KR20180070591A

KR20180070591A - 다공질 재료의 대장 또는 소장 하부에 대한 딜리버리 제제

Info

Publication number: KR20180070591A
Application number: KR1020187011676A
Authority: KR
Inventors: 고지 마츠모토; 도모미 요시토미; 나오미 다나카; 가즈히로 요시다; 유지 가스야; 마사오키 오야
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2015-10-26
Filing date: 2016-10-25
Publication date: 2018-06-26
Also published as: EP3369424A4; WO2017073531A1; US20180311278A1; JPWO2017073531A1; TW201722407A; HK1254249A1; PH12018500889A1; CN108348546A; EP3369424A1

Abstract

본 발명의 과제는, 종래의 구형 흡착탄에 있어서의 환자의 복약 상의 제약이 완화된, 타제와의 동시 복용이 가능하고, 또한, 용량도 저감된, 신규 제제를 제공하는 것이다. 상기 과제는, 다공질 재료를 포함하는 경구 투여용 제제로서, 다공질 재료에 대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제에 의해 해결할 수 있다.

Description

다공질 재료의 대장 또는 소장 하부에 대한 딜리버리 제제

본 발명은, 만성 신부전 환자에 있어서의 혈중 요독소의 저하, 요독증 증상의 개선, 투석 도입의 지연 또는 신장 기능 보호에 유효한 다공질 재료의 대장 또는 소장 하부에 대한 딜리버리 제제에 관한 것이다.

만성 신장병 (Chronic kidney disease) 은 말기 신부전 (투석 이행이나 신장 이식), 심혈관 질환, 나아가서는 사망에 관련되는 중요한 병태이다. 일본에 있어서의 투석 환자수는 31 만명을 넘고, 또한 증가를 계속하고 있다. 투석 설비를 구비한 병원의 수는 특히 일본에서는 충실해 오고 있지만, 주 3 회의 통원을 포함하여 투석 그 자체에도 시간을 필요로 한다. 또 투석은 의료 경제의 면에서도 부담이 크다. 또한 신장 이식의 도너수에는 한계가 있다. 따라서 만성 신부전의 보존 요법기 환자의 투석 이행을 지연하는 것, 추가로 신장 이식의 도너가 나타날 때까지 시간을 버는 것이 매우 중요하게 되어 있다. 만성 신장병 환자에 대한 현재의 약물 요법은 안지오텐신 II 수용체 길항약 (ARB), 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해약을 비롯한 레닌-안지오텐신계의 저해약이 제 1 선택약, 칼슘 길항약이나 이뇨약이 제 2 또는 제 3 선택약으로 되어 있고, 또한 합병되어 있는 질환이나 원질환을 기초로 고요산 혈증 치료약, 고지혈증 치료약, 당뇨병 치료약, 스테로이드·면역 억제약, 항혈소판약·항응고약, 고인혈증 치료약, 적혈구 조혈 자극 인자 제제, 진통제, 항부정맥약, 항울약, 알츠하이머형 인지증 치료약, 파킨슨병약, 프로톤 펌프 저해약 (PPI), 항알레르기약, 항균약 등 많은 경구약이 처방되고 있다. 또 신장 기능의 악화에 수반하여, 체내의 요독증 농도가 높아짐으로써, 이 (易) 피로성·권태감 (Fatigue), 식욕 부진 (Anorexia), 불면증 (Insomnia), 가려움·소양감 (Pruritus), 구역질·오심 (Nausea) 등의 요독증 증상이 발현되는 것이 알려져 있고 (비특허문헌 1), 이들의 증상을 완화하는 것은 환자 QOL 의 향상으로 연결된다.

구형 흡착탄은 진행성의 만성 신부전으로 진단된 보존 요법기의 환자를 대상으로, 요독증 증상의 개선 및 투석 도입의 지연을 목적으로 처방된다. 식욕 부진, 구취, 구역질 등의 요독증 증상은 신장 기능의 악화에 의해 체내에 요독소가 축적됨으로써 발증하지만, 구형 흡착탄의 복용에 의해 이들의 증상이 개선되는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 2). 또, 요독소 중에는 맹장·대장 내의 장내 세균이 산생하는 인돌을 기원으로 하는 인독실황산 등, 신장 기능의 악화를 적극적으로 일으키는 것이 알려져 있고, 이들을 소화관의 관강 내에서 흡착하여 체내에 대한 흡수량을 저감함으로써, 만성 신부전 환자의 신장 기능 장해의 진행 (eGFR 의 저하, 혈청 크레아티닌값이나 BUN 의 상승) 을 억제하여, 투석 이행을 지연시킬 수 있다 (비특허문헌 3). 또, 요독소의 저감에 의해 혈관 내피 기능의 개선이나 석회화의 억제가 기대되고 (비특허문헌 4), 추가로 C. E. R. A. (Continuous EPO Receptor Activator) 의 반응성을 높임으로써 빈혈의 치료 또는 방지에 공헌할 수 있는 것이 기대되고 있다 (비특허문헌 5).

일본에서는, 구형 흡착탄의 캡슐제와 세립제 및 구형 흡착탄 제제의 1 종인 상품명 「크레메진 (등록상표) 캡슐 200 mg」 및 「크레메진 (등록상표) 세립 분포 2 g」 이 판매되고 있다. 또, 크레메진의 볼륨을 적게 하기 위해서 정제형의 제제로 하는 것도 시도되고 있지만 (특허문헌 1), 여전히 실용화에는 이르지 않았다.

국제 공개 제2012/121202호 팜플렛

Vassilis Liakopoulos 외, International Urology and Nephrology 2004 ; 36 : 437-443 코이데 케이조 외, 임상 평가 1987 ； 15(3) ： 527-564 아키자와 타다오 외, 신장과 투석 1998 ； 45(3) ： 373-388 Ayinuer Adijiang 외, Nephrol Dial Transplant 2008 ; 23 : 1892-1901 I-Wen Wu 외, Nephrol Dial Transplant 2014; 29(9) : 1719-1727

구형 흡착탄은 요독증 증상의 개선 및 투석 도입의 지연을 목적으로 처방되지만, 환자의 복약 어드히어런스 상, 큰 제약이 존재한다. 제 1 점으로서, 환자가 복용하고 있는 타제 (병용약) 의 종류에 따라서는, 구형 흡착탄이 타제를 체내에 흡수하기 전의 단계에서 흡착해 버릴 우려가 있기 때문에, 구형 흡착탄의 용법에 제한이 가해지고 있고, 그 결과, 환자의 컴플라이언스를 저하시키는 것이다. 구형 흡착탄은, 타제와 동시에 복용하는 것은 피하고, 타제의 복용 후 30 분부터 1 시간 이상 간격을 두고 복용하도록 주의 환기되고 있다. (일본에서 판매되고 있는 구형 흡착탄의 첨부 문서에 있어서는, 사용 상의 주의로서 「타제를 병용하는 경우, 본제는 흡착제인 것을 고려하여, 본제와의 동시 복용은 피할 것」 이라고 명기되어 있다.). 제 2 점으로서, 기존의 구형 흡착탄은 용량이 많아 (일본에서는 1 회 2 g. 1 일 3 회인 점에서 1 일당 6 g), 환자에게 있어 복약에 곤란을 수반하는 것이다. 구형 흡착탄 제제의 1 종의 크레메진 (등록상표) (이하, AST-120 으로 칭하는 경우가 있다) 의 용법 용량도, 통상적으로, 1 일 6 g 을 3 회로 분할하여 경구 투여한다는 것이며, 캡슐제이면 1 회에 10 캡슐을 복용하지 않으면 안되어, 세립제 2 g 의 체적도 적지 않다. 또 캡슐제 중에는 구형 흡착탄 이외의 데드 볼륨이 있는 것이 알려져 있어, 용량이 많음과 아울러 캡슐 자체의 볼륨을 크게 해야 한다. 또한 캡슐이어도 세립제여도 1 회량을 복용하기 위해서 대량의 물이 필요하고, 수분 섭취량이 제한되고 있는 만성 신부전 환자의 부담이 되고 있다.

따라서, 본 발명은, 종래의 구형 흡착탄에 있어서의 환자의 복약 상의 제약이 완화된, 타제와의 동시 복용이 가능하고, 또한, 용량이 저감되고 약효가 향상된, 신규 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 종래의 구형 흡착탄의 경구 투여 후의 흡착 성능에 착안하여, 소화관 내를 이동하는 것에 의한 흡착 성능의 변화의 유무를 검토했다. 그 결과, 구형 흡착탄은, 장 루멘액에 노출되면 요독소 또는 그 전구체의 흡착능이 저하되는 것, 그리고, 경구 투여되었을 경우, 요독소 또는 그 전구체를 흡착하는 타겟인 장내 세균이 존재하는 맹장·대장에 도달하기 전의 단계, 요컨대 십이지장·소장의 단계에서 구형 흡착탄의 흡착 성능이 저하되어 버리고 있는 것을 알아냈다. 그래서, 경구 투여 후, 맹장·대장에 있어서도 흡착 성능을 유지하기 위한 다공질 재료의 물리적 수식에 대해 예의 연구를 실시한 결과, 특정의 제제 그리고 수식법에 의해 맹장·대장에 있어서도 흡착 성능을 유지할 수 있고, 또한 타제와의 동시 복약 시에 타제의 혈장 중 농도에 영향을 미치지 않는 제제를 제작할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성했다.

본 발명은, 캡슐 제제로부터의 다공질 재료의 방출 및/또는 다공질 재료의 독성 물질 흡착면의 피복 상태를 소화관 내에서 제어함으로써, 병용약의 동시 복약이 가능하고, 종래의 다공질 재료보다 높은 독성 물질 흡착능을 갖는, 만성 신부전 환자에 있어서의 혈중 요독소의 저하, 요독증 증상의 개선, 투석 도입의 지연 또는 신장 기능 보호에 유효한 다공질 재료의 대장 또는 소장 하부에 대한 딜리버리 제제를 제공한다.

구체적으로는, 본 발명은 이하의 것을 제공한다.

(1) 다공질 재료를 포함하는 경구 투여용 제제로서, 다공질 재료에 대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제.

(2) 다공질 재료를 포함하는 경구 투여 제제로서, 당해 제제의 흡착 시험에 있어서의 피흡착 물질의 흡착량이, 당해 수단이 실시되어 있지 않은 다공질 재료의 흡착량에 대해, pH 5 이하의 환경하에서 20 ％ 미만이며, pH 7 이상의 환경하에서 60 ％ 이상인 제제. (바람직하게는 (1) 의 제제)

(3) 다공질 재료를 포함하는 경구 투여 제제로서, 피흡착 물질로서 메틸렌 블루를 사용한 흡착 시험에 있어서, 메틸렌 블루 농도 40 mg/ℓ 의 시험액 500 ㎖ 를 사용하여 제제 (제제가, 과립제인 경우, 다공질 재료로서 50 mg 상당량, 정제인 경우 1 정, 캡슐제인 경우 1 캡슐 분) 를 용출 시험기에 넣어 시험했을 경우, pH 1.2 의 시험액으로 2 시간 후의 흡착량이, 다공질 재료 1 g 당 50 mg 미만이며, 또한 pH 7.5 의 시험액으로 6 시간 후의 흡착량이 다공질 재료 1 g 당 80 mg 이상인 제제. (바람직하게는 (1) 또는 (2) 의 제제.)

(4) 다공질 재료를 포함하는 경구 투여 제제로서, 피흡착 물질로서 메틸렌 블루를 사용한 흡착 시험에 있어서, 메틸렌 블루 농도 40 mg/ℓ 의 시험액 500 ㎖ 를 사용하여 제제를 용출 시험기에 넣어 시험했을 경우, pH 1.2 의 시험액으로 2 시간 후의 흡착량이, 다공질 재료 1 g 당 30 mg 미만이며, 또한 pH 7.5 의 시험액으로 6 시간 후의 흡착량이 다공질 재료 1 g 당 100 mg 이상인 제제. (바람직하게는 (1) 또는 (2) 의 제제.)

