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CN104781254A - 可作为激酶调节剂的经杂芳基取代的吡啶基化合物 - Google Patents

可作为激酶调节剂的经杂芳基取代的吡啶基化合物 Download PDF

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CN104781254A CN201380058618.7A CN201380058618A CN104781254A CN 104781254 A CN104781254 A CN 104781254A CN 201380058618 A CN201380058618 A CN 201380058618A CN 104781254 A CN104781254 A CN 104781254A
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Abstract

本发明涉及具有下式的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为单环杂芳基，且R1、R3、R4、R5及R6为如本文所定义，其可用作激酶调节剂(包括IRAK-4抑制)。

Description

可作为激酶调节剂的经杂芳基取代的吡啶基化合物
技术领域
本发明涉及可用作激酶抑制剂(包括IRAK-4的调节)的化合物。本文提供经单环杂芳基取代的吡啶基化合物、包含这些化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步涉及可用于治疗与激酶调节相关的病况的含有至少一种本发明化合物的药物组合物及抑制哺乳动物的激酶(包括IRAK-4)的活性的方法。
背景技术
铎(Toll)/IL-1受体家族成员为炎性及宿主抗性的重要调控者。类铎样受体(TLR)家族识别来源于传染性生物体(包括细菌，真菌，寄生虫及病毒)的分子模式(综述于Kawai,T.等人，Nature Immunol.,11:373-384(2010)中)。结合至该受体的配体诱导衔接分子的二聚并将其募集至该受体中称为铎/IL-1受体(TIR)结构域的保守细胞质基序。除TLR3以外，所有TLR均募集衔接分子MyD88。IL-1受体家族亦含有细胞质TIR基序并在配体结合时招募MyD88(综述于Sims,J.E.等人，Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010)中)。
丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族的成员经由与MyD88相互作用而募集至该受体。该家族由四个成员组成。若干条证据表明IRAK4在经由MyD88依赖性TLR及IL-1R家族成员引发信号传导中发挥重要非冗余作用。结构数据证实IRAK4与MyD88直接相互作用且随后将IRAK1或IRAK2募集至该受体复合物以促进下游信号传导(Lin,S.等人，Nature,465:885-890(2010))。IRAK4直接磷酸化IRAK1以促进下游信号传导至E3泛素连接酶TRAF6，从而活化丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1并随后活化NFκB路径及MAPK级联(Flannery,S.等人，Biochem.Pharmacol.,80:1981-1991(2010))。鉴定缺乏IRAK4表现的人类患者子集(Picard,C.等人，Science,299:2076-2079(2003))。来自这些患者的细胞对除TLR3以外的所有TLR激动剂以及IL-1家族成员(包括IL-1β及IL-18)无反应(Ku,C.等人，J.Exp.Med.,204:2407-2422(2007))。小鼠中IRAK4的缺失导致IL-1、IL-18及除TLR3以外的所有TLR依赖性反应的严重阻断(Suzuki,N.等人，Nature,416:750-754(2002))。与此相比，IRAK1(Thomas,J.A.等人，J.Immunol.,163:978-984(1999)；Swantek,J.L.等人，J.Immunol.,164:4301-4306(2000)或IRAK2(Wan,Y.等人，J.Biol.Chem.,284:10367-10375(2009))的缺失导致信号传导的部分损失。此外，IRAK4为IRAK家族中唯一经证实激酶活性为引发信号传导所需的成员。用激酶无活性突变体(KDKI)替代小鼠基因组中的野生型IRAK4损害经由所有MyD88依赖性受体(包括IL-1、IL-18及除TLR3以外的所有TLR)的信号传导(Koziczak-Holbro,M.等人，J.Biol.Chem.,282:13552-13560(2007)；Kawagoe,T.等人，J.Exp.Med.,204:1013-1024(2007)；及Fraczek,J.等人，J.Biol.Chem.,283:31697-31705(2008))。
与野生型动物相比，IRAK4KDKI小鼠在下列疾病的小鼠模型中显示疾病严重程度大大降低：多发性硬化(Staschke,K.A.等人，J.Immunol.,183:568-577(2009))、类风湿性关节炎(Koziczak-Holbro,M.等人，Arthritis Rheum.,60:1661-1671(2009))、动脉粥样硬化(Kim,T.W.等人，J.Immunol.,186:2871-2880(2011)及Rekhter,M.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,367:642-648(2008))及心肌梗塞(Maekawa,Y.等人，Circulation,120:1401-1414(2009))。如所阐述，IRAK4抑制剂将阻断所有MyD88依赖性信号传导。已证实MyD88依赖性TLR促成下列疾病的发病机制：多发性硬化、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、全身性红斑狼疮、炎性肠病(包括克罗恩氏病(Crohn’s disease)及溃疡性结肠炎)、自身免疫性眼色素层炎、牛皮癣、哮喘、过敏、I型糖尿病及同种异体移植排斥(Keogh,B.等人，TrendsPharmacol.Sci.,32:435-442(2011)；Mann,D.L.,Circ.Res.,108:1133-1145(2011)；Jiang,W.等人，J.Invest.Dermatol.(2013)doi:10.1038/jid.2013.57；Horton,C.G.等人，Mediators Inflamm.，文章ID 498980(2010),doi:10.1155/2010/498980；Goldstein,D.R.等人，J.Heart Lung Transplant.,24:1721-1729(2005)；及Cario,E.,Inflamm.Bowel Dis.,16:1583-1597(2010))。已鉴定出弥漫性大型B细胞淋巴瘤中对IRAK4抑制敏感的具致癌活性MyD88突变(Ngo,V.N.等人，Nature,470:115-121(2011))。全基因组测序亦鉴定出MyD88中与慢性淋巴性白血病及华氏巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)相关的突变，此表明IRAK4抑制剂亦可用于治疗白血病(Puente,X.S.等人，Nature,475:101-105(2011)；Treon,S.P.等人，New Engl.J.Med,367:826-833(2012))。
除阻断TLR信号传导外，IRAK4抑制剂亦会阻断IL-1家族成员的信号传导。已证实在多种疾病中有效中和IL-1，这些疾病包括痛风；痛风性关节炎；2型糖尿病；自发炎性疾病，包括隐热蛋白(Cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FamilialMediterranean fever,FMF)、成人斯蒂尔病(adult onset stills)；全身性幼年型特发性关节炎；中风；GVHD；隐匿型多发性骨髓瘤；复发性心包炎；骨关节炎；肺气肿(Dinarello,C.A.,Eur.J.Immunol.,41:1203-1217(2011)及Couillin,I.等人，J.Immunol.,183:8195-8202(2009))。在阿滋海默氏症(Alzheimer’sdisease)的小鼠模型中，封锁IL-1受体可改良认知缺陷、减弱tau病理学并减少淀粉样蛋白-β的寡聚形式(Kitazawa,M.等人，J.Immunol.,187:6539-6549(2011))。亦已证实IL-1与适应性免疫密切相关，其驱动TH17效应子T细胞亚群的分化(Chung,Y.等人，Immunity,30:576-587(2009))。因此，预计IRAK4抑制剂在TH17相关疾病(包括多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、自身免疫性眼色素层炎及类风湿性关节炎)中具有效力(Wilke,C.M.等人，TrendsImmunol.,32:603-661(2011))。
鉴于可受益于涉及调节蛋白激酶的治疗的病况，立即明了新化合物能够调节蛋白激酶(例如IRAK-4)且使用这些化合物的方法可对众多患者提供实质治疗益处。
本发明涉及经发现为蛋白激酶(包括IRAK-4)的有效抑制剂的一类新经杂环取代的吡啶基化合物。
发明内容
本文提供所发现的激酶活性调节剂，其通常可阐述为经杂环取代的吡啶基化合物。
本发明涉及可用作IRAK-4抑制剂且可用于治疗增生性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病及炎性疾病的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明亦提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法及中间体。
本发明亦提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明亦提供抑制IRAK-4的方法，其包含向需要该治疗的宿主给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药中的至少一者。
本发明亦提供治疗增生性疾病、代谢性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病及炎性疾病的方法，其包含向需要该治疗的宿主给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药中的至少一者。
优选实施例为用于治疗炎性疾病及自身免疫疾病的方法，其中治疗炎性疾病甚至更优选。具体而言，炎性疾病及自身免疫疾病包括(但不限于)克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺疾病；格雷夫斯病(Graves’disease)、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、牛皮癣；CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身性幼年型特发性关节炎、多发性硬化、神经病性疼痛、痛风及痛风性关节炎。
备选的优选实施例为用于治疗代谢性疾病(包括2型糖尿病及动脉粥样硬化)的方法。
本发明亦提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于疗法。
本发明亦提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的用途，其用于制造用于治疗癌症的药剂。
随着本揭示内容的继续以展开形式陈述本发明的这些及其他特征。
具体实施方式
本文提供至少一种选自式(I)化合物的化学实体：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为经0至7个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至7个R1a取代的C2-6烯基、经0至7个R1a取代的C2-6炔基、经0至7个R1a取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、经0至7个R1a取代的-(CH2)r-C6-10芳基；或经0至7个R1a取代的-(CH2)r-5至10员杂环，其含有1至4个选自N、O及S的杂原子；
R1a在每次出现时独立地为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14员碳环；或经0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
R2为经0至4个R2a取代的5至6员杂芳基，其含有1至3个选自N、O及S的杂原子；
R2a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14员碳环；或经0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
R3为经0至3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个R3a取代的C2-6烯基、经0至3个R3a取代的C2-6炔基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基、经0至3个R3a取代的C6-10芳基；或经0至3个R3a取代的5至10员杂环，其含有1至4个选自N、O及S的杂原子；
R3a在每次出现时独立地为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14员碳环；或经0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
R4及R5独立地为氢或经0至1个Rf取代的C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地为
(i)氢、经0至1个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至1个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CH)r-苯基；或经0至3个Rd取代的-(CH2)r-5至7员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子；或
(ii)一个R11与另一R11及其二者所附接的氮原子一起可组合以形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-(C1-6烷基)哌嗪基环；
Ra在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3至14员碳环；或经0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子，或者相邻或同一碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n为1或2；
Rb为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至2个Rd取代的C3-6环烷基或经0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CH2)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0至3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在另一实施例中，提供式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，每一基团经0至4个选自R2a的基团取代。
在另一实施例中，提供式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4及R5二者均为氢。
在另一实施例中，提供式I化合物，其具有式II的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基、-(CH2)rC3-10环烷基、含有1至4个选自N、O及S的杂原子的-(CH2)r-5至7员杂环或-(CH2)r-苯基，每一基团经0至4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra(氢或-C(O)NHCH2)取代的-(CH2)r-3至14员碳环；或经0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
R2为吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，每一基团经0至4个选自R2a的基团取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14员碳环；或经0至1个Ra取代的-(CH2)r-5至7员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
R3为C1-6烷基、C3-10环烷基、苯基；或经0至3个R3a取代的5至10员杂环，其含有1至4个选自N、O及S的杂原子；
R3a在每次出现时独立地为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14员碳环；或经0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
R11在每次出现时独立地为氢、经0至1个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至1个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-CH2-苯基；或经0至3个Rd取代的-(CH2)-5至7员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子；
Ra在每次出现时独立地为
(i)氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3至14员碳环；或-(CH2)r-5至7员杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子；或
(ii)相邻或同一碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n为1或2；
Rb为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至2个Rd取代的C3-6环烷基或经0至3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Re、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0至3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
r为0、1、2、3或4；且
p为0、1或2。
在另一实施例中，提供一种化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为噻唑基、吡啶基或嘧啶基，每一基团经0至4个R2a取代。
在优选实施例中，提供一种化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2a独立地为＝O、F、Cl、CN、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rNR11R11、经0至2个Ra取代的C1-6烷基或吡啶基。
在尤佳实施例中，提供一种化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Rb为乙基或甲基，R11为氢，且r为0。
在更优选实施例中，提供式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为：
在再一更优选实施例中，提供式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基、-(CH2)rC3-10环烷基、含有1至4个选自N、S及O的杂原子的-(CH2)r-6-员杂环或-(CH2)r-苯基，每一基团经0至4个R1a取代；且
R1a在每次出现时独立地为：
(i)F、CF3、CN、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc或-NRbC(O)NR11R11；或
(ii)C1-6烷基、C3-10环烷基(尤其环丙基或环丁基)、苯基或包含碳原子及1至3个选自N及O的杂原子的5至7员杂环(尤其吡咯烷基或吗啉基)，每一基团经0至4个Ra取代；
Ra独立地为氢、-(CH2)rC(O)NR11R11、C1-4烷基或包含碳原子及1至3个选自N及O的杂原子的5至7员杂环(尤其三唑基)；
Rb为氢或甲基；
Rc在每次出现时独立地为
(i)C1-4烷基；或
(ii)C3-6环烷基(尤其环戊基或环己基)或苯基；
R11在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基；且
r为0、1、2、3或4。
在另一实施例中，提供式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为C1-6烷基或环己基，每一者经0至4个R1a取代。
在又一实施例中，提供式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为：
在另一实施例中，提供式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R3为C1-6烷基、C3-10环烷基、苯基或含有1至3个选自N、O及S的杂原子的5至7员杂环(尤其四氢吡喃基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基)，每一基团视情况经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地为：
(i)氢、F、Cl、CF3、CHF2、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rNR11R11或-(CH2)rC(O)NR11R11；或
(ii)C1-6烷基、-(CH2)r-苯基、C3-10环烷基或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5至7员杂环，每一基团经0至3个Ra取代；
Ra为氢、F、Cl或-(CH2)rORb；
Rb为氢、CHF2或C1-4烷基；
R11独立地为氢、C3-10环烷基、-CF3或视情况经OH取代的C1-4烷基；且
r为0、1、2、3或4。
在另一优选实施例中，提供式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环戊基或四氢吡喃基，每一基团经0至2个独立地选自F及-CF3的基团取代。
在另一实施例中，提供式(I)化合物，其中R3选自以下基团：-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为C1-6烷基、环己基或哌啶基，每一者经0至4个R1a取代。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为-CH3、-CH2CHFC(CH3)2OH、
R2为
R3为-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH(苯基)CH(OH)CH2(OH)、
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R1为-CH3或-CH2CHFC(CH3)2OH。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-CH2CHFC(CH3)2OH。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-CH2CHFC(CH3)2OH。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为经0至4个R2a取代的5至6员杂芳基，其含有1至3个选自N、O及S的杂原子。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为经0至4个R2a取代的5至6员杂芳基，其含有1个氮杂原子及0至1个选自N、O及S的额外杂原子。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为噻唑基、吡啶基或嘧啶基，每一基团经0至4个R2a取代。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R2为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R2为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R2为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R2为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为经0至3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个R3a取代的C3-6环烷基或经0至3个R3a取代的四氢吡喃基。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CF3。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为-CH(CH3)2。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为环丙基、环丁基、
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为环丙基或环丁基。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为-CH(苯基)CH(OH)CH2(OH)。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R1为经0至4个R1a取代的C1-6烷基；R2为嘧啶基，每一基团经0至1个选自R2a的基团取代；R3为经0至3个R3a取代的C1-4烷基；每一R1a独立地为F、Cl、OH、OCF3、CF3、CHF2或CN；R2a为CN或-NR11R11；且每一R3a独立地为F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2或CN。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R1为经0至2个R1a取代的C4-6烷基；每一R1a独立地为F或OH；R2为经CN取代的嘧啶基；且R3为C2-3烷基。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R1为经0至4个R1a取代的C1-6烷基；R2为嘧啶基，每一基团经0至1个选自R2a的基团取代；且R3为经0至3个R3a取代的C1-6烷基。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为-CH3或-CH2CHFC(CH3)2OH；
R2为
R3为-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CF3。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为-CH3或-CH2CHFC(CH3)2OH；
R2为
且R3为-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为-CH2CHFC(CH3)2OH；
R2为
且R3为-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CF3。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为-CH3或-CH2CHFC(CH3)2OH；
