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CN104797243A - 药物组合物 - Google Patents

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CN104797243A
CN104797243A CN201380060120.4A CN201380060120A CN104797243A CN 104797243 A CN104797243 A CN 104797243A CN 201380060120 A CN201380060120 A CN 201380060120A CN 104797243 A CN104797243 A CN 104797243A
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索伦·哈尔斯科夫
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Ferring BV
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Abstract

本发明提供一种用于口服施用的包含活性炭颗粒的药物组合物。所述药物组合物可以用于治疗胃肠瘘。

Description

药物组合物
本申请要求2012年9月21日提交的欧洲专利申请号12185339.4的权益，其通过引用完整地结合于此。
本发明涉及包含活性炭颗粒的药物组合物。所述药物组合物可以用于口服施用。所述药物组合物可以用于胃肠(GI)功能障碍和/或GI道的疾病或功能不良等，例如瘘[例如胃肠瘘(例如小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)]、肠易激疾病(Irritable Bowel disease)IBD[溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis)或克罗恩病(Crohn’s disease)、肠易激综合征(Irritable BowelSyndrome，IBS)]的治疗；或用于中毒(例如醇中毒)的治疗；或用于降低或消除当药物组合物或其代谢物(例如抗生素、伊立替康或其代谢物SN38等)在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用的治疗。
背景
瘘是通常不相连的身体器官或脉管之间的异常管道或连接。瘘(fistulas或fistulae)可以在身体的很多部分形成。肛门瘘和直肠瘘是在患病者的直肠和肠、或其它内部器官之间，或在患病者的直肠和靠近患者的肛门的外部皮肤之间形成管的病况。例如，位于肛门中高位的瘘(高位肛瘘)可以与尿道连接，并且在女性中，位于肛门中低位的瘘(低位肛瘘)可以进入阴道中。除了显著的疼痛外，直肠和肛门瘘通常变为感染和积累的脓液。此外，此种瘘可以让粪便物从直肠泄漏。
瘘可以由于疾病或感染而形成。例如，如果患病者的肛腺被阻塞，由此形成脓肿，所述脓肿从直肠穿透到肛门区域内的皮肤表面，则可能发生肛瘘。导致刺激的物质(例如，在直肠中)的局部积累可以加速瘘的生长，并且可以维持瘘本身。
肛门和直肠瘘可以通过手术操作治疗。然而，此种操作可能是不合乎需要的。外科手术与药物治疗相比通常相对昂贵，并且对患者通常是较不方便和较不优选的。此外，手术操作以治疗瘘的一个潜在的副作用是患者将在手术后多年中发生肛门失禁的可能性增加。
活性炭已经被提出在直肠和肛门瘘的治疗中使用。然而，针对这一目的，存在很多与活性炭的使用有关的问题。活性炭典型地作为具有高表面积的极细粉末提供。因为粉末颗粒的细小尺度意味着活性炭倾向于使其紧邻的环境被活性炭的细粉尘污染，因此存在与处理此类粉末相关的问题。
为了缓解一些处理问题，活性炭之前已经制备用于口服施用。然而，口服施用的活性炭必须在到达受影响的区域之前通过患者的一部分消化系统，并且在完成这些期间，大(并且也是不可预测的)比例的碳将会吸附多种化学物质并且丧失其活性，或者以其他方式丧失其活性，这取决于多种因素如肠中食物的量、患者间差异和日间差异。通过增加口服施用的活性炭的剂量，可以增加以活性状态到达直肠的碳的比例。然而，活性炭在通过患者的消化系统时吸收很多必需的化学物质和营养物质；在很长一段时期内大口服剂量的活性炭的长期施用因此是不合乎需要的。
活性炭还被涂覆或以其他方式配制，以允许其在口服时通过患者的部分消化系统。例如，US 5,554,370公开了用于活性炭的口服施用的胶囊。然而，难以制备准确地溶解从而在受影响的区域释放活性炭的包衣。此外，根据所使用的材料，包衣或包封本身可以降低或消除碳的活性(例如，由于包衣/制剂的组件被活性炭吸附，碳可以非常快地丧失其活性)，并且从而可能降低此类有包衣的颗粒的有效性。
欧洲专利申请号EP11183665.6，以及要求其优先权的申请，描述了适用于以干剂施用活性炭的活性炭的制剂。
本公开提供一种用于口服施用的活性炭组合物，所述活性炭组合物在口服施用后保持吸附(药物)活性直到其达到作用部位(例如小肠或大肠、肛门或直肠)，和/或所述活性炭组合物最小化或避免在所述组合物通过患者的胃等到达作用部位时必需的化学物质和营养物质被活性炭吸附。
因此，根据本发明提供一种组合物(例如药物组合物)，所述组合物包含：
(a)包含活性炭的核心(例如活性炭作为唯一的活性药物成分)；
(b)环绕(例如，包围)所述核心的第一(例如，内)层，所述第一层包含不溶的半透性材料；以及
(c)环绕(例如，包围)所述第一层的第二(例如，外)层，所述第二层在预定的pH迅速分解(例如，溶解)(例如，在pH 5至pH 7迅速分解(溶解)的层，例如，在pH 5迅速分解(例如，溶解)的层，在pH≥5.5迅速分解(溶解)的层，在pH 7下溶解的层等)。应该理解的是，环绕(例如，包围)所述第一层、在预定的pH迅速分解(例如，溶解)的第二(例如，外)层不在其他pH(在GI道中遇到的其他pH)迅速分解(例如，溶解)。
根据本发明，在另一个方面中，提供一种组合物，所述组合物包含：
(a)包含活性炭的核心；
(b)环绕所述核心的第一层，所述第一层包含不溶的半透性材料；以及
(c)环绕(例如，包围)所述第一层的第二(例如，外)层，所述第二层在胃肠道中的预定位置(例如，小肠下部、结肠等)溶解。
除非另外定义，在本文中所使用的所有技术与科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与在本文中所描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于实施或测试本发明，下面描述适合的方法和材料。在本文中提到的所有出版物、专利申请、专利、和其他参考文献通过引用整体结合。在相抵触的情况下，将会以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法、和实例仅是说明性的而且并非意图是限制性的。
根据以下详细描述、以及根据权利要求，本发明的其它特点和优点将会是显而易见的。
以下更详细地讨论在本文中所描述的新型组合物的组分。
(b)环绕核心的第一层，所述第一层包含不溶的半透性材料：
第一(例如，内)层可以包含不溶的半透膜。
在本文中、术语“半透性”意指所述材料(层)允许分子和离子通过半透性材料(层)向核心(例如，逐渐)扩散并且与活性炭接触，和/或允许所选择的分子和离子通过半透性材料(层)向核心(例如，逐渐)扩散并且与活性炭接触。分子和离子(例如，所选择的)可以是在肠(例如，结肠和/或直肠)中引起刺激的材料(例如，毒素或局部刺激物)。分子/离子(例如，所选择的)可以是由身体产生的分子/离子。分子和离子(例如，所选择的)可以是引起、维持、促进或加剧瘘的物质。第一(例如，内)层可以包含这样的材料(半透膜)，其允许分子和离子通过半透性材料(层)向核心(例如，逐渐)扩散并且与活性炭接触。优选地，(不溶的半透性)材料基本上不使活性炭失活。
应该理解的是，可以基于被活性炭吸附(并且因此通过排泄去除)的分子和/或离子(例如，引起、维持、促进或加剧瘘的物质)选择第一层的材料。
第一(例如，内)层包含不溶的半透性材料(例如，半透膜)。在实例中，不溶的半透性材料可以是，例如，乙基纤维素；聚(甲基)丙烯酸酯聚合物如RL 100、RL PO、RL 30D、RL 12.5、RS 100、RS PO、RS 30D、RS 12.5、NE 30D、NE 40D(全部可从Evonik获得)，单硬脂酸甘油酯，乙酸丁酸纤维素，二聚乳酸，聚氯乙烯。第一(例如，内)层还可以包含水溶性材料(例如，水溶性聚合物)。水溶性材料(例如，水溶性聚合物)可以与不溶的半透性材料混合(例如，分散在半透性材料/膜内)。在实例中，水溶性材料可以是，例如糖、PVA、PVP、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、盐、糖醇等。可以以层(b)中不溶的半透性材料(例如，乙基纤维素)的量的0.1至30重量％的量包含水溶性材料(例如，水溶性聚合物，例如HPMC)，例如以层(b)中不溶的半透性材料(例如，乙基纤维素)的量的2至25重量％的量，例如所述层中不溶的半透性材料的量的5至15重量％，例如所述层中不溶的半透性材料的量的10重量％。