(5) 다공질 재료를 포함하는 경구 투여 제제로서, 하기 a) ∼ c) 에서 선택되는 것인 제제.

a) 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제, 캡슐제 또는 정제

b) 다공질 재료가 장용성 캡슐에 봉입된 캡슐제

c) 다공질 재료의 압축 성형물이 장용성 폴리머로 코팅된 정제. (바람직하게는 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 제제).

(6) 다공질 재료가 유해 물질의 경구 흡착약인 (1) ∼ (5) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(7) 다공질 재료가 구형 흡착탄인 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(8) 다공질 재료가, 당해 수단을 실시하기 전에 있어서, 그 평균 입자경 X50 이 레이저 회절법으로 측정할 때 100 ∼ 500 ㎛ 이며, 비표면적이 BET 다점법으로 측정할 때 800 ㎡/g 이상인 것인 (1) ∼ (7) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(9) 다공질 재료가, 당해 수단을 실시하기 전에 있어서, 그 평균 입자경 X50 이 레이저 회절법으로 측정할 때 200 ∼ 400 ㎛ 이며, 비표면적이 BET 다점법으로 측정할 때 1000 ∼ 1700 ㎡/g 인 것인 (1) ∼ (8) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(10) 장용성 폴리머 또는 장용성 캡슐이, pH 5 ∼ 8 에서 용해되는 것인 (1) ∼ (9) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(11) 장용성 폴리머 또는 장용성 캡슐이, pH 5 ∼ 7 에서 용해되는 것인 (1) ∼ (10) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(12) 장용성 폴리머가 아크릴계 폴리머 또는 셀룰로오스계 폴리머인 청구항 (1) ∼ (11) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(13) 장용성 폴리머가, 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 코폴리머, 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머, 메타크릴산과 메틸아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸아세테이트말레에이트, 하이드록시프로필메틸트리멜리테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 및 폴리비닐부틸레이트프탈레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 (1) ∼ (12) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(14) 장용성 폴리머가, 1) 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 코폴리머, 2) 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머, 3) 메타크릴산과 메틸아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머, 및 4) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 (1) ∼ (13) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(15) 장용성 폴리머가, 메타크릴산코폴리머 L, 메타크릴산코폴리머 S, 메타크릴산코폴리머 LD 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트에서 선택되는 1 종 이상인 (1) ∼ (14) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(16) 대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제가, a) 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제, 캡슐제 또는 정제인 (1) ∼ (15) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(17) 장용성 폴리머가 다공질 재료에 대해 10 ∼ 100 중량％ 코팅되어 있는 (16) 에 기재된 제제.

(18) 장용성 폴리머가 다공질 재료에 대해 10 ∼ 60 중량％ 코팅되어 있는 (16) 에 기재된 제제.

(19) 장용성 폴리머가 다공질 재료에 대해 30 ∼ 60 중량％ 코팅되어 있는 (16) 에 기재된 제제.

(20) 대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제가, 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제 또는 캡슐제로서,

다공질 재료가 구형 흡착탄이며,

장용성 폴리머가, 메타크릴산코폴리머 L, 메타크릴산코폴리머 S, 메타크릴산코폴리머 LD 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이며,

장용성 폴리머의 코팅량이 다공질 재료에 대해 10 ∼ 60 중량％ 인,

(1) ∼ (19) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(21) 대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제가, 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제 또는 캡슐제로서,

다공질 재료가 구형 흡착탄이며,

장용성 폴리머가, 메타크릴산코폴리머 L 및 메타크릴산코폴리머 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이며,

(1) ∼ (20) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(22) 만성 신부전 환자에 있어서의 혈중 요독소의 저하, 요독증 증상의 개선, 투석 도입의 지연 또는 신장 기능 보호를 위한 (1) ∼ (21) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(23) 다른 약제와 동시에 복용하기 위한 (1) ∼ (22) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(24) 다른 약제와 동시에 복용할 때, 당해 다른 약제의 혈중 농도에 영향을 주지 않는 (1) ∼ (23) 중 어느 한 항에 기재된 약제.

(25) 추가로 다른 약제가 배합되어 있는 (1) ∼ (24) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(26) 다른 약제가, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약, 이뇨약, 고요산 혈증 치료약, 고지혈증 치료약, 당뇨병 치료약, 스테로이드·면역 억제약, 항혈소판약·항응고약, 고인혈증 치료약, 적혈구 조혈 자극 인자 제제, 진통제, 항부정맥약, 항울약, 알츠하이머형 인지증 치료약, 파킨슨병약, 프로톤펌프 저해약 (PPI), 항알레르기약 및 항균약에서 선택되는 1 종 이상인 (23) ∼ (25) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(27) 다른 약제가, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약, 이뇨약 및 항혈소판약·항응고약에서 선택되는 1 종 이상인 (23) ∼ (25) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(28) (1) ∼ (27) 의 경구 투여용 제제의 제조 방법으로서, 이하의 공정 중 어느 하나를 포함하는 방법.

a) 장용성 폴리머에 의해 다공질 재료를 코팅하는 공정,

b) 장용성 캡슐에 다공질 재료를 봉입하는 공정

c) 장용성 폴리머에 의해 다공질 재료의 압축 성형물을 코팅하는 공정.

또, 본 발명은 이하의 것을 제공한다.

(1) 다공질 재료에 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출시키는 수단을 실시한 경구 투여용 제제.

(2) 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출시키는 수단이, 장용성 폴리머에 의해 다공질 재료를 코팅하는 것인 (1) 에 기재된 제제.

(3) 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출시키는 수단이, 장용성 캡슐에, 장용성 폴리머에 의해 코팅되어 있어도 되는 다공질 재료를 봉입하는 것인 (1) 에 기재된 제제.

(4) 장용성 폴리머가 셀룰로오스계, 비닐계 또는 아크릴계의 폴리머인 (2) 또는 (3) 에 기재된 제제.

(5) 장용성 폴리머가 아크릴계 폴리머인 (2) 또는 (3) 에 기재된 제제.

(6) 장용성 폴리머가 아크릴계 폴리머로서, 그 아크릴계 폴리머가 다공질 재료에 대해 10 ∼ 60 중량％ 코팅되어 있는 (2) 또는 (3) 에 기재된 제제.

(7) 장용성 폴리머가 아크릴계 폴리머로서, 그 아크릴계 폴리머가 다공질 재료에 대해 20 ∼ 40 중량％ 코팅되어 있는 (2) 또는 (3) 에 기재된 제제.

(8) 아크릴계 폴리머가, 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 코폴리머, 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머, 그리고 메타크릴산, 메틸아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머에서 선택되는 1 종 이상인 (5) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(9) 아크릴계 폴리머가, 메타크릴산코폴리머 L 및 메타크릴산코폴리머 S 에서 선택되는 1 종 이상인 (5) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(10) 다공질 재료가 구형 흡착탄인 (1) 내지 (9) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(11) 다공질 재료가 크레메진 원체 (석유계 탄화수소 유래의 구형 미립 다공질 탄소를 고온으로 하여 산화 및 환원 처리하여 얻은 구형 흡착탄) 인 (1) 내지 (9) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(12) 만성 신부전 환자에 있어서의 요독증 증상의 개선 또는 투석 도입의 지연을 위한 (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(13) 다른 약제와 동시에 복용하기 위한 (1) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(14) 추가로 다른 약제가 배합되어 있는 청구항 (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 제제.

(15) 다른 약제가, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약, 이뇨약, 고요산 혈증 치료약, 고지혈증 치료약, 당뇨병 치료약, 스테로이드·면역 억제약, 항혈소판약·항응고약, 고인혈증 치료약, 적혈구 조혈 자극 인자 제제, 진통제, 항부정맥약, 항울약, 알츠하이머형 인지증 치료약, 파킨슨병약, 프로톤펌프 저해약 (PPI), 항알레르기약 및 항균약에서 선택되는 1 종 이상인 (13) 또는 (14) 에 기재된 제제.

(16) 다른 약제가, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약 및 이뇨약에서 선택되는 1 종 이상인 (13) 또는 (14) 에 기재된 제제.

(17) 다공질 재료에 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출시키는 수단을 실시한 경구 투여용 제제의 제조 방법으로서, 장용성 폴리머에 의해 다공질 재료를 코팅하는 공정을 포함하는 방법.

(18) 다공질 재료에 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출시키는 수단을 실시한 경구 투여용 제제의 제조 방법으로서, 장용성 캡슐에, 장용성 폴리머에 의해 코팅되어 있어도 되는 다공질 재료를 봉입하는 공정을 포함하는 방법.

본 발명의 다공질 재료의 경구 투여용 제제는, 타제와의 동시 복약성 및 복약 컴플라이언스가 우수하고, 만성 신부전 환자에 있어서의 혈중 요독소의 저하, 요독증 증상의 개선, 투석 도입의 지연 또는 신장 기능 보호 등에 유용하다.

도 1 은, 실시예 4 의, 본 발명의 과립제 (제제예 8 ∼ 11 및 4 ∼ 7) 의 흡착 성능 평가 시험 (pH 5.6 조건) 의 결과를 나타내는 그래프이다. 「Kremezin (크레메진)」 은 피복되어 있지 않은 AST-120, 「S ＋ L」 은 실시예 3 의 과립제 (제제예 8 ∼ 11, 장용성 폴리머로서 오이드라깃트 S100 과 오이드라깃트 L100 (혼합비 1 ： 1) 을 사용한 것), 「S」 는 실시예 3 의 과립제 (제제예 4 ∼ 7, 장용성 폴리머로서 오이드라깃트 S100 을 사용한 것), ％ 는 각각, 과립제 중, AST-120 에 대한 장용성 폴리머 고형분의 중량 비율을 나타낸다.
도 2 는, 실시예 4 의, 본 발명의 과립제 (제제예 8 ∼ 11 및 4 ∼ 7) 의 흡착 성능 평가 시험 (pH 7.8 조건) 의 결과를 나타내는 그래프이다. 「Kremezin」「S ＋ L」「S」 및 「％」 가 나타내는 것은 상기 도 1 의 그것과 동일하다.
도 3 은, 실시예 4 의, 본 발명의 과립제 (제제예 12 ∼ 14) 의 흡착 성능 평가 시험 (pH 5.8 조건) 의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4 는, 실시예 4 의, 본 발명의 과립제 (제제예 12 ∼ 14) 의 흡착 성능 평가 시험 (pH 7.7 조건) 의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 는, 실시예 5 의, 본 발명의 캡슐제의 in vivo 평가 시험의 결과 (에날라프릴과 동시 투여했을 때의 에날라프리랫 (에날라프릴의 활성 대사물) 의 혈중 농도 추이) 를 나타내는 그래프이다. 심볼 검정 원은 실시예 2 에서 제조한 에날라프릴 배합 캡슐제 (제제예 2) 를 투여한 군, 심볼 검정 삼각은 대조군 (구형 흡착탄을 장용성 폴리머로 피복되어 있지 않은 5 호 캡슐에 충전한 것을 사용하는 것 외에는 실시예 2 와 동일하게 제조한 에날라프릴 배합 캡슐제를 투여한 군), 심볼 흰색 원은 에날라프릴 단독 투여군 (에날라프릴만을 0 호 캡슐 1 개에 충전한 것) 의 값을 각각 나타낸다.
도 6 은, 실시예 6 의, 본 발명의 캡슐제의 in vivo 평가 시험의 결과 (로사르탄과 동시 투여했을 때의 로사르탄의 혈중 농도 추이) 를 나타내는 그래프이다. 심볼 검정 원은 실시예 2 에서 제조한 로사르탄 배합 캡슐제 (제제예 3) 를 투여한 군, 심볼 검정 삼각은 대조군 (구형 흡착탄을 장용성 폴리머로 피복되어 있지 않은 5 호 캡슐에 충전한 것을 사용하는 것 외는 실시예 2 와 동일하게 제조한 로사르탄 배합 캡슐제 투여군), 심볼 흰색 원은 로사르탄 단독 투여군 (로사르탄만을 0 호 캡슐 1 개에 충전한 것) 의 값을 각각 나타낸다.
도 7 은, 실시예 7 의, 본 발명의 과립제 (제제예 7) 의 in vivo 평가 시험의 결과 (혈장 중의 요독소의 저하 작용) 를 나타내는 그래프이다. 심볼 검정 삼각은, 실시예 3 의 과립제 (제제예 7 ： 장용성 폴리머로서 오이드라깃트 S100 을 대 AST-120 비 40 중량％ 코팅한 제제) 를 투여한 군, 심볼 검정 원은 코팅되어 있지 않은 AST-120 을 투여한 군, 심볼 흰색 원은, 용매 투여군의 값을 나타낸다.
도 8 은, 실시예 8 의, 본 발명의 과립제 (제제예 12) 의 in vivo 평가 시험의 결과 (혈장 중의 요독소 농도의 저하 작용) 를 나타내는 그래프이다.
도 9 는, 실시예 9 의, 본 발명의 과립제 (제제예 12) 를 캡슐 충전하여 개에게 투여한 in vivo 평가 시험의 결과 (혈장 중의 요독소 농도의 저하 작용 ； Δplasma IS, mg/㎗) 를 나타내는 그래프이다.
도 10 은, 실시예 9 의, 본 발명의 과립제 (제제예 12) 를 캡슐 충전하여 개에게 투여한 in vivo 평가 시험의 결과 (혈장 중의 요독소 농도의 저하 작용 ； Δplasma IS AUC (0 ∼ 8 h), mg·h/㎗) 를 나타내는 그래프이다.
도 11 은, 실시예 11 의, 본 발명의 과립제 (제제예 7) 의 in vivo 평가 시험에 있어서의, 투여 1 시간 후의 소장 내의 과립제의 상태를 촬영한 사진이다.
도 12 는, 실시예 11 의, 본 발명의 과립제 (제제예 7) 의 in vivo 평가 시험에 있어서의, 투여 4 시간 후의 대장 내의 과립제의 상태를 촬영한 사진이다.
도 13 은, 실시예 12 의, 본 발명의 과립제 (제제예 12) 를 와파린과 함께 캡슐 충전하여 투여했을 경우의 in vivo 평가 시험의 결과 (혈중 와파린 농도에 대한 영향) 를 나타내는 그래프이다.