R2为
R3为-CH(CH3)2。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为-CH3或-CH2CHFC(CH3)2OH；
R2为
R3为-CH(CH3)2。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为-CH2CHFC(CH3)2OH；
R2为
R3为-CH(CH3)2。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
在一实施例中，提供式(II)化合物，其具有下式：
在一实施例中，提供式(II)化合物作为HCl盐，其具有下式：
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：
(a)经0至4个R1a取代的C2-3羟基烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3、-OCH3及环丙基；
(b)经-O(C1-3烷基)及0至4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3及环丙基；
(c)经0至7个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、环丙基及-OP(O)(OH)2；
(d)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-6烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-4烷基)2；
(e)经0至2个取代基取代的环己基，这些取代基独立地选自-OH、-OCH3、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-6羟基烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C3-6氟环烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、噻唑基、甲基吡唑基及经-OH及环丙基取代的C1-3烷基；
(e)-(CH2)2(苯基)，其中该苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-S(O)2NH2取代；或
(f)经-C(O)(C1-3烷基)取代的哌啶基；
R2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基或三唑基，每一者经0至2个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-CH2C(O)OCH3、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、＝O、-O(哌啶基)及吡啶基；且
R3为：
(a)经0至4个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基独立地选自F、-OH、-CH3、-CF3及C3-6环烷基；
(b)经0至2个取代基取代的C3-6环烷基，这些取代基独立地选自F、-OH、C1-3羟基烷基、-CH3、-CF2H、-NH2及-C(O)OCH2CH3；
(c)氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；
(d)经0至2个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自-OH、-CN、-O(C1-3烷基)、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、咪唑基及甲基四唑基；或
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：
(a)经-O(C1-3烷基)及0至4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、-OH及-CF3；
(b)经0至5个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、环丙基及-OP(O)(OH)2；
(c)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(C1-3烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-3烷基)2；
(d)经0至2个取代基取代的环己基，这些取代基独立地选自-OH、-OCH3、C1-3烷基、-OCH3、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C3-5环烷基)、-C(O)NH(氟环丙基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、噻唑基、甲基吡唑基及经-OH及环丙基取代的C1-3烷基；
(e)-(CH2)2(苯基)，其中该苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)或-S(O)2NH2取代；或
(f)经-C(O)(C1-3烷基)取代的哌啶基；
R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基或三唑基，每一者经0至2个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-CH2C(O)OCH3、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、-O(哌啶基)及吡啶基；或经＝O取代的哒嗪基；且
R3为：
(a)经0至3个取代基取代的C1-5烷基，这些取代基独立地选自F、-OH、-CH3、-CF3及环丙基；
(b)经0至2个取代基取代的C3-6环烷基，这些取代基独立地选自F、-OH、C1-3羟基烷基、-CH3、-CF2H、-NH2及-C(O)OCH2CH3；
(c)氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；
(d)经0至2个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自-OH、-CN、-OCH3、C1-2羟基烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2CH3、吡唑基、咪唑基及甲基四唑基；或
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH3)2OCH3、-CH2CHFC(CH2CH3)2OH、-CH2CHFCH2OCH3、-(CH2)3OCH3、-(CH2)3OC(CH3)3、-CH2CF2C(CH3)2OH、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2、-CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2、
R2为
R3为C2-5烷基、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CHFCH3、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH(CH3)(环丙基)、C3-4环烷基、
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为：
(a)经-O(C1-3烷基)及0至4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、-OH及-CF3；
(b)经0至5个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、环丙基及-OP(O)(OH)2；或
(c)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(C1-3烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-3烷基)2。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为经0至2个取代基取代的环己基，这些取代基独立地选自-OH、-OCH3、C1-3烷基、-OCH3、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C3-5环烷基)、-C(O)NH(氟环丙基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、噻唑基、甲基吡唑基及经-OH及环丙基取代的C1-3烷基。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为C2-5烷基、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CHFCH3、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH或-CH(CH3)(环丙基)。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为C3-4环烷基、
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物选自实例2至168。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：(a)经0至4个R1a取代的C2-3羟基烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3、-OCH3及环丙基；(b)经-O(C1-3烷基)及0至4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3及环丙基；或(c)经0至7个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、环丙基及-OP(O)(OH)2。在此实施例中包括R1为下列的化合物：经-O(C1-3烷基)及0至4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、-OH及-CF3；或经0至5个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、环丙基及-OP(O)(OH)2。在此实施例中亦包括R1为下列的化合物：-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH3)2OCH3、-CH2CHFC(CH2CH3)2OH、-CH2CHFCH2OCH3、-(CH2)3OCH3、-(CH2)3OC(CH3)3、-CH2CF2C(CH3)2OH或-CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-(CH2)2-4NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-6烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-4烷基)2。在此实施例中包括R1为下列的化合物：-(CH2)2-4NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(C1-3烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-3烷基)2。在此实施例中亦包括R1为-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2的化合物。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为经0至2个取代基取代的环己基，这些取代基独立地选自-OH、-OCH3、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-6羟基烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C3-6氟环烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、噻唑基、甲基吡唑基及经-OH及环丙基取代的C1-3烷基。在此实施例中包括R1为经0至2个取代基取代的环己基的化合物，这些取代基独立地选自-OH、-OCH3、C1-3烷基、-OCH3、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C3-5环烷基)、-C(O)NH(氟环丙基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、噻唑基、甲基吡唑基及经-OH及环丙基取代的C1-3烷基。在此实施例中亦包括R1为下列的化合物：
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-(CH2)2(苯基)，其中该苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-S(O)2NH2取代；或经-C(O)(C1-3烷基)取代的哌啶基。在此实施例中包括R1为-(CH2)2(苯基)的化合物，其中该苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)或-S(O)2NH2取代；或经-C(O)(C1-3烷基)取代的哌啶基。在此实施例中亦包括R1为的化合物。
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为：-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH3)2OCH3、-CH2CHFC(CH2CH3)2OH、-CH2CHFCH2OCH3、-(CH2)3OCH3、-(CH2)3OC(CH3)3、-CH2CF2C(CH3)2OH、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2、-CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2、
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为：
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为：C2-5烷基、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CHFCH3、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH(CH3)(环丙基)、C3-4环烷基、
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基或三唑基，每一者经0至2个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-CH2C(O)OCH3、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、＝O、-O(哌啶基)及吡啶基。在此实施例中包括R2为下列的化合物：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基或三唑基，每一者经0至2个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-CH2C(O)OCH3、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、-O(哌啶基)及吡啶基；或经＝O取代的哒嗪基。在此实施例中亦包括R2为下列的化合物：
在一实施例中，提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为(a)经0至4个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基独立地选自F、-OH、-CH3、-CF3及C3-6环烷基；(b)经0至2个取代基取代的C3-6环烷基，这些取代基独立地选自F、-OH、C1-3羟基烷基、-CH3、-CF2H、-NH2及-C(O)OCH2CH3；(c)氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；(d)经0至2个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自-OH、-CN、-O(C1-3烷基)、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、咪唑基及甲基四唑基；或(e) 在此实施例中包括R3为下列的化合物：(a)经0至3个取代基取代的C1-5烷基，这些取代基独立地选自F、-OH、-CH3、-CF3及环丙基；(b)经0至2个取代基取代的C3-6环烷基，这些取代基独立地选自F、-OH、C1-3羟基烷基、-CH3、-CF2H、-NH2及-C(O)OCH2CH3；(c)氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；(d)经0至2个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自-OH、-CN、-OCH3、C1-2羟基烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2CH3、吡唑基、咪唑基及甲基四唑基；或(e) 在此实施例中亦包括R3为下列的化合物：C2-5烷基、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CHFCH3、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH(CH3)(环丙基)、C3-4环烷基、
一实施例提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自：6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(((1S,2S)-2,3-二羟基-1-苯基丙基)氨基)-N-甲基烟酰胺(1)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(2)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)烟酰胺(3)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(乙基氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(4)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)-N-(反式-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺(5)；6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((1R,4R)-4-(环丙基氨基甲酰基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(6)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-(反式-4-(((1S,2R)-2-氟环丙基)氨基甲酰基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(7)；N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(8)；N-(反式-4-乙酰氨基环己基)-6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(9)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(环丁基氨基)-N-(反式-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺(10)；N-((1R,4R)-4-乙酰氨基环己基)-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(11)；6-((3-氯-5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(12)；6-((3-氯-5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酰胺(13)；6-((3-氯-5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(14)；N-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(15)；6-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)-N-((1r,4r)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺(16)；6-((5-氰基-3-氟-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(17)；6-((5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)-N-((1r,4r)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺(18)；N-(反式-4-乙酰氨基环己基)-6-((5-氰基-3-氟-2-吡啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(19)；N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(4-嘧啶基氨基)烟酰胺(20)；4-(环丙基氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-嘧啶基氨基)烟酰胺(21)；6-((5-氰基-2-嘧啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(22)；4-(环丙基氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((4-(3-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基)氨基)烟酰胺(23)；6-((2-(环丙基氨基)-4-嘧啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(24)；N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-((2-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-4-嘧啶基)氨基)烟酰胺(25)；N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((2-(3-氟-1-吡咯烷基)-4-嘧啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(26)；及6-((5-氰基-6-((3S)-3-羟基-1-吡咯烷基)-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(27)。
在另一实施例中，提供包含一或多种式(I)化合物及药学上可接受的载剂或稀释剂的组合物。
本发明亦涉及可用于治疗与激酶调节(包括调节(尤其抑制)IRAK-4)相关的疾病的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与激酶调节(包括IRAK-4的调节)相关的疾病的方法，其包含向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物。
本发明亦提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法及中间体。
本发明亦提供治疗增生性疾病、代谢性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病及炎性疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗这些疾病)，其包含向需要该治疗的宿主给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药中的至少一者。
本发明亦提供治疗疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗这些疾病)，其包含向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中该疾病为克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺疾病；格雷夫斯病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、牛皮癣；CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身性幼年型特发性关节炎、多发性硬化、神经病性疼痛、痛风及痛风性关节炎。
本发明亦提供治疗炎性疾病或自身免疫疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗这些疾病)，其包含向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物。
本发明亦提供治疗炎性或自身免疫疾病的方法(或本发明化合物或立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或其前药用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗这些疾病)，其中该疾病选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺疾病；格雷夫斯病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、牛皮癣；CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身性幼年型特发性关节炎、多发性硬化、神经病性疼痛、痛风及痛风性关节炎。
另外，本发明提供治疗病况的方法(或本发明化合物或立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或其前药用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗这些病况)，其包含向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中该病况选自选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)/多发性骨髓瘤、实体肿瘤、眼部新生血管及婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癫(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷拟集素病及温拟集素病、伊文斯氏综合征(Evan’s syndrome)、溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癫(HUS/TTP)、类肉瘤病、休格伦氏综合征(syndrome)、周围神经系病、寻常型天疱疮及哮喘。