水溶性材料(例如，水溶性聚合物，例如HPMC)可以增加不溶的半透性材料(例如，乙基纤维素)的渗透性。例如，当在去除第二(例如，肠溶)层(参见以下)之后将第一层暴露时，水溶性材料例如HPMC的溶解可以在乙基纤维素包衣中形成缺陷或通道，从而实现所述层内的活性炭的吸附能力。在不受理论约束的情况下，据信，通道允许材料(例如，引起、维持、促进或加剧瘘的物质等)横跨第一层扩散，因此其可以被吸附在活性炭上。因此可以通过水溶性材料(例如，水溶性聚合物，例如HPMC)的量以及所述膜的厚度控制扩散的速率；如果所述膜较薄，则将会有更快的扩散。
环绕核心的第一层的厚度可以对应于1至20％，例如2至10％，例如3至7％，例如4％的来自所述层(薄膜包衣)的(核心的)理论重量增加。已经发现大约这种厚度的包衣提供有效的吸附能力。
第一(例如，内)层可以基本上由不溶的半透性材料(例如，乙基纤维素)和水溶性材料(例如，水溶性聚合物，例如HPMC)组成。避免在层(b)中使用一些其他成分/赋形剂防止了活性炭的吸附能力丧失给这些赋形剂。
在其他实例中，第一(例如，内)层可以包含共聚物的混合物，其由以下组成：85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至2重量％的(甲基)丙烯酸酯单体，其中在烷基中具有季铵基团。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。优选的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物(2-trimethylammoniummethyl methacrylate chloride)。
第一层可以是包含65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物的共聚物。此类共聚物是可商购的并且被称为RS型聚合物，例如可从Evonik Industries获得的RS 100、RS PO、RS30D、RS 12.5等。优选地，第一层包含可从Evonik Industries获得的RS 30D。
第一(例如，内)层可以包含共聚物的混合物，其由以下组成：由85至小于93重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至大于7重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物。第一(例如，内)层可以包含50至70重量％的甲基丙烯酸甲酯和20至40重量％的丙烯酸乙酯。
第一层可以是包含60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物的共聚物。此类共聚物是可商购的并且被称为RL型聚合物，例如可从EvonikIndustries获得的RL 100、RL PO、RL 30D、RL 12.5等。优选地，第一层包含可从Evonik Industries获得的RL30D。
优选地，第一(例如，内)层包含第一共聚物(RS)和第二共聚物(RL)的混合物，所述第一共聚物包含65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物，所述第二共聚物包含60重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物。
第一层可以是可从Evonik获得的NE 30D或NE 40D。
基于具有活性炭的核心的重量，第一(例如，内)层的量可以是2至20重量％。
(c)环绕第一层的第二层，所述第二层在预定的pH溶解和/或在胃肠道中的预定位置溶解：
第二(例如，外)层防止或减少第一层(和活性炭)对消化系统环境的暴露，直到胃之后的消化系统中的预定点。第二(例如，外)层可以，例如，防止或减少第一层(和活性炭)对消化系统环境的暴露，直至组合物到达肠的下部，即末端回肠、盲肠和/或结肠。第二层可以选自pH敏感性、氧化还原敏感性或对特定酶或细菌敏感的包衣。应该理解的是，本发明的组合物(其将活性炭维持在内部膜/层中)的作用机制与受控释放制剂完全相反，在所述受控释放制剂中，肠溶包衣被用于保护内层(当其通过胃时)但是之后在肠中溶解以暴露内层，所述内层在下部消化道中立刻释放活性药物。
第二层可以是这样的材料，其在胃中发现的(例如，高度)酸性pH(例如，pH 1至3)保持基本完整(例如高度稳定，例如不崩解或溶解)，但是在较低酸性(更碱性)的pH，例如在pH 5至7、例如pH≥5.5迅速分解(溶解)。优选地，第二(例如，外)层是pH敏感性聚合物。第二(例如，外)层可以是在约5的pH迅速分解(溶解)的聚合物。第二(例如，外)层可以是在约7的pH迅速分解(溶解)的聚合物。第二(例如，外)层(例如，肠溶层)的量可以是全部组合物的2至35％或甚至多达50％w/w，例如第二(例如，外)层(例如，肠溶层)的量可以是全部组合物的8至16％w/w，例如全部组合物的10至14％w/w，例如全部组合物的12％w/w。
环绕核心的第二(例如，外)层(例如，肠溶层)的厚度可以对应于4至16％，例如6％至14％，例如8％或12％的来自膜包衣的(核心和第一层的)理论重量增加。发现(参见以下试验)这种包衣应确保在第一层暴露前通过胃。
优选地，第二(例如，外层)是肠溶层。肠溶层(肠溶包衣层)防止或减少第一层(和活性炭)对消化系统环境的暴露，直至组合物到达小肠(并且甚至在组合物到达小肠之后，半透膜可以最小化或防止有益物质如营养物质被活性炭吸附)。
在一些优选的实例中，选择所述层以使第一(内)层在小肠中，优选在接近结肠处暴露(以最小化有益物质的吸附并且保持大部分的吸附能力直至到达结肠)。优选地，肠溶层是这样的材料，其在胃中发现的(例如，高度)酸性pH(例如，pH 1至3)保持基本完整(高度稳定的)，但是在较不的酸性(更碱性)的pH，例如在pH 5至7、例如pH≥5.5、例如在小肠中发现的pH 7下迅速分解(溶解)。优选地，肠溶层(肠溶包衣层)是pH敏感性聚合物。pH敏感性聚合物可以具有游离酸基(羧酸基)，酸基的去质子化导致溶解。肠溶层(肠溶包衣层)可以是在约5的pH迅速分解(溶解)的聚合物。肠溶层(肠溶包衣层)可以是在约7的pH迅速分解(溶解)的聚合物。肠溶层(肠溶包衣层)可以是水溶性聚合物。肠溶层可以包含丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetatephthalate，PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、藻酸钠和硬脂酸。肠溶层可以是脂肪酸、蜡、虫胶、塑料材料等。肠溶层可以是pH依赖性肠溶性聚合物，如乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1比率)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2比率)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)和虫胶树脂。肠溶层可以是E100、E12.5或E PO。肠溶层可以是，例如，L 100、L 30D、S 100/FS30D和L 100的混合物(参见以下)。这些产品可从Evonik Industries获得。
肠溶层可以包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS)，例如在5.5至6.8之间的pH溶解的HMPC AS。如在本领域中已知的，可以改变HPMCAS中乙酸酯和琥珀酸酯的含量，以提供在pH>5.5至pH>6.8溶解的肠溶包衣。肠溶层可以由或基本上由乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，例如在5.5至6.8之间的pH溶解的HMPC AS组成。
肠溶层的量可以是全部组合物的2至35％或甚至多达50％w/w，例如肠溶层的量可以是全部组合物的8至16％w/w，例如全部组合物的10至14％w/w，例如全部组合物的12％w/w。
环绕核心的第二(例如，外)层(例如，肠溶层)的厚度可以对应于4至16％，例如6％至14％，例如8％或12％的来自膜包衣的(核心和第一层的)理论重量增加。从以下试验中发现这种包衣应确保在第一层暴露前通过胃。