본 발명에 있어서, 「다공질 재료」 란, 고체의 구조 내부에 작은 세공을 가지는 기능성 물질을 가리킨다. 대장 또는 소장 하부에서 처음 표면을 노출시키는 수단을 실시하기 전의 다공질 재료는, 비표면적 (BET 다점법) 이 800 이상 (바람직하게는 1000 ∼ 1700) (㎡/g) 이며, 평균 입자경 (레이저 회절법) X50 이 100 ∼ 500 (바람직하게는 200 ∼ 400) (㎛) 인 것이다. 더욱 바람직하게는, 비표면적 (BET 다점법) 이 1200 ∼ 1600 (㎡/g), 평균 입자경 (레이저 회절법) X50 이 300 ∼ 380 (㎛) 인 것이다. 비표면적 (BET 다점법) 및 평균 입자경 (레이저 회절법) 의 측정은, 제 17 개정 일본 약국방에 따라 실시할 수 있다.

본 발명에서 사용할 수 있는 다공질 재료에는, 예를 들어 활성탄 (구형 흡착탄을 포함한다) 이나 제올라이트 등이 포함된다. 일반적으로, 다공질 재료는 기능성 물질이며, 예를 들어 불석류로 불리는 제올라이트는 탈취, 흡습, 흡수, 수질 정화에 응용되고 있고, 석유 화학 분야에 있어서는 촉매나 분리 재료로서 이용되고 있다. 또 활성탄은 환경 분야에 있어서 물의 정화나 탈취에 이용되고 있다. 제올라이트나 활성탄 외에 최근에는 신규 다공질 재료로서, PCP (Porous coordination polymer)/MOF (Metal-organic framework) 가 분자나 이온의 선택적 저장이나 서방 등에 대한 응용면에서 기대되고 있다. 본 발명에 있어서는, 다공질 재료의 기능이란, 특히, 의약품으로서의 유효성을 보증할 수 있는 경구 흡착약으로서, 목적으로 하는 피흡착 물질 (요독소, 고인혈증의 경우에는 인, 고칼륨 혈증의 경우에는 칼륨 등) 의 흡착능을 생리적 조건하에서 발휘할 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 공지 문헌 (미야자키들, 의료 약학 2008 ； 34, 1077-1085) 등에서 나타내고 있는, 소화관액의 성질을 갖는 매체 중에서, 의약품으로서 투여할 수 있는 수 g/ℓ 혹은 그 이하의 첨가량으로, 수 g/ℓ 의 농도로 존재하는 요독소를 유의하게 흡착할 수 있는 성질의 다공질 재료에 대해, 본 발명을 적용할 수 있다.

본 발명에 사용하는 다공질 재료는, 시판 또는 공지된, 혹은 공지된 제조 방법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 다공질 재료의 일례로서의 활성탄은 일본 특허 제3585043호에 나타내는 바와 같이, 구상 페놀 수지를 소정의 조건에서 열처리함으로써 탄화 및 부활화되고, 소정의 방법으로 세정, 재가열하여, 적절히 체로 분류함으로써 제조할 수 있다. 또, 본 발명에 사용하는 다공질 재료의 이화학적 성질은, 주로, 비표면적, 세공 용적, 충전 밀도에 의해 규정할 수 있다. 예를 들어, 일본 특허 제3585043호에는, 비표면적 ： 800 - 2000 ㎡/g, 세공 용적 ： 0.2 - 1.0 ㎖/g, 충전 밀도 ： 0.5 - 0.75 g/㎖, 세공 직경 ： 1.7 - 2.0 nm, 최대 입자경 ： 425 ㎛ 이하, 평균 입자경 ： 350 ㎛ 이하와 같은 특성치가 나타나고, 일본 특허 5124094호에는, 비표면적 ： 1150 - 1500 ㎡/g, 세공 용적 ： 0.2 - 1.0 ㎖/g, 충전 밀도 ： 0.5 - 0.7 g/㎖, 최대 입자경 ： 425 ㎛ 이하, 평균 입자경 ： 350 ㎛ 이하 (일본 특허 제5124094호) 와 같은 특성치가 나타나 있다. 그 밖의 본 발명에 사용되는 다공질 재료로서는, 일본 약국방에 게재되어 있는 약용탄, 비정질 실리카를 포함하는 왕겨탄 혹은 벼짚탄 (일본 공개특허공보 2014-181144), 유기 다공체 (일본 공개특허공보 2014-77138), PCP/MOF (Hirayasu Furukawa 외, Science 2010 ； 329 ： 424-428, Alexandra M. Z. Slawin 외, Angew. Chem. Int. Ed. 2010 ； 49 ： 8630-8634) 를 들 수 있다. 또, 고인혈증이나 고칼륨혈증의 치료약에 사용하는 망상·다공질성의 폴리머, 수지 등도 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 「구형 흡착탄」 이란, 재질이 주로 탄소로 이루어지는 구형 미립자상의 다공질 재료이다. 일본에서는, 구형 흡착탄의 캡슐제와 세립제가 판매되고 있고, 또, AST-120 (일본에서의 제품명 「크레메진 (등록상표)」) 도 석유계 피치를 원료로 하여, 고순도의 다공질 탄소로 이루어지는 구형 미립자의 흡착탄이다.

본 발명에 있어서 「대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시킨다」 란, 내복 전은 장용성 폴리머나 장용성 캡슐에 의해 표면이 덮여 있던 것이, 투여 후, 타겟 부위인 대장 또는 소장 하부에 도달하기 전에는 표면이 실질적으로 덮여 있어, 타겟 부위에 도달한 시점에서 해제되는 것을 말한다. 위 내의 pH 는 하루 중 1 ∼ 5 로 변동하고, 십이지장을 포함하는 소장 상부에서는 pH 는 5 ∼ 6 으로 변동하는 것이 알려져 있다. 따라서, 「타겟 부위인 대장 또는 소장 하부에 도달하기 전에는 표면이 실질적으로 덮여 있다」 란, 산성 내지 약산성의 환경에서는 요독소나 그 전구체, 혹은 병용 타제의 흡착 성능이 당해 수단이 실시되어 있지 않은 다공질 재료에 비교해서 40 ％ 미만, 바람직하게는 20 ％ 미만으로 억제되어 있는 것을 말하며, 「타겟 부위에 도달한 시점에서 해제된다」 란, 중성 환경에서 다공질 재료의 흡착 성능이 회복 (재활성화) 되는 것을 말한다. 다공질 재료 (흡착탄) 를 장용성 폴리머로 코팅했을 경우, 백색의 장용성 폴리머에 의해 덮인 흡착탄 (흑색) 은 외관 상 백색을 나타낸다. 이것을 래트에게 경구 투여한 후, 시간 경과적으로 안락사시켜 소화관 내강에 존재하는 흡착탄이 흑색으로 돌아왔는지의 여부를 육안으로 관찰함으로써 노출되었는지의 여부를 확인할 수 있다 (후술 실시예 11 참조). 또 산성 내지 약산성의 환경과 중성의 환경에서 요독소나 그 전구체 혹은 상정 병용 타제에 대한 흡착 시험을 실시하고, 그들의 흡착량을 측정하여, 장용성 폴리머나 장용성 캡슐에 의해 덮이지 않은 다공질 재료의 흡착량의 값과 비교함으로써, 이들 물질의 흡착량이 억제되어 있는지의 여부, 회복 (재활성화) 되는지의 여부를 확인할 수 있다 (후술 실시예 4, 실시예 13 참조).

바람직하게는 본 발명의 제제는 「당해 제제의 흡착 시험에 있어서의 피흡착 물질의 흡착량이, 당해 수단이 실시되어 있지 않은 다공질 재료의 흡착량에 대해, pH 5 이하의 환경하에서 40 ％ 미만, 바람직하게는 20 ％ 미만이며, pH 7 이상의 환경하에서 50 ％ 이상, 바람직하게는 60 ％ 이상인 제제」 이다. 여기서, 피흡착 물질로서는, 인독실황산, 인돌, 메틸렌 블루 등이 사용된다. 흡착 시험은 이하의 메틸렌 블루를 사용한 흡착 시험법 또는 후술하는 실시예 4 혹은 13 의 방법으로 실시할 수 있다.

또, 바람직하게는 본 발명의 제제는, 「피흡착 물질로서 메틸렌 블루를 사용한 흡착 시험에 있어서, 메틸렌 블루 농도 40 mg/ℓ 의 시험액 500 ㎖ 를 사용하여 제제 (제제가 과립제인 경우, 다공질 재료로서 50 mg 상당량, 정제인 경우 1 정, 캡슐제인 경우 1 캡슐분) 를 용출 시험기에 넣어 시험했을 경우, pH 1.2 의 시험액으로 2 시간 후의 흡착량이, 다공질 재료 1 g 당 50 mg 미만 (바람직하게는 30 mg 미만) 이며, 또한 pH 7.5 의 시험액으로 6 시간 후의 흡착량이 80 mg 이상 (바람직하게는 100 mg 이상) 인 제제」 이다. 이 흡착 시험은 이하의 방법으로 실시한다.

(흡착 시험법)

샘플 (장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제이면, 다공질 재료의 중량 환산으로 50 mg 상당의 양, 정제이면 1 정, 캡슐 자체가 장용성인 것이면 1 캡슐, 캡슐은 장용성은 아닌 통상적인 것이고 내용물에 장용성 폴리머로 코팅되어 있는 것 같으면 내용물을 꺼내어 1 캡슐분) 을 사용하여 평가한다.