本发明亦提供治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明化合物或立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药其用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗类风湿性关节炎)，其包含向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物。
本发明亦提供治疗TLR/IL-1介导的疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗这些疾病)，其包含向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物。
本发明亦提供治疗TLR/IL-1介导的疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗这些疾病)，其包含向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中该TLR/IL-1介导的疾病为受选自IRAK-4的激酶调节的疾病。
本发明亦提供治疗疾病的方法，其包含向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与其他治疗剂的组合。
本发明亦提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于疗法。
在另一实施例中，式I化合物选自所例示化合物或所例示化合物或本文其他实施例的组合。
在另一实施例中，式I化合物为在下文所述IRAK-4分析中IC50<1000nM的化合物。
本发明可以其他特定形式体现，此并不背离其精神或基本特征。本发明涵盖本文所提及的本发明优选态样及/或实施例的所有组合。应了解，本发明的任一及所有实施例可结合任一其他实施例或多个实施例来阐述其他更优选实施例。亦应了解，优选实施例的每一个别要素为其自身独立优选实施例。另外，实施例的任一要素意欲与任一实施例的任一及所有其他要素组合以阐述其他实施例。
下列为用于本说明书及随附申请专利范围中的术语的定义。除非另有说明，否则本文针对基团或术语所提供的初始定义在通篇说明书及申请专利范围中适用于个别地或作为另一基团的一部分的该基团或术语。
本发明化合物可具有一或多个不对称中心。除非另有说明，否则本发明化合物的所有手性(镜像异构及非镜像异构)及外消旋形式均包括在本发明内。这些化合物中亦可存在烯烃的多种几何异构体、C＝N双键及诸如此类，且所有这些稳定异构体皆涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式及反式几何异构体有所阐述且可分离成异构体混合物或单独的异构形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。业内已熟知如何制备光学活性形式，例如藉由拆分外消旋形式或藉由自光学活性起始材料合成来制备。除非明确指出具体立体化学或异构体形式，否则意欲涵盖结构的所有手性(镜像异构及非镜像异构)及外消旋形式及所有几何异构形式。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何组成或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其他每个情况下出现时的定义。因此，举例而言，若显示基团经0至2个R3取代，则该基团可视情况经至多两个R3基团取代，且在每次出现时独立于R3的定义来选择R3。同样，取代基及/或变量的组合仅在该组合可产生稳定化合物时才容许存在。
当键结至取代基的键显示为与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键结至该环的任一原子上。当列示取代基但未指明该取代基经由哪个原子键结至具有给定式的化合物的其余部分上时，则该取代基可经由该取代基中的任一原子来键结。取代基及/或变量的组合仅在这些组合可产生稳定化合物时才容许存在。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可藉由使用氧化剂(例如，MCPBA及/或过氧化氢)进行处理而将这些氮原子转化成N-氧化物以得到本发明的其他化合物。因此，所有所显示及主张的氮原子皆视为涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
按照业内所用惯例，在本文结构式中用于绘示为部分或取代基与核心或主链结构的附接点的键。
不位于两个字母或符号的间的划线“-”用于指示取代基的附接点。举例而言，-CONH2为藉助碳原子附接。
提及式I化合物的具体部分时的术语“视情况经取代”(例如，视情况经取代的杂芳基)是指具有0个、1个、2个或更多个取代基的部分。举例而言，“视情况经取代的烷基”涵盖“烷基”及“经取代烷基”二者，如下文所定义。关于任一含有一或多个取代基的基团，本领域技术人员应了解，这些基团并非意欲引入任一立体上不实际、合成上不可行及/或本质上不稳定的取代或取代模式。
本文所用术语“至少一个化学实体”可与术语“化合物”互换使用。
本文所用术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的具支链及直链饱和脂肪族烃基。举例而言，“C1-C10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，举例而言，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代以使得其一或多个氢经另一化学基团代替。实例烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)及诸如此类。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有直链或具支链构型且具有一或多个可存在于沿链的任一稳定点处的碳-碳双键的烃链。举例而言，“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及诸如此类。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有直链或具支链构型且具有一或多个可存在于沿链的任一稳定点处的碳-碳三键的烃链。举例而言，“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及诸如此类。
业内技术人员应了解，当本文使用标识“CO2”时，此意欲指基团
当术语“烷基”与另一基团一起使用时，例如在“芳基烷基”中，此合取词利用更具体说明定义经取代烷基所含取代基中的至少一者。举例而言，“芳基烷基”是指至少一个取代基为芳基(例如苄基)的如上文所定义的经取代烷基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代低碳数烷基且亦包括直接键结至另一基团的芳基(即，芳基(C0)烷基)。术语“杂芳基烷基”是指至少一个取代基为杂芳基的如上文所定义的经取代烷基。
当提及经取代烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团为经1至3个如上文针对经取代烷基所定义的取代基取代。
术语“烷氧基”是指经如本文所定义的烷基或经取代烷基取代的氧原子。举例而言，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及诸如此类。“低碳烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。
应了解，业内技术人员应对所有基团(包括(例如)烷氧基、烷硫基及氨基烷基)进行选择以提供稳定化合物。
本文所用术语“经取代”意指所指定原子或基团上的任一或多个氢为经来自所指示群的供选物代替，条件为不超过所指定原子的正常化合价。当取代基为氧代或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢经代替。酮基取代基不存在于芳族部分上。除非另外指明，否则将取代基命名于核心结构中。举例而言，应了解，当将(环烷基)烷基列示为可能的取代基时，此取代基与核心结构的附接点为位于烷基部分中。本文所用环双键为形成于两个相邻环原子的间的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
取代基及/或变量的组合仅在这些组合产生稳定化合物或有用合成中间体时才容许存在。稳定化合物或稳定结构意指健壮足以经受自反应混合物至有用纯度的分离并随后调配成有效治疗剂的化合物。优选地，本文所列举的化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、双环或多环系统。C3-7环烷基意欲包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰基及诸如此类。本文所用“碳环”或“碳环残基”意指任一稳定的3、4、5、6或7员单环或双环或7、8、9、10、11、12或13员双环或三环，其中任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族。这些碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(四氢萘)。如上文所显示，桥接环亦包括于碳环的定义内(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另外指明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及苯基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。在一或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，则产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成双环。当环桥接时，针对环列举的取代基亦可存于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，例如苯基及萘基，其每一者皆可经取代。
因此，在式(I)化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等、以及以下环系统：
及诸如此类，其视情况可在该(等)环的任何可用原子上经取代。优选环烷基包括环丙基、环戊基、环己基及
术语“卤基”或“卤素”是指氯、溴、氟及碘。
术语“卤代烷基”意指具有一或多个卤基取代基的经取代烷基。举例而言，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
术语“卤基烷氧基”意指具有一或多个卤基取代基的烷氧基。举例而言，“卤基烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基的实例包括：
(芴基)及诸如此类，其视情况可在任一可用碳或氮原子处经取代。优选芳基为视情况经取代的苯基。
术语“杂环烷基”、“杂环”、“杂环”或“杂环基”可互换使用且是指经取代及未经取代3至7员单环基团、7至11员双环基团及10至15员三环基团，其中这些环中的至少一者具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含有杂原子的环优选具有1个、2个或3个选自O、S及N的杂原子。此含有杂原子的基团的每一环皆可含有1或2个氧或硫原子及/或1至4个氮原子，条件为每一环中杂原子的总数为4或更少，且其他条件为该环含有至少一个碳原子。氮及硫原子可视需要经氧化且氮原子可视需要经季铵化。完成双环及三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和。杂环基团可附接于任一可用氮或碳原子处。术语“杂环”包括“杂芳基”。当化合价允许时，若该另一环为环烷基或杂环，则其另外视情况经＝O(氧代)取代。
例示性单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环及四氢-1,1-二氧代噻吩基及诸如此类。例示性双环杂环基团包括喹啉环基(quinuclidinyl)。其他单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的经取代及未经取代芳族5或6员单环基团、9或10员双环基团及11至14员三环基团，该含有杂原子的环优选具有1个、2个或3个选自O、S及N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每一环皆可含有1或2个氧或硫原子及/或1至4个氮原子，条件为每一环中杂原子的总数为4或更少且每一环具有至少一个碳原子。完成双环及三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和。氮及硫原子可视需要经氧化且氮原子可视需要经季铵化。双环或三环杂芳基必须包括至少一个全芳族环，但另一(些)稠合环或环可为芳族或非芳族。杂芳基可附接于任一环的任一可用氮或碳原子处。当化合价允许时，若该另一环为环烷基或杂环，则其另外视情况经＝O(氧代)取代。
例示性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及诸如此类。
例示性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及诸如此类。
例示性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、啡啶基、呫吨基及诸如此类。
在式(I)化合物中，优选杂芳基包括
及诸如此类，其视情况可在任一可用碳或氮原子处经取代。
除非另有说明，否则当提及经特定命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环(例如，吡咯烷基、哌啶基及吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基及呋喃基)时，该提及意欲视需要包括具有0至3个、优选0至2个选自上文针对芳基、环烷基、杂环及/或杂芳基所列举的取代基的取代基的环。
术语“碳环基”或“碳环”是指饱和或不饱和单环或双环环，其中所有环的所有原子均为碳。因此，该术语包括环烷基及芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，但更通常5或6个环原子。双环碳环具有(例如)经布置为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的7至12个环原子或经布置为二环[5,6]或[6,6]系统的9或10环原子。单环及双环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基及萘基。碳环环可经取代，在该情形下，取代基选自上文针对环烷基及芳基所列举的彼等。
术语“杂原子”应包括氧、硫及氮。
当术语“不饱和”在本文中用于指代环或基团时，该环或基团可为完全不饱和或部分不饱和。
在整个说明书中，业内技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定部分及化合物及可用作药学上可接受的化合物的化合物及/或可用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。
式(I)化合物可以游离形式(未经电离)存在或可形成盐，这些盐亦在本发明的范围内。除非另有说明，否则对发明性化合物的提及应了解为包括对其游离形式及盐的提及。术语“盐”表示与无机及/或有机酸及碱形成的酸性及/或碱性盐。另外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如，当式(I)化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)及酸性部分(例如羧酸)时。医药上可接受(即，无毒生理学上可接受)的盐优选，例如，阳离子不显著促成该盐的毒性或生物活性的可接受的金属盐及胺盐。然而，其他盐可用于(例如)分离或纯化步骤，其可在制备期间使用且因此涵盖于本发明的范围内。举例而言，可藉由使式(I)化合物与一定量(例如，1当量)的酸或碱在诸如其中可盐沉淀物的介质等介质中或在水性介质中反应继而冻干来形成式(I)化合物的盐。
例示性酸添加盐包括乙酸盐(例如彼等与乙酸或三卤基乙酸(例如，三氟乙酸形成者))、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果冻酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如彼等与硫酸形成者)、磺酸盐(例如彼等本文所提及者)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(例如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐及诸如此类。
例示性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐及钾盐；碱土金属盐，例如钙盐及镁盐；钡盐、锌盐及铝盐；与诸如下列有机碱(举例而言，有机胺)的盐：三烷基胺(例如三乙胺)、普罗卡因(procaine)、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、去氢枞胺、N-乙基哌啶、苄基胺、二环己胺或类似药学上可接受的胺；及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸及诸如此类)的盐。可使用诸如以下等试剂使碱性含氮基团四级化：低碳数烷基卤化物(例如，甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基及硬脂酰基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基及苯乙基的溴化物)及其他。优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本文所用片语“医药上可接受”是指彼等在合理药学判断范围内适于与人类及动物组织接触使用且无过度毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相应的化合物、材料、组合物及/或剂型。
本文所用“药学上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中藉由制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括自(例如)无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的习用无毒盐或季铵盐。举例而言，这些习用无毒盐包括彼等衍生自无机酸者，这些无机酸为(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸及硝酸；及自有机酸制得的盐，这些有机酸为(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羟乙磺酸及诸如此类。
本发明的药学上可接受的盐可藉由习用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，可藉由在水或有机溶剂、或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸进行反应来制备这些盐；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质优选。适宜盐的列表可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1990)，其揭示内容以引用方式并入本文中。
本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体，其为呈混合物形式或呈纯净形式或呈实质上纯净形式。立体异构体可包括藉助具有一或多个手性原子而为光学异构体的化合物以及因绕一或多个键旋转受限而为光学异构体的化合物(阻转异构体)。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。尤其包括外消旋形式及具有指定活性的经分离光学异构体。可藉由物理方法(例如，非镜像异构衍生物的分步结晶、分离或结晶)或藉助手性管柱层析的分离来拆分外消旋形式。可自习用方法(例如，与光学活性酸形成盐，随后结晶)自外消旋物获得个别光学异构体。
本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。概括举例而言但不加以限制，氢的同位素包括氘及氚。碳的同位素包括13C及14C。同位素标记的本发明化合物通常可藉由本领域技术人员已知的习用技术来制备，或可藉由与本文中所述方法类似的方法使用适当同位素标记试剂代替原本使用的未标记试剂来制备。
亦涵盖发明性化合物的前药及溶剂合物。术语“前药”为在给药个体时藉由代谢或化学过程经历化学转化产生式(I)化合物及/或其盐及/或溶剂合物的化合物。本发明的范围及精神内的前药为在活体内转化以提供生物活性剂(即，式(I)化合物)的任一化合物。举例而言，含有羧基的化合物可形成生理学可水解的酯，这些酯藉由在本体中自身水解以得到式(I)化合物来用作前药。优选地经口给药这些前药，因为在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解。非经肠给药可用于酯自身具有活性的情形或彼等在血液中发生水解的情形。式(I)化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氢茚基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基-甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯及用于(例如)青霉素及头孢菌素技术中的其他熟知生理学上可水解酯。可藉由业内已知的习用技术来制备这些酯。
前药的各种形式在领域中已众所周知。这些前药衍生物的实例可参见如下：
a)Bundgaard,H.编辑，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人编辑，Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，Krosgaard-Larsen,P.等人，A Textbook of Drug Design and Development，第113页至第191页，Harwood Academic Publishers(1991)；及
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，
其每一者以引用方式并入本文中。
式(I)化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分上且由此分子原子的间的化学键发生重排。应了解，可存在的所有互变异构形式皆包括于本发明内。另外，发明性化合物可具有反式及顺式异构体。
应进一步了解，式(I)化合物的溶剂合物(例如水合物)亦在本发明范围内。溶剂化方法已为业内众所周知。
效用
本发明化合物调节激酶活性，包括调节IRAK-4。本发明化合物可调节的其他类型激酶活性包括(但不限于)Pelle/IRAK家族及其突变体。
因此，式(I)化合物可用于治疗与激酶活性调节且尤其IRAK-4活性的选择性抑制或IRAK及其他Pelle家族激酶的抑制相关的病况。这些病况包括因细胞内信号传导而调节细胞因子含量的TLR/IL-1家族受体相关疾病。此外，式(I)化合物对IRAK-4活性具有有利选择性，优选至少20倍至超过1,000倍以上的选择性。
本文所用术语“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病状态，且包括：(a)预防或延迟哺乳动物的该疾病状态的发生，具体而言，当该哺乳动物易感染该疾病状态但尚未确诊为患有该疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；及/或(c)达成这些症状或该疾病状态的全部或部分减少及/或减轻、改善、减少或治愈该疾病或病症及/或其症状。
鉴于其作为IRAK-4选择性抑制剂的活性，式(I)化合物可用于治疗TLR/IL-1家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺疾病；自身免疫疾病，例如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、牛皮癣；自发炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身性幼年型特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；毁坏性骨病症，例如骨质吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨病症；增生性病症，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成性病症，例如包括实体肿瘤、眼部新生血管及婴儿血管瘤等血管生成性病症；感染性疾病，例如败血症、败血性休克及志贺杆菌病(Shigellosis)；神经退化性疾病，例如阿滋海默氏症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、由创伤性损伤引起的大脑局部缺血或神经退化性疾病；肿瘤性及病毒性疾病，分别例如转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、及HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS。
更特别地，本发明化合物可治疗的特定病况或疾病包括(但不限于)胰脏炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫胃炎、糖尿病、自身免疫溶血性贫血、自身免疫嗜中性球减少症、血小板减少症、异位性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牛皮癣、移植物抗宿主病、内毒素诱发的发炎反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节炎、雷德氏综合征(Reiter’s syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰脏β-细胞疾病；以大量嗜中性球浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎及其他关节炎病况、脑性疟疾、慢性肺发炎疾病、硅肺病、肺类肉瘤病、骨质吸收疾病、同种异体移植排斥、感染导致的发热及肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克及志贺杆菌病；阿滋海默氏症、帕金森氏病、由创伤性损伤引起的大脑局部缺血或神经退化性疾病；血管生成性病症，包括实体肿瘤、眼新生血管及婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤、及疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作性局部缺血(ischemia in stroke heart attacks)、器官缺氧、血管增生、心脏及肾再灌注损伤、血栓症、心肥大、凝血酶诱发的血小板凝集、内毒血症及/或毒性休克征候群，与前列腺素内过氧化酶合成酶-2相关的病况及寻常型天疱疮。优选治疗方法系病况选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、关节黏连性脊椎炎、牛皮癣性关节炎及寻常型天疱疮者。或者，优选治疗方法系病况选自缺血再灌注损伤(包括由中风引起的大脑缺血再灌注损伤及由心肌梗塞引起的大脑缺血再灌注损伤)者。另一优选治疗方法系病况为多发性骨髓瘤者。
另外，本发明激酶抑制剂抑制可诱导促发炎的蛋白(例如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)(亦称为环氧合酶-2(COX-2))、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子)的表现。因此，其他IRAK-4相关病况包括水肿、痛觉缺失、发热及疼痛(例如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛及关节炎疼痛)。发明性化合物亦可用于治疗家畜病毒感染，例如慢病毒感染，包括(但不限于)马传染性贫血病毒；或反转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒及犬免疫缺陷病毒。