肠溶层(肠溶包衣层)可以包含共聚物，所述共聚物由以下组成：80至95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和5至25重量％的(甲基)丙烯酸酯单体，其中在烷基中具有阴离子基团。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。
在烷基中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体可以是，例如，丙烯酸或甲基丙烯酸。
肠溶层可以是包含10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物。此类聚合物是可商购的并且被称为FS型聚合物。优选地，肠溶层包含可从Evonik Industries获得的FS 30D。
肠溶层可以是E100、E12.5或E PO。肠溶层可以是，例如，L 100、L 30D、S 100/FS30D和L 100的混合物(参见以下)。这些产品可从Evonik Industries获得。
基于具有活性炭的核心和内层的重量，第二(肠溶)层的量可以是5至15重量％。
优选地，所述组合物或药物组合物用于口服施用(是可口服施用的)。所述(药物)组合物可以用于治疗胃肠(GI)功能障碍和/或GI道的疾病或功能不良等，例如瘘[例如胃肠瘘(例如小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)]、肠易激疾病IBD[溃疡性结肠炎或克罗恩病、肠易激综合征(IBS)]；或用于治疗中毒(例如醇中毒)；或用于降低或消除当药物组合物或其代谢物(例如抗生素、伊立替康或其代谢物SN38等)在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用。
优选地，所述组合物(例如药物组合物)用于瘘，例如胃肠瘘(例如，小肠瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)的治疗，或在其中使用。所述组合物(例如药物组合物)可以用于制备药物，所述药物用于治疗瘘，例如胃肠瘘(例如，小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)。
尽管不受任何理论限制，应该理解的是，本发明的实例可以如下发挥作用。组合物的外(例如，肠溶)层在胃中发现的酸性pH(例如，pH 1至3)下保持基本完整，并且药物组合物因此在其经口服施用后向胃行进并通过胃时保持基本完整。然而，外(例如，肠溶)层在小肠中发现的pH(例如，在小肠上部中发现的pH 5、或在小肠下部中发现的pH 7)下分解并溶解，从而使第一(例如，内)层暴露。应该指出的是，甚至在组合物到达小肠(并且肠溶层溶解)之后，半透膜(在第一层中)可以将有益物质如营养物质被活性炭的吸附最小化。在一些优选的实例中，选择所述层，以致第一(内)层在小肠下部中，优选在接近结肠处暴露(以最小化有益物质的吸附并且对于结肠保存大部分吸附能力)。第一层包含这样的材料(例如，半透膜)，其可以允许分子和离子(例如，刺激结肠或直肠的材料、引起、维持、促进或加剧瘘的物质等)通过半透膜向核心逐渐扩散以与将其吸附在其中的活性炭接触。在一些实例中，当在除去第二(例如，肠溶)层后将第一(例如，内)层暴露时，半透性材料(例如，乙基纤维素)中的水溶性材料(例如HPMC)的溶解可以在半透性材料/层中形成缺陷或通道，从而缓慢实现在所述层内的活性炭的吸附能力。所述(不溶的半透性)材料基本上不使活性炭失活，因此活性炭可用于吸附这些分子/离子。应该理解的是，在组合物(减去外层)通过消化系统(例如，通过小肠下部和结肠)时，基本上全部的活性炭被保持(保留)在半透膜内；活性炭不被释放并且因此不大能够去除(吸附)必需的化学物质如营养物质。
应该理解的是，包含半透膜(第一内层)可以在组合物通过整个大肠时使活性炭的吸附能力能够保持[并且所述制剂甚至在其通过直肠和肛门时也可以保持一些吸附能力(即，本发明的组合物在其在直肠或肛门中时可以仍然具有吸附能力)]。如果半透膜/第一层不存在，则外(肠溶)层的去除将会使得活性炭的全部吸附能力立即(例如，在小肠顶部处)可用，并且到组合物到达大肠时可用的剩余的吸附活性的量可能不足以治疗医学病症。
在不希望受理论约束的情况下，据信，分子(例如，毒素或刺激物，例如，引起、维持、促进或加剧瘘的物质)能够扩散通过半透膜，在那里它们被活性炭吸附并且之后被保持在炭上并且随后通过排泄去除。应该理解的是，本发明的组合物(其将活性炭保持在内部膜/层中)的作用机制与受控释放制剂完全相反，在所述受控释放制剂中肠溶包衣被用于保护内层(当其通过胃时)但是之后在肠中溶解从而暴露内层，其在下部消化道中立刻释放活性药物。
申请人已经发现，本发明的组合物可以在其前进通过肠时(去除肠溶层后)提供更恒定的吸附。通过肠(甚至，取决于所使用的包衣，直至直肠或肛门)的活性炭的吸附能力的保留是重要的，因为瘘的确切位置可能不是已知的和/或因为可能难以确定瘘的确切位置。
(a)包含活性炭的核心
核心包含活性炭。优选地，核心由或基本上由活性炭组成。换句话说，优选的是，核心是100％活性炭(即，仅活性炭，而没有其他赋形剂或活性成分)。因此，优选地，核心不包含角叉菜胶(carrageenan)(或粒化增强剂等)。申请人已经意外地发现，可能的是，利用活性炭的个体颗粒(例如，具有特定的尺寸和/或硬度的)来发挥作用以及将其包衣，而不需要粒化赋形剂如角叉菜胶。
活性炭优选是砂磨的(sanded)或去毛刺的(deburred)。在本文中，术语“去毛刺的”意指对未处理的“原料”活性炭进行精加工过程以(从表面)减少或最小化尖、峰和棱的数量。活性炭可以通过以下所述的方法去毛刺。通过使未处理的活性炭颗粒在高速(例如，30至300km/h，例如35至70km/h的速度)彼此碰撞，可以将活性炭去毛刺或砂磨。之后可以分离去毛刺或砂磨的活性炭(具有特定尺寸的)用于/用作核心(a)。
当使用以下所述的显微镜和数字图像分析技术时，活性炭可以包括每个颗粒或微粒0.9个以下的高度20-100μm的尖、峰和棱，例如每个颗粒/微粒0.8个以下的尖、峰和棱，例如每个颗粒/微粒0.6个尖、峰和棱。
活性炭可以具有，例如，0.02至5mm的粒度(取决于制造活性炭的原料)。活性炭可以具有，例如，0.02至2.1mm的粒度，例如0.05至2.1mm，例如0.1至2mm，例如0.2至2mm。活性炭可以具有0.6至1.2mm的粒度。这种粒度的活性炭可以通过以下方式选择：筛分活性炭(例如，在其被砂磨/去毛刺后)；选择包含将会通过1.2mm筛(即，具有筛孔尺寸1.2mm的筛)但是不会通过0.6mm筛的颗粒的活性炭。优选地，活性炭具有0.6至1.0mm的粒度。可以通过筛分活性炭(例如，在其被砂磨/去毛刺之后)选择这种粒度的活性炭；优选的活性炭包含将会通过1.0mm筛(即，具有筛孔尺寸1.0mm的筛)但是不会通过0,6mm筛的颗粒。在本文中术语“粒度”意指活性炭颗粒或细粒的最窄点处的宽度(例如球形或近似球形颗粒的直径)。
活性炭可以由椰子壳制成。
活性炭(例如颗粒状活性炭)和它的制备方法是在本领域内公知的，并且可以从例如Chemviron Carbon获得。
申请人已经发现，0.6至1.2mm(例如，0.6至1.0mm)之间的粒度和/或已经被砂磨或去毛刺的活性炭是随时用于加工的(即，用第一层包衣)；不需要使碳粒化/加工/挤出/球化或者加入粒化试剂如角叉菜胶。这简化了过程，并且意味着每个核心均具有非常高的吸收能力(核心全部为活性炭并且不存在“稀释”吸附能力的赋形剂等)。此外，去毛刺具有稳定吸附速率的作用。将原料活性炭砂磨或去毛刺减少了活性炭表面上棱的数量(每克)。由于粗糙，原料本身非常难以被均匀地包衣。如果颗粒是粗糙的，则在整个颗粒的表面上的包衣厚度存在很大的差异，这对包衣均匀性具有影响并且导致过早地暴露吸附能力(例如，在结肠之前)。通过对表面进行砂磨或去毛刺使活性炭光滑意味着包衣厚度更一致：在适合的位置提供活性炭的吸附能力(例如，在结肠中)。
活性炭可以是颗粒状活性炭。优选地，核心是活性炭颗粒。优选的是，通过将碳材料研磨或碾磨为所需的尺寸形成活性炭颗粒/细粒。研磨的活性炭具有不规则的颗粒形状。活性炭可以是球化的(spheronised)或球形的颗粒的形式。活性炭可以是被涂覆的。活性炭可以是药物或医用级活性炭(例如，除粒度以外，符合Ph.Eur.的活性炭)。
优选地，活性炭由椰子壳制成。
优选的是，活性炭是唯一的活性药物成分。此外，优选的是核心不包含角叉菜胶。
本发明的(例如，药物)组合物可以是，可以用作，或可以用于制备药物制剂或配制物。药物制剂或配制物可以，例如，用于胃肠(GI)功能障碍和/或GI道的疾病或功能不良等，例如瘘[例如胃肠瘘(例如小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)]、肠易激疾病IBD[溃疡性结肠炎或克罗恩病、肠易激综合征(IBS)]的治疗，或在其中使用；药物制剂或配制物可以用于中毒(例如醇中毒)的治疗，或在其中使用；药物制剂或配制物可以用于降低或消除当药物组合物或其代谢物(例如抗生素、伊立替康或其代谢物SN38等)在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用，或在其中使用。