시험액은 pH 1.2 (예를 들어 일본 약국방 용출 시험 제 1 액 JP1) 혹은 pH 7.5 (예를 들어 McIlvaine 완충액) 를 사용한다. 또, 시험액에는 피흡착 물질인 메틸렌 블루 농도가 40 mg/ℓ 가 되도록 조정한다. 용출 시험기를 사용하여, 패들법 200 rpm, 시험액 500 ㎖, UV 측정 파장 246 nm 에서 메틸렌 블루 흡광도를 측정한다 (시험 시간은 pH 1.2 는 2 시간, pH 7.5 는 6 시간). JIS 활성탄 시험을 참고로 하여, 구형 흡착탄 1 g 에 대한 메틸렌 블루의 흡착량을 산출한다. (본 발명의 제제에 대해 시험한 예를 실시예 13 에 나타낸다).

본 발명의 제제는, 타겟 부위 (대장 또는 소장 하부) 에 도달할 때까지는 소화관 내의 환경으로부터 다공질 재료가 차단되어 있기 때문에 본래의 흡착 성능이 저하되지 않고 유지되고, 타겟 부위에 있어서 다공질 재료의 흡착 성능을 발휘하는 기능을 갖는 것이다.

본 발명에 사용되는 「대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단」 또는 「대장 또는 소장 하부에서 처음 노출시키는 수단」 으로서는, 소장 하부로부터 대장에 걸쳐 소화관 부위 특이적으로 용해되는 장용성 기제를 사용한 장용 방출형 제제, 시한 방출형 제제, 서방성 제제, 혹은 키토산 등 장내 세균 용해성 폴리머를 사용한 대장 방출 제제 등이 있고, 정제, 캡슐제, 과립제 등의 제형이 생각된다. 그 중에서도 특히 장용 방출형 제제, 시한 방출형 제제, 키토산 등을 사용한 장내 세균 용해성 폴리머를 사용한 대장 방출 제제는, 사용하는 폴리머의 성질이나 양에 따라 대장 또는 소장 하부 특이적인 약물 송달이 가능한 기술이다.

본 발명에 사용되는 「대장 또는 소장 하부에서 처음 노출시키는 수단」 의 특히 바람직한 양태로서, 1) 장용성 폴리머에 의해 다공질 재료를 코팅하는 것, 및, 2) 장용성 캡슐에, 장용성 폴리머에 의해 코팅되어 있어도 되는 다공질 재료를 봉입하는 것을 들 수 있다.

본 발명의 「대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제」 의 양태로서는,

a) 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제, 캡슐제 또는 정제 ；

b) 다공질 재료가 장용성 캡슐에 봉입된 캡슐제 ； 및

c) 다공질 재료의 압축 성형물이 장용성 폴리머로 코팅된 정제

를 들 수 있다.

본 발명의 「과립제」 에는, 일본 약국방에서 규정되는 과립제, 세립제 또는 산제가 포함된다.

본 발명에서 사용되는 장용성 폴리머 또는 장용성 캡슐은, pH 5 ∼ 8, 바람직하게는 pH 5 ∼ 7 에서 용해되는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 「장용성 폴리머」 는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아크릴계, 셀룰로오스계, 및 비닐계의 폴리머가 있다.

아크릴계 폴리머로서는, 1) 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 코폴리머, 2) 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머, 또는 3) 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 및, 메틸메타크릴레이트의 코폴리머를 들 수 있다. 상기 1) 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 코폴리머는, 메타크릴산코폴리머 LD 로서 일본 약국방에 게재되어 있고, 제품명 오이드라깃트 L30D-55 로서 에보닉데그사재팬으로부터 판매되고 있다. 상기 2) 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머는, 대표적인 장용성 폴리머로서 「의약품 첨가물 규격」 에 기재되어 있다. 그 메타크릴산 함유량이 27.6 ％ ∼ 30.7 ％ 인 것 (이하, 메타크릴산코폴리머 S 라고도 한다), 및 동 46.0 ∼ 50.6 ％ 인 것 (이하, 메타크릴산코폴리머 L 이라고도 한다.) 이 본 발명의 장용성 폴리머로서 특히 바람직하다. 메타크릴산코폴리머 L 및 메타크릴산코폴리머 S 는, 제품명 ： 오이드라깃트 L100 (메타크릴산코폴리머 L) 및 오이드라깃트 S100 (메타크릴산코폴리머 S) 으로서 에보닉데그사재팬으로부터 판매되고 있다. 또, 상기 3) 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 및, 메틸메타크릴레이트의 코폴리머는, 제품명 ： 오이드라깃트 FS30D 로서 에보닉데그사재팬으로부터 판매되고 있다.

셀룰로오스계 폴리머로서는, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (이하, 히프멜로스프탈레이트라고도 한다.), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 (이하, 히프멜로스아세테이트숙시네이트 또는 히프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르라고도 한다.), 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸아세테이트말레에이트, 하이드록시프로필메틸트리멜리테이트 등이 예시되고, 그 중에서도, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히프로멜로스프탈레이트, 히프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르가 바람직하다. 히프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르는, 제품명 Shin-Etsu AQOAT (등록상표) 로서, HPMC-AS-HG 등 pH 용해성이 상이한 몇 개의 규격의 것이 신에츠 화학에서 판매되고 있다.

비닐계 폴리머로는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트프탈레이트를 들 수 있다.

장용성 폴리머의 특히 바람직한 구체예로서는, 메타크릴산코폴리머 L, 메타크릴산코폴리머 S, 메타크릴산코폴리머 LD 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트를 들 수 있다.

장용성 폴리머는, 2 종 이상을 임의의 비율로 조합하여 사용할 수도 있다. 특히, 폴리머가 pH 5 ∼ 8, 바람직하게는 pH 5 ∼ 7 에서 용해되도록 조합하는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, 메타크릴산코폴리머 L 과 메타크릴산코폴리머 S 의 조합이며, 메타크릴산코폴리머 L 에 대해 메타크릴산코폴리머 S 를 중량비로 0.3 ∼ 5 배량, 바람직하게는 1 ∼ 3 배량 사용하는 것이 바람직하다.

장용성 폴리머는, 필요에 따라 활택제, 가소제, 및 안료 등을 함유시켜, 코팅에 사용한다. 첨가하는 활택제로서는 탤크 등을 들 수 있고, 가소제로서는 트리에틸시트레이트 등을 들 수 있다.

다공질 재료를 장용성 폴리머로 코팅하는 수법으로서는, 범용되고 있는 미립자 코팅의 수법을 사용할 수 있다. 미립자 코팅에 사용하는 기기로서 예를 들어 복합형 유동층 조립 코팅기, 워스타 유동층 조립 코팅기, 전동 유동층 조립 코팅기, 유동층 조립 코팅기를 사용할 수 있다.

정제 등의 코팅은 범용의 필름 코팅 장치 등에 의해, 장용성 폴리머로 코팅함으로써 실시할 수 있다.

본 발명에 있어서 「장용성 캡슐」 이란, 소장 하부 또는 대장에서 녹는 캡슐을 말한다. 장용성 캡슐은, 통상적인 젤라틴 캡슐 혹은 HPMC 캡슐에, 팬 회전형 코팅기, 유동층 조립 코팅기 등을 사용하는 범용의 코팅 수법으로 장용성 폴리머를 코팅하여 제조할 수 있다. 장용성 캡슐로서 시판되고 있는 것을 사용해도 된다.

이하, 본 발명의 실시 양태를 제조법과 함께 설명한다.

본 제제의 제 1 양태는, 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제이다.

제 2 양태는, 통상적인 캡슐에 제 1 양태의 과립제를 봉입한 캡슐제이다.

제 3 양태는, 장용성 캡슐에 피복되어 있지 않은 다공질 재료를 봉입한 캡슐제이다.

제 4 양태는, 장용성 캡슐에, 제 1 양태의 과립제를 봉입한 캡슐제이다.

제 5 양태는, 제 1 양태의 과립제를 압축 성형한 정제이다.

제 6 양태는, 다공질 재료의 압축 성형물이 장용성 폴리머로 코팅된 정제이다.

제 7 양태는, 상기 제 2 ∼ 4 의 양태에 병용약을 배합한 캡슐제이다.

본 발명의 제제는, 이하의 방법으로 제조할 수 있다.

(제법 A)

본 발명의 제 1 양태인 「장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제」 는, 예를 들어 이하의 방법으로 제조할 수 있다.

코팅에는, 유동층 타입의 코팅 장치 (Powrex FD-MP-01 등) 를 사용할 수 있다. 사용하는 다공질 재료는, 전술한 바와 같으며, 예를 들어 구형 흡착탄 (AST-120 등) 을 사용할 수 있다. 사용하는 장용성 폴리머 및 그 바람직한 예는 전술한 바와 같다. 장용성 폴리머에는, 가소제로서 트리에틸시트레이트, 활택제로서 탤크를 첨가하는 것이 바람직하다. 장용성 폴리머, 가소제, 활택제를 에탄올 등에 혼합하여 코팅 용액을 조제한다. 조제된 코팅 용액을, 상기 서술한 유동층 코팅 장치를 사용하여 다공질 재료에 코팅하여, 과립제를 얻을 수 있다.

장용성 폴리머의 코팅량은, 장용성 폴리머의 성질에 따라, 다공질 재료의 표면이 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출된다는 기능을 완수하도록 적절히 설계하면 된다. 다공질 재료의 표면이 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출된다는 기능을 완수하는지의 여부는, 전술한 흡착 시험, 후술하는 실시예 4, 11 또는 13 과 동일한 시험에 의해 확인할 수 있다. 바람직한 코팅량의 범위로서는, 다공질 재료 (예를 들어 AST-120) 에 대해 장용성 폴리머가, 폴리머 고형분으로서 10 ∼ 100 중량％ 의 함유량인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 60 중량％ 이며, 가장 바람직하게는 30 ∼ 60 중량％ 이다.

(제법 B)

제 2 양태인 캡슐제는, 제법 A 를 사용하여 제조되는 과립제를, 정법에 따라, 젤라틴 캡슐, 셀룰로오스 유도체나 전분 등을 사용한 통상적인 캡슐에, 필요에 따라 첨가제 등과 함께 봉입함으로써 제조할 수 있다. 캡슐에는 제 2 약제를 봉입하여 배합제로 할 수도 있다.

(제법 C)

제 3 양태인 「장용성 캡슐에 피복되어 있지 않은 다공질 재료를 봉입한 캡슐제」 는, 예를 들어 이하의 방법으로 제조할 수 있다.

장용성이 아닌 젤라틴 캡슐 혹은 셀룰로오스 유도체나 전분 등을 사용한 통상적인 캡슐에, 상기 서술한 장용성 폴리머를, 유동층 타입의 코팅 장치 (Powrex FD-MP-01 등) 또는 팬 회전형 코팅 장치 (Freund HC-Lab 등) 를 사용하여 코팅한다. 코팅량은, 장용성 폴리머의 성질에 따라, 다공질 재료의 표면이 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출된다는 기능을 완수하도록 적절히 설계하면 된다. 장용성 폴리머에 의한 코팅 전에 폴리머의 코팅 적성의 향상이나 캡슐의 캡과 보디의 사이에 존재하는 클리어런스를 경감시키는 등의 목적으로 서브 코팅을 실시할 수도 있다.

또 장용성 캡슐로서 시판되고 있는 것도, 다공질 재료의 표면이 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출된다는 기능을 완수하는 것이면 사용할 수 있다.

장용성 캡슐이, 다공질 재료의 표면이 대장 또는 소장 하부에서 처음 노출된다는 기능을 완수하는 것인 것은, 예를 들어 전술한 흡착 시험, 후술하는 실시예 4, 11 또는 13 과 동일한 시험) 에 의해 확인할 수 있다.

이 방법으로 제조된 소형의 캡슐제를 추가로 다른 약제와 함께 젤라틴 캡슐이나 셀룰로오스 유도체나 전분 등을 사용한 등의 통상적인 캡슐제에 봉입하여 배합 캡슐제로 할 수도 있다.

(제법 D)

제 4 양태인 「장용성 캡슐에, 제 1 양태의 과립제를 봉입한 캡슐제」 를 제조하는 경우에는, 제법 A 와 제법 C 를 조합하여 제조하면 된다. 다공질 재료의 코팅량은, 캡슐의 성질에 맞추어 조절한다. 또, 추가로 다른 약제를 봉입하여, 배합 캡슐제로 할 수도 있다.