当本文使用术语“IRAK-4相关病况”或“IRAK-4相关疾病或病症”时，每一者皆意欲如同详尽地重复一般涵盖所有上文所识别的病况以及任一其他受IRAK-4激酶活性影响的病况。
因此，本发明提供治疗该病况的方法，其包含向有需要的个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其盐。“治疗有效量”意欲包括在单独或组合给药时可有效抑制IRAK-4及/或治疗疾病的本发明化合物的量。
治疗IRAK-4激酶相关病况的方法可包含单独或与彼此及/或可用于治疗该病况的其他适宜治疗剂组合给药式(I)化合物。因此，“治疗有效量”亦意欲包括有效抑制IRAK-4及/或治疗与IRAK-4相关的疾病的所主张化合物的组合的量。
这些其他治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子抑制消炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质素、水杨酸盐、一氧化氮及其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，例如脱氧精瓜素(deoxyspergualin,DSG)；非类固醇消炎药(NSAID)，例如伊布洛芬(ibuprofen)、塞来考昔(celecoxib)及罗非昔布(rofecoxib)；类固醇，例如普赖松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒剂，例如阿巴卡韦(abacavir)；抗增生剂，例如胺甲喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)、)；抗疟疾药，例如羟氯奎宁(hydroxychloroquine)；细胞毒性药物，例如硫唑嘌呤(azathioprine)及环磷酰胺(cyclophosphamide)；TNF-α抑制剂，例如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶TNF受体、及雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或)或其衍生物。
以上其他治疗剂当与本发明化合物组合使用时可以(例如)Physicians’Desk Reference(PDR)中所指示或另外如由本领域技术人员确定的彼等量使用。在本发明方法中，该(等)其他治疗剂可在给药发明性化合物的前、同时或之后给药。本发明亦提供能够治疗IRAK-4激酶相关病况(包括如上文所述TLR及IL-1家族受体介导的疾病)的药物组合物。
发明性组合物可含有如上文所述的其他治疗剂且可藉由(例如)根据诸如彼等医药调配领域熟知的技术使用习用固体或液体媒剂或稀释剂以及适于期望给药模式的类型的医药添加剂(例如，赋形剂、黏合剂、防腐剂、稳定剂矫味剂等)来调配。
因此，本发明进一步包括包含一或多种式(I)化合物及药学上可接受的载剂的组合物。
“药学上可接受的载剂”是指通常为业内所接受的用于将生物活性剂递送至动物(具体而言，哺乳动物)的介质。根据本领域技术人员范围内的诸多因素来调配药学上可接受的载剂。这些因素包括(但不限于)：所调配活性剂的类型及性质；含有活性剂的组合物拟给药的个体；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载剂包括水性及非水性液体介质以及各种固体及半固体剂型。这些载剂除活性剂外亦可包括诸多不同成份及添加剂，这些其他成份出于本领域技术人员所熟知的各种原因包括于调配物中，例如，稳定活性剂、黏合剂等。关于适宜药学上可接受的载剂及载剂选择中所涉及的因素的说明可参见多个容易获得的来源，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版(1985)，其以全文引用方式并入本文中。
式(I)化合物可藉由任何适于所治疗病况的方式给药，此可端视所递送药物的位点特异性治疗或数量的需要而定。对于皮肤相关疾病而言局部给药通常优选，且对于癌病况或癌变前病况而言全身性治疗优选，但亦涵盖其他递送模式。举例而言，这些化合物可经口递送，例如以锭剂、胶囊、颗粒、粉剂或液体调配物(包括糖浆)形式；经局部，例如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏形式；经舌下；经颊；非经肠，例如藉由皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，呈无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，例如藉由吸入喷雾；经局部，例如以乳霜或膏剂形式；经直肠，例如以栓剂形式；或经脂质体。可给药剂量单位含有无毒药学上可接受的媒剂或稀释剂的调配物。这些化合物可以适于立即释放或延迟释放的形式给药。立即释放或延迟释放可使用适宜药物组合物或(尤其在延迟释放的情形下)使用诸如皮下植入物或渗透帮浦等器件来达成。
用于局部给药的例示性组合物包括局部载剂，例如(经聚乙烯凝胶化的矿物油)。
用于经口给药的例示性组合物包括悬浮液，其可含有(例如)用于赋予块体的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为黏度增强剂的甲基纤维素及甜味剂或矫味剂，例如彼等业内已知者；及立即释放锭剂，其可含有(例如)微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁及/或乳糖及/或其他赋形剂、黏合剂、增效剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂，例如彼等业内已知者。发明性化合物亦可使用(例如)经模制、经压缩或冷冻干燥的锭剂藉由舌下及/或颊给药经口递送。例示性组合物可包括速溶稀释剂，例如甘露醇、乳糖、蔗糖、及/或环糊精。在这些调配物中亦可包括高分子量赋形剂，例如纤维素或聚乙二醇(PEG)；有助于黏膜黏附的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)及/或马来酸酐共聚物(例如，)；及控制释放的试剂，例如聚丙烯酸为共聚物(例如，)。亦可添加润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂及稳定剂以便于制作及使用。
用于经鼻气溶胶或吸入给药的例示性组合物包括溶液，其可含有(例如)苄醇或其他适宜防腐剂、用于增强吸收及/或生体可用率的吸收促进剂及/或其他增溶剂或分散剂，例如彼等业内已知者。
用于非经肠给药的例示性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有(例如)适宜无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠溶液或其他适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂，包括合成单甘油酯或二甘油酯及脂肪酸(包括油酸)。
用于直肠给药的例示性组合物包括栓剂，其可含有(例如)在常温下为固体但在直肠腔中液化及/或溶解以释放药物的适宜无刺激赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇。
本发明化合物的治疗有效量可由本领域技术人员确定，且对于哺乳动物而言包括每天约0.05mg/kg至1000mg/kg；1mg/kg至1000mg/kg；1mg/kg至50mg/kg；5mg/kg至250mg/kg；250mg/kg至1000mg/kg体重活性化合物的例示性剂量量，其可以单一剂量或以个别个别分开剂量形式(例如每天1至4次)给药。应了解，对于任一具体个体，特定剂量量及给药频率可能会不同且应端视各种因素而定，包括所用特定化合物的活性、彼化合物的代谢稳定性及作用时间长度、个体的种族、年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食、给药模式及时间、排泄速率、药物组合及具体病况的严重程度。用于治疗的优选个体包括动物，最优选为哺乳动物物种，例如人类，及驯养动物，例如狗、猫、马及诸如此类。因此，当本文使用术语“患者”时，此术语意欲包括所有个体，最优选为受IRAK-4酶含量调介影响的哺乳动物物种。
生物学分析
IRAK4抑制分析
在U形底384孔板中实施分析。最终分析体积为30μL，其为在分析缓冲液(20mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij 35及4mM DTT)中自15μL酶与底物(荧光化肽及ATP)的添加物及测试化合物制备。藉由IRAK4与底物及测试化合物的组合来引发反应。在室温下将反应混合物培育60min并藉由向每一样品中添加45μL 35mM EDTA终止。在Caliper3000(Caliper,Hopkinton,MA)上藉由电泳分离荧光底物与磷酸化产物来分析反应混合物。藉由比较100％抑制的无酶对照反应与0％抑制的仅媒剂反应来计算抑制数据。在这些分析中，试剂的最终浓度为ATP,500μM；FL-IPTSPITTTYFFFKKK肽1.5μM；IRAK4,0.6nM；及DMSO,1.6％。
PBMC TLR2诱导的IL-6分析
自含有抗凝剂EDTA(2.5mM)的人类血液藉由经Ficoll梯度离心分离出末梢血液单核细胞(PBMC)。在37℃下在5％CO2培育箱中将PBMC(250000个细胞/孔)与化合物于分析培养基(具有10％热去活化FCS的RPMI)中一起培育30分钟。在用化合物预处理后，用10μg/ml脂磷壁酸(Invivogen,SanDiego,CA)(TLR2激动剂)刺激细胞5小时。在培育结束时，将板以1800rpm离心10分钟以沉淀细胞。收获上清液并藉由ELISA(BD Biosciences,San Jose,CA)来分析IL-6含量。
下表列示在IRAK4抑制分析及PBMC TLR2诱导的IL-6分析中量测的本发明的以下实例的IRAK4IC50值及细胞IC50或EC50值。如以下实例所例示的本发明化合物显示小于0.06μM的IRAK IC50抑制值。
IRAK4抑制数据
制备方法
本发明化合物可以熟习有机合成技术者熟知的多种方式来制备。可使用下述方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员所了解的这些方法的变化形式来合成本发明化合物。本文所引用所有参考文献的内容以引用方式并入本文中。
在此部分中所述的反应及技术为在适于所用试剂及材料且适用于所实施转变的溶剂中进行。同样，在下述合成方法的说明中，应了解所选择所提出的所有反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间及处理程序的选择)皆为该反应的标准条件，本领域技术人员应易于了解这些条件。熟习有机合成技术者应了解，分子各部分上所存在的官能团必须与所提出的试剂及反应相容。本领域技术人员可容易地了解对与反应条件相容的取代基的这些限制且则必须使用替代方法。有时此需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种具体方法方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。亦应认识到，在计划此领域中的任一合成途径时的另一主要考虑因素为慎重选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应官能团的保护基团。对受训医师阐述许多替代方案的权威性叙述为Greene等人(Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley and Sons(1999))。
可根据反应图1中所概述的方法制备通式(I)的化合物。将酯(1)水解成酸1.1，随后使用标准酰胺键形成条件与胺反应可得到二氯酰胺1.2。藉由与胺反应选择性置换C4氯可得到单氯产物1.3。在催化剂(例如钯)存在下使1.3与适当亲核剂(例如胺)反应可得到通式I的化合物。
反应图1
另一选择为，可修改反应顺序以改变整个合成以在不同制备阶段达成在分子的不同位置处的变化。举例而言，在反应图2中，首先可使氯化物1与胺反应以形成单氯化酯2.1。随后在金属催化剂存在下或在酸存在下经热与另一胺反应，可形成经二取代的中间体2.2。将酯水解成酸2.3，随后实施酰胺键形成，可得到最终类似物2.4。
反应图2
关于取代顺序的另一变化显示于反应图3中。首先，使二氯化物与胺反应可得到化合物3.1。用碱(例如NaOH或KOH)使酯水解可得到酸3.2。与反应图1中的酰胺1.3类似，可在适当溶剂中使用标准酰胺键形成反应条件(例如HOBt、EDC及DIPEA)使此酸与胺反应以形成酰胺3.3。随后在金属催化剂(例如钯)存在下实施芳基胺或杂芳基胺偶合，可得到最终化合物3.4。
反应图3
另一变化涉及合成以不同方式卤化的吡啶核心以在合成的最后阶段达成HNR3R4取代基的变化。可使6-溴-4-氯烟酸与卤化试剂(例如草酰氯)反应，得到酰氯4.1。可进一步在适当溶剂(例如DCM)中在碱(例如DIPEA或TEA)存在下使此酰氯与胺反应，得到酰胺4.2。可在溶剂中在碱(例如Cs2CO3或K2CO3)及金属催化剂(例如Pd)存在下使酰胺4.2与另一胺反应，得到化合物4.3。最后，在升高的温度下在碱存在下可使化合物4.3与胺反应，得到化合物4.4。
反应图4
本领域技术人员亦应注意且显而易见，能够对所纳入R1、R2、R3、R4及R5基团进行合成处置。说明性实例显示于反应图5中。纳入化合物5.1中的丁基酯在适当溶剂(例如DCM)中用酸(例如TFA)处理后可转化成酸5.2。在酰胺键形成试剂存在下使5.2与胺进一步反应可得到化合物(例如5.3)。本领域技术人员将显而易见，可存在除羧酸酯以外的其他官能基以用于后续官能化。举例而言，可将硝基容易地转化成胺且随后官能化，且可将卤素容易地转化成芳基胺或腈。
反应图5
反应图5中关于化学的另一变化概述于反应图6中。可使烷基官能化，如在醇6.1中，则随后经由标准化学处置转变成化合物(例如氟类似物6.2)。随后将该酯转化成酸，然后在剩余氯吡啶处实施酰胺及胺偶合，可得到类似物(例如6.3)。本领域技术人员应显而易见，这些转变不限于所显示实例且可适用于多种化学物质，从而得到期望化合物。
反应图6
另外，可在将R1基团纳入吡啶支架上后经由官能化对其作出改变。举例而言，在反应图7中，经由标准酰胺键形成条件将经适当保护的胺偶合至吡啶酸以形成7.2。可使化合物7.2去保护以展示胺7.3，可使其与多种试剂(酸、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、醛等)反应以形成通式7.4的化合物。
反应图7
类似地，可将经取代氨基酯偶合至吡啶酸核心以提供酯8.1，可将其皂化成酸8.2。随后在酰胺键形成反应条件下与胺反应可形成化合物8.3。
反应图8
R2或R5的取代可经由反应图9中所概述的方法达成。制备适当官能化前体(例如化合物9.1)并使其与多种试剂(例如胺、芳基交叉偶合配偶体及氰化物)反应可形成式9.2化合物。举例而言，可在升高的温度下经由与胺反应将化合物9.3转化成化合物9.4。
反应图9
实例
式(I)化合物及用于制备式(I)化合物的中间体可使用下文实例中所显示的程序及相关程序制备。用于这些实例的方法及条件及于这些实例中制备的实际化合物并非意欲具有限制性，而意欲说明可如何制备式(I)化合物。用于这些实例的起始材料及试剂当并非藉由本文所述程序制备时通常为自市面购得或报告于化学文献中，或可藉由使用化学文献中所述程序来制备。
在给定实例中，片语“干燥并浓缩”通常是指经硫酸钠或硫酸镁干燥存于有机溶剂中的溶液，随后过滤并自滤液去除溶剂(通常在减压下并在适于欲制备的材料的稳定性的温度下)。使用Isco中压层析装置(Teledyne公司)利用预填充硅胶柱用所指示溶剂或溶剂混合物洗脱来实施管柱层析。使用大小适合于定量欲分离的材料的反相管柱(Waters Sunfire C18、Waters XbridgeC18、Axia C18、YMC S5ODS或诸如此类)实施制备型高效液体层析(HPLC)，通常用增加的存于水中的甲醇或乙腈(亦含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)的浓度的梯度以适于管柱大小及欲达成分离的洗脱速率洗脱。使用ChemDraw Ultra，版本9.0.5(CambridgeSoft)来确定化学名称。使用以下缩写：
ACN＝乙腈
盐水＝饱和氯化钠水溶液
DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫
DCM＝二氯甲烷
DEA＝二乙胺
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc＝乙酸乙酯
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物
LCMS＝液相层析-质谱
MeOH＝甲醇
MTBE＝甲基叔丁基醚
NaHCO3(aq)＝饱和碳酸氢钠水溶液
n-BuLi＝正丁基锂
NH4OAc：乙酸铵
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯
rt＝环境室温(通常约20℃至25℃)
TBAF＝四丁基氟化铵
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
HPLC条件：
A：XBridge Phenyl(150×4.6mm)，3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；经15min梯度0-100％B；流速：1.0μl/min。
B：Sunfire C18(150×4.6mm)，3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；经30min梯度0-100％B。
C：Eclipse XDB C18(150×4.6mm)，5微米；溶剂A＝20mM存于水中的NH4OAc；溶剂B＝ACN；经20min梯度0-100％B；流速＝1.0mL/min
D：SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；经2min梯度0-100％B。
E：Sunfire C18(150×4.6mm)，3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；经15min梯度0-100％B。
F：Ascentis Express C18(4.6×50)mm,2.7μm；溶剂A＝5％ACN:95％水:10mM NH4OAc；溶剂B＝95％ACN:5％水:10mM NH4OAc。经4min梯度0-100％B；流速＝4mL/min。管柱温度＝45℃。
G：BEH C18(2.1×50)mm,1.7μm；溶剂A＝5％ACN:95％水:10mMNH4OAc；溶剂B＝95％ACN:5％水:10mM NH4OAc。经4min梯度0-100％B；流速＝1.1mL/min。管柱温度＝45℃。
H：-OJ-H(250×4.6×5.0u),CO2-3.og(70％)，共溶剂-30％(0.5％存于甲醇中的DEA)。
I：Chiral-OD-H(250×4.6)mm，5微米；流动相A：0.2DEA于己烷中(85)；流动相B：乙醇(15)；流速：1.0ml/min。
J：X-Bridge Phenyl(4.6×150mm)3.5u；流动相A：使用稀NH3调节至pH 9.5的10mM NH4HCO3；流动相B：甲醇；流速：1ml/min
K：Sunfire C18(4.6×150)mm，3.5微米；流动相A：0.05％存于水中的TFA:乙腈：95:05；流动相B：乙腈：0.05％存于水中的TFA：95:05；流速：1ml/min；时间B％梯度：经18min 0-100％B。
L：XBridge(150×4.6mm)，3.5微米。SC/749缓冲液：0.05％存于水中的TFA pH 2.5；流动相A：缓冲液:乙腈(95:5)；流动相B：乙腈:缓冲液(95:5)；流速：1.0ml/min；100％B；时间(min)15。
M：Sunfire C18(150×4.6mm)，3.5微米，缓冲液：于水中使用稀氨将pH调节为2.5的0.05％TFA；溶剂A：缓冲液:乙腈(95:5)，溶剂B：乙腈:缓冲液(95:5)，
N：-1A(250×4.6mm)，5微米，CO2-3.og(70％)，共溶剂-30％；流动相A：0.5％存于甲醇中的DEA。
O：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm：流动相A：5:95乙腈:具有0.05％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:具有0.05％TFA的水；经3分钟梯度：0-100％B，然后在100％B下保持达0.75分钟；流速：1.11mL/min。
实例1
6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(((1S,2S)-2,3-二羟基-1-苯基丙基)氨基)-N-甲基烟酰胺
步骤1：4,6-二氯烟酸的合成：在环境温度下搅拌存于乙醇(20mL)及水(10mL)中的4,6-二氯烟酸乙酯。将氢氧化锂添加至反应混合物中并在室温下搅拌4h。在减压下浓缩溶剂，用EtOAc稀释并添加水。收集水层并使用柠檬酸酸化至pH 3至4。在冰浴中使混合物搅拌10min，过滤经沉淀产物并在真空下干燥，提供化合物。
步骤2：4,6-二氯-N-甲基烟酰胺的合成：在0℃下向4,6-二氯烟酸(2)(10g，1当量)于DCM(100mL)中的经搅拌溶液中添加DMF(催化量)。将草酰氯(14mL，3当量)添加至反应混合物中。使反应混合物升温至环境温度并搅拌30min且然后在回流下加热2h。浓缩反应混合物以去除过量草酰氯并再溶解于DCM(50mL)中并冷却至-20℃。将甲基胺逐份添加至反应混合物中并在室温下搅拌3h。用水随后NaHCO3溶液淬灭反应。将各层分离并经硫酸钠水溶液干燥有机层，过滤并浓缩，获得期望化合物6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺。LC/MS：SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；经2min梯度0-100％B(运行时间3min)；保留时间：0.874min；LCMS(ES-API),m/z205(M+H)。
步骤3：((2S,3S)-3-苯基环氧乙烷-2-基)甲醇的合成：将(-)-DIPT(0.524g，0.075当量)溶解于DCM(250mL)中并冷却至-30℃。相继添加分子筛(1.6g)、异丙氧化钛(IV)(0.437mL，0.05当量)及过氧化叔丁基醇(存于癸烷中的TBHP)(5.78mL，2当量)。使混合物搅拌1h。将存于DCM(10mL)中的(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇(4g，1当量)添加至反应混合物中并在-30℃下搅拌3h。用8mL10％NaOH水溶液随后盐水溶液淬灭反应。使反应混合物升温至10℃并在10℃下搅拌10min。将硫酸钠水溶液(2g)及(2g)添加至反应混合物中并再搅拌50min。然后藉助垫过滤反应混合物。用醚洗涤残余物并浓缩滤液。藉由快速管柱层析使用乙酸乙酯:石油醚作为洗脱液来纯化粗制产物，得到((2S,3S)-3-苯基环氧乙烷-2-基)甲醇。1H NMR：400MHz，CDCl3：δ1.19-1.29(m,1H),4.33(t,J＝4.80Hz,2H),6.34-6.41(m,1H),6.61-6.65(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.30-7.38(m,4H)。
步骤4：(2R,3R)-3-氨基-3-苯基丙烷-1,2-二醇的合成：向((2S,3S)-3-苯基环氧乙烷-2-基)甲醇(0.5g，1当量)于2-丙醇(5mL)中的溶液中添加NH4OH水溶液(10mL)。在84℃下将反应混合物加热12h。浓缩反应混合物并使粗制物质与甲苯(3×30mL)共沸，得到(2R,3R)-3-氨基-3-苯基丙烷-1,2-二醇。该化合物未经纯化即进行下一步骤。
步骤5：在110℃下将4,6-二氯-N-甲基烟酰胺(410mg,2mmol)、(2S,3S)-3-氨基-3-苯基丙烷-1,2-二醇(502mg,3mmol)及DIPEA(419μL,2.4mmol)于DMA(2mL)中的混合物搅拌6h。使容器冷却至室温并使反应混合物分离于乙酸乙酯与pH 4溶液的间。用pH 4溶液(2x)洗涤有机部分并用乙酸乙酯(2x)萃取合并的水性部分。用10％氯化锂溶液及盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到6-氯-4-((1S,2S)-2,3-二羟基-1-苯基丙基氨基)-N-甲基烟酰胺，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.23(1H,s),7.40-7.47(2H,m),7.33-7.40(2H,m),7.26-7.33(1H,m),6.46(1H,s),4.72(1H,d,J＝4.18Hz),3.89-4.14(1H,m),3.44(2H,d,J＝5.72Hz),2.92(3H,s)。
步骤6：将存于具有NMP(500μL)的1打兰小瓶中的6-氯-4-((1S,2S)-2,3-二羟基-1-苯基丙基氨基)-N-甲基烟酰胺(20mg,0.060mmol)、CuI(5.67mg,0.030mmol)、Cs2CO3(116mg,0.357mmol)及6-氨基烟碱甲腈(21.3mg,0.18mmol)的混合物用氩气吹扫5分钟并添加XANTPHOS(6.89mg,0.012mmol)及双(二亚苄基基丙酮)钯(7mg,0.012mmol)，然后将氩气装填至小瓶中。在140℃下将容器加热3小时，此后LCMS指示反应完成。将内含物稀释于甲醇中并经由制备型HPLC分离出期望物质(2.1mg，产率8％)。LCMS：M+H＝419.2；室温HPLC 5.65min，条件A；1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.36(d,J＝7.21Hz,2H),7.24-7.32(m,2H),7.11-7.24(m,1H),6.96(d,J＝8.60Hz,1H),6.07(s,1H),4.73-4.85(m,1H),3.81-4.07(m,1H),3.26-3.43(m,2H),2.85(s,3H)。
实例2
6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺
步骤1：6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸乙基酯的合成：向4,6-二氯烟酸乙酯(1g，1当量)于DMA(5mL)中的溶液中添加DIPEA(3.97mL，5当量)及丙-2-胺(0.5g，2当量)。在50℃下将混合物加热12h。在减压下浓缩反应混合物以去除过量溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水随后盐水洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制产物。藉由快速层析藉助硅胶(EtOAC:石油醚作为洗脱液)来纯化产物，得到6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸乙基酯(0.4g，产率36％)。LC/MS：Acquity BEH C182.1×50mm，1.8微米；溶剂A＝0.1％存于水中的TFA；溶剂B＝0.1％存于ACN中的TFA；经2min梯度0-100％B；保留时间：0.90min；LCMS(ES-API),m/z 243.7(M+H)。
步骤2：向6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸乙基酯(7g,28.8mmol)于EtOH(70mL)中的溶液中添加水(30mL)及LiOH(2.1g,87mmol)。将混合物搅拌3h，浓缩并用1.5N HCl酸化。收集所得固体并干燥，得到呈白色固体形式的6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(5.3g，产率85％)。LCMS：M+H＝215.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(br s,1H),8.51(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),2.50(m,1H),1.20(s,3H),1.18(s,3H)。