所述(例如，药物)组合物可以用于治疗还正在接受经直肠施用的活性炭的患者。
根据本发明，在另一个方面中，提供包含根据本发明的任何方面的一种或多种(例如，多种)组合物的药物制剂或配制物。药物制剂或配制物可以包含一种、或通常非常多种的各自包含核心(例如，活性炭颗粒)、内层和外层的根据本发明的组合物。在这个实例中，药物制剂或配制物(其可以包含数十或数百种此类组合物)可以作为粉剂或颗粒剂、作为微粒制剂、或悬浮在药用溶液中施用。药物制剂或配制物可以包含一种或多种组合物[各自包含核心(例如，活性炭颗粒)、内层和外层]，例如，其被配制成例如口服剂型，例如片剂或胶囊的剂型。在一个实例中，药物制剂或配制物是包含400mg的本发明的一种或多种组合物的胶囊的形式。药物制剂或配制物可以包含额外的组分如干燥剂(如氧化铝、气相二氧化硅等)、释放剂、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、润湿剂、颜料、光泽剂、增塑剂、崩解剂等。这些试剂的使用(以及所需的量)是在本领域中公知的且常规的。
根据本发明，组合物(例如，药物组合物)包含：
(a)包含活性炭(例如作为唯一活性药物成分的活性炭，例如砂磨的/去毛刺的活性炭，例如粒度0.6至1.0mm的活性炭)的核心；
(b)环绕(例如，包围)所述核心的第一(例如，内)层，所述第一层包含乙基纤维素形式的不溶的半透性材料，并且任选还包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)形式的水溶性材料；
(c)包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS)的第二(例如，外)层。
在一个实例中，组合物(药物组合物)包含：
a)核心，所述核心包含(例如，其是)活性炭；
b)由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至2重量％的在烷基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物或共聚物的混合物的内层(包衣)；以及
c)由80至95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和5至25重量％的在烷基中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物的外层(包衣)。
组合物(药物组合物)可以包含：
a)核心，所述核心包含(例如是)活性炭；
(b)内层(包衣)，其包含第一共聚物(RS，例如，RS 30D)和第二共聚物(RL，例如，RL 30D)的混合物，所述第一共聚物包含65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物，所述第二共聚物包含60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物；以及
(c)外(肠溶)层(包衣)，其包含(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物包含10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸(FS，例如，FS 30D)。
优选地，核心是活性炭。换句话说，优选的是，核心是100％活性炭(即，仅活性炭，而没有其他赋形剂或活性成分)。核心可以是活性炭的颗粒。本发明的组合物还可以包含额外的组分如干燥剂(如氧化铝、气相二氧化硅等)、释放剂、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、润湿剂、颜料、光泽剂、增塑剂等。这些试剂的使用(以及所需的量)是在本领域中公知的且常规的。
在本文中所描述的药物组合物可以用于胃肠(GI)功能障碍和/或GI道的疾病或功能不良等，例如瘘[例如胃肠瘘(例如小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)]、肠易激疾病IBD[溃疡性结肠炎或克罗恩病、肠易激综合征(IBS)]的治疗；用于中毒(例如醇中毒)的治疗；或用于降低或消除当药物组合物或其代谢物(例如抗生素、伊立替康或其代谢物SN38等)在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用的治疗。所述治疗方法包括向需要其的患者施用(例如，口服)药学上有效量的如在本文中所描述的组合物(例如，药物组合物)。
根据本发明，在另一个方面中，提供一种胃肠(GI)功能障碍和/或GI道的疾病或功能不良等，例如瘘[例如胃肠瘘(例如小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)]、肠易激疾病IBD[溃疡性结肠炎或克罗恩病、肠易激综合征(IBS)]的治疗方法；一种中毒(例如醇中毒)的治疗方法；或一种降低或消除当药物组合物或其代谢物(例如抗生素、伊立替康或其代谢物SN38等)在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用的治疗方法；所述方法包括向需要其的患者施用(例如口服)药学上有效量的组合物(例如，药物组合物)的步骤，所述组合物包含：
(a)包含活性炭(例如作为唯一活性药物成分的活性炭)的核心；
(b)环绕(例如，包围)所述核心的第一(例如，内)层，所述第一层包含不溶的半透性材料；以及
(c)环绕(例如，包围)所述第一层的第二(例如，外)层，所述第二层在预定的pH迅速分解(溶解)(例如，在pH 5至pH 7迅速分解(溶解)的层，例如，在pH 5迅速分解(溶解)的层，在pH≥5.5迅速分解(溶解)的层，在pH 7溶解的层等)和/或在胃肠道中的预定位置溶解。
优选地，核心是活性炭。换句话说，优选的是，核心是100％活性炭(即，仅活性炭，而没有其他赋形剂或活性成分)。核心可以是活性炭的颗粒。
治疗可以包括施用50mg至10g活性炭，例如100mg至5g活性炭，例如100mg至4g活性炭的活性炭的有效剂量。治疗可以包括每天施用50mg至10g活性炭，例如100mg至5g活性炭，例如100mg至4g(例如，3.2g)活性炭的总剂量。每天，总剂量可以以单剂量施用，或者可以分为多于一个剂量。基于组合物的重量和在其中的活性炭的重量，技术人员将会容易地理解达到这些有效剂量所需的组合物的量(其当然包括一定量的其他组分)。
瘘可以是，例如，胃肠瘘(例如，小肠瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)。
所述方法可以包括施用(例如，口服)组合物(药物组合物)的步骤，所述组合物包含：
a)包含活性炭的核心；
b)由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至2重量％的在烷基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物或共聚物的混合物的内层；以及
c)由80至95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和5至25重量％的在烷基中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物的外层。
所述方法可以包括施用(例如，口服)组合物(药物组合物)的步骤，所述组合物包含：
a)包含活性炭的核心；
(b)内层，其包含第一共聚物(RS，例如，RS 30D)和第二共聚物(RL，例如，RL 30D)的混合物，所述第一共聚物包含65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物，所述第二共聚物包含60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物；以及
(c)外(肠溶)层，其包含(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物包含10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸(FS，例如，FS 30D)。
优选地，核心是活性炭。换句话说，优选的是，核心是100％活性炭(即，仅活性炭，而没有其他赋形剂或活性成分)。核心可以是活性炭颗粒。组合物可以作为粉剂、颗粒剂、混悬剂、片剂、胶囊等施用。
