳五烯酸(C21:5n-3)和二十碳三烯酸(C20:3n-3)。在某些实施方案中，所有这些另外的游离Ω-3PUFA都存在于制剂中。
游离酸形式的Ω-3PUFA在制剂中的总量合计优选为所述制剂的约80重量％至约95重量％。
所述制剂通常还包括至少一种游离酸形式的Ω-6PUFA。所述至少一种Ω-6PUFA通常选自双高-γ-亚麻酸(C20:3n-6)、花生四烯酸(C20:4n-6)、亚油酸(C18:2n-6)、二十二碳五烯酸(C22:5；n-6)、γ-亚麻酸(C18:3n-6)和二十二碳二烯酸(C22:2n-6)。所有这些游离的Ω-6PUFA均可存在于所述制剂中。
游离酸形式的Ω-6PUFA(s)在所述制剂中的总量合计通常不大于所述制剂的10重量％。
在优选的实施方案中，所述制剂是精炼并浓缩的鱼油产品。以下是用于封装以形成本发明所述明胶软胶囊的合适制剂的例子(均为游离酸形式)。
根据本发明用于制造封装在明胶软胶囊中的制剂的合适工艺在2013年1月4日提交的US13/734846(2013年7月11日公开，公开号US2013/0177643A1)中记载，并要求以下美国临时专利申请的优先权：2012年1月6日提交的美国临时专利申请No.61/583796、2012年6月25日提交的61/664,047，2012年7月10日提交的61/669940、2012年8月7日提交的61/680622、2012年10月5日提交的61/710517和2012年10月12日提交的61/713388。
所述制剂通常包含如丁基羟基茴香醚(“BHA”)或α-生育酚之类的抗氧化剂。所述抗氧化剂通常存在的量为所述制剂的约0.2重量％至约0.4重量％。
所述明胶软胶囊不是微胶囊。关于这一点，所述明胶软胶囊通常封装约100毫克至约2000毫克的所述制剂。在一些实施方案中，所述胶囊包含约500毫克所述制剂。这些实施方案可用于儿童的给药。在其它实施方案中，所述胶囊包含约1000毫克所述制剂。这些其它实施方案可用于成人的给药。
通常控制制剂从所述明胶软胶囊中的释放以使其主要发生在沿小肠的至少一个重要部分。关于这一点，所述明胶软胶囊可涂覆有聚合物膜涂层以控制所述制剂在肠中的释放。初始释放优选为胃之后，并且制剂的大部分(如至少50％，优选至少60％和更优选至少75％)在回肠中释放。释放优选为持续性的，如以逐微滴的方式。
所述聚合物膜涂层可提供所述制剂的时间(而非pH-)-控制释放。适于提供所述制剂的时间-(而非pH-)控制释放的成膜聚合物材料的例子是中性的聚丙烯酸酯涂层(如NE 30D)。通过这种涂层的释放是以逐微滴的方式持续进行。
或者，所述聚合物膜涂层可提供所述制剂的pH-控制释放。这种聚合物材料是已知的肠溶聚合物。合适的肠溶聚合物的例子包括邻苯二甲酸醋酸酯纤维素(CAP)、偏苯三酸醋酸酯纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMC-AS)和阴离子聚(甲基)丙烯酸酯材料(如L或S 100)。
根据本发明的第二个方面，提供了制造含有药物制剂的明胶软胶囊的方法，所述药物制剂包含量为所述制剂的25重量％至99重量％的游离酸形式的EPA和量为所述制剂的1重量％至99重量％的游离酸形式的DPA，所述方法包括将所述制剂封装至包含由猪A型明胶和至少一种其他明胶组成的明胶组分的软质明胶壳内，所述猪A型明胶存在的量不大于所述明胶组分的约75重量％。
本发明的明胶软胶囊可用于下列病症的治疗和预防：慢性炎症性病症，如炎症性肠疾病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和结肠袋炎)；类风湿性关节炎；牛皮癣或贝切特综合症(Behcet's syndrome)；高脂血症或高甘油三酯血症；哮喘；躁郁症和肿瘤性疾病，如前列腺癌或肠癌。
在某些优选的实施方案中，所述明胶软胶囊将用于治疗或预防高脂血症或高甘油三酯血症。具体而言，所述胶囊将用于治疗：患“中度”高甘油三酯血症的患者，即血浆甘油三酯浓度约为200至500mg/dl且还在接受抑制素治疗的患者；和患“重度”高甘油三脂血症的患者，即血浆甘油三酯浓度至少为500mg/dl的患者。
此外，所述胶囊可用于治疗或预防IBD，或预防手术后克罗恩氏病的复发。
根据本发明的第三个方面，提供了药物制剂在制造用于经口治疗或者预防下列疾病的包含明胶软胶囊的药物中的应用：慢性炎症性疾病、高脂血症、高甘油三酯血症(中度或重度)、哮喘、躁郁症和肿瘤性疾病，所述药物制剂包含量为所述制剂的25重量％至99重量％的游离酸形式的EPA和量为所述制剂的1重量％至99重量％的游离酸形式的DPA，所述胶囊包括封装了所述药物制剂的软质明胶壳，所述壳包含由猪A型明胶和至少一种其他明胶组成的明胶组分，所述猪A型明胶存在的量为不大于所述明胶组分的75重量％。所述明胶软胶囊通常如上文所定义。