步骤3：向6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(2.9g,13.51mmol)于DMF中的经搅拌溶液中依次添加(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(1.637g,13.51mmol)、HATU(6.16g,16.21mmol)、DIPEA(9.44mL,54.0mmol)并继续搅拌18h。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水(3x)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，在真空中浓缩，提供粗制化合物，经由管柱层析(10-40％乙酸乙酯/石油醚)将其纯化，得到呈灰白色固体形式的(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(2.8g，产率65％)。LCMS：318.1(M+H)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(t,J＝7.6Hz,1H),8.44(br d,J＝10.4Hz,1H),8.38(s,1H),6.71(s,1H),4.24(m,1H),3.64(m 2H),3.42(m,1H),1.16(m,12H)。
步骤4：将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(150mg,0.472mmol)连同存于戴奥辛(dioxin)(5mL)及水(1mL)中的XANTPHOS(137mg,0.236mmol)、6-氨基烟碱甲腈(56.2mg,0.472mmol)及Na2CO3(150mg,1.416mmol)一起放入密封管中。使反应混合物脱气并添加Pd2(dba)3(216mg,0.236mmol)。将反应混合物加热至110℃，保持18h。用乙酸乙酯稀释反应混合物并使的与乙酸乙酯一起通过小硅藻土塞。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥并在真空中浓缩。使用10％存于氯仿中的甲醇使用combiflash(24g管柱)来纯化粗制物，随后藉由制备型HPLC来实施最终纯化，得到(R)-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(42mg，产率21％)。LCMS：318.1(M+H)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.66(s,1H),8.54(t,J＝6.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.39(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.83(s,1H),4.26-4.44(m,1H),3.57-3.75(m,2H),3.40(M,1H),1.23(s,3H),1.22(s,3H),1.17(s,3H),1.16(s,3H)。
下表中的实例是以与实例1及实例2类似的方式制备，视需要在合成顺序中取代替代胺。
表1
6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)烟酰胺(3)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(乙基氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(4)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)-N-(反式-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺(5)；6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((1R,4R)-4-(环丙基氨基甲酰基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(6)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-(反式-4-(((1S,2R)-2-氟环丙基)氨基甲酰基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(7)；N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(8)；N-(反式-4-乙酰氨基环己基)-6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(9)；6-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(环丁基氨基)-N-(反式-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺(10)；N-((1R,4R)-4-乙酰氨基环己基)-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(11)。
实例12
6-((3-氯-5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺
将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(25mg,0.08mmol)吸收于二恶烷(2.5mL)中并向其中添加6-氨基-5-氯烟碱甲腈(24.16mg,0.16mmol)以及xantphos(23mg,0.039mmol)、Na2CO3(25mg,0.24mmol)及水(0.5mL)。使反应混合物脱气10min，然后添加Pd(Ph3P)4(45.5mg,0.039mmol)并进一步脱气5min。然后在100℃下将反应混合物加热20分钟，然后在140℃下加热20分钟。经由制备型HPLC来纯化，得到(R)-6-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(2mg，产率5％)。LCMS：435.2(M+H)：1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δ8.76(s,1H),8.55(s,1H),8.28(s,1H),8.02(s,1H),4.45(ddd,J＝10,50Hz,1H),3.87(m,2H),3.44(m,1H),1.33(s,3H),1.32(s,3H),1.29(s,6H)。
下表中的实例是以与实例12类似的方式制备，视需要在合成顺序中取代替代胺。
表2
6-((3-氯-5-氰基-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酰胺(13)；6-((3-氯-5-氰基-2-吡啶基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(14)；N-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(15)；6-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)-N-((1R,4R)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺(16)；6-((5-氰基-3-氟-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(17)；6-((5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)-N-((1R,4R)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺(18)；N-(反式-4-乙酰氨基环己基)-6-((5-氰基-3-氟-2-吡啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(19)。
实例20
N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(4-嘧啶基氨基)烟酰胺
根据针对实例2所阐述的一般程序来制备实例20。室温HPLC 9.54min，条件A。LCMS 377.3(M+H)。
实例21
4-(环丙基氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-嘧啶基氨基)烟酰胺
根据针对实例2所阐述的一般程序来制备实例21。室温HPLC 4.32min，条件E。LCMS 375.2(M+H)。
实例22
6-((5-氰基-2-嘧啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺
步骤1：6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸乙基酯的合成：向4,6-二氯烟酸乙酯(10g,45mmol)于DMA(40mL)中的溶液中添加丙-2-胺(5.3g,91mmol)及DIPEA(31.7mL,182mmol)。在室温下将反应混合物搅拌48h。用MTBE稀释反应物质并用水(3x)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗制产物。藉由快速层析藉助硅胶(10％EtOAc:石油醚作为洗脱液)来纯化产物，得到6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸乙基酯(8.3g，产率75％)作为结晶固体。LCMSm/z 243.7(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.20(s,3H),1.19(s,3H)。
步骤2：根据实例2步骤2中的程序来合成6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸乙基酯(7g,28.8mmol)。
步骤3：根据实例2步骤3中的程序来合成6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(2.9g,13.51mmol)。
步骤4：在100mL圆底烧瓶中，将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(10g,31.5mmol)及2-氨基嘧啶-5-甲腈(4.54g,37.8mmol)吸收于DMA(125mL)中并藉由将氮气鼓吹通过悬浮液来吹扫悬浮液。相继一次性添加Pd2(dba)3(0.360g,0.393mmol)、Xantphos(0.455g,0.787mmol)及K2CO3(8.70g,62.9mmol)每一者，同时继续吹扫方法。添加后，再继续吹扫5min，然后自溶液去除针状物(将反应保持在氮气气氛下)并将反应烧瓶直接浸渍于经预加热至135℃的油浴中达1小时。将反应烧瓶自加热浴移除并使反应混合物冷却至室温。在真空中去除溶剂并经由管柱层析(100％EtOAc、然后10％MeOH/CH2Cl2)来纯化所得固体。然后将含有产物的流份与另两个反应运行流(10g及5g规模)合并并在丙酮中回流2h。将浆液冷却，过滤并用丙酮冲洗，在干燥后得到呈白色固体形式的纯产物(18.5g，产率58％)。LCMS m/z 402(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.99(s,2H),8.57(br s,1H),8.53-8.40(m,2H),8.46(s,1H),4.81(s,1H),4.36(m,1H),3.84-3.59(m,2H),3.46-3.25(m,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),1.21-1.11(m,6H)。
6-((5-氰基-2-嘧啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺盐酸盐的制备：向6-((5-氰基-2-嘧啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(100mg,0.249mmol)于丙酮(3mL)中的悬浮液添加HCl(1.2当量，4N存于二恶烷中)。在搅拌数分钟后，固体进入溶液中且盐开始沉淀。再继续搅拌20分钟并滤出固体，收集并在高真空下干燥，得到呈白色固体形式的6-((5-氰基-2-嘧啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺盐酸盐(90mg，产率82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(br s,1H),9.22-9.04(m,4H),8.48(s,1H),6.97(s,1H),4.34(m,1H),4.00-3.99(m,1H),3.81-3.61(m,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H),1.16(dd,J＝5.9,1.3Hz,6H)。
6-((5-氰基-2-嘧啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺的磷酸酯前药
步骤1：向(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(10g,83mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(23.01mL,165mmol)且随后逐滴添加BOC2O(21.08mL,91mmol)。在室温下将反应搅拌2h。将反应分配于水(100mL)与DCM(100mL)的间，并用水(2×50mL)、1.5N HCl溶液(2×25mL)及盐水(25mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，提供呈浓稠无色油状物形式的(R)-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)胺甲酸叔丁基酯(16.2g，产率89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.93(t,J＝5.27Hz,1H),4.68-4.73(m,1H),4.06-4.24(m,1H),3.35-3.43(m,1H),2.99-3.12(m,1H),1.37-1.42(m,9H),1.08-1.12(m,6H)。
步骤2：在室温下向(R)-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)胺甲酸叔丁基酯(1.9g,8.59mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加二苄基二异丙基亚磷酰胺(4.33mL,12.88mmol)，随后添加1H-四唑(1.203g,17.17mmol)。将所得混合物搅拌1h。将反应冷却至0℃并添加H2O2(1.422mL,17.17mmol)并在室温下使反应搅拌1h。用DCM(50mL)稀释反应并用饱和焦亚硫酸钠溶液(30mL)、盐水(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，浓缩并在硅胶上用10％存于DCM中的EA洗脱来纯化，提供呈无色油状物形式的(R)-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-2-氟-3-甲基丁基)胺甲酸叔丁基酯(2.5g，产率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.33-7.42(m,9H),7.08(t,J＝5.52Hz,1H),4.99-5.04(m,4H),4.35-4.52(m,1H),3.35-3.44(m,1H),3.05-3.15(m,1H),1.35-1.51(m,15H)；LCMS；(M+H)482.0
步骤3：在0℃下向(R)-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-2-氟-3-甲基丁基)胺甲酸叔丁基酯(1.6g,3.32mmol)于DCM(3mL)中的经搅拌溶液中添加HCl(15mL,60.0mmol，4M存于二恶烷中)并在0℃下搅拌30min。在真空中浓缩反应并将残余物溶解于DCM中。添加氨水溶液并将各层分离并经Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到呈无色油状物形式的(R)-磷酸4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-基酯二苄基酯(1.2g,3.15mmol，产率95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.21-7.43(m,11H),4.94-5.04(m,4H),4.44-4.65(m,1H),3.57-3.74(m,2H),3.44-3.54(m,1H),2.66-3.04(m,2H),1.39-1.52(m,6H)；LCMS(M+H)382.2
步骤4：向6-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酸(220mg,0.738mmol)及(R)-磷酸4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-基酯二苄基酯(366mg,0.959mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.386mL,2.213mmol)及HATU(561mg,1.475mmol)。在室温下将反应物搅拌过夜。添加水(6mL)并将所得固体搅拌5min，然后过滤。用己烷(10mL)及醚(15mL)洗涤固体且然后干燥。该物质未经进一步纯化即直接用于下一步骤。粗重：190mg，产率30％。LCMS(M+H)661.8。
步骤5：向(R)-磷酸二苄基酯(4-(6-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟碱酰氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-基)酯(120mg,0.181mmol)于1,2-二氯乙烷(4mL)中的溶液中添加TFA(2.79mL,36.3mmol)于10mL DCE中的溶液并在35℃下将所得混合物搅拌5小时。在35℃及真空下浓缩反应，然后与甲苯(两次)及CHCl3(两次)共蒸馏并藉由制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的(R)-二氢磷酸4-(6-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟碱酰氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-基酯(30mg，产率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,3H),8.54-8.58(m,2H),7.56(s,1H),4.50-4.66(m,1H),3.51-3.72(m,5H),1.45(s,3H),1.37(s,3H),1.24(d,J＝6.02Hz,6H)；LCMS(M+H)482.2
实例23
4-(环丙基氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((4-(3-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基)氨基)烟酰胺
步骤1：2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮的合成：在70℃下将1-(吡啶-3-基)乙酮(4.2g，1当量)于33％存于CH3COOH中的HBr(37mL)中的溶液加热5min。在70℃下将存于45％HBr(5mL,34.7mmol)中的Br2(1.8mL，1.1当量)逐滴添加至反应混合物中并搅拌3h。将反应混合物逐渐冷却至室温，同时产物沉淀。过滤产物并使用MeOH-己烷(1:1)进行重结晶，获得2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮(5.6g，产率81％)。LC/MS：Star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；经1.5min梯度0-100％B(运行时间3.2min)；保留时间：1.13min；LCMS(ES-API),m/z 202(M+H)。
步骤2：4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成：向2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮(2g，1当量)于乙醇(18.46mL)中的溶液中添加硫脲(0.543g，0.7当量)。将反应混合物加热至回流，保持2h。2h完成后，将反应混合物冷却至4℃。在冷却时，产物以二氢溴酸盐形式沉淀出来。过滤所获得物质并干燥。将4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺二氢溴酸盐溶解于温水(11mL)中并搅拌5min，向其中添加氢氧化铵水溶液(17mL)并搅拌。期望产物缓慢地沉淀出来(黄色固体)，将其过滤并在真空下干燥，得到4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺(2g，产率56％)。LCMS m/z178.01(M+H)；1H NMR 400MHz，CD3OD：δ8.96(d,J＝0.80Hz,1H),8.44(dd,J＝1.60,4.80Hz,1H),8.19-8.22(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.05(s,1H)。
步骤3：根据针对实例2所阐述的一般程序来制备实例23。室温HPLC8.32min，条件C。LCMS 457.2(M+H)。
实例24
6-((2-(环丙基氨基)-4-嘧啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺
步骤1：向2-氯嘧啶-4-胺(0.5g,3.9mmol)于NMP(5mL)中的溶液中添加环丙胺(1.1g,19.3mmol)并将混合物密封并在150℃下加热30min。浓缩混合物并分配于EA与水的间。将各层分离并经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。经由管柱层析(5％MeOH/CHCl3)来纯化残余物，得到呈浅黄色油状物形式的N2-环丙基嘧啶-2,4-二胺(0.14g，产率23％)。LCMS：151.2(M+H)。
步骤2：根据针对实例2概述的程序，使N2-环丙基嘧啶-2,4-二胺与(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺反应，得到实例24。LCMS m/z 432.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(br s,1H),6.54(d,J＝5.6Hz,1H),4.52(m,1H),3.83(m,2H),3.44(m,1H),2.78(m,1H),1.29(m,12H),0.83(m,2H),0.59(m,2H)。
下表中的实例是以与实例24类似的方式制备，视需要在合成顺序中取代替代胺。
表3
N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-((2-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-4-嘧啶基)氨基)烟酰胺(25)；N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((2-(3-氟-1-吡咯烷基)-4-嘧啶基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺。
实例27
6-((5-氰基-6-((3S)-3-羟基-1-吡咯烷基)-2-吡啶基)氨基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺
步骤1：将6-氨基-2-氯烟碱甲腈(0.100g,0.651mmol)放入密封管中并溶解于二恶烷(3mL)及NMP(0.2mL)中。向其中添加(R)-吡咯烷-3-醇(0.057g,0.651mmol)及NMP(0.2mL)并在150℃下将该装配加热18h。自反应混合物蒸发掉溶剂并将粗制物溶解于水中并藉由添加NaHCO3使其呈碱性并用DCM(3x 15mL)萃取。干燥合并的有机层并蒸发，得到产物(80mg，产率42％)，将其直接用于下一反应。LCMS 205.2(M+H)。
步骤2：根据针对实例2所概述的程序，使(R)-6-氨基-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟碱甲腈与(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺反应，得到实例27。LCMS m/z 486.2(M+H)；室温HPLC 6.80min，条件E。
2-(二苄基氨基)-3-羟基丙酸甲基酯的合成：向K2CO3(34.8g，2当量)于DMF(280mL)中的溶液中添加L-丝氨酸甲基酯盐酸盐(1当量)、碘化钾(10.8g，0.5当量)及苄基溴(38mL，2.5当量)。在室温下将混合物搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物以去除过量DMF且然后用EtOAc稀释。用盐水及水洗涤有机层。分离出有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由管柱层析藉助硅胶(EtOAC:石油醚作为洗脱液)来纯化粗制物质，得到2-(二苄基氨基)-3-羟基丙酸甲基酯。1H NMR：400MHz,DMSO-d6：δ2.49(s,1H),3.58-3.59(m,1H),3.67-3.70(m,2H),3.73-3.75(m,2H),3.77-3.80(m,3H),3.90-3.94(m,2H),7.24-7.38(m,10H)。
(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲基酯的合成：在N2气氛下向2-(二苄基氨基)-3-羟基丙酸甲基酯(15g，1当量)于THF(95mL)中的冰冷溶液中逐滴添加DAST(13.1mL，1.23当量)并在室温下将反应混合物搅拌14h。在0℃下用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并萃取至乙酸乙酯中(2次)。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由快速管柱层析使用硅胶及EtOAc:石油醚来纯化粗制产物，得到(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲基酯。1H NMR：400MHz，CDCl3：δ2.93-3.11(m,2H),3.51-3.55(m,2H),3.70(s,3H),3.82-3.85(m,2H),4.98-5.13(m,1H),7.22-7.34(m,10H)。
(S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-醇的合成：在N2气氛下向LiBH4(34.5mL，1.4当量)于THF(300mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加存于THF(150mL)中的(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲基酯(15g，1当量)。在室温下将反应混合物搅拌16h。在0℃下用氯化铵饱和溶液淬灭反应混合物并萃取至乙酸乙酯中(2次)。将有机层收集在一起，经硫酸钠水溶液干燥，过滤并浓缩。藉由快速管柱层析使用硅胶及EtOAc:石油醚来纯化粗制产物，得到(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-醇。