根据本发明，在另一个方面中，提供一种胃肠(GI)功能障碍和/或GI道的疾病或功能不良等，例如瘘[例如胃肠瘘(例如小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)]、肠易激疾病IBD[溃疡性结肠炎或克罗恩病、肠易激综合征(IBS)]的治疗方法；一种中毒(例如醇中毒)的治疗方法；或一种降低或消除当药物组合物或其代谢物(例如抗生素、伊立替康或其代谢物SN38等)在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用的治疗方法；所述方法包括向需要其的患者施用(例如口服)组合物(例如，药物组合物)的步骤，所述组合物包含：
(a)包含活性炭(例如作为唯一活性药物成分的活性炭，例如砂磨的/去毛刺的活性炭，例如粒度0.6至1.0mm的活性炭)的核心；
(b)环绕(例如，包围)所述核心的第一(例如，内)层，所述第一层包含乙基纤维素形式的不溶的半透性材料，并且任选还包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)形式的水溶性材料；
(c)包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS)的第二(例如，外)层。
瘘可以是，例如，胃肠瘘(例如，小肠瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)。治疗可以包括施用50mg至10g活性炭，例如100mg至5g活性炭，例如100mg至4g活性炭的活性炭的有效剂量。治疗可以包括每天施用50mg至10g活性炭，例如100mg至5g活性炭，例如100mg至4g(例如，3.2g)活性炭的总剂量。每天，总剂量可以以单剂量施用，或者可以分为多于一个剂量。基于组合物的重量和在其中的活性炭的重量，技术人员将会容易地理解达到这些有效剂量所需的组合物的量(其当然包括一定量的其他组分)。
发明详述
现在将参照以下实施例和附图说明本发明，其中：
图1A和1B显示用于对根据本发明的制剂中使用的活性炭进行预处理(砂磨/去毛刺)的装置的顶视图和侧视图；
图2示出了在酸性条件用安替比林(phenazone)测试的样品随时间的吸附能力；
图3示出了在pH 6.8用安替比林测试的样品随时间的吸附能力；
图4示出了在酸性条件用吲哚测试的样品随时间的吸附能力；
图5示出了在pH＝6.8用吲哚测试的样品随时间的吸附能力；
图6示出了在酸性条件用丁酸测试的样品随时间的吸附能力；
图7示出了在pH＝6.8用丁酸测试的样品随时间的吸附能力；
图8示出了在酸性条件用胆酸测试的样品随时间的吸附能力；
图9示出了在pH＝6.8用胆酸测试的样品随时间的吸附能力；并且
图10示出了通过以下所述的显微和数字图像分析技术显示的经历了以下所述的去毛刺处理的活性炭中尖、峰和棱的数量的减少。对于未处理的活性炭，以及对于已经通过以下所述的图1A和1B的装置5、10、15、20或25次的活性炭，顶部的线(菱形)示出了每个颗粒的尖的数量，并且底部的线(正方形)示出了尖的面积百分数。
A.组合物的组分
本发明的组合物(例如，药物组合物)包含：
(a)包含活性炭(例如作为唯一活性药物成分的活性炭)的核心；
(b)环绕所述核心的第一(例如，内)层，所述第一层包含不溶的半透性材料；以及
(c)环绕(例如，包围)所述第一层的第二(例如，外)层，所述第二层在预定的pH迅速分解(溶解)(例如，在pH 5至pH 7迅速分解(溶解)的层)，或者在胃肠道中的预定位置溶解。
以下依次涉及每个层。
(a)包含活性炭的核心
活性炭及其制造
为了保证用于加工为最终的均匀且可再现的产品的活性炭起始材料的适用性，对活性炭起始材料进行预处理过程。这种预处理的目的是减少毛刺、尖和锐棱的数量，因为这些将会负面影响涂覆于活性炭的表面的第一(和第二)层的质量。毛刺、尖或锐棱更难以用均匀的包衣材料层覆盖，因此对颗粒进行机械侵蚀以形成更均匀的表面。
在这个实例中，方法涉及图1A和1B中所示的设备。这种方法的原理是，通过在穿过碰撞管时使其在高速彼此碰撞来机械侵蚀个体碳颗粒上的毛刺、尖或棱，接着进行筛分过程以获得适当粒度分布的颗粒。
起始材料活性炭由椰子壳制成(Chemviron Carbon,Lockett Road,Ashton-In-Makerfield,Lancashire WN48DE UK，产品名称AQUACARB607C 14x40，具有1,40mm至0,425mm的粒度)。当通过描述的仪器参数进行以下描述的仪器设置时，这种质量的活性炭起始材料将会得到具有用于进一步加工为具有所需性能的最终包衣产物的适合性能的产品。
碳颗粒的机械侵蚀在图1A和1B中所示的设备中完成。仪器完全为药用不锈钢品质316。
在所述仪器上，向小内部管道100施加高压(在这种情况下为8巴)。将这个内部管道插入具有更大直径的更大的外部管道中。小内管中的浓密气流(在这种情况下近似21m3/h)将会因此被注入至外管102中，产生通过该管的喷气气流。在入口104，在将来自内管的气流导入至外管中之前，真空将会出现，产生在这种情况下近似35m3/h的气流。外管的第一部分充当碰撞管并且与具有更高直径的管106连接。为了使仪器更紧凑，管106在这种情况下具有使气流转向(180°)并且使其进入旋风器108的弯曲部分。在这种情况下以2kg/分钟的速率将活性炭起始材料在入口104处逐渐供给至管道中。在这种情况下碳颗粒将会在碰撞管的第一部分中获得大约70km/h的速度，并且碳颗粒将会彼此碰撞，结果是任何锐棱和毛刺均被侵蚀。随着外管的直径扩大，在这种情况下在旋风器的入口处颗粒的速度将会降低至大约35km/h。对在110处的旋风器的顶部应用抽气通风，并且对其进行调节以平衡进入的空气，因此在旋风器的底部出口112处的净气流几乎为零。通过通风将小碳颗粒和片段从旋风器110的顶部去除，同时在旋风器的底部的出口112处收集较大的颗粒。在收集较大的颗粒之后，可以通过将所收集的颗粒在入口104处再次引入至系统中而将该过程重复数次，直至碳颗粒被充分地侵蚀以用于进一步处理。在完成侵蚀过程之后，现在将所收集的颗粒以200g的份经过振动筛，并且通过1,0和随后0,6mm的筛进行筛分。通过1.0mm筛而未通过0,6mm筛的级分具有用作用于包衣过程的起始材料的可接受的粒度和形状。
在当前的实例中，在所述过程中引入2125g的活性炭。在将侵蚀过程重复25次之后收集到2003g的碳。注意到有6％的较小颗粒和片段的损失。在筛分之后，可用的产物级分(0,6<p<1,0)收获了924g。在对取样进行校正之后，在这个实例中预处理过程具有近似48％的总产率。
对可用的产品级分进行包衣，如下所述。
测试活性炭的表面
显微和数字图像分析可以用于评估去毛刺过程的效果。使用数字图像分析可以表征个体颗粒的形状并且可以识别粗糙的小尖或尖点。该技术基于能够检测甚至非常小的尖(典型地，在大约20-100μm的范围内)。该测量使用具有低放大率(大约4x)的显微镜并且利用数字相机获得图像。使用数字图像分析软件(Media Cybernetics Image Pro-Plus，版本6.1.0.346)对图像进行分析。详细设置在附录I中指出。
该过程是将颗粒首先转换为黑色和白色蒙片(mask)。之后就面积对颗粒进行测量。在此之后，用函数处理图像以使小尖变平，所述函数被称为2x21square，关闭，6通过。测量处理的图像中的颗粒的面积。为了获得尖，从未处理的图像中减去处理的图像。所得到的图像含有尖并且也含有一些残留的噪声。使用函数去除残留的噪声，所述函数被称为2x2square打开，1通过。所得到的颗粒是尖。
已经分析了许多样品以评价分析步骤是否能够区分已经处理了越来越多的次数的煤颗粒。已经分析了已经由图1A和1B的装置加工了0、5、10、15、20和25次的颗粒。已经针对尖的数量和尖的％面积评价了结果。图10示出了通过以上所述的显微镜检查和数字图像分析技术显示的经历了去毛刺处理的活性炭中尖、峰和棱的数量的减少。对于未处理的活性炭，以及对于已经通过图1A和1B的装置5、10、15、20或25次的活性炭，顶部的线(菱形)示出了每个颗粒的尖/点的数量，并且底部的线(正方形)示出了尖/点的面积百分数。如可以看到的，未处理的活性炭具有1尖/颗粒，但是这随着通过装置的次数而降低(例如，在通过装置5次之后，具有0.77尖/颗粒，在通过装置10次之后，具有0.73尖/颗粒，在通过装置15次之后，具有0.63尖/颗粒，在通过装置20次之后，具有0.63尖/颗粒，在通过装置25次之后，具有0.47尖/颗粒，等等。
如预期的，尖的数量随着处理次数的增加而降低。这种相关性也与已经观察到的一致，即将颗粒处理的次数越多，包衣就更完整。
(b)环绕核心的第一层，所述第一层包含不溶的半透性材料：