(제법 E)

제 5 양태인, 제 1 양태의 과립제를 압축 성형한 정제는, 제법 A 에 의해 얻어진 과립에 적절히, 상용의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 배합하여 압축 성형함으로써 얻을 수 있다.

(제법 F)

제 6 양태인, 다공질 재료의 압축 성형물이 장용성 폴리머로 코팅된 정제는, 다공질 재료를 적절히, 상용의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 배합하여 압축 성형한 후, 범용의 정제의 코팅 장치를 사용하여 장용성 폴리머로 코팅함으로써 얻을 수 있다. 장용성 폴리머에 의한 코팅 전에 폴리머의 코팅 적성의 향상 등의 목적으로 서브 코팅을 실시할 수도 있다.

본 발명의 제제는, 종래의 구형 흡착탄보다 소량으로 요독소를 흡착하는 작용을 가지므로, 신장 질환, 특히, 만성 신부전 환자에 있어서 혈중 요독소의 저하, 요독증 증상의 개선, 투석 도입의 지연 또는 신장 기능 보호를 위해서 유용하다. 만성 신부전 환자의 요독증 증상으로서는, 이피로성·권태감 (Fatigue), 식욕 부진 (Anorexia), 불면증 (Insomnia), 가려움·소양감 (Pruritus), 구역질·오심 (Nausea) 등을 들 수 있다. 또, 요독소 중에는 맹장·대장 내의 장내 세균이 산생하는 인돌을 기원으로 하는 인독실황산 등, 신장 기능의 악화를 적극적으로 일으키는 것이 알려져 있다. 본 발명의 제제는, 이들을 소화관의 관강 내에서 흡착하여 체내에 대한 흡수량을 저감함으로써, 만성 신부전 환자의 신장 기능을 보호하고, 신장 기능 장해의 진행 (eGFR 의 저하, 혈청 크레아티닌값이나 BUN 의 상승) 을 억제하여, 투석 이행을 지연시킬 수 있다. 또, 혈중 요독소의 저감에 의해 혈관 내피 기능의 개선이나 석회화의 억제가 기대되고, 추가로 C. E. R. A. (Continuous EPO Receptor Activator) 의 반응성을 높임으로써 빈혈의 치료 또는 방지에 공헌할 수 있는 것이 기대된다.

본 발명의 제제의 투여량은, 증상, 연령, 체중 등에 따라 상이하지만, 통상적으로, 1 일 1 ∼ 수 회, 성인 1 인 1 회당, 다공질 재료 환산량으로 300 ∼ 2000 mg, 바람직하게는 300 ∼ 1000 mg, 이며, 1 일량으로서 900 ∼ 6000 mg, 바람직하게는 900 ∼ 3000 mg 이다.

본 발명의 제제는 다른 약제와 병용하는 경우에 동시에 투여하는 것이 가능하다. 사용할 수 있는 병용약으로서는, 예를 들어, 만성 신장병 환자의 약물 요법에 사용되는 안지오텐신 II 수용체 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약, 이뇨약 등의 순환기계 작용약을 비롯하여, 합병되어 있는 질환이나 원질환을 기초로 처방되는 고요산 혈증 치료약, 고지혈증 치료약, 당뇨병 치료약, 스테로이드·면역 억제약, 항혈소판약·항응고약, 고인혈증 치료약, 적혈구 조혈 자극 인자 제제, 진통제, 항부정맥약, 항울약, 알츠하이머형 인지증 치료약, 파킨슨병약, 프로톤펌프 저해약 (PPI), 항알레르기약, 항균약으로부터 OTC 의약품까지 많은 내복약이 해당된다.

「안지오텐신 II 수용체 길항약」 이란, 로사르탄, 칸데사르탄, 바르사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄, 아질사르탄 등이 해당된다.

「안지오텐신 변환 효소 저해약」 이란, 캅토프릴, 에날라프릴, 아라세프릴, 데라프릴, 시라자프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 테모카프릴, 키나프릴, 트란드라프릴, 페린도프릴엘부민 등이 해당된다.

「칼슘 길항약」 이란, 니페디핀, 암로디핀, 에호니디핀, 실니디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바르니디핀, 페로디핀, 베니디핀, 마니디핀, 아젤니디핀, 아라니디핀, 딜티아젬 등이 해당된다.

「이뇨약」이란, 트리클로르메티아지드, 벤틸하이드로클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메티크란, 인다바미드, 트리파미드, 메프루시드, 푸로세미드, 트리암테렌 등이 해당된다.

「항혈소판약·항응고약」 이란, 아스피린, 크로피드그렐, 프라스그렐, 티클로피딘, 시로스타졸, 이코사펜트산에틸, 디피리다몰, 사르포그레라트, 베라프로스트, 리마프로스트알파덱스, 와파린, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 리바록사반, 아픽사반 등이 해당된다.

또, 본 발명의 제제는 상기 서술한 병용 대상의 치료약과의 배합제로 할 수도 있다. 예를 들어, 장용성 폴리머로 코팅한 다공질 재료와 병용약을 1 개의 캡슐에 봉입함으로써, 배합제를 제조할 수 있다. 다공질 재료를 장용성 캡슐에 봉입하고, 추가로 병용약을 첨가하여 1 개의 캡슐에 봉입하는 것으로도 제조할 수 있다. 병용약의 배합 비율은 임의로 설정할 수 있고, 통상적으로, 다공질 재료와 병용 대상의 치료약의 배합비는 각각 중량비로 통상적으로 1 ： 0.0001 ∼ 20 의 범위이며, 특히 바람직하게는 1 ： 0.0005 ∼ 10 의 범위이다.

다음으로, 참고예 및 실시예를 들어, 본 발명을 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

이하의 참고예 및 실시예에 있어서는, 다공질 재료로서 구형 흡착탄의 1 종인 하기의 것을 사용했다.

1) 크레메진 세립 (이하, AST-120 세립, AST-120, Kremezin 혹은 Kre 라고 칭하는 경우가 있다)

2) 구형 흡착탄 세립 「마이란」 (이하, 구형 흡착탄 「마이란」, Merchmezin 이라고 칭하는 경우가 있다)

3) 구형 흡착탄 세립 「니치이코」 (이하, 구형 흡착탄 「니치이코」, Kyucal 이라고 칭하는 경우가 있다)

실시예

(참고예 1)

Intestinal Lavage Fluid (장루멘액) 가 구형 흡착탄의 흡착 성능에 미치는 영향

9 주령의 웅성 Crlj ： ZUC-Lepr［fa］래트를 이산화탄소로 안락사시킨 후, 위의 유문하 (십이지장) 로부터 60 cm 의 소화관 (맹장까지 나머지 약 30 cm) 을 채취했다. 채취 소화관에 대해 정중선을 따라 메스를 넣고, 빙상의 50 ㎖ 들이 폴리프로필렌제 튜브로 옮긴 후, 10 ㎖ 의 생리 식염수를 첨가했다. 용기를 밀봉하고, 4 ℃, 3000 rpm 으로 10 분간의 원심 분리를 실시하고, 상청을 Intestinal Lavage Fluid 로 했다.

다음으로 구형 흡착탄의 1 종인 AST-120 (세립) 을 153 mg 칭량하고, Intestinal Lavage Fluid 또는 생리 식염수 120 ㎖ 에 현탁하고, 37 ℃, 오버 나이트, 74 rpm 으로 왕복 교반한 후, 습중량으로 약 5, 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 mg 을 칭량하여 흡착 성능 평가를 실시했다. 흡착 성능 평가는 요독소인 인독실설페이트 (Indoxyl Sulfate) 의 전구체인 인돌 (Indole) 을 0.1 g/ℓ 의 농도로 50 mM 의 인산 완충액 (pH 7.2) 에 용해하고, 상기 서술한 바와 같이 칭량한 AST-120 에 40 ㎖ 첨가하고, 밀봉 용기 중에서 37 ℃, 3 시간, 74 rpm 으로 왕복 교반한 후, 상청 중의 인돌 (Indole) 농도를 측정함으로써 실시했다.

측정의 결과, 대조의 생리 식염수군에 비해, 장루멘액군의 인돌 (Indole) 흡착량은 낮고, AST-120 의 흡착 성능은 대장보다 상부의 소화관으로부터의 추출액 (Intestinal Lavage Fluid) 에 대한 폭로에 의해 저하되는 것을 알았다.

(참고예 2)

소화관에 있어서의 구형 흡착탄의 흡착 성능 평가

AST-120 (세립, 1 g/5 ㎖ 의 경구 투여용 현탁액을 1.25 ％ 트래거캔스검으로 조제) 을 10 주령의 웅성 Crlj ： ZUC-Lepr［fa］래트에게 0.5 ㎖ 경구 투여하고, 50 분 후에 이산화탄소로 안락사시켰다. 계속해서 소화관으로부터 AST-120 을 회수하고, 투여 후 (After administration) 샘플로 했다. 또 경구 투여 전의 투여용 현탁액을 투여 전 (Before administration) 샘플로 했다.

흡착 성능 평가는 Indole 을 0.1 g/ℓ 의 농도로 50 mM 의 인산 완충액 (pH 7.2) 에 용해하고, 10 ∼ 240 mg 의 범위에서 미리 칭량해 둔 AST-120 에 40 ㎖ 첨가하고, 밀봉 용기 중에서 37 ℃, 3 시간, 74 rpm 으로 왕복 교반한 후, 상청 중의 Indole 농도를 측정함으로써 실시했다.

측정의 결과, 투여 후 (After administration) 샘플은, 투여 전 (Before administration) 샘플보다 인돌 (Indole) 흡착량이 낮고, AST-120 의 흡착 성능은 경구 복약 후, 대장에 도달하기 이전의 단계에서 저하되고 있는 것이 판명되었다.

(실시예 1)

장용성 폴리머로 코팅한 캡슐에 구형 흡착탄을 충전한 캡슐제의 제조 (제제예 1)

100 mg 의 AST-120 (세립) 을 5 호 젤라틴 캡슐 (카프스겔재팬) 에 손충전했다.

얻어진 캡슐에 대해 하기의 유기 용매계 처방에 기초하여 코팅을 실시했다. 젤라틴 캡슐에는 서브 코팅으로서 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SSL) 를 사용했다 (서브 코팅액의 조성을 표 1-1 에 나타낸다). 서브 코팅한 젤라틴 캡슐에 장용성 폴리머인 오이드라깃트 S100 을 함유한 조제액 (조성을 표 1-2 에 나타낸다) 으로 코팅을 실시했다. 코팅 기기로서 Freund HC-Lab 를 사용했다. 코팅 시의 제조 조건은 표 2 에, 얻어진 제제의 캡슐 부분의 처방은 표 3 에 나타내는 바와 같다.

[표 1-1]

―――――――――――――――――――――――――――――――

서브 코팅액 성분 주입량 (g)

하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SSL) 9.2

에탄올 105.8

전체량 115.0

[표 1-2]

장용성 폴리머 코팅액 성분 주입량 (g)

오이드라깃트 S100 69.3

트리에틸시트레이트 6.9

탤크 34.8

에탄올 999.0

전체량 1110.0

[표 2]

――――――――――――――――――――――――

제조 조건 ：

흡기 설정 온도 (℃) 35

배기 온도 (℃) 28 ∼ 32

흡기 유량 (㎥/분) 1.2 ∼ 1.3

스프레이액량 (g/분) 2.3 ∼ 6.6

공기압 (MPa) 0.2

――――――――――――――――――――――――

[표 3]

―――――――――――――――――――――――――――――

캡슐의 처방 성분 중량 (mg) 처방 비율(％)

젤라틴 캡슐 40.0 25.0

하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SSL) 9.2 5.7

오이드라깃트 S100 69.3 43.3

트리에틸시트레이트 6.9 4.3

탤크 34.8 21.7

전체량 160.2 100.0

(실시예 2) 배합 캡슐제의 제조 (제제예 2 ∼ 3)

실시예 1 에서 제조한 캡슐제 2 개와 에날라프릴 2 mg 또는 로사르탄 10 mg 을 0 호 캡슐 1 개에 충전하여, 배합 캡슐제로 했다. (제제예 2 ： 에날라프릴 배합 캡슐제, 제제예 3 ： 로사르탄 배합 캡슐제)

(실시예 3) 구형 흡착탄을 장용성 폴리머로 코팅한 과립제의 제조

제조한 과립제에 대해, 각각, 사용한 구형 흡착탄의 종류, 코팅에 사용한 장용성 폴리머의 종류 및, 코팅량 (폴리머 고형분으로서 대구형 흡착탄 중량％) 을 표 4 에 정리했다.