(R)-3-氨基-2-氟丙-1-醇的合成：向(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-醇(2g，1当量)于乙醇(50mL)中的经脱气溶液中添加10％Pd/C(0.2当量)及Pd(OH)2(0.2当量)，并在高压釜中在60℃及10Kg(140psi)压力下将反应混合物氢化14h。藉助过滤反应混合物并浓缩滤液，得到(R)-3-氨基-2-氟丙-1-醇。
(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸乙基酯的合成：根据针对(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲基酯的合成所阐述的方法来制备。
(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇的合成：在0℃及N2气氛下向(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸乙基酯(15g，1当量)于THF(150mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(3M存于二乙基醚中)(15mL，2.5当量)。使反应混合物缓慢地达到室温并搅拌1h。在0℃下用饱和水溶液氯化铵淬灭反应混合物并萃取至乙酸乙酯中(2次)。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由快速管柱层析使用硅胶及EtOAc:石油醚来纯化粗制产物，得到(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇。1H NMR：400MHz,DMSO-d6：δ0.92-0.92(m,3H),0.98-0.98(m,3H),2.53-2.94(m,2H),3.51-3.81(m,4H),4.34-4.46(m,1H),4.80(s,1H),7.22-7.40(m,10H)。
(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇的合成：使用针对(R)-3-氨基-2-氟丙-1-醇的合成所概述的程序使(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇去保护。
(S)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇的合成：(S)-4-(二苄基氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇是以与(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇相同的方式自D-丝氨酸甲基酯开始制备。
(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸的合成：向(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸乙基酯(5.5g，1当量)于EtOH(30mL)中的溶液中添加溶解于水(30mL)中的LiOH(5当量)。在室温下将反应混合物搅拌12h。浓缩反应混合物并将所获得残余物溶解于最少量的水中并用6N HCl中和，得到白色固体。滤出沉淀物并在真空下干燥，得到(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸。LC/MS：Acquity BEHC182.1×50mm，1.8微米；溶剂A＝0.1％存于水中的TFA；溶剂B＝0.1％存于ACN中的TFA；经2min梯度0-100％B；保留时间：0.64min；LCMS(ES-API),m/z 288.8(M+H)。
(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺的合成：向(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸(1.4g，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟基胺.HCl(0.7g，1.5当量)、EDC.HCl(1.8g，2当量)及DIPEA(4.5mL，5当量)，随后添加HOBT(0.65g，1当量)。在室温下搅拌反应混合物。在减压下浓缩反应混合物以去除过量DMF并用乙酸乙酯稀释所获得残余物并用盐水溶液随后水洗涤。收集有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由快速层析藉助硅胶及EtOAC:石油醚作为洗脱液来纯化粗制物质，得到(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。LC/MS：Acquity BEH C182.1×50mm，1.8微米；溶剂A＝0.1％存于水中的TFA；溶剂B＝0.1％存于ACN中的TFA；经2min梯度0-100％B；保留时间：0.71min；LCMS(ES-API),m/z 331.8(M+H)。
(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟丁-2-酮的合成：将(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(0.9g，1当量)于THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。将甲基溴化镁(3当量，3M存于二乙基醚中)添加至反应混合物中。在完成添加后，将反应混合物升温至室温并搅拌1h。使用饱和氯化铵溶液来淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。收集有机层并经硫酸钠水溶液干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟丁-2-酮。LC/MS：Acquity BEH C182.1×50mm，1.8微米；溶剂A＝0.1％存于水中的TFA；溶剂B＝0.1％存于ACN中的TFA；经2min梯度0-100％B；保留时间：0.73min；LCMS(ES-API),m/z 286.8(M+H)。
(R)-1-(二苄基氨基)-2-氟-4-甲基戊-3-酮及(R)-1-环丙基-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-酮的合成：使用针对(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟丁-2-酮的合成所阐述的方法分别使用异丙基格氏试剂(Grignard reagent)或环丙基格氏试剂来制备这些化合物。
(R)-4-(二苄基氨基)-1,1,1,3-四氟-2-甲基丁-2-醇的合成：向(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟丁-2-酮(1.2g，1当量)于THF(15mL)中的溶液中添加CF3TMS(3g，5当量)并搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃并将TBAF(1M于中THF,21mL，5当量)逐滴添加至反应混合物中。在室温下使反应混合物搅拌16h并用2M HCl淬灭。将产物萃取至MTBE中，并收集有机层并经硫酸钠水溶液干燥，过滤并浓缩。藉由快速层析藉助硅胶及EtOAC:石油醚作为洗脱液来纯化粗制物质，得到呈非镜像异构体混合物形式的标题化合物(R)-4-(二苄基氨基)-1,1,1,3-四氟-2-甲基丁-2-醇。LC/MS：Acquity BEH C182.1×50mm，1.8微米；溶剂A＝0.1％存于水中的TFA；溶剂B＝0.1％存于ACN中的TFA；经2min梯度0-100％B；保留时间：0.77min；LCMS(ES-API),m/z356.8(M+H)。
(2R)-1-(二苄基氨基)-2-氟-4-甲基戊-3-醇的合成：在0℃下向存于THF:MeOH(2:1)(10mL)中的(R)-1-(二苄基氨基)-2-氟-4-甲基戊-3-酮(0.9g，1当量)逐份添加NaBH4(0.2g，2当量)并使其搅拌1h。在环境温度下用饱和NH4Cl溶液淬灭反应并在减压下浓缩以去除过量溶剂。用乙酸乙酯稀释所获得残余物并用水洗涤。收集有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用二乙基醚洗涤所获得材料并在真空下干燥，得到呈非镜像异构体混合物形式的(2R)-1-(二苄基氨基)-2-氟-4-甲基戊-3-醇。LC/MS：Acquity BEH C182.1×50mm，1.8微米；溶剂A＝0.1％存于水中的TFA；溶剂B＝0.1％存于ACN中的TFA；经2min梯度0-100％B；保留时间：0.76min；LCMS(ES-API),m/z316.8(M+H)。
(2R)-1-环丙基-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-醇及(3R)-4-(二苄基氨基)-3-氟丁-2-醇的合成：使用针对(2R)-1-(二苄基氨基)-2-氟-4-甲基戊-3-醇的合成所阐述的方法自(R)-1-环丙基-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-酮及(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟丁-2-酮开始制备这些化合物。
(3R)-2-环丙基-4-(二苄基氨基)-1,1,1,3-四氟丁-2-醇的合成：使用针对化合物编号(R)-4-(二苄基氨基)-1,1,1,3-四氟-2-甲基丁-2-醇的合成所阐述的方法自(R)-1-环丙基-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-酮开始制备此化合物。
(3R)-4-氨基-1,1,1,3-四氟-2-甲基丁-2-醇、(2R)-1-氨基-2-氟-4-甲基戊-3-醇、(2R)-3-氨基-1-环丙基-2-氟丙-1-醇、(3R)-4-氨基-3-氟丁-2-醇、(3R)-4-氨基-2-环丙基-1,1,1,3-四氟丁-2-醇的合成：使用针对(R)-3-氨基-2-氟丙-1-醇的合成所阐述的苄基去保护方法来制备这些化合物。
(3R)-4-氨基-1,1,1,3-四氟-2-甲基丁-2-醇：LC/MS：ELSD方法。保留时间：1.804min；LCMS(ES-API),m/z 175.6(M-H)。
步骤1：6-氯-4-(环戊基氨基)烟酸甲基酯：使用针对6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸乙基酯的合成所阐述的方法自4,6-二氯烟酸甲基酯开始来制备该化合物。
步骤1：在氮气气氛下将2,2,6,6-四甲基哌啶(23.5g,160mmol)于(THF250mL)中的溶液冷却至-78℃。逐滴添加丁基锂(9.7g,151mmol)且然后在0℃下使其搅拌45min。然后将LTMP溶液冷却至-78℃并用2-溴-4-氟-3-(三甲基硅基)吡啶(20g,76mmol)于THF(50mL)中的溶液逐滴处理。在-78℃下将反应混合物搅拌3.5h且然后在氮气气氛下用干冰淬灭。用5％H2SO4溶液酸化反应混合物并将水层用EtOAc萃取2次。干燥(Na2SO4)经分离有机层并浓缩，得到呈褐色油状物形式的粗制产物(6-氯-4-氟-5-(三甲基硅基)烟酸(18.7g，产率80％)。将此粗制产物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),0.59(s,9H)。
步骤2：向6-氯-4-溴-5-(三甲基硅基)烟酸(4g,13mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加K2CO3(4g,29mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应混合物缓慢地添加至冰中，然后用10％H2SO4酸化。将水层用EtOAc(50mL)萃取2次。干燥(Na2SO4)经分离有机层并浓缩，得到粗制产物6-氯-4-溴烟酸(2.3g，产率75％)。LCMS m/z 233.9(M)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.05(br s,1H),8.77(s,1H),8.06(s,1H)。
步骤3：将6-溴-4-氯烟酸(5g,21.15mmol)于DCM(75mL)中的悬浮液冷却至0℃。添加草酰氯(3.70ml,42.3mmol)并在50℃下将反应混合物加热1h。将反应混合物冷却至室温并藉由蒸馏去除过量草酰氯及DCM，获得呈褐色油状物形式的酰氯，其直接用于下一步骤。
步骤4：在0℃下向存于DCM(25mL)中的(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(2.82g,23.26mmol)中添加TEA(8.84mL,63.4mmol)。将上文制备的酰氯溶解于DCM(75mL)中并在0℃下逐滴添加至该胺溶液中。将反应混合物搅拌30min并使其升温至室温，保持30min。用DCM(150mL)稀释反应混合物并用水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到呈褐色油状物形式的(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(2.7g,7.95mmol，产率37.6％)。经由管柱层析(石油醚:EA，15-20％)来纯化残余物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J＝5.6Hz,1H),8.47(s,1H),7.91(s,1H),4.84(s,1H),4.31(ddd,J＝49.6,8.4,2.0Hz,1H),3.77(ddd,J＝38.4,14.8,6.0Hz,1H),3.69(m,1H),1.17(s,sH),1.15(s,3H)。
向4,6-二氯烟酸乙酯(50g,227mmol)于DMA(500mL)中的溶液中添加DIPEA(39.7mL,227mmol)及环丙胺(17.6mL,250mmol)。然后在90℃下将混合物加热5h。将反应混合物淬灭于碎冰中并搅拌。搅拌所得浆液并过滤，得到粗制产物(42g，产率91％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 241.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.09(s,1H),7.03(s,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),2.61(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(m,2H),0.58(m,2H)。
向6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸乙基酯(2g,8.31mmol)于EtOH(14mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(1.02g,25mmol)及水(6mL,8.31mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。在真空中去除溶剂并用1.5N HCl将pH调节至3至4。滤出所得固体并干燥，得到呈白色固体形式的6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸(1.5g，产率82％)。LCMS m/z 213.2(M+H)+。
向6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸(0.30g,1.4mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(0.644g,1.7mmol)、DIPEA(0.74mL,4.23mmol)及(1R,4R)-4-氨基-1-甲基环己醇(0.219g,1.693mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。自反应混合物蒸发掉DMF并用水及EtOAc分配残余物。用冷水洗涤有机层(3次)。经Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩，得到粗制化合物，然后藉由快速管柱层析(10％MeOH/DCM)将其纯化，得到6-氯-4-(环丙基氨基)-N-(4-羟基-4-甲基环己基)烟酰胺(310mg，产率63％)。LCMS m/z 324.2(M+H)+。
步骤4：向6-氯-4-(环丙基氨基)-N-(4-羟基-4-甲基环己基)烟酰胺(0.100g,0.309mmol)于二恶烷(10mL)中的溶液中添加苯并[d]噻唑-6-胺(0.056g,0.37mmol)、xantphos(0.071g,0.124mmol)及碳酸钠(0.131g,1.24mmol)。将溶液用N2吹扫10min。添加叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.113g,0.124mmol)并再将混合物用N2吹扫10min。在110℃下将反应混合物加热18h。将混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。藉助过滤混合物并浓缩得到残余物经由制备型HPLC将其纯化，得到6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(4-羟基-4-甲基环己基)烟酰胺(7mg，产率5％)。
步骤1：4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-6-氯烟酸乙基酯的合成：根据针对实例5步骤1的合成概述的相同方法使用4,6-二氯烟酸乙酯及4-氨基苯甲酸叔丁基酯。LC/MS：Star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mm NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mmNH4COOAc；经1.5min梯度0-100％B(运行时间3.2min)；保留时间：2.525min；LCMS(ES-API),m/z 377.0(M+H)。
步骤1：6-氯-4-(3-羟基环己基氨基)烟酸乙基酯的合成：根据针对实例5步骤1的合成概述的相同方法使用4，6-二氯烟酸乙酯及(3S)-3-氨基环己醇。LC/MS：SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；经2min梯度0-100％B(运行时间3min)；保留时间：1.65min；LCMS(ES-API),m/z 299.0(M+H)。
步骤2：6-氯-4-((1S)-3-羟基环己基氨基)烟酸的合成：根据针对实例5步骤3的合成所阐述的相同方法使用6-氯-4-(3-羟基环己基氨基)烟酸酯。LC/MS：SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；经2min梯度0-100％B(运行时间3min)；保留时间：1.095min；LCMS(ES-API),m/z 271.0(M+H)。
步骤3：6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1S)-3-羟基环己基氨基)烟酰胺的合成：根据针对实例5步骤4的合成所阐述的方法使用(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇及6-氯-4-((1S)-3-羟基环己基氨基)烟酸。
步骤1：6-氯-4-((1S)-3-氟环己基氨基)烟酸乙基酯的合成：将6-氯-4-((3-羟基环己基)氨基)烟酸乙基酯(0.3g，1当量)于DCM(10mL)中的溶液冷却至-78℃并搅拌5min。将Xtal-氟-E(1.2当量)添加至反应混合物中。在完成添加后，将反应混合物搅拌5min。在-78℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物并用DCM萃取(2次)。将有机层收集在一起，经硫酸钠水溶液干燥并浓缩。经由管柱层析(EtOAc:石油醚)来纯化所获得粗制物质，得到6-氯-4-((1S)-3-氟环己基氨基)烟酸乙基酯。LC/MS：SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；经2min梯度0-100％B(运行时间3min)；保留时间：1.981min；LCMS(ES-API),m/z 301(M+H)。
步骤2：6-氯-4-((1S)-3-氟环己基氨基)烟酸的合成：根据针对实例5步骤3的合成所阐述的相同方法使用6-氯-4-((1S)-3-氟环己基氨基)烟酸酯。LC/MS：SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；经2min梯度0-100％B(运行时间3min)；保留时间：1.393min；LCMS(ES-API),m/z 273.0(M+H)。
步骤3：6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1S)-3-氟环己基氨基)烟酰胺的合成：根据针对实例5步骤4的合成所阐述的方法使用(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇及6-氯-4-((1S)-3-氟环己基氨基)烟酸。
步骤1：6-氯-4-((1R,2R)-2-羟基环戊基氨基)烟酸乙基酯)的合成：根据针对实例5步骤1的合成概述的相同方法使用4,6-二氯烟酸乙酯及(1R,2R)-2-氨基环戊醇。LC/MS：Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；经1.5min梯度0-100％B；保留时间：1.786min；LCMS(ES-API),m/z 285.2(M+H)。
步骤2：向存于THF(10mL)、MeOH(4mL)及水(2mL)中的6-氯-4-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)烟酸乙基酯(1.3g,4.57mmol)中添加LiOH(0.328g,13.7mmol)并在室温下搅拌18h。蒸发掉有机层并用1.5N HCl将粗制混合物的pH调节至6以沉淀粗制酸。滤出固体并在真空下干燥，得到6-氯-4-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)烟酸(0.95mg，产率81％)。LCMS(ES-API),m/z 257.4(M+H)。
步骤3：向存于DMF(10mL)中的6-氯-4-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)烟酸(900mg,3.51mmol)与(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(425mg,3.51mmol)的溶液中添加HATU(1333mg,3.51mmol)及DIPEA(0.612mL,3.51mmol)。在室温下使反应混合物搅拌18h。在真空下去除DMF并用水稀释粗制物质并用乙酸乙酯萃取。用NaHCO3洗涤乙基乙酸酯层，然后干燥并浓缩，得到1.4g粗制物质，藉由管柱层析(CHCl3:MeOH:9.5/0.5)将其纯化，提供产物。LCMS m/z 360.5(M+H)。
6-氯-4-((1R)-2-氟环戊基氨基)烟酸乙基酯的合成：将6-氯-4-(((2S)-2-羟基环戊基)氨基)烟酸乙基酯(1.0g，1当量)于DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加DAST(0.7mL，1.5当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。再次将反应混合物冷却至0℃并用10％NaHCO3溶液淬灭。将产物于DCM中萃取。用DCM洗涤水层(2次)。合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由快速管柱层析使用硅胶及EtOAc:石油醚来纯化粗制产物，获得期望产物。LC/MS：Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；经1.5min梯度0-100％B；保留时间：2.013min；LCMS(ES-API),m/z 287.2(M+H)。
(R)-6-氯-4-(2-氧代环戊基氨基)烟酸乙基酯的合成：向6-氯-4-(((2S)-2-羟基环戊基)氨基)烟酸乙基酯(0.5g，1当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)(2.98g，4当量)并在室温下将反应混合物搅拌10min。浓缩反应混合物并将残余物溶解于乙酸乙酯中并藉助垫过滤。浓缩滤液。藉由快速管柱层析使用硅胶及EtOAc:石油醚来纯化粗制产物，获得期望产物。LC/MS：Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；经1.5min梯度0-100％B；保留时间：1.863min；LCMS(ES-API),m/z 283.2(M+H)。
(R)-6-氯-4-(2,2-二氟环戊基氨基)烟酸乙基酯的合成：将存于DCM(10mL)中的6-氯-4-((2-氧代环戊基)氨基)烟酸乙基酯(0.57g，1当量)冷却至0℃。将DAST(0.67mL，2.5当量)逐滴添加至反应混合物中并使其在室温下过夜。用DCM稀释反应混合物，在0℃下用10％NaHCO3淬灭。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由快速管柱层析使用硅胶及EtOAc:石油醚来纯化粗制产物，获得期望产物。LC/MS：Star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；经1.5min梯度0-100％B(3.2min运行时间)；保留时间：2.017min；LCMS(ES-API),m/z 305(M+H)。
步骤1：在0℃下6-氯-4-(3-甲酰基环丁基氨基)烟酸乙基酯的合成：向6-氯-4-((3-(羟基甲基)环丁基)氨基)烟酸乙基酯(0.6g，1当量)于DCM(35mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(3.57g，4当量)并在室温下将反应混合物搅拌30min。浓缩反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，藉助床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。收集滤液并用10％NaHCO3溶液洗涤。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由快速层析使用EtOAc:石油醚作为洗脱液来纯化粗制物质，得到6-氯-4-(3-甲酰基环丁基氨基)烟酸乙基酯。LC/MS：Star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；经1.5min梯度0-100％B(运行时间3.2min)；保留时间：1.54min；LCMS(ES-API),m/z 281.2(M-H)。
步骤2：6-氯-4-(3-(二氟甲基)环丁基氨基)烟酸乙基酯的合成：将6-氯-4-((3-甲酰基环丁基)氨基)烟酸乙基酯(0.11g,0.389mmol)于DCM(5mL)中的溶液冷却至-10℃。将DAST(0.103mL,0.78mmol)逐滴添加至反应混合物中并在室温下搅拌5h。在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物。将产物萃取至DCM中并收集有机萃取物，经硫酸钠水溶液干燥，过滤并浓缩。藉由快速层析使用EtOAc:石油醚作为洗脱液来纯化粗制物质，得到6-氯-4-(3-(二氟甲基)环丁基氨基)烟酸乙基酯。LC/MS：StarRP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；经1.5min梯度0-100％B(运行时间3.2min)；保留时间：1.975min；LCMS(ES-API),m/z 305.0(M+H)。