目标是开发膜组合物，所述组合物具有最少的添加剂(尤其是用于内部膜的)以使添加剂对吸附能力的占取最小化。第一(例如，内)层因此可以基本上由不溶的半透性材料(例如，乙基纤维素)和(任选的)水溶性材料(例如HPMC)组成。避免其他成分/赋形剂防止活性炭的吸附能力损失给这些赋形剂。最简单的膜将是自乙醇溶液施用的乙基纤维素膜(仅不溶的半透性材料)。预期的是，这种膜将会是非常紧密的，不允许不需要的物质的充分/有效的通过。因此，为了确保使活性炭的吸附能力可用/可获得，将不同的水溶性材料(例如，水溶性聚合物)混合至乙基纤维素中，以在其中产生孔或使其溶解(在暴露于下部肠/结肠中的pH时)。使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯醇(PVA)作为水溶性聚合物。PVP可溶于水和乙醇二者，HPMC仅可溶于水。选择低粘度级的PVP和HPMC(分别为Kollidon K30和Pharmacoat 603)，以便不使高粘度膜溶液影响包衣过程。
对于以下实例来说，在安装有wurster管的GEA Aeromatic Fielder Strea1流化床中，通过在本领域内公知的方法进行膜涂覆。液体用蠕动泵进行泵送。因为羟丙基甲基纤维素(HPMC)不可溶于乙醇并且乙基纤维素不可溶于水，发现两种聚合物均可以溶解在其中的乙醇/水混合物为70:30至80:20。在具有与羟丙甲纤维素结合的乙基纤维素的膜(第一层)制剂中，选择混合物75:25作为标准品。
通过以上方法加入第一层，以提供如以下表中给出的根据本发明的组合物。
(c)环绕第一层的第二层，所述第二层在预定的pH溶解和/或在胃肠道中的预定位置溶解：
对于肠溶包衣来说，选择在较高pH具有释放的聚合物，目的是使活性炭在尽可能接近结肠处可用。另一方面，选择在过高的pH具有释放的肠溶包衣可能意味着，活性炭将不会在所有患者中都可用(因为在患者间以及在每天间肠pH和通过时间可能会显著变化)。基于此，选择Aqoat HG(HPMC-AS；乙酸-琥珀酸-羟丙基甲基纤维素；在pH 6.5释放)用于所述实例。替代方案可以是，例如，其他Aqoat产品(在其他pH值释放)，EudragitS 100/FS 30D和Eudragit L 100的混合物，以降低由于单独使用Eudragit S100/FS 30D所致的pH 7.0的释放。
在以下实例中的肠溶层的量是全部组合物的8至16％w/w，例如全部组合物的10至14％w/w，例如全部组合物的12％w/w。
对于以下实例来说，在安装有wurster管的GEA Aeromatic Fielder Strea1流化床中，通过在本领域内公知的方法进行膜涂覆。液体用蠕动泵进行泵送。
通过以上方法加入第二层，以提供如以下表中给出的根据本发明的组合物。
实施例
在以下实施例中，进一步描述了本发明，其并非限制权利要求中描述的本发明的范围。
测试本发明的组合物
分析方法
吸附能力
制剂的开发和测试基于模式化学物质。模式化学吸附剂的选择应该反映不同类型的化学结构并且优选地它们应该与人消化道有关。用于本项工作的模式吸附剂是：
安替比林(Phenazone)：如在Ph.Eur(2005:0313)中描述的，安替比林是用于测定活性炭的吸附能力的水溶性(51.9g/L)镇痛药。安替比林具有188.2g/mol的摩尔质量、1.5的pka和0.38的LogP。因此其为不在胃中离子化的极性化学物质。安替比林通常未在GI道中发现，但是因为其在用于吸附的药典方法中使用而使用。
吲哚：吲哚是芳族杂环有机化合物，其为许多药物的前体。作为氨基酸色氨酸的降解产品，吲哚可以由细菌产生。其在人排泄物中以大约100mg/l的水平自然存在，并且具有强烈的排泄物气味。吲哚具有116.14g/mol的摩尔质量，在水中的溶解度为3.56mg/mL并且pKa据报道为16.22。因此吲哚与安替比林(LogP＝2.14)相比是更脂溶性的化合物，并且不在GI道中离子化。
丁酸：丁酸是在牛奶、黄油和奶酪中发现的短链脂肪酸，并且作为例如在结肠中的厌氧发酵的产物。GI中脂肪酸的含量通常是低的，因为它们通常被迅速吸收。然而，已知一些脂肪酸的盐如钙盐以较大的量排泄。丁酸具有88.11g/mol的分子量，与水可溶混并且具有4.82的pKa。在中性pH，其因此解离，使其是非常可溶的。
胆酸：胆酸是胆汁酸，微溶于水(175mg/L)的白色晶体物质。胆酸是由肝脏产生的两种主要胆汁酸之一，在肝脏中胆酸由胆固醇合成。在两种主要的胆汁酸中，胆酸盐衍生物代表所有胆汁酸的大约百分之八十。其具有408.57g/mol的分子量和4.98的pKa，这意味着其将会在中性pH离子化。在健康的人中，每天在排泄物中排泄大约500mg。
释放测试
利用以上模式化学物质中的一种或多种，使用以下设置测试不同的膜覆盖的体系。
在USP Paddle溶解装置中在37℃进行实验的测试。需要最小500ml的液体以确保适当的搅拌，因此这种体积是确定的。同时，对于结肠条件，通过加入等渗水平的磷酸盐缓冲液体系将pH控制至6.8，或者通过使用0.1N HCl用于模拟胃部条件。
对于安替比林来说，发现重要的是确定三个参数之间的关系：安替比林的量、活性炭的量和安替比林的浓度。当使用500ml的释放液时，每个测试需要使用6g的活性炭以与药典试验比较。以指定的间隔选取样品，将其稀释并且在分光光度计中在238nm测试。
此外，当测量丁酸时，重要的是确定丁酸的量、活性炭的量和丁酸的浓度之间的关系。对于安替比林，当使用500ml的释放液时，每个测试也需要使用6g的活性炭。在释放液中使用两种不同浓度的丁酸：0.88g/L或10g/L。在220nm将丁酸量化。
吲哚可能不会溶解至相同的高浓度并且因此使用100mg/L。将在500ml液体中的1g活性炭用于测试以提高与使用6g活性炭相比的试验的分离力。在215nm将吲哚量化。
发现胆酸不是强的UV吸收剂，并且甚至在最高的可能浓度(400mg/L)下，也不可能在UV分光光度计上直接测量胆酸样品。因此通过HPLC利用在220nm下进行UV检测(流动相：在水中的15％磷酸0.05M/85％甲醇；柱：Kromasil C18；柱温：30℃；<注射体积：100μL)测量样品。再次使用6g的活性炭用于500ml的试验溶液。
干燥失重
通过测量当在烘箱中在130℃储存直至恒定重量(典型地，过夜)时的蒸发来确定干燥失重。值表示为从原始质量蒸发的百分数。
C结果和讨论
本发明的组合物的制备
根据下表以300g的批次(即300g活性炭)制备根据本发明的组合物：
RD1202-19-C2和RD1202-22-C2是本发明的组合物并且基于由上述方法制备的砂磨的/去毛刺的活性炭。砂磨过程的目的是使活性炭晶体的棱角变圆滑以允许所述层/膜将棱角覆盖。未砂磨的活性炭具有非常锐利和尖的棱角，其将被认为难以在膜涂覆期间被均匀地覆盖。RD1202-23-C2使用未加工的和未砂磨的活性炭。根据粒度将所有批次的砂磨的活性炭分级，并且仅使用0.6mm至1.2mm的级分。然而，随后确定级分0.6mm至1.0mm是优选的。
用于表中实施例的第一层是90％乙基纤维素、10％HPMC，并且通过上述膜涂覆过程在乙醇/水中进行涂覆。在STREA流化床中，膜涂覆过程都很好地进行，而不需要加入增塑剂。乙醇:水薄膜的入口空气温度设置点为33℃。在4％(RD1202-19-C2、RD1202-23-C2)或6％(RD1202-19-C2)理论重量增加后去除各批次。
还是通过上述方法将第二肠溶层涂覆至第一层。肠溶聚合物是在pH6.5溶解的乙酸-琥珀酸-羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS；Aqoat HG)。AqoatHG是为有机涂层(乙醇/水混合物)设计的并且可以在不添加增塑剂或润滑剂的情况下涂覆。因为已经使用有机涂层对所述组合物进行膜包衣，所以使用有机涂层。将第二层膜制成在乙醇/水80:20中的6％溶液并且涂覆直至8％重量增加。
更多信息在下表中给出：
在上文中描述的释放体系中在酸性条件和在pH 6.8测试来自以上表中的样品。使用活性炭作为对照，RD1202-24，其为包括仅被Aqoat肠溶层覆盖的砂磨的活性炭。结果在以下表和附图中给出。注意，所有样品(而不是对照)是在第一层上覆盖有肠溶包衣。
来自安替比林吸附试验的数据在图2和图3中给出。
在两种条件下，无覆盖层的活性炭在5小时内吸附大于42％并且从而满足Ph.Eur.中的限制。
发现仅具有肠溶包衣的样品和具有未砂磨的活性炭的批次在1小时内吸附5-10％的0,1M HCl中存在的安替比林，并且从该时间点开始不进一步吸附。本发明的组合物RD1202-19-C2和RD1202-22-C2中的活性炭的吸附能力未被释放(图2)。
当在pH 6.8测试时，仅具有肠溶包衣的对照[没有乙基纤维素HPMC层(RD1202-24)]迅速溶解并且未发现降低活性炭的吸附能力。
在磷酸盐缓冲液pH 6.8中，与批次RD1202-24相比，本发明的组合物[RD1202-19-C2、RD1202-22-C2、RD1202-23-C2]均降低吸附能力的释放速率(参见图3)。同一天将两个批次测试两次，并且对于它们二者来说，在试验中显示出良好的再现性(参见图3)。发现与砂磨的批次(RD1202-19-C2)相比，未砂磨的批次(RD1202-23-C2)的释放速率更快，指示了更迅速释放吸附能力的非砂磨的材料的尖/点/锐棱上的较薄的包衣的问题。