[표 4]

――――――――――――――――――――――――――――――

번호 구형 흡착탄 장용성 폴리머 (조성) 코팅량

제제예 4 AST-120 Eudragit S100 (표 5) 15 ％

제제예 5 AST-120 Eudragit S100 (표 5) 20 ％

제제예 6 AST-120 Eudragit S100 (표 5) 30 ％

제제예 7 AST-120 Eudragit S100 (표 5) 40 ％

제제예 8 AST-120 Eudragit S100：L100 = 1：1 (표 7)15 ％

제제예 9 AST-120 Eudragit S100：L100 = 1：1 (표 7)20 ％

제제예 10 AST-120 Eudragit S100：L100 = 1：1 (표 7)30 ％

제제예 11 AST-120 Eudragit S100：L100 = 1：1 (표 7)40 ％

제제예 12 AST-120 Eudragit S100：L100 = 3：1 (표 10)30 ％

제제예 13 구형 흡착탄

「마이란」 Eudragit S100：L100 = 3：1 (표 10)30 ％

제제예 14 구형 흡착탄

「니치이코」 Eudragit S100：L100 = 3：1 (표 10)30 ％

제제예 15 AST-120 Eudragit L30D55 (표 13) 10 ％

제제예 16 AST-120 Eudragit L30D55 (표 13) 30 ％

제제예 17 AST-120 Eudragit L30D55 (표 13) 60 ％

제제예 18 AST-120 Eudragit L30D55 (표 13) 100 ％

제제예 19 AST-120 Eudragit S100 (표 15) 30 ％

제제예 20 AST-120 Eudragit S100:L100 = 1:1 (표 17) 30 ％

제제예 21 AST-120 HPMC-AS-HG (표 19) 10 ％

제제예 22 AST-120 HPMC-AS-HG (표 19) 17 ％

이하의 제제예에 있어서는, 본 샘플을 조제하는 코팅 기기로서 Powrex FD-MP-01 을 사용했다.

제제예 4 ∼ 11 ：

AST-120 에 대해, 하기의 용매계 처방에 기초하여 코팅을 실시했다. 장용성 폴리머로서는 오이드라깃트 S100 (코팅액의 조성을 표 5 에 나타낸다), 혹은 오이드라깃트 L100 과 오이드라깃트 S100 의 혼합비 1 ： 1 의 기제 (코팅액의 조성을 표 7 에 나타낸다) 를 사용했다. 샘플은 폴리머 고형분으로서 대 AST-120 으로서 15 ％, 20 ％, 30 ％ 및 40 ％ 까지 코팅을 실시했다. 40 ％ 까지 코팅한 제제 (제제예 7 및 11) 의 처방을 표 6 및 표 8 에 나타낸다. 코팅 시의 제조 조건을 표 9 에 나타낸다.

[표 5]

장용성 폴리머 코팅액 (S) 성분 주입량 (g)

오이드라깃트 S100 280.0

트리에틸시트레이트 28.0

탤크 140.0

에탄올 4032.0

전체량 4480.0

[표 6]

(제제예 7 처방)

과립제 처방 (S) 성분 중량 (mg) 처방 비율 (％)

AST-120 1000.0 61.0

오이드라깃트 S100 400.0 24.4

트리에틸시트레이트 40.0 2.4

탤크 200.0 12.2

전체량 1640.0 100.0

[표 7]

장용성 폴리머 코팅액 (S＋L) 성분 주입량 (g)

오이드라깃트 L100 140.0

오이드라깃트 S100 140.0

트리에틸시트레이트 28.0

탤크 140.0

에탄올 4032.0

전체량 4480.0

[표 8]

(제제예 11 처방)

과립제 처방 (S＋L) 성분 중량 (mg) 처방 비율 (％)

AST-120 1000.0 61.0

오이드라깃트 L100 200.0 12.2

오이드라깃트 S100 200.0 12.2

트리에틸시트레이트 40.0 2.4

탤크 200.0 12.3

전체량 1640.0 100.0

[표 9]

제조 조건 ：

흡기 설정 온도 (℃) 31 ∼ 45

배기 온도 (℃) 26 ∼ 31

흡기 유량 (㎥/분) 0.6 ∼ 0.9

스프레이액량 (g/분) 2 ∼ 6

공기압 (MPa) 0.2

제제예 12 ∼ 14 ：

AST-120, 구형 흡착탄 「마이란」, 구형 흡착탄 「니치이코」 에 대해, 하기의 용매계 처방에 기초하여 코팅을 실시했다. 장용성 폴리머로서는 오이드라깃트 L100 과 오이드라깃트 S100 의 혼합비 1 ： 3 의 기제 (코팅액의 조성을 표 10 에 나타낸다) 를 사용했다. 샘플은 폴리머 고형분으로서 대 각 구형 흡착탄으로서 30 ％ 까지 코팅을 실시했다. 30 ％ 까지 코팅한 제제 (제제예 12 내지 14) 의 처방을 표 11 에 나타낸다. 코팅 시의 제조 조건을 표 12 에 나타낸다.

[표 10]

장용성 폴리머 코팅액 (S＋L) 성분 주입량 (g)

오이드라깃트 L100 37.5

오이드라깃트 S100 112.5

트리에틸시트레이트 15.0

탤크 75.0

에탄올 2160.0

전체량 2400.0

[표 11]

(제제예 12 ∼ 14 처방)

과립제 처방 (S＋L) 성분 중량 (mg) 처방 비율 (％)

구형 흡착탄 500.0 67.6

오이드라깃트 L100 37.5 5.1

오이드라깃트 S100 112.5 15.2

트리에틸시트레이트 15.0 2.0

탤크 75.0 10.1

전체량 740.0 100.0

[표 12]

제조 조건 ：

흡기 설정 온도 (℃) 37 ∼ 45

배기 온도 (℃) 28 ∼ 29

흡기 유량 (㎥/분) 0.7 ∼ 1.0

스프레이액량 (g/분) 2 ∼ 6

공기압 (MPa) 0.2

제제예 15 ∼ 22 ：

AST-120 에 대해, 하기의 용매계 처방에 기초하여 코팅을 실시했다. 장용성 폴리머로서는 오이드라깃트 L30D55 (코팅액의 조성을 표 13 에 나타낸다), 오이드라깃트 S100 (코팅액의 조성을 표 15 에 나타낸다), 오이드라깃트 S100 : L100 = 1 : 1 (코팅액의 조성을 표 17 에 나타낸다) 및 HPMC-AS-HG (코팅액의 조성을 표 19 에 나타낸다) 를 사용했다. 샘플은 폴리머 고형분으로서 대 AST-120 으로서 10 ∼ 100 ％ (표 4 에 나타내는 바와 같다) 까지 코팅을 실시했다. 오이드라깃트 L30D55, 오이드라깃트 S100, 오이드라깃트 S100 : L100 = 1 : 1 을 30 ％ 까지 코팅한 제제 (제제예 16, 제제예 19, 제제예 20) 의 처방을 표 14, 표 16, 표 18 에 나타내고, HPMC-AS-HG 를 17 ％ 까지 코팅한 제제 (제제예 22) 의 처방을 표 20 에 나타낸다. 코팅 시의 제조 조건을 표 21 에 나타낸다.

[표 13]

장용성 폴리머 코팅액 성분 주입량 (g)

(L30D55)

오이드라깃트 L130D55 1036.3

(고형분으로서) 310.9

트리에틸시트레이트 31.1

탤크 155.4

물 777.2

전체량 2000.0

[표 14]

(제제예 16 처방)

과립제 처방 성분 중량 (mg) 처방 비율 (％)

(L30D55)

구형 흡착탄 400.0 51.8

오이드라깃트

L30D55 (고형분) 120.0 15.5

트리에틸시트레이트 3.6 1.6

탤크 18.0 7.8

전체량 541.6 100.0

[표 15]

장용성 폴리머 코팅액 (S) 성분 주입량 (g)

오이드라깃트 S100 200.0

트리에틸시트레이트 100.0

탤크 100.0

1 N-암모니아 수용액 136.0

물 1464.0

전체량 2000.0

[표 16]

(제제예 19 처방)

과립제 처방 (S) 성분 중량 (mg) 처방 비율 (％)

AST-120 400.0 62.5

오이드라깃트 S100 120.0 18.8

트리에틸시트레이트 60.0 9.4

탤크 60.0 9.4

전체량 640.0 100.0

[표 17]

장용성 폴리머 코팅액 (S＋L) 성분 주입량 (g)

오이드라깃트 L100 100.0

오이드라깃트 S100 100.0

트리에틸시트레이트 100.0

탤크 100.0

1 N-암모니아 수용액 128.0

물 1472.0

전체량 2000.0

[표 18]

(제제예 20 처방)

과립제 처방 (S＋L) 성분 중량 (mg) 처방 비율 (％)

AST-120 400.0 62.5

오이드라깃트 L100 60.0 9.4

오이드라깃트 S100 60.0 9.4

트리에틸시트레이트 60.0 9.4

탤크 60.0 9.4

전체량 640.0 100.0

[표 19]

장용성 폴리머 코팅액 성분 주입량 (g)

HPMC-AS-HG

HPMC-AS-HG 180.0

에탄올 2256.0

물 564.0

전체량 3000.0

[표 20]

(제제예 22 처방)

과립제 처방 성분 중량 (mg) 처방 비율 (％)

HPMC-AS-HG

구형 흡착탄 300.0 76.9

HPMC-AS-HG 90.0 23.1

전체량 390.0 100.0

[표 21]

제조 조건 ：

흡기 설정 온도 (℃) 35 ∼ 50

배기 온도 (℃) 26 ∼ 35

흡기 유량 (㎥/분) 0.3 ∼ 1.1

스프레이액량 (g/분) 2 ∼ 5

공기압 (MPa) 0.5

(실시예 4)

장용성 폴리머로 코팅한 구형 흡착탄과 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄의 흡착 성능 평가

장용성 폴리머로 코팅한 구형 흡착탄 (실시예 3 에서 제조된 과립제 ； 제제예 4 ∼ 11) 과 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄 (AST-120 세립) 에 대해, 2 종의 pH 조건 요컨대 소화관 상부를 모방한 산성 ∼ 약산성 영역 (pH 5.6), 소화관 하부를 모방한 중성 영역 (pH 7.8) 에서 흡착 성능을 평가했다. 인돌 (Indole) 흡착량은 인돌 (Indole) 을 0.1 g/ℓ 의 농도로 400 mM 의 MES 완충액 (pH 5.6) 또는 50 mM 의 인산 완충액 (pH 7.8) 에 용해하고, 9 ∼ 15 mg 의 범위에서 미리 칭량해 둔 장용성 폴리머로 코팅한 구형 흡착탄과 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄에 각각 40 ㎖ 첨가하고, 밀봉 용기 중에서 37 ℃, 3 시간, 74 rpm 으로 왕복 교반한 후, 상청 중의 인돌 (Indole) 농도를 측정함으로써 실시했다. 상청 중의 인돌 (Indole) 농도를 측정 후, 침전물 (장용성 폴리머로 코팅한 구형 흡착탄과 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄) 의 중량을 측정하고, 흡착 성능을 흡착 인돌 (Indole) 양을 침전물 중량으로 제산함으로써 산출했다. 결과를 도 1 (pH 5.6), 도 2 (pH 7.8) 에 나타낸다.