步骤1：6-氯-4-((1S)-3-羟基环戊基氨基)烟酸乙基酯的合成：根据实例5中所概述的标准程序自3-氨基环戊醇及4,6-二氯烟酸乙酯制备此中间体。LC/MS：Acquity BEH C182.1×50mm，1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA于水中；溶剂B＝0.1％TFA于ACN中；经2min梯度0-100％B；保留时间：0.70min；LCMS(ES-API),m/z 285.1(M+H)。
步骤2：6-氯-4-((1S)-3-氟环戊基氨基)烟酸乙基酯的合成：根据针对6-氯-4-((1R)-2-氟环戊基氨基)烟酸乙基酯的制备所概述的方法自6-氯-4-(3-羟基环戊基氨基)烟酸乙基酯与DAST的反应制备此中间体。LC/MS：XBridgePhe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；经1.5min梯度0-100％B(运行时间3.2min)；保留时间：1.165min；LCMS(ES-API),m/z 287.0(M+H)。
3-(二苄基氨基)环丁烷甲酸乙基酯的合成：将3-氧代环丁烷甲酸乙基酯(5.0g，1当量)溶解于10％乙酸水溶液(25mL)与THF(25mL)的混合物中。相继添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.9g，2当量)及二苄基胺(6.94g，1当量)。反应混合物在室温搅拌14h。然后浓缩反应混合物以去除过量溶剂，残余物溶解于DCM中，用水、随后10％NaHCO3水溶液及盐水溶液洗。收集有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由快速层析使用硅胶及EtOAc:石油醚作为洗脱液纯化粗制产物，获得所需产物。1H NMR 400MHz，CD3OD：δ1.22-1.26(m,3H),2.03-2.12(m,2H),2.19-2.26(m,2H),2.69-2.71(m,1H),3.11-3.15(m,1H),3.51(d,J＝2.40Hz,4H),4.11(q,J＝7.20Hz,2H),7.22-7.34(m,10H)。
3-氨基环丁烷甲酸乙基酯的合成：用N2使溶解于乙醇(48mL)、水(3mL)及乙酸(0.2mL)的混合物中的3-(二苄基氨基)环丁烷甲酸乙基酯(1.0g，1当量)脱气。在惰性条件下向反应混合物中添加10％Pd/C(0.5g，1.1当量)。在高压釜中在42psi及室温下将反应混合物氢化18h。藉助过滤反应混合物并浓缩，获得3-氨基环丁烷甲酸乙基酯。1H NMR 400MHz，CD3OD：δ1.29-1.30(m,3H),2.23-2.29(m,2H),2.56-2.63(m,2H),2.96-3.01(m,1H),3.63-3.67(m,1H),4.16(q,J＝7.20Hz,2H)。
(3-(二苄基氨基)环丁基)甲醇的合成：将3-(二苄基氨基)环丁烷甲酸乙基酯(4.0g，1当量)于THF(50mL)中的溶液冷却至-10℃。将硼氢化锂(0.404g，1.5当量)逐份添加至反应混合物中。在完成添加后，使反应混合物升温至室温并搅拌18h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，冷却至0℃并使用饱和NH4Cl溶液淬灭。收集有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由快速层析使用硅胶及EtOAc:石油醚作为洗脱液来纯化粗制产物，获得所需产物(3-(二苄基氨基)环丁基)甲醇。LC/MS：Star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；经1.5min梯度0-100％B(运行时间3.2min)；保留时间：1.955min；LCMS(ES-API),m/z 282.2(M+H)。
(3-氨基环丁基)甲醇的合成：使用针对3-氨基环丁烷甲酸乙基酯的制备所阐述的还原程序自(3-(二苄基氨基)环丁基)甲醇获得(3-氨基环丁基)甲醇。1H NMR 400MHz，CD3OD：δ3.61-3.66(m,1H),3.55(d,J＝5.20Hz,2H),3.33-3.34(m,2H),2.40-2.47(m,2H),2.22-2.38(m,2H),1.92-1.98(m,3H)。
2-(3-(二苄基氨基)环丁基)丙-2-醇的合成：将3-(二苄基氨基)环丁烷甲酸乙基酯(1.5g,4.6mmol)溶解于THF(30mL)中并冷却至-50℃。逐滴添加甲基溴化镁(1.6mL,13.9mmol)并在室温下将混合物搅拌20h。TLC指示部分转化。再次将反应混合物冷却至-15℃并再添加3当量甲基溴化镁(1.603mL,13.91mmol)并在室温下将反应混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl溶液淬灭。用乙基乙酸酯萃取水层(3次)并经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，获得液体作为粗制产物。藉由管柱层析(EA/石油醚15％)来纯化粗制产物，获得呈无色液体形式的2-(3-(二苄基氨基)环丁基)丙-2-醇(1.4g，产率88％)。LC/MS：Star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；经1.5min梯度0-100％B(运行时间3.2min)；保留时间：2.201min；LCMS(ES-API),m/z 310.2(M+H)。
2-(3-氨基环丁基)丙-2-醇的合成：将2-(3-(二苄基氨基)环丁基)丙-2-醇(1.6g,5.17mmol)溶解于乙醇(45mL)中并添加10％Pd-C(0.8g,7.52mmol)、AcOH(4.8mL)及水(0.32mL)。然后在高压釜中在3kg psi下将反应混合物氢化18h。藉助过滤反应混合物，用MeOH洗涤并浓缩，获得无色液体作为产物(0.63g，产率94％)。LCMS m/z 130.1(M+H)；1H NMR 400MHz，CD3OD：δ3.53-3.57(m,1H),2.29-2.35(m,2H),2.13-2.20(m,1H),2.02-2.07(m,2H),1.12-1.18(m,6H)。
3-迭氮基环戊酮的合成：在0℃下向环戊-2-烯酮(10g，1当量)于DCM(100mL)及AcOH(35mL，5当量)中的溶液中添加迭氮基三甲基硅烷(81mL，5当量)，随后添加TEA(3.4mL，0.2当量)。在室温下使反应混合物搅拌过夜。在完成起始材料的消耗后，藉由添加水来淬灭反应。将产物萃取至DCM中(2次)并收集有机层，经硫酸钠水溶液干燥，过滤并浓缩，得到粗制3-迭氮基环戊酮。GCMS:125(M)：保留时间：4.445min。
3-氧代环戊基胺甲酸叔丁基酯的合成：向3-迭氮基环戊酮(10g，1当量)于EtOAc(80mL)中的溶液中添加Boc2O(22.3mL，1.2当量)。用N2使溶液脱气，随后添加Pd/C(0.850g，0.1当量)。在环境温度及H2气氛(14psi)下将反应混合物搅拌过夜。藉助过滤反应混合物并用乙酸乙酯充分地洗涤床。浓缩滤液。用乙醚:己烷:1:1研磨残余物，过滤并干燥，得到(3-氧代环戊基)胺甲酸叔丁基酯。LC/MS：Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；经1.5min梯度0-100％B；保留时间：1.6min；LCMS(ES-API),m/z 200.9(M+H)。
3-羟基环戊基胺甲酸叔丁基酯的合成：在0℃下向(3-氧代环戊基)胺甲酸叔丁基酯(2.0g，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.760g，2当量)。在室温下将反应混合物搅拌1h。在减压下去除甲醇，并用饱和NH4Cl淬灭残余物并用EtOAc萃取(2次)。用水及盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。藉由管柱层析使用硅胶及EtOAc:石油醚作为洗脱液来纯化所获得粗制物质，得到3-羟基环戊基胺甲酸叔丁基酯。LC/MS：Ascentis ExpressC18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；经1.5min梯度0-100％B；保留时间：1.6min；LCMS(ES-API),m/z 201.9(M+H)。
3-氨基环戊醇)的合成：将(3-羟基环戊基)胺甲酸叔丁基酯(1.6g，1当量)于DCM(2mL)中的溶液冷却至0℃。随后，将存于二恶烷(6mL)中的4M HCl添加至反应混合物中并搅拌1h。在真空下去除二恶烷，得到3-氨基环戊醇盐酸盐。1H NMR 400MHz,DMSO-d6：δ8.02-8.19(m,1H),4.12-4.23(m,2H),3.43-3.58(m,1H),2.04-2.10(m,1H),1.88-1.94(m,2H),1.66-1.75(m,2H),1.49-1.60(m,1H)。
3-羟基-3-甲基环戊基胺甲酸叔丁基酯的合成：将(3-氧代环戊基)胺甲酸叔丁基酯(0.25g，1当量)于THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。添加甲基溴化镁(3M存于THF中)(0.449g，3当量)并在室温下搅拌4h。在完成4h后，在0℃下使用饱和NH4Cl溶液(20mL)来淬灭反应混合物并在室温下搅拌10min。将产物萃取至乙酸乙酯中(2次)并经硫酸钠水溶液干燥合并的有机层并浓缩。藉由快速管柱层析使用硅胶及EtOAc:石油醚来纯化粗制产物，得到(3-羟基-3-甲基环戊基)胺甲酸叔丁基酯。1H NMR：400MHz,DMSO-d6：δ7.19(bs,1H),4.42(s,1H),3.72-3.85(m,1H),2.08-2.16(m,2H),1.77-1.99(m,2H),1.50-1.66(m,2H),1.33-1.45(m,9H),1.16-1.21(m,3H)。
3-氨基-1-甲基环戊醇的合成：在0℃下用甲醇盐酸盐(10mL)处理(3-羟基-3-甲基环戊基)胺甲酸叔丁基酯(0.12g)于DCM(10mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌4h。在完成起始材料的消耗后，浓缩反应混合物。将所获得材料与MeOH共沸(2次)并在减压下浓缩，提供3-氨基-1-甲基环戊醇。
2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)亚环戊基)乙酸乙基酯的合成：在0℃下向NaH(72.3mg，1.2当量)于THF(10mL)中的经搅拌悬浮液中添加存于THF(5mL)中的膦酰乙酸三乙酯(0.55mL，1.1当量)并使其搅拌30min。在0℃下将存于THF(5mL)中的(3-氧代环戊基)胺甲酸叔丁基酯(500mg，1当量)添加至反应混合物中。使反应混合物缓慢地升温至室温并搅拌12h。然后浓缩反应混合物并用EtOAc稀释残余物并用盐水溶液及水洗涤。分离出有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。藉由管柱层析藉助硅胶及EtOAC:石油醚作为洗脱液来纯化粗制物质，得到2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)亚环戊基)乙酸乙基酯。GCMS：269(M)；保留时间：9.051min。
2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基)乙酸乙基酯的合成：用N2使2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)亚环戊基)乙酸乙基酯(500mg，1当量)于MeOH(15mL)中的溶液脱气，随后添加PdOH2(261mg，1当量)。在环境温度及H2气氛下使反应混合物搅拌12h。藉助过滤反应混合物。浓缩所获得滤液，得到2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基)乙酸乙基酯。1H NMR：400MHz，CDCl3：δ4.12(q,J＝6.80Hz,2H),3.66(s,1H),2.25-2.41(m,4H),1.85-1.99(m,3H),1.72-1.78(m,1H),1.61-1.65(m,1H),1.44(s,9H),1.22(t,J＝4.40Hz,3H)。
3-(2-羟基乙基)环戊基胺甲酸叔丁基酯的合成：向2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基)乙酸乙基酯(400mg，1当量)于THF中的冰冷溶液中添加LAH(112mg，2当量)并在0℃下将反应混合物搅拌1h。在1h完成后，用饱和硫酸钠溶液淬灭反应并过滤悬浮液。浓缩滤液，提供3-(2-羟基乙基)环戊基胺甲酸叔丁基酯。1H NMR：400MHz，CDCl3：δ3.64-3.61.89-1.99(m,2H),5(m,2H),2.24-2.31(m,1H),2.01-2.10(m,1H),1.60-1.67(m,3H),1.54-1.59(m,1H),1.41(s,9H),1.45-1.32(m,3H)。
2-(3-氨基环戊基)乙醇的合成：在0℃下用存于二恶烷中的4M HCl处理3-(2-羟基乙基)环戊基胺甲酸叔丁基酯。将反应混合物搅拌1h，然后浓缩至干燥，提供2-(3-氨基环戊基)乙醇。
步骤1.向mCPBA(0.460g,1.867mmol)于DCE中的回流溶液添加存于DCE中的((反式)-4-氨基环己基)胺甲酸叔丁基酯(0.1g,0.467mmol)。将混合物回流3小时。藉由添加EtOAc来处理反应，用1N NaOH(3x)及盐水(1x)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层并在真空中去除溶剂，得到0.0654g呈黄色黏稠油状物形式的((反式)-4-硝基环己基)胺甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.51(br.s.,1H),2.42-2.31(m,2H),2.24-2.15(m,2H),2.04-1.91(m,2H),1.47(s,9H),1.33-1.19(m,4H)。
将((反式)-4-硝基环己基)胺甲酸叔丁基酯(0.0654g,0.268mmol)溶解于DCM(1mL)中并向此溶液中添加HCl(0.669mL,2.68mmol)。在室温下将内含物搅拌过夜。TLC在100％EtOAc中显示仅存在基线产物。在真空中去除溶剂并自二氯甲烷(3x)再蒸发残余物以去除痕量HCl。获得0.059mg呈灰白色固体形式的反式-4-硝基环己胺,HCl。
实例28
步骤1：在25℃下将6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(96106-020-01)(150mg,0.699mmol)、PyBOP(364mg,0.699mmol)及Hunig碱(0.366mL,2.1mmol)混合于DMF(3mL)中并搅拌，然后添加(R)-(4-氨基丁-2-基)胺甲酸叔丁基酯(132mg,0.699mmol)。将反应搅拌2h，然后添加乙酸乙酯并用10％LiCl冲洗3次。经硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到呈白色固体形式的(R)-(4-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟碱酰氨基)丁-2-基)胺甲酸叔丁基酯(250mg，产率84％)。LCMS 385.20(M+H)+。
步骤2：在25℃下将(R)-(4-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟碱酰氨基)丁-2-基)胺甲酸叔丁基酯(250mg,0.650mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中并搅拌，然后添加存于二恶烷中的4N HCl(1.624mL,6.50mmol)。3小时后，藉助LCMS得知反应基本上完成。处理需要使反应自二氯甲烷浓缩5倍，获得呈白色玻璃状的(R)-N-(3-氨基丁基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺2HCl(230mg,0.611mmol，产率94％)。LCMS 285.1(M+H)+。
步骤3：在25℃下将(R)-N-(3-氨基丁基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺,2HCl(115mg,0.321mmol)、PYBOP((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(V)(167mg,0.321mmol)、Hunig碱(0.168mL,0.964mmol)及乙酸(19.31mg,0.321mmol)混合于DMF(1mL)中并搅拌。1小时后，LCMS指示反应近乎完成。添加乙酸乙酯并用10％LiCl冲洗3次以去除DMF。经硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到呈灰白色固体形式的(R)-N-(3-乙酰氨基丁基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺(75mg,0.207mmol，产率64.2％)。LCMS327.20(M+H)+。
步骤4：在微波管中，在室温下将(R)-N-(3-乙酰氨基丁基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺(20mg,0.061mmol)、6-氨基-5-氯烟碱甲腈(18.80mg,0.122mmol)、Pd2dba3(11.21mg,0.012mmol)、Xantphos(14.16mg,0.024mmol)及Cs2CO3(59.8mg,0.184mmol)混合于DMA(1mL)中。用N2吹扫反应容器，然后密封并在150℃下加热总计40分钟。过滤反应，并在高真空下浓缩滤液并经由制备型HPLC来纯化残余物，得到(R)-N-(3-乙酰氨基丁基)-6-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺,2TFA(6mg，产率13％)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.14(s,1H),4.05-3.94(m,1H),3.83(dt,J＝12.9,6.4Hz,1H),3.65-3.55(m,1H),3.18(ddd,J＝14.1,8.7,5.9Hz,1H),2.01(s,3H),1.87-1.76(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.42-1.35(m,6H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)；LCMS 444.2(M+H)+。
实例29
步骤1：在25℃下将(R)-N-(3-氨基丁基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺,2HCl(96106-084-01)(115mg,0.321mmol)及Hunig碱(0.056mL,0.321mmol)混合于THF(2mL)中并搅拌，然后添加2-异氰氧基丙烷(27.4mg,0.321mmol)。将反应搅拌30min，然后浓缩并经由管柱层析来纯化，得到呈白色固体形式的(R)-6-氯-4-(异丙基氨基)-N-(3-(3-异丙基脲基)丁基)烟酰胺(75mg,0.201mmol，产率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝5.4Hz,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.32(s,1H),6.68(s,1H),5.58(t,J＝8.0Hz,2H),3.81-3.71(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.18(s,1H),3.17-3.05(m,1H),1.55(dt,J＝13.8,7.1Hz,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H),1.07-0.98(m,9H)；LCMS 370.3(M+H)+。
步骤2：在微波管中，在室温下将(R)-6-氯-4-(异丙基氨基)-N-(3-(3-异丙基脲基)丁基)烟酰胺(20mg,0.054mmol)、6-氨基-5-氟烟碱甲腈(14.83mg,0.108mmol)、Pd2dba3(9.90mg,10.81μmol)、Xantphos(12.51mg,0.022mmol)及Cs2CO3(52.9mg,0.162mmol)混合于DMA(1mL)中。用N2吹扫反应容器，然后密封并在150℃下加热总计40分钟。过滤反应，并在高真空下浓缩滤液并经由制备型HPLC来纯化残余物，得到(R)-6-((5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)-N-(3-(3-异丙基脲基)丁基)烟酰胺(11.6mg，产率43％)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.73(dd,J＝10.7,1.2Hz,2H),7.61(s,1H),3.90-3.74(m,3H),3.66-3.59(m,1H),3.13(ddd,J＝13.9,8.4,5.9Hz,1H),1.80-1.70(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.34(dd,J＝6.4,2.0Hz,6H),1.19-1.10(m,9H)；LCMS 471.2(M+H)+。
在25℃及氮气下搅拌2-(3-氨基-4-氯-1H-吡唑-1-基)乙酸(500mg,2.85mmol)于CH2Cl2(3mL)及MeOH(1mL)中的溶液。反应物为部分溶液。逐滴添加存于己烷中的2.0M TMS-重氮甲烷(1.566mL,3.13mmol)。注意：在添加期间观察到气体逸出。在完成添加后，反应物为琥珀色溶液。将反应搅拌1h，然后浓缩，得到油状黄褐色固体2-(3-氨基-4-氯-1H-吡唑-1-基)乙酸甲基酯(422mg,2.114mmol，产率74.2％)作为固化产物。LCMS 189.90(M+H)+。
实例30
步骤1：在25℃下向6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(0.554g,2.58mmol)、BOP(1.142g,2.58mmol)及TEA(1.080mL,7.75mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加(1R,4R)-4-氨基环己烷甲酸甲基酯,HCl(0.5g,2.58mmol)。将反应搅拌过夜，然后添加乙酸乙酯并用10％LiCl冲洗3次以去除DMF。经硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到呈灰白色固体形式的(1R,4R)-4-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟碱酰氨基)环己烷甲酸甲基酯(820mg，产率85％)。LCMS 354.10(M+H)+。
步骤2：在25℃下将(1R,4R)-4-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟碱酰氨基)环己烷甲酸甲基酯(820mg,2.317mmol)溶解于MeOH(10mL)中并搅拌，然后添加1.0N NaOH(4.63mL,4.63mmol)。将反应搅拌2h，然后浓缩以去除MeOH。用1N HCl将水溶液pH调节至4并搅拌。滤出所得固体，用水随后己烷冲洗。在高真空下干燥固体，得到(1r,4r)-4-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟碱酰氨基)环己烷甲酸(680mg，产率82％)。LCMS 340.10(M+H)+。
步骤3：在25℃下将(1r,4r)-4-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟碱酰氨基)环己烷甲酸(200mg,0.589mmol)、BOP(260mg,0.589mmol)及TEA(0.246mL,1.766mmol)混合于DMF(5mL)中并搅拌，然后添加存于THF中的2.0M乙胺(0.441mL,0.883mmol)。将反应搅拌过夜，用EA稀释并用10％LiCl冲洗2次以去除DMF。经硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到6-氯-N-((1R,4R)-4-(乙基氨基甲酰基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(200mg，产率83％)。LCMS367.20(M+H)+。
步骤4：在微波小瓶中，在室温下将6-氯-N-((1R,4R)-4-(乙基氨基甲酰基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(25mg,0.068mmol)、6-氨基-5-氟烟碱甲腈(9.34mg,0.068mmol)、BrettPhos预催化剂(2.72mg,3.41μmol)及K2CO3(18.83mg,0.136mmol)混合于6:1 t-BuOH/DMA(2mL)中。将氮气鼓吹通过混合物达5分钟且然后在145℃下将反应加热15分钟。冷却反应，过滤并浓缩滤液。经由制备型HPLC来纯化产物，得到6-((5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N-((1R,4R)-4-(乙基氨基甲酰基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺,2TFA(6.6mg，产率13％)。1H NMR；LCMS 468.2(M+H)+。
实例31
步骤1：将1-甲基-1H-吡唑(1.012mL,12.18mmol)于THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃并添加n-BuLi(4.87mL,12.18mmol)。在室温下使混合物搅拌1小时。此后，添加(4-氧代环己基)胺甲酸叔丁基酯(1.299g,6.09mmol)于THF(10mL)中的溶液并在室温下将混合物搅拌过夜。藉由下列来处理反应：用水淬灭，蒸发掉THF，添加EtOAc并用水(2x)洗涤产物。干燥(硫酸钠)有机层并在真空中去除溶剂，得到1.061g黏稠黄色油状物，经由管柱层析将其纯化，得到顺式异构体与反式异构体的混合物(0.85g，产率46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.40-7.33(m,1H),6.24-6.00(m,1H),5.31(s,1H),4.48(br.s.,1H),4.12-4.00(m,3H),2.23-1.80(m,6H),1.73-1.59(m,2H),1.50-1.43(m,9H)。注意，存在比率为3:1(表示反式/顺式产物的比率)的两组乙烯基峰。
步骤2：将(4-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基)胺甲酸叔丁基酯(0.85g,2.88mmol)溶解于DCM(20mL)中并向此溶液中添加HCl(4N存于二恶烷中)(7.19mL,28.8mmol)。在室温下搅拌内含物。反应看似沉淀且因此添加少量MeOH以帮助使产物更可溶。蒸发反应并自二氯甲烷(3x)蒸发残余物以去除痕量HCl。在室内真空下干燥由此获得的固体，得到0.75g浅黄色固体，其未经进一步纯化即使用：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.14(m,3H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.14(d,J＝2.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.08-2.95(m,1H),2.08-1.96(m,2H),1.82(br.s.,5H)。