根据本发明的第四个方面，提供了治疗或预防选自慢性炎症性疾病、高脂血症、高甘油三酯血症(中度或重度)、哮喘、躁郁症和肿瘤性疾病中的病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的药物制剂，所述药物制剂包含量为所述制剂的25重量％至99重量％的游离酸形式的EPA和量为所述制剂的1重量％至99重量％的游离酸形式的DPA，所述药物制剂以多个明胶软胶囊的形式存在，每个胶囊包括封装有所述制剂的软质明胶壳，其中所述壳包括由猪A型明胶和至少一种其他明胶组成的明胶组分，所述猪A型明胶存在的量为不大于所述明胶组分的75重量％。所述明胶软胶囊通常如上文定义。
以下为仅作为示例描述的本发明优选的实施方案。
本发明的明胶软胶囊是使用标准旋转模法(包括在标准参数和条件下操作常规设备)制造的。
实施例1
将猪A型明胶粉末和牛B型明胶粉末以相同的重量比例混合以制备明胶组分粉末。将所述明胶组分粉末与水混合，并将增塑剂、甘油和山梨糖醇和所述混合物加热以形成熔融明胶块。制备所述熔融明胶的两个薄带，并使其通过用于确定所述胶囊形状和尺寸的两个模具辊筒之间。在所述模具滚筒即将把所述胶囊壳的两侧密封到一起以形成所述明胶软胶囊之前，将如上表1所述的制剂(并包含量为所得制剂的0.3重量％的α-生育酚)注射至两个明胶带之间。然后将所得胶囊干燥(25℃和20％相对湿度下28小时)至所需的水份含量。
制得的胶囊的组成为：约62重量％的明胶组分(50％的猪A型明胶；50％的牛B型明胶)、约23重量％的甘油、约5重量％山梨糖醇。所述胶囊的水分含量(通过干燥失重测得；在105℃下15h)为约10重量％。
实施例2
将猪A型明胶粉末和牛B型明胶粉末混合以制备明胶组分粉末(猪A型明胶和牛B型明胶的重量比为1:2)。将所述明胶组分粉末和水混合，并将增塑剂、甘油、山梨糖醇和所述混合物加热以形成熔融明胶块。制备所述熔融明胶的两个薄带，并使其通过用于确定所述胶囊形状和尺寸的两个模具辊筒之间。在所述模具滚筒即将把所述胶囊壳的两侧密封到一起以形成所述明胶软胶囊之前，将如上表1所述的制剂(并包含量为所得制剂的0.3重量％的α-生育酚)注射至两个明胶带之间。然后将所得胶囊干燥(25℃和20％相对湿度下28小时)至所需的水份含量。
最终胶囊的组成为约62重量％的明胶组分(33％的猪A型明胶；67％的牛B型明胶)、约23重量％甘油、约5重量％山梨糖醇。所述胶囊的水分含量(通过干燥失重测得；在105℃下15h)为约10重量％。
应理解的是，本发明不限于参考优选实施方案详细描述的内容，而是可以在不违背通过下列权利要求限定的本发明的精神或范围的条件下进行大量修改和改变。

Claims (37)

1.一种明胶软胶囊，包括封装有药物制剂的软质明胶壳，所述制剂包含：游离酸形式的顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(C20:5 n-3；"EPA")，其量为该制剂的25重量％至99重量％；和游离酸形式的顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(C22:5 n-3；"DPA")，其量为该制剂的1重量％至75重量％，其中所述壳包含由猪A型明胶和至少一种其他明胶组成的明胶组分，所述猪A型明胶存在的量不超过所述明胶组分的约75重量％。
2.根据权利要求1所述的明胶软胶囊，其中所述猪A型明胶存在的量不超过所述明胶组分的约50重量％。
3.根据权利要求1或2所述的明胶软胶囊，其中所述猪A型明胶存在的量不少于所述明胶组分的约10重量％。
4.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述猪A型明胶存在的量不少于所述明胶组分的约25重量％。
5.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述至少一种其他明胶是B型明胶。
6.根据权利要求5所述的明胶软胶囊，其中所述明胶组分是所述B型明胶和所述猪A型明胶的二元混合物。
7.根据权利要求5或6所述的明胶软胶囊，其中所述B型明胶是牛B型明胶。
8.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量为至少2重量％。
9.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量为至少3重量％。
10.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量为至少4重量％。
11.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量不超过约50重量％。
12.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量不超过约25重量％。
13.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量不超过约10重量％。
14.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量不超过约8重量％。
15.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量为约3重量％至约7重量％。