또, 장용성 폴리머로 코팅한 구형 흡착탄 (실시예 3 에서 제조된 과립제 ； 제제예 12 ∼ 14) 을 사용하고, 완충액으로서 400 mM 의 MES 완충액 (pH 5.8) 및 50 mM 의 인산 완충액 (pH 7.7) 을 사용한 것 이외는 상기와 동일하게 하여, 흡착 성능을 산출했다. 결과를, 도 3 (pH 5.8) 및 도 4 (pH 7.7) 에 나타낸다.

본 발명의 과립제 (장용성 폴리머로 코팅한 구형 흡착탄) 는 소화관 상부를 모방한 산성 ∼ 약산성으로 흡착 성능이 낮은 레벨로 마스크되어 있고, 한편으로 장내 세균 유래의 요독소나 그 전구체가 풍부하게 존재하는 소화관 하부를 모방한 중성 환경에 있어서 본래의 흡착 성능이 복귀하는 것이 나타났다.

(실시예 5)

in vivo 평가 시험 (1) ： 동시 투여 약물 (에날라프릴) 의 혈중 농도에 대한 영향

실시예 2 에서 제조한 에날라프릴 배합의 구형 흡착탄 캡슐제 (제제예 2) 를, 사이노몰거스 원숭이 (Cynomolgus monkey) 1 마리에 대해 1 개 (합계 5 마리) 를 경구 투여했다. 경구 투여 전과 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 시간 후에 채혈을 실시하고, 혈장 중 에날라프리랫 (에날라프릴의 활성 대사물) 농도를 측정, 5 마리의 평균치를 그래프에 정리했다. 비교 대조로서 구형 흡착탄을 장용성 폴리머로 코팅되어 있지 않은 5 호 캡슐에 충전한 것을 사용하는 것 외는 실시예 3 과 동일하게 제조한 배합 캡슐제를 사용했다. 또 에날라프릴 단독 투여 시의 혈장 중 에날라프리랫 농도를 측정하기 위해서는 에날라프릴만을 0 호 캡슐 1 개에 충전한 것을 투여했다. 결과를 도 5 에 나타낸다.

구형 흡착탄은 신장병 환자에서 많이 처방되고 있는 에날라프릴과 동시에 복약하면, 그 혈중 농도를 저하시켜 버리는데 대해, 본 발명의 제제는 에날라프릴과 동시에 복약해도, 혈중 농도를 단제를 복약했을 때와 동등한 레벨로 유지할 수 있는 것이 나타났다.

(실시예 6)

in vivo 평가 시험 (2) ： 동시 투여 약물 (로사르탄) 의 혈중 농도에 대한 영향

실시예 2 에서 제조한 로사르탄 배합의 구형 흡착탄 캡슐제 (제제예 2) 를 사용하여, 실시예 5 와 동일하게 실시했다. 단, 로사르탄의 용량은 10 mg 으로 실시하고, 혈장 중 농도의 측정은 로사르탄을 검출했다. 결과를 도 6 에 나타낸다.

구형 흡착탄은 신장병 환자에서 많이 처방되고 있는 로사르탄과 동시에 복약 하면, 혈중 농도를 저하시켜 버리는데 대해, 본 발명의 캡슐제는 로사르탄과 동시에 복약해도, 혈중 농도를 단제를 복약했을 때와 동등한 레벨로 유지할 수 있는 것이 나타났다.

(실시예 7)

in vivo 평가 시험 (3) ： 혈장 중 요독소 농도에 대한 영향

본 시험에서는, 실시예 3 에서 제조한 과립제 중, 장용성 폴리머로서 오이드라깃트 S100 을 사용하고, 대 AST-120 비로서 폴리머 고형분 40 ％ 까지 코팅한 과립제 (제제예 7) 를 사용했다. 당해 과립제와 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄 (AST-120 (세립)) 을 각각, 구형 흡착탄의 중량 환산으로 0.3 g 을 10 ㎖ 의 1.25 ％ 트래거캔스검 용액에 현탁하여 투여액을 조제했다. 11 주령의 웅성 Crlj ： ZUC-Lepr［fa］래트에게 1 kg 에 대해 10 ㎖ 를 각각 경구 투여했다 (N = 5). 투여 후에 절식하고, 경구 투여 전과 투여 후 1, 2, 4, 6 시간 후에 꼬리 정맥으로부터 채혈을 실시하고, 요독소의 하나인 Indoxyl sulfate (IS) 의 혈장 중 농도를 측정하고, 경구 투여 전의 시점으로부터의 혈장 중 IS 저하도 (ΔPlasma IS, mg/㎗) 를 산출했다. 각 군, 각 시점에 있어서의 평균치 ± 표준 오차를 도 7 에 나타냈다. 본 발명의 과립제 (제제예 7) 는 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄보다 고도의 혈장 중 Indoxyl sulfate 농도 저하를 나타냈다.

(실시예 8)

in vivo 평가 시험 (4) ： 구형 흡착탄의 투여량과 혈장 중 요독소 농도에 대한 영향

본 시험에서는, 실시예 3 에서 제조한 과립제 중, 장용성 폴리머로서 오이드라깃트 S100 및 L100 (3 : 1) 을 사용하고, 대 AST-120 비로서 폴리머 고형분 30 ％ 까지 코팅한 과립제 (제제예 12) 를 사용했다. 당해 과립제와 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄 (AST-120 (세립)) 을 각각, 구형 흡착탄의 중량 환산으로 100 mg 혹은 300 mg 을 10 ㎖ 의 1.25 ％ 트래거캔스검 용액에 현탁하여 투여액을 조제했다. SD (Slc : SD) 래트에게 1 kg 에 대해 10 ㎖ 를 각각 경구 투여했다 (N = 8 ∼ 9). 투여 후에 절식하고, 경구 투여 2 시간 후에 프로베네시드 (Probenecid 용액) (50 mg/㎖) 을 래트 1 kg 에 대해 1 ㎖ 를 정맥 내 투여했다. 경구 투여 전, 정맥 내 투여 전, 정맥 내 투여 후 1, 2, 3, 4 시간 후에 정맥으로부터 채혈을 실시하고, 요독소의 하나인 Indoxyl sulfate (IS) 의 혈장 중 농도를 측정하고, 경구 투여 전의 시점으로부터의 혈장 중 IS 저하도 (Δplasma IS, mg/㎗) 를 산출했다. 각 군, 각 시점에 있어서의 평균치 ± 표준 오차를 도 8 에 나타냈다. 본 발명의 과립제 (제제예 12) 는 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄의 1/3 의 투여 용량으로 동등한 혈장 중 Indoxyl sulfate 농도 저하를 나타냈다.

(실시예 9)

in vivo 평가 시험 (5) ： 구형 흡착탄의 투여량과 혈장 중 요독소 농도에 대한 영향 (비설치류 동물)

본 시험에서는, 실시예 3 에서 제조한 과립제 중, 장용성 폴리머로서 오이드라깃트 S100 및 L100 (3 : 1) 을 사용하고, 대 AST-120 비로서 폴리머 고형분 30 ％ 까지 코팅한 과립제 (제제예 12) 를 사용했다. 당해 과립제와 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄 (AST-120 (세립)) 을 각각, 구형 흡착탄의 중량 환산으로 비글 도그 (Beagle dog) 에 1 kg 에 대해 100 mg 혹은 300 mg 이 되도록 젤라틴 캡슐 (No. 12 (1/4oz)) 에 충전하고, 각각을 경구 투여했다. 경구 투여 1 시간 후에 프로베네시드 (Probenecid) 용액 (20 mg/㎖) 을 Beagle dog 1 kg 에 대해 2.5 ㎖ 를 경구 투여했다. 구형 흡착탄의 경구 투여로부터 2 시간 후에 재급이 (DS-A, 250 g/dog) 를 실시했다. 급이 전, 급이 후 2, 4, 6, 8 시간 후에 정맥으로부터 채혈을 실시하고, 요독소의 하나인 Indoxyl sulfate (IS) 의 혈장 중 농도를 측정하고, 급이 전의 시점으로부터의 혈장 중 IS 저하도 (Δplasma IS, mg/㎗ 및 Δplasma IS AUC (0 ∼ 8 h), mg·h/㎗) 를 산출했다. 각 군, 각 시점에 있어서의 평균치 ± 표준 오차를 도 9, 급이 전 (0 h) 으로부터 8 h 의 Δplasma IS AUC 를 도 10 에 나타냈다. 본 발명의 과립제 (제제예 12) 는 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄의 1/3 의 투여 용량으로 동등한 혈장 중 Indoxyl sulfate 농도 저하를 나타냈다.

(실시예 10)

in vivo 평가 시험 (6) ： 혈중 요독소 농도에 대한 영향 (구형 흡착탄의 종류와 장용성 폴리머의 종류·코팅량을 변경한 경우)

본 시험에서는, 실시예 3 에서 제조한 과립제 중, 표 22 에 나타낸 장용성 폴리머를 사용하고, 대 AST-120 비 (또는 구형 흡착탄 세립 「마이란」 비) 로서 폴리머 고형분 10 ∼ 30 ％ 까지 코팅한 과립제 (제제예 15, 16, 12, 19, 22 및 13) 를 사용했다. 당해 과립제와 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄 (AST-120 (세립)) 을 각각, 구형 흡착탄의 중량 환산으로 100 mg 을 10 ㎖ 의 1.25 ％ 트래거캔스검 용액에 현탁하여 투여액을 조제했다. SD (Slc : SD) 래트에게 1 kg 에 대해 10 ㎖ 를 각각 경구 투여했다 (N = 6 ∼ 19). 투여 후에 절식하고, 경구 투여 2 시간 후에 프로베네시드 (Probenecid) 용액 (50 mg/㎖) 을 래트 1 kg 에 대해 1 ㎖ 를 정맥 내 투여했다. 경구 투여 전, 정맥 내 투여 전, 정맥 내 투여 후 1, 2, 3, 4 시간 후에 정맥으로부터 채혈을 실시하고, 요독소의 하나인 Indoxyl sulfate (IS) 의 혈장 중 농도를 측정하고, 경구 투여 전의 시점으로부터의 혈장 중 IS 저하도 (Δplasma IS AUC (-2 h ∼ 4 h)) 를 산출했다. 용매 대조군 (1.25 ％ 트래거캔스검 용액 투여군) 을 1 로 했을 때의 ratio 를 산출하고, 각 군의 평균치를 표 22 에 나타냈다. 본 발명의 과립제 (제제예 15, 16, 12, 19, 22 및 13) 는 코팅되어 있지 않은 구형 흡착탄보다 고도의 혈장 중 Indoxyl sulfate 농도 저하를 나타냈다.

[표 22]

제제 N 비율 vs

(흡착탄·코팅의 종류, 용해 pH, 양) 대조군

――――――――――――――――――――――――――――

대조군 19 1.00

AST-120 19 0.47

제제예 15

(AST-120, Eudragit_L30D55, pH 5.5, 10 ％) 6 -0.36

제제예 16

(AST-120, Eudragit_L30D55, pH 5.5, 30 ％) 6 -0.02

제제예 12

(AST-120, Eudragit_S100：L100=3:1, pH 6.75, 30 ％) 6 0.04

제제예 19

(AST-120, Eudragit_S100, pH 7.0, 30 ％) 7 0.33

제제예 22

(AST-120, HPMC-AS-HG, pH 6.5, 17 ％) 6 0.35

제제예 13

(「마이란」, Eudragit_S100：L100=3:1, pH 6.75, 30 ％) 6 0.20

(실시예 11)

in vivo 평가 시험 (7) ： 본 발명 제제의 소장 및 대장에 있어서의 구형 흡착탄 표면의 노출 상태의 확인

본 시험에서는, 실시예 3 에서 제조한 과립제 중, 장용성 폴리머로서 오이드라깃트 S100 을 사용하고, 대 AST-120 비로서 폴리머 고형분 40 ％ 까지 코팅한 과립제 (제제예 7) 를 사용했다. 당해 과립제를 중량 환산으로 0.3 g 칭량하고 10 ㎖ 의 1.25 ％ 트래거캔스검 용액에 현탁하여 투여액을 조제했다. 11 주령의 웅성 Crlj ： ZUC-Lepr［fa］래트 1 kg 에 대해 10 ㎖ 를 경구 투여한 후 절식하고, 1 및 4 시간 후에 이산화탄소로 안락사시켜 개복하고, 소화관 내의 구형 흡착탄의 상태를 관찰했다. 투여 1 시간 후에는 구형 흡착탄은 소장에 존재하고 있었다. 이것은 도 11 에 나타내는 바와 같이 회백색이며, 육안으로 관찰함으로써 코팅이 유지되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 투여 4 시간 후에는 구형 흡착탄은 대장에 존재하고, 코팅이 용해되어 흑색으로 돌아가 있고, 내용물인 AST-120 이 노출되어 있는 것을 확인할 수 있었다 (도 12). 이상으로부터 장용성 폴리머가 소장에서는 용해되지 않고 대장에 있어서 용해되고, 내용물인 AST-120 이 대장에서 노출되는 것이 나타났다.