步骤3：在室温下将4-氨基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇、HCl(200mg,0.863mmol)、6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(185mg,0.863mmol)、Hunig碱(0.754mL,4.32mmol)及PyBOP(898mg,1.726mmol)混合于DMF(3mL)中并搅拌。用1N NaOH淬灭反应并添加EtOAc。将各层分离并用1N NaOH(2x)、盐水(1x)冲洗有机层，干燥(硫酸钠)并在真空中去除溶剂，得到1.25g褐色油状固体。经由管柱层析来纯化残余物，得到245mg(产率69％)比率为4:1至5:1的反式异构体与顺式异构体的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝7.7Hz,1H),8.42-8.25(m,2H),7.33-7.19(m,1H),6.74-6.61(m,1H),6.25-6.02(m,1H),5.22-5.08(m,1H),4.01-3.91(m,3H),3.88-3.69(m,2H),2.11-1.60(m,7H),1.20(d,J＝6.6Hz,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,5H),1.09-1.09(m,1H)。
步骤4：在25℃及氮气下搅拌6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酸(50mg,0.168mmol)、BOP(82mg,0.185mmol)及TEA(0.047mL,0.336mmol)于DMF(2mL)中的溶液。数分钟后，添加4-氨基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇。HCl(39.0mg,0.168mmol)。该混合物为浅琥珀色溶液。将反应搅拌1h并直接经由制备型HPLC来纯化粗制物质，得到6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(14.4mg，产率17％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.40(d,J＝7.3Hz,1H),8.20(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.09(d,J＝1.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.78(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),3.60(dq,J＝13.0,6.4Hz,1H),2.03(d,J＝11.6Hz,2H),1.92-1.79(m,2H),1.76-1.61(m,4H),1.21(d,J＝6.1Hz,7H)。；LCMS 475.2(M+H)+。
实例32
步骤1：在0℃下向((1s,4s)-4-羟基环己基)胺甲酸叔丁基酯(1.00g,4.64mmol)及三乙胺(3.24mL,23.22mmol)于CH2Cl2(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.543ml,6.97mmol)。在0℃下将混合物搅拌15min且，然后用水稀释。将各层分离并用饱和碳酸氢钠(1x)、随后盐水(1x)冲洗有机层。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，提供呈浅琥珀色固体形式的(1S,4S)-甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯(3.20g，产率89％)。LCMS(TFA)238.0(M+H-叔丁基)+。
步骤2：在室温下向(1S,4S)-甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯(3.20g,10.91mmol)于DMF(40mL)中的经搅拌溶液中添加硫代乙酸钾(1.869g,16.36mmol)。在80℃下在防护罩下将反应加热7小时，然后在室温下加热48小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用10％LiCl(2x)、饱和氯化铵(1x)、饱和碳酸氢钠(1x)及盐水(2x)冲洗。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，提供黑色油状物作为粗制产物。经由管柱层析来纯化，提供S-硫代乙酸((1R,4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)酯(820mg，产率27.5％)。LCMS(TFA)218.0(M+H-叔丁基)+。
步骤3：在室温下向S-硫代乙酸((1R,4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)酯(820mg,3.00mmol)于MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中添加甲醇钠(648mg,12.00mmol)，随后添加碘甲烷(0.281mL,4.50mmol)。然后用塞子封住烧瓶并搅拌16小时。用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用饱和氯化铵(1x)、饱和碳酸氢钠(1x)及盐水(1x)冲洗合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，提供琥珀色固体((1R,4R)-4-(甲硫基)环己基)胺甲酸叔丁基酯(650mg，产率79％)。LCMS(TFA)190.0(M+H)+。
步骤4：在室温下向((1R,4R)-4-(甲硫基)环己基)胺甲酸叔丁基酯(650mg,2.65mmol)于二恶烷(5mL)及甲醇(1mL)中的经搅拌溶液中添加存于二恶烷中的4N HCl(3.31mL,13.24mmol)。20小时后，自二氯甲烷(5x)浓缩反应，提供黄褐色固体(1R,4R)-4-(甲硫基)环己胺,HCl(490mg，产率92％)作为产物。
步骤5：在25℃下向6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(236mg,1.101mmol)、BOP(487mg,1.101mmol)及TEA(0.307mL,2.201mmol)于DMF(0.5mL)中的经搅拌溶液中添加(1r,4r)-4-(甲硫基)环己胺,HCl(200mg,1.101mmol)。2小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用10％LiCl(2x)、饱和碳酸氢钠(1x)且最后10％LiCl(1x)冲洗。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，提供琥珀色油状物((1R,4R)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)胺甲酸叔丁基酯(320mg，产率77％)作为产物。LCMS 342.2(M+H)+。
步骤6：将6-氯-4-(异丙基氨基)-N-((1R,4R)-4-(甲硫基)环己基)烟酰胺(100mg,0.292mmol)、6-氨基-5-氟烟碱甲腈(48.1mg,0.351mmol)、K2CO3(29.4mg,0.213mmol)及6:1t-BuOH/DMA(2mL)的混合物混合于含有磁力搅拌棒的5mL微波小瓶中并藉由鼓吹氮气脱气5分钟。用BrettPhos预催化剂(23.36mg,0.029mmol)处理混合物并再脱气5分钟。将小瓶密封并在微波中在145℃下将反应加热40分钟并搅拌。过滤反应，经由制备型HPLC来纯化，得到产物(16.8mg，产率12％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝7.3Hz,1H),8.69(d,J＝7.3Hz,1H),8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.45-8.37(m,2H),7.95(s,1H),7.04(s,1H),3.71(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),2.57-2.52(m,1H),2.09-1.98(m,5H),1.90(d,J＝12.2Hz,2H),1.44-1.20(m,11H)。LCMS 443.2(M+H)+。
实例33
在0℃下向6-((5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)-N-((1R,4R)-4-(甲硫基)环己基)烟酰胺(50mg,0.113mmol)于MeOH(3.5mL)中的溶液中添加存于水(1.5mL)中的臭氧(139mg,0.226mmol)。在室温下继续搅拌1h，然后添加另一等份臭氧(0.3当量)。将反应再搅拌48小时。滤出固体并用MeOH冲洗。浓缩滤液并用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤并浓缩。经由制备型HPLC来纯化产物，得到6-((5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-(异丙基氨基)-N-((1R,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)烟酰胺(11.3mg，产率19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.44(d,J＝6.7Hz,1H),8.39(s,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(d,J＝11.0Hz,1H),7.42(s,1H),3.78-3.68(m,1H),3.63(dq,J＝12.8,6.3Hz,1H),3.16(d,J＝3.7Hz,1H),3.04(t,J＝11.9Hz,1H),2.93(s,3H),2.13(d,J＝11.6Hz,2H),1.98(d,J＝10.4Hz,2H),1.56-1.44(m,2H),1.44-1.35(m,2H),1.22(d,J＝6.1Hz,6H)；LCMS 475.1(M+H)+。
实例34
在室温下将(R)-6-((4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(60mg,0.144mmol)及Hunig碱(0.025mL,0.144mmol)溶解于DMF(2mL)中并搅拌，然后添加乙酰氯(10.24μl,0.144mmol)。将反应搅拌1小时。然后过滤反应，并经由制备型HPLC来纯化滤液，得到产物(2.9mg，产率4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.53(d,J＝7.3Hz,1H),8.43(s,2H),8.37(s,1H),8.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.59(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.37(d,J＝9.2Hz,0.5H),4.27(d,J＝9.2Hz,0.5H),3.91-3.81(m,1H),3.74-3.58(m,1H),3.34-3.26(m,1H),2.36(s,1H),1.19(d,J＝6.1Hz,5H),1.15(d,J＝6.1Hz,7H)；LCMS 459.2(M+H)+。
实例35
步骤1：在0℃及氮气下向(R)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-醇(400mg,1.463mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(70.2mg,1.756mmol)。将混合物搅拌10min，然后添加MeI(0.092mL,1.463mmol)。1小时后，添加额外DMF(1mL)。在下2小时期间，将另1份NaH及MeI(1当量)分两份添加。然后用水淬灭反应，用EtOAc稀释并用10％LiCl洗涤以去除DMF。经硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到(R)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺(400mg，产率86％)。LCMS 287.70(M+H)+。
步骤2：在氮气气氛下，用10％Pd-C(74.1mg,0.070mmol)小心地装填帕尔瓶(Parr bottle)，并用甲醇(10mL)小心地润湿催化剂。用(R)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺(400mg,1.392mmol)于甲醇(10mL)中的溶液装填容器并使混合物脱气并用H2回填并经4h加压至50psi。用氮气使混合物脱气，并在氮气下藉助玻璃纤维滤纸过滤反应混合物，务必不使滤饼干透。用甲醇(总冲洗体积为25mL)充分冲洗滤饼，并在真空中浓缩合并的滤液及冲洗物，获得呈无色油状物形式的(R)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺(125mg，产率75％)。
步骤3：向6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(250mg,1.167mmol)、BOP(516mg,1.167mmol)及TEA(0.325mL,2.334mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(R)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺(125mg,1.167mmol)。将反应搅拌18h。用EtOAc稀释混合物并用10％LiCl洗涤2次以去除DMF，随后用饱和碳酸钠洗涤1次，且最后用10％LiCl洗涤1次。经硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到(R)-6-氯-N-(2-氟-3-甲氧基丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(300mg，产率72％)。
步骤4：在5mL微波小瓶中，在室温下将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-甲氧基丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(35mg,0.115mmol)、6-氨基-5-氟烟碱甲腈(15.80mg,0.115mmol)及K2CO3(31.8mg,0.230mmol)的混合物混合于6:1叔丁醇/DMA(2mL)中并藉由鼓吹氮气脱气5分钟。用BrettPhos预催化剂(4.60mg,5.76μmol)处理混合物，再脱气5分钟，并将小瓶密封。在145℃下经由微波将反应加热15分钟并搅拌。将反应冷却，过滤，并在高真空下浓缩滤液，然后将残余物溶解于DMF中以用于纯化。经由制备型HPLC来分离产物，得到(R)-6-((5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(2-氟-3-甲氧基丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(11.8mg，产率25％)。
实例36
实例36是以与实例35类似的方式自(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇开始制备。LCMS 433.3(M+H)+：室温HPLC 1.73min，条件G。
实例37
实例37是以与实例36类似的方式自(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇及CD3I开始制备。LCMS 436.4(M+H)+：室温HPLC 1.85min，条件G。
实例38
向6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-氟环戊基)氨基)烟酰胺(200mg,0.553mmol)及6-氨基-5-氯烟碱甲腈(85mg,0.553mmol)于1,4-二恶烷(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(540mg,1.658mmol)及Xantphos(128mg,0.221mmol)及0.5mL水。然后用氮气吹扫反应20min，然后添加Pd2(dba)3(202mg,0.221mmol)并再次吹扫15min。在110℃下将反应混合物加热过夜。将反应混合物冷却，藉助硅藻土过滤并用EtOAc(50mL)稀释。用水(10mL)及盐水溶液(10mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗制化合物，在硅胶上用10％存于DCM中的甲醇洗脱将其纯化，得到含有非镜像异构体及2种腈水解非镜像异构体的腈混合物，经由制备型SFC层析将该混合物纯化。分离得到呈白色固体形式的期望非镜像异构体(4mg，产率1.5％)。LCMS 497.2(M+H)+；室温HPLC 6.15min，条件A，12min梯度。
实例39
步骤1：向4,6-二氯烟酸乙基酯(1.0g,4.54mmol)于DMA(5mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(2.381mL,13.63mmol)及(S)-2-氨基丙-1-醇(0.424mL,5.45mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌3h，冷却至室温并在真空中去除溶剂。向残余物中添加水并用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥有机溶液，过滤，并浓缩。经由管柱层析来纯化产物，得到(S)-6-氯-4-((1-羟基丙-2-基)氨基)烟酸乙基酯(1.1g，产率93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.53(s,1H)8.22(d,J＝8.03Hz,1H)8.20-8.24(m,1H)6.87(s,1H)6.85-6.88(m,1H)4.97-4.97(m,1H)4.99(t,J＝5.27Hz,1H)4.30(q,J＝7.03Hz,1H)4.26-4.33(m,2H)3.73-3.82(m,1H)3.39-3.52(m,2H)1.29-1.34(m,3H)1.16(m,3H)；LCMS 259.3(M+H)+。
步骤2：在-78℃下向(S)-6-氯-4-((1-羟基丙-2-基)氨基)烟酸乙基酯(2g,7.73mmol)于THF(15mL)中的经搅拌溶液中添加DAST(2.55mL,19.33mmol)。然后使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩，得到粗制物质，经由管柱层析将其纯化，得到产物(1.2g，产率60％)。LCMS261.0(M+H)+。
步骤3：向(S)-6-氯-4-((1-氟丙-2-基)氨基)烟酸乙基酯(1.3g,4.99mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加LiOH(0.615g,14.96mmol)及水(3mL,4.99mmol)并在室温下将反应搅拌1h。TLC显示不存在SM。浓缩混合物并使用1.5N HCl酸化至3至4的pH。过滤所得固体，得到呈灰白色固体形式的(S)-6-氯-4-((1-氟丙-2-基)氨基)烟酸(1.0g，产率41％)。LCMS 233.2(M+H)+。
步骤4：向(S)-6-氯-4-((1-氟丙-2-基)氨基)烟酸(0.650g,2.79mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(1.952mL,11.18mmol)、(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.406g,3.35mmol)及HATU(1.062g,2.79mmol)并在室温下将反应物质搅拌1h。用水(50mL)稀释反应并用乙酸乙酯萃取。用10％碳酸氢钠洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并浓缩。经由管柱层析来纯化粗制物质，得到呈浅黄色油状物形式的6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)氨基)烟酰胺(0.4g，产率42％)。LCMS 336.2(M+H)+。
步骤5：向6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)氨基)烟酰胺(0.1g,0.298mmol)于二恶烷(1mL)中的溶液中添加6-氨基-5-氯烟碱甲腈(0.055g,0.357mmol)、碳酸铯(0.291g,0.893mmol)、水(0.5mL,0.298mmol)及Xantphos(0.017g,0.030mmol)。使混合物脱气，然后添加Pd2(dba)3(0.014g,0.015mmol)，此后使反应进一步脱气并加热至110℃，保持18h。将反应冷却并藉助硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土床并浓缩合并的滤液。然后向反应物质中添加最少量的DCM以使其溶解，随后添加石油醚。使所得固体沉降并倾析掉石油醚层。将此过程重复2至3次，得到粗制固体，藉由制备型HPLC将其进一步纯化，提供浅褐色油状物，藉由制备型HPLC将其进一步纯化，得到呈灰白色固体形式的6-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)氨基)烟酰胺(4mg，产率3％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.36(s,1H),8.21(s,1H),7.76-7.98(m,1H),4.96-5.08(m,1H),4.56-4.66(m,1H),4.41-4.56(m,1H),4.29-4.41(m,1H),3.79-3.99(m,1H),3.40-3.62(m,3H),3.37(s,3H),1.35-1.57(m,3H),1.30(d,J＝1.51Hz,6H)；LCMS 453.2(M+H)+。
实例40
根据针对实例27所阐述的方法来制备实例40。LCMS 459.3(M+H)+；室温HPLC 7.18min，条件A。
实例41
步骤1：向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.614g,3.05mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加KOtBu(0.342g,3.05mmol)并搅拌30min，然后添加2,5-二氯嘧啶-4-胺(0.5g,3.05mmol)。在回流下将反应混合物加热过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩，获得橙色固体。藉由管柱层析来纯化粗制产物，获得呈白色固体形式的4-((4-氨基-5-氯嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.72g，产率72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.24(br.s.,1H),5.04-5.11(m,1H),3.84(m,3H),3.24-3.34(m,1H),3.04(ddd,J＝3.50,9.82,13.45Hz,1H),1.70-2.01(m,4H),1.50(s,9H)；LCMS 329.2(M+H)+。
步骤2：向(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(0.110g,0.346mmol)及4-((4-氨基-5-氯嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.114g,0.346mmol)于1,4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.110g,1.038mmol)及水(1mL)。用N2吹扫反应，然后添加Xantphos(0.050g,0.087mmol)，随后添加Pd2(dba)3(0.079g,0.087mmol)并再次用N2吹扫5min。在110℃下将反应混合物加热过夜。将反应混合物冷却，用DCM稀释，藉助硅藻土过滤，并浓缩，获得褐色液体作为粗制产物，藉由管柱层析将其纯化，获得黄色固体(28mg，产率13％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34(s,1H),8.29(s,1H),7.71(s,1H),5.26(br.s.,1H),4.33-4.51(m,1H),3.76-3.95(m,2H),3.62(d,J＝9.54Hz,2H),3.40-3.56(m,4H),1.92-2.02(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.50(s,9H),1.34(d,J＝6.02Hz,6H),1.30(d,J＝2.01Hz,6H)；LCMS 611.2(M+2H)+。
步骤3：将存于DCM(5mL)中的(R)-4-((5-氯-4-((5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.02g,0.033mmol)冷却至0℃并添加TFA(0.5μl,6.49μmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并藉由制备型TLC板(MeOH/CHCl39％)来纯化粗制产物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.64(s,1H),5.27-5.34(m,1H),4.33-4.50(m,1H),3.74-3.94(m,2H),3.47(ddd,J＝9.04,14.56,16.56Hz,1H),3.35-3.39(m,1H),3.20(td,J＝4.89,13.30Hz,2H),2.06-2.22(m,4H),1.35(d,J＝6.53Hz,6H),1.30(d,J＝1.51Hz,6H)；LCMS 510.0(M+H)+。
实例42
根据针对实例41所阐述的方法来制备实例42。LCMS 508.2(M+H)+；室温HPLC 8.11min，条件K。
实例43
步骤1：向Zn粉(4.98g,76mmol)于THF(100mL)中的经搅拌悬浮液中添加TMS-Cl(9.73mL,76mmol)，随后添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.40g,16.75mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后缓慢地添加N-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)-N-苄基-1-苯基甲胺(5g,15.22mmol)于THF(50mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时。藉由添加10％碳酸氢钠溶液缓慢地淬灭反应并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。经由管柱层析来纯化粗制物质，得到呈浅黄色油状物形式的3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙酸乙基酯(5g，产率95％)。LCMS 334.2(M+H)。
步骤2：在0℃下向3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙酸乙基酯(8g,24.00mmol)于THF(80mL)中的溶液中逐滴添加甲基MgBr(24mL,72.0mmol)。在完成添加后，在室温下将反应搅拌1h