还发现吸附能力的释放受膜厚度的影响：6％重量增加样品比4％重量增加样品稍更缓慢地释放吸附能力。当用安替比林测试时，砂磨的样品未在24小时内释放100％的所述能力(4％样品为约62％，并且6％样品为44％)，表明在长时间(例如，在表示通过肠所花费的时间的时间尺度上)内的恒定吸附。
以上结果表明本发明的组合物适合用于在口服施用后在结肠中释放活性炭的吸附能力。如可以看到的，活性炭在胃pH下受保护(图2)并且吸附能力在下部肠和结肠中的pH值下缓慢释放(图3)。
来自吲哚吸附试验的数据在图4和图5中给出。
因为吲哚的量受吲哚的溶解度限制，在酸性和中性两种条件下所有加入的吲哚在3小时内被吸附，如同不存在包衣一样(图4、5)。在酸条件下，用肠溶包衣涂覆的样品也吸附这种较小且更亲脂的化合物，并且25-40％的所加入的吲哚或活性炭的容量在两小时内消失。
将pH改变为6.8，肠溶包衣(RD1202-24)迅速溶解并且不降低活性炭的容量。用含HPMC的内膜比较本发明的产品，含有砂磨的活性炭的样品RD1202-19-C2和RD1202-22-C2与批次RD1202-24相比降低了在pH 6.8的吸附能力的释放，而未砂磨的批次如同不存在内包衣一样地释放吸附能力。来自同一试验日的砂磨的样品的两个重复品在两种制剂的试验中显示出良好的再现性，这两种制剂在酸中以相同的速率释放。
因此，与砂磨的批次(RD1202-19-C2)相比，再次发现未砂磨的批次(RD1202-23-C2)的吸附能力的释放更快，说明了非砂磨材料的尖上的较薄的包衣的问题。
再次发现释放速率受膜厚度影响，因为6％重量增加样品比4％重量增加样品稍慢地释放。
所有测试的样品在24小时内释放100％的吸附能力。
以上结果表明本发明的组合物适合用于在口服施用后在结肠中释放活性炭的吸附能力。如可以看到的，活性炭在胃pH受保护(图4)并且吸附能力在下部肠和结肠中的pH值下缓慢释放(图5)。
来自丁酸吸附试验的数据在图6和图7中给出。
在酸条件下，含HPMC的膜使活性炭在两小时内吸附10-15％的丁酸，这相当于50％的容量(图6)。不认为这是问题，因为未在胃中发现短链酸(它们在结肠中通过细菌发酵体内产生)。
将pH改变为6.8(图7)，肠溶包衣(RD1202-24)在三小时内溶解并且释放活性炭的全部容量。
通常，与中性条件相比，在酸条件下吸附能力的释放更快，这是令人惊讶的，因为产品是肠溶包衣的并且被认为在酸条件下保持紧密。然而，必须断定的是，未解离的丁酸分子比在中性pH的离子形式更好地透过膜。将本发明的产品与含HPMC的内膜比较，与批次RD1202-24相比，其全部再次降低了在pH 6.8的吸附能力的释放。再次将两个样品测试两次，并且它们中的一个在试验中显示出良好的再现性。另一个样品发现了一些差异。
与砂磨的批次(RD1202-19-C2)相比，再次发现未砂磨的批次(RD1202-23-C2)的释放速率更快，说明了在非砂磨的材料的尖上的较薄的包衣的问题。
此外，再次发现释放速率受膜厚度的影响，因为6％重量增加样品比4％重量增加样品稍缓慢地释放。
以上结果表明本发明的组合物适合用于在口服施用后在结肠中释放活性炭的吸附能力。如可以看到的，对于本发明的组合物来说，吸附能力在下部肠和结肠中的pH值下缓慢释放(图7)。
来自胆酸吸附试验的数据在图8和图9中给出。
在酸条件下，仅小部分的容量在两小时内释放(～7％)，并且样品之间几乎不存在差异。
将pH改变为6.8降低了无覆盖层的活性炭的吸附速率但没有降低容量。肠溶膜(批次RD1202-24)随时间溶解并且释放容量，但是其花费数小时。
与不具有肠溶包衣(未示出)的样品的试验数据相比，发现非常相似；并且未发现肠溶包衣降低或延迟吸附。仅对于6％膜覆盖的样品(RD1202-22-C2)观察到吸附能力的释放的小延迟，这将此样品与4％膜覆盖的样品(RD1202-19-C2)区分。
以上结果表明本发明的组合物适合用于在口服施用后在结肠中释放活性炭的吸附能力。如可以看到的，吸附能力在下部肠和结肠中的pH值下缓慢释放(图7)。
结论
以上结果表明，本发明的组合物将通过活性炭提供在肠溶层去除之后在结肠中发现的pH值下多种组分的长时间吸附。此外，本发明的组合物在胃pH受肠溶层保护，因此将不会在GI道的较上部吸附营养物质等。这表明，本发明的组合物将会在体内通过活性炭提供有效的吸附(例如，以治疗瘘或其他医学病况)，而不存在已知的口服制剂的问题。其进一步表明，本发明的组合物可以保持一些吸附能力(即具有一些剩余的吸附力)直至通过GI道并且进入直肠和肛门。在整个下部肠和结肠中的活性炭的吸附能力的保持是重要的，因为瘘的确切位置可能不是已知的和/或因为可能难以确定瘘的确切位置。可以使用本发明的制剂有效地治疗其他医学病况，本发明的制剂可以有效地且稳定地在整个下部肠、结肠等中释放活性炭的吸附能力。
结果还表明，可以通过调节第一和第二层的组成、厚度等来改变本发明的组合物的性能(例如，吸附能力在哪里释放，吸附能力保持多长等)。在本发明的范围内的这种性质的改变将会被技术人员容易地理解。
上述组合物(例如，RD1202-19-C2和RD1202-22-C2)适用于口服施用，例如，作为粉剂、颗粒剂或混悬剂以治疗胃肠瘘(例如，小肠瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)。在另一个实例中，可以将包衣颗粒(细粒)配制为片剂或胶囊，或作为颗粒剂(例如，在容器如小袋(sachet)中)，用于患者吞咽(例如，与水一起)。
实施例A-吲哚和吲哚相关化合物的吸附
吲哚是芳族杂环有机化合物。作为氨基酸色氨酸的降解产品，吲哚可以由细菌产生，并且这主要发生在结肠中。吲哚因此在人排泄物中自然存在，并且以大约100mg/l的水平存在。吲哚具有强烈的排泄物气味。
男性人受试者每天服用两份剂量(每剂量3至4g)的以下制剂A，根据本发明的组合物，服用5天。
制剂完全如以上批次RD1202-19-C2所描述的。
发现在施用本发明的制剂之后患者的大便的气味大幅减少或甚至完全去除。这表明从大便中去除了吲哚和吲哚相关化合物。如以上所指出的，吲哚主要在结肠中产生。这个试验的结果表明，活性炭已经从大便中去除(吸附)了吲哚(和相关化合物)，这表明本发明的制剂在体内将吸附能力保持到至少结肠。
实施例
口服制剂
将由椰子壳制成的活性炭颗粒碾磨为粒度0.2mm至2.0mm的颗粒。这些个体颗粒(细粒)各自用内包衣(不溶性半透膜)包被，所述内包衣包含Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D的混合物，其通过在本领域内公知的方法(例如，US 6,632454 B2的方法)涂覆。之后再次通过在本领域内公知的方法(例如，US 6,632454 B2的方法)将个体的具有包衣的活性炭颗粒(细粒)各自用包含Eudragit FS 30D的外部肠溶包衣涂覆，以提供口服制剂。
口服制剂适用于口服施用例如，作为粉剂或混悬剂，以治疗胃肠瘘(例如，小肠瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)。在另一个实例中，可以将包衣颗粒(细粒)制成片剂或制备在胶囊中。
附录I-数字图像分析软件(Media Cybernetics Image Pro-Plus，版本6.1.0.346)的详细设置。
编号陈述
上文中已经公开了由以下编号段落定义的组合物、用途和方法：
1.一种组合物，所述组合物包含：
(a)包含活性炭的核心；
(b)环绕所述核心的第一层，所述第一层包含不溶的半透性材料；以及
(c)环绕所述第一层的第二层，所述第二层在预定的pH溶解。
2.根据第1段所述的组合物，其中所述核心是活性炭。
3.根据第1或2段所述的组合物，其中所述第一层允许分子通过所述半透膜向所述核心逐渐扩散以与所述活性炭接触。
4.根据第1、2或3段所述的组合物，其中所述第一层包含由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至2重量％的在烷基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物的混合物。
5.根据任一前述段所述的组合物，其中所述第一层包含共聚物，所述共聚物包含65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物。
6.根据第1、2或3段所述的组合物，其中所述第一层包含由85至小于93重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至大于7重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物组成的共聚物的混合物。