16.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量为约4重量％至约6重量％。
17.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的EPA存在于所述制剂中的量为约45重量％至约99重量％。
18.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的EPA存在于所述制剂中的量为约45重量％至约65重量％。
19.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述制剂包含量为所述制剂的约15重量％至约25重量％的游离酸形式的顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(C22:6 n-3；“DHA”)。
20.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述制剂包含总量为所述制剂的约60重量％至约90重量％的游离酸形式的EPA和游离酸形式的DHA。
21.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述制剂包含至少一种另外的游离酸形式的Ω-3多不饱和脂肪酸(“PUFA”)。
22.根据权利要求21所述的明胶软胶囊，其中所述至少一种另外的Ω-3 PUFA选自α-十八碳三烯酸(C18:3 n-3)；十八碳四烯酸(C18:4 n-3)、二十碳四烯酸(C20:4 n-3)、二十一碳五烯酸(C21:5 n-3)和二十碳三烯酸(C20:3 n-3)。
23.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的Ω-3 PUFA在所述制剂中的总量合计为所述制剂的约80重量％至约95重量％。
24.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述制剂包含至少一种游离酸形式的Ω-6 PUFA。
25.根据权利要求24所述的明胶软胶囊，其中所述至少一种Ω-6PUFA选自双高-γ-亚麻酸(C20:3 n-6)、花生四烯酸(C20:4 n-6)、亚油酸(C18:2 n-6)、二十二碳五烯酸(C22:5；n-6)、γ-亚麻酸(C18:3 n-6)和二十二碳二烯酸(C22:2 n-6)。
26.根据权利要求24或25所述的明胶软胶囊，其中所述游离酸形式的Ω-6 PUFA在所述制剂中的总量合计不超过所述制剂的10重量％。
27.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其封装有约100毫克至约2000毫克的所述制剂。
28.根据前述任一项权利要求所述的明胶软胶囊，其中所述胶囊涂覆有聚合物膜涂层以控制所述制剂在肠中的释放。
29.一种制造含有药物制剂的明胶软胶囊的方法，所述药物制剂包含量为所述制剂的25重量％至99重量％的游离酸形式的EPA和量为所述制剂的1重量％至99重量％的游离酸形式的DPA，所述方法包括将所述制剂封装至包含由猪A型明胶和至少一种其他明胶组成的明胶组分的软质明胶壳内，所述猪A型明胶存在的量不超过所述明胶组分的约75重量％。
30.药物制剂在制造用于经口治疗或预防选自慢性炎症性疾病、高脂血症、高甘油三酯血症、哮喘、躁郁症和肿瘤性疾病中的病症的包含明胶软胶囊的药物中的应用，所述药物制剂包含量为所述制剂的25重量％至99重量％的游离酸形式的EPA和量为所述制剂的1重量％至99重量％的游离酸形式的DPA，所述胶囊包括封装有所述药物制剂的软质明胶壳，所述壳包含由猪A型明胶和至少一种其他明胶组成的明胶组分，所述猪A型明胶存在的量不超过所述明胶组分的约75重量％。
31.根据权利要求30所述的应用，其中所述明胶软胶囊为权利要求2-28中任一项所限定的明胶软胶囊。
32.一种治疗或预防选自慢性炎症性疾病、高脂血症、高甘油三酯血症、哮喘、躁郁症和肿瘤性疾病中的病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的药物制剂，所述药物制剂包含量为所述制剂的25重量％至99重量％的游离酸形式的EPA和量为所述制剂的1重量％至99重量％的游离酸形式的DPA，所述药物制剂以多个明胶软胶囊的形式存在，每个胶囊包括封装有所述制剂的软质明胶壳，其中所述壳包含由猪A型明胶和至少一种其他明胶组成的明胶组分，所述猪A型明胶存在的量不超过所述明胶组分的75重量％。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述明胶软胶囊为权利要求2-28中任一项所限定的明胶软胶囊。
34.一种参考所附例子的基本如上文所述的明胶软胶囊。
35.一种参考所附例子的基本如上文所述的方法。
36.一种参考所附例子的基本如上文所述的应用。
37.一种参考所附例子的基本如上文所述的治疗或预防的方法。
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