(실시예 12)

in vivo 평가 시험 (8) ： 구형 흡착탄을 장용성 폴리머로 코팅한 과립제의 동시 투여 약물 (와파린) 의 혈중 농도에 대한 영향

실시예 3 의 제제예 12 와 동일한 방법으로 제조한 과립제 (장용성 폴리머로서 오이드라깃트 S100 및 L100 (3 : 1) 을 사용하고, 대 AST-120 비로서 30 ％ 까지 코팅한 과립제 (표 11 의 처방, 표 9 에 기재된 제조 조건에서 제조) 171 ± 4 mg 과 와파린 0.5 mg (와파린 5 mg 정을 갈아서 으깨고, 와파린량으로 하여 0.5 mg 분) 을 충전한 0 호 캡슐 1 개를, 사이노몰거스 원숭이 (Cynomolgus monkey) 1 마리에 대해 1 개 (합계 6 마리) 를 경구 투여했다. 경구 투여 전과 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 시간 후에 채혈을 실시하고, 혈장 중 와파린 농도를 측정, 6 마리의 평균치를 그래프에 정리했다. 전술 투여로부터 8 일 후, 비교 대조로서 장용성 폴리머로 코팅되어 있지 않은 과립 AST-120 (120 ± 2 mg) 과 와파린 0.5 mg (와파린 5 mg 정을 갈아서 으깨고, 와파린량으로 하여 0.5 mg 분) 을 충전한 0 호 캡슐 1 개를 경구 투여하고, 동일하게 채혈하여 혈장 중 와파린 농도를 측정, 6 마리의 평균치를 그래프에 정리했다. 또한 전술 투여로부터 12 일째에 와파린 단독 투여 시의 혈장 중 와파린 농도를 측정하기 위해서 와파린 0.5 mg (와파린 5 mg 정을 갈아서 으깨고, 와파린량으로 하여 0.5 mg 분) 을 0 호 캡슐 1 개에 충전한 것을 경구 투여하고, 동일하게 채혈하여 혈장 중 와파린 농도를 측정, 6 마리의 평균치를 그래프에 정리했다. 합계 3 회의 결과를 도 13 에 나타낸다.

구형 흡착탄은 신장병 환자에서 많이 처방되고 있는 와파린과 동시에 복약하면, 그 혈중 농도를 저하시켜 버리는데 대해, 본 발명의 제제는 와파린과 동시에 복약해도, 혈중 농도를 단제를 복약했을 때와 동등한 레벨로 유지할 수 있는 것이 나타났다.

(실시예 13)

흡착 시험 ： 구형 흡착탄을 장용성 폴리머로 코팅한 과립의 메틸렌 블루를 사용한 흡착 성능 평가

제제예 12, 제제예 13 및 15 ∼ 22 의 과립제에 대해, 구형 흡착탄 환산으로 50 mg 상당을 칭량하고, 시험에 사용했다.

시험액은 pH 1.2 (일본 약국방 용출 시험 제 1 액 JP1) 및 pH 7.5 (McIlvaine 완충액) 를 사용했다. 또, 시험액에는 피흡착 물질인 메틸렌 블루 농도가 40 mg/ℓ 가 되도록 조정했다. 용출 시험기를 사용하여 패들법 200 rpm, 시험액 500 ㎖, UV 측정 파장 246 nm 에서 메틸렌 블루 흡광도를 측정했다 (시험 시간은 pH 1.2 는 2 시간, pH 7.5 는 6 시간). JIS 활성탄 시험을 참고로 하여, 구형 흡착탄 1 g 에 대한 메틸렌 블루의 흡착량을 산출했다.

제제예 12, 제제예 13 및 15 ∼ 22 를 사용하여 실시한 결과를 표 23 에 나타낸다. 메틸렌 블루를 사용한 흡착 시험에서, pH 1.2 의 시험액 2 시간 후의 흡착량이 50 mg/g 미만이며, 또한 pH 7.5 의 시험액 6 시간 후의 흡착량이 80 mg/g 이상이 되는 제제인 것이 확인되었다. 이들의 결과로부터, 장용성 폴리머를 피복한 본 발명의 제제는, 타겟 부위 (대장 또는 소장 하부) 에 도달할 때까지는 피복되어 있기 때문에 본래의 흡착 성능이 저하되지 않고 유지되고, 타겟 부위에 도달해서 처음 흡착 성능을 발휘하는 기능을 갖는 것이 나타났다.

[표 23]

번호 코팅량 메틸렌 블루 흡착 시험 (mg/g)

pH 1.2 pH 7.5

제제예 12 30 ％ 10.9 173.2

제제예 13 30 ％ 20.5 357.0

제제예 15 10 ％ -0.6 143.3

제제예 16 30 ％ -4.1 191.0

제제예 17 60 ％ 23.6 156.1

제제예 18 100 ％ 3.6 142.1

제제예 19 30 ％ 14.1 209.0

제제예 20 30 ％ 0.2 124.0

제제예 21 10 ％ 10.1 115.3

제제예 22 17 ％ 11.4 168.3

산업상 이용가능성

본 발명의 제제는, 병용약과 동시 투여해도 병용약의 혈중 농도에 영향을 주지 않고, 또 종래의 구형 흡착탄보다 생체 내에서 높은 독성 물질 흡착능을 갖기 때문에, 복약 시의 볼륨이 저감되고, 음수량도 저감시킬 수 있다. 따라서, 만성 신부전 환자에 있어서의 혈중 요독소의 저하, 요독증 증상의 개선, 투석 도입의 지연 또는 신장 기능 보호에 유효하다.

Claims

다공질 재료를 포함하는 경구 투여용 제제로서, 다공질 재료에 대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제.
제 1 항에 있어서,
당해 제제의 흡착 시험에 있어서의 피흡착 물질의 흡착량이, 당해 수단이 실시되어 있지 않은 다공질 재료의 흡착량에 대해, pH 5 이하의 환경하에서 20 ％ 미만이며, pH 7 이상의 환경하에서 60 ％ 이상인 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
피흡착 물질로서 메틸렌 블루를 사용한 흡착 시험에 있어서, 메틸렌 블루 농도 40 mg/ℓ 의 시험액 500 ㎖ 를 사용하여 제제 (제제가, 과립제인 경우, 다공질 재료로서 50 mg 상당량, 정제인 경우 1 정, 캡슐제인 경우 1 캡슐 분) 를 용출 시험기에 넣어 시험했을 경우, pH 1.2 의 시험액으로 2 시간 후의 흡착량이, 다공질 재료 1 g 당 50 mg 미만이며, 또한 pH 7.5 의 시험액으로 6 시간 후의 흡착량이 다공질 재료 1 g 당 80 mg 이상인 제제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제가, 하기 a) ∼ c) 에서 선택되는 것인 제제.
a) 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제, 캡슐제 또는 정제
b) 다공질 재료가 장용성 캡슐에 봉입된 캡슐제
c) 다공질 재료의 압축 성형물이 장용성 폴리머로 코팅된 정제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
다공질 재료가 유해 물질의 경구 흡착약인 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
다공질 재료가 구형 흡착탄인 제제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
다공질 재료가, 당해 수단을 실시하기 전에 있어서, 그 평균 입자경 X50 이 레이저 회절법으로 측정할 때 100 ∼ 500 ㎛ 이며, 비표면적이 BET 다점법으로 측정할 때 800 ㎡/g 이상인 것인 제제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
다공질 재료가, 당해 수단을 실시하기 전에 있어서, 그 평균 입자경 X50 이 레이저 회절법으로 측정할 때 200 ∼ 400 ㎛ 이며, 비표면적이 BET 다점법으로 측정할 때 1000 ∼ 1700 ㎡/g 인 것인 제제.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
장용성 폴리머 또는 장용성 캡슐이, pH 5 ∼ 8 에서 용해되는 것인 제제.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
장용성 폴리머가 아크릴계 폴리머 또는 셀룰로오스계 폴리머인 제제.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
장용성 폴리머가, 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 코폴리머, 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머, 메타크릴산과 메틸아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 코폴리머, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸아세테이트말레에이트, 하이드록시프로필메틸트리멜리테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 및 폴리비닐부틸레이트프탈레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 제제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
장용성 폴리머가, 메타크릴산코폴리머 L, 메타크릴산코폴리머 S, 메타크릴산코폴리머 LD 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트에서 선택되는 1 종 이상인 제제.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제가, a) 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제, 캡슐제 또는 정제인 제제.
제 13 항에 있어서,
장용성 폴리머가 다공질 재료에 대해 10 ∼ 100 중량％ 코팅되어 있는 제제.
제 13 항에 있어서,
장용성 폴리머가 다공질 재료에 대해 10 ∼ 60 중량％ 코팅되어 있는 제제.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제가, 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제 또는 캡슐제로서,
다공질 재료가 구형 흡착탄이며,
장용성 폴리머가, 메타크릴산코폴리머 L, 메타크릴산코폴리머 S, 메타크릴산코폴리머 LD 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이며,
장용성 폴리머의 코팅량이 다공질 재료에 대해 10 ∼ 60 중량％ 인 제제.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
대장 또는 소장 하부에서 처음 다공질 재료의 표면을 노출시키는 수단이 실시되어 있는 제제가, 장용성 폴리머에 의해 코팅된 다공질 재료를 포함하는 과립제 또는 캡슐제로서,
다공질 재료가 구형 흡착탄이며,
장용성 폴리머가, 메타크릴산코폴리머 L 및 메타크릴산코폴리머 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이며,
장용성 폴리머의 코팅량이 다공질 재료에 대해 10 ∼ 60 중량％ 인 제제.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
만성 신부전 환자에 있어서의 혈중 요독소의 저하, 요독증 증상의 개선, 투석 도입의 지연 또는 신장 기능 보호를 위한 제제.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
다른 약제와 동시에 복용하기 위한 제제.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로 다른 약제가 배합되어 있는 제제.
제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
다른 약제가, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약, 이뇨약, 고요산 혈증 치료약, 고지혈증 치료약, 당뇨병 치료약, 스테로이드·면역 억제약, 항혈소판약·항응고약, 고인혈증 치료약, 적혈구 조혈 자극 인자 제제, 진통제, 항부정맥약, 항울약, 알츠하이머형 인지증 치료약, 파킨슨병약, 프로톤펌프 저해약 (PPI), 항알레르기약 및 항균약에서 선택되는 1 종 이상인 제제.
제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
다른 약제가, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약, 이뇨약 및 항혈소판약·항응고약에서 선택되는 1 종 이상인 제제.
제 1 항 내지 제 22 항의 경구 투여용 제제의 제조 방법으로서, 이하의 공정 중 어느 하나를 포함하는 방법.
a) 장용성 폴리머에 의해 다공질 재료를 코팅하는 공정,
b) 장용성 캡슐에 다공질 재료를 봉입하는 공정
c) 장용성 폴리머에 의해 다공질 재료의 압축 성형물을 코팅하는 공정.