7.根据第1、2或6段中任一项所述的组合物，其中所述第一层包含共聚物，所述共聚物包含60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物。
8.根据任一前述段所述的组合物，其中所述第一层包含第一共聚物和第二共聚物的混合物，所述第一共聚物包含65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物，所述第二共聚物包含60重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵甲酯氯化物。
9.根据任一前述段所述的组合物，其中所述第二层包含在pH 5至pH7溶解的材料。
10.根据任一前述段所述的组合物，其中所述第二层是肠溶层，所述肠溶层包含在pH 1至4.9保持基本完整但是在pH 5至7迅速分解的材料。
11.根据任一前述段所述的组合物，其中所述第二层是pH敏感性聚合物。
12.根据任一前述段所述的组合物，其中所述第二层包含由80至95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和5至25重量％的在烷基中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物。
13.根据任一前述段所述的组合物，其中所述第二层包含(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物包含10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸。
14.根据任一前述段所述的组合物，其中所述活性炭具有0.05至2.1mm的粒度。
15.根据任一前述段所述的组合物，其中所述活性炭是唯一的活性药物成分。
16.根据任一前述段所述的组合物，所述组合物用于在瘘的治疗中使用，或者用于在用于瘘的治疗的药物的制造中使用。
17.一种治疗瘘的方法，所述方法包括向需要其的患者施用(例如口服)组合物的步骤，所述组合物包含：
(a)核心，所述核心包含(例如是)活性炭；
(b)环绕所述核心的第一层，所述第一层包含不溶的半透性材料；以及
(c)环绕所述第一层的第二层，所述第二层在预定的pH溶解。
其他实施方案
应该理解的是，尽管已经结合其详细描述而描述了本发明，前述描述意在说明而并非限制本发明的范围，本发明的范围是由所附权利要求的范围限定的。其他方面、优点、和修改在以下权利要求的范围内。

Claims (20)

1.一种组合物，所述组合物包含：
(a)包含活性炭的核心；
(b)环绕所述核心的第一层，所述第一层包含不溶的半透性材料；以及
(c)环绕所述第一层的第二层，所述第二层在预定的pH溶解。
2.一种组合物，所述组合物包含：
(a)包含活性炭的核心；
(b)环绕所述核心的第一层，所述第一层包含不溶的半透性材料；以及
(c)环绕所述第一层的第二层，所述第二层在胃肠道中的预定位置溶解。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述核心是活性炭。
4.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述活性炭是砂磨的或去毛刺的。
5.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述活性炭具有0.02至5.0mm的粒度，例如0.6至1.2mm的粒度。
6.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述不溶的半透性材料包含下列各项中的一种或多种：乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、乙酸丁酸纤维素、二聚乳酸、聚氯乙烯、和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物如RL 100、RL PO、RL 30D、RL 12.5、RS 100、RS PO、RS 30D、RS 12.5、NE 30D、NE 40D。
7.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第一层还包含水溶性材料。
8.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第一层还包含水溶性材料，所述水溶性材料包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
9.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述水溶性材料与所述不溶的半透性材料混合。
10.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述水溶性材料包含所述不溶的半透性材料的量的0.1至30重量％，例如所述不溶的半透性材料的量的2至25重量％。
11.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第一层允许分子通过所述半透膜向所述核心逐渐扩散以与所述活性炭接触。
12.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第二层包含在pH 5至pH 7溶解的材料。
13.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第二层是肠溶层，所述肠溶层包含在pH 1至4.9保持基本完整但是在pH 5至7迅速分解的材料。
14.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第二层包含对pH敏感的聚合物。
15.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第二层选自乙酸-琥珀酸-羟丙甲纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1比率)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2比率)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)和虫胶树脂。
16.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述活性炭是唯一的活性药物成分。
17.一种组合物，所述组合物包含：
(a)包含活性炭的核心；
(b)环绕所述核心的第一层，所述第一层包含乙基纤维素形式的不溶的半透性材料，并且任选还包含水溶性材料，所述水溶性材料包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
(c)包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS)的第二层。
18.一种药物制剂，所述药物制剂包含一种或多种根据任一项前述权利要求所述的组合物。
19.根据任一项前述权利要求所述的组合物或药物制剂，所述组合物或药物制剂用于以下各项，或用于制备用于以下各项的药物：胃肠(GI)功能障碍和/或GI道的疾病或功能不良等，例如瘘[例如胃肠瘘(例如小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)]、肠易激疾病IBD[溃疡性结肠炎或克罗恩病、肠易激综合征(IBS)]的治疗；中毒(例如醇中毒)的治疗；或降低或消除当药物组合物或其代谢物(例如抗生素、伊立替康或其代谢物SN38等)在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用的治疗。
20.一种胃肠(GI)功能障碍和/或GI道的疾病或功能不良等，例如瘘[例如胃肠瘘(例如小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘)]、肠易激疾病IBD[溃疡性结肠炎或克罗恩病、肠易激综合征(IBS)]的治疗方法；一种中毒(例如醇中毒)的治疗方法；或一种降低或消除当药物组合物或其代谢物(例如抗生素、伊立替康或其代谢物SN38等)在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用的治疗方法；所述方法包括向需要其的患者施用(例如口服)组合物的步骤，所述组合物包含：
(a)核心，所述核心包含(例如是)活性炭；
(b)环绕所述核心的第一层，所述第一层包含不溶的半透性材料；以及
(c)环绕所述第一层的第二层，所述第二层在预定的pH溶解或在胃肠道中的预定位置溶解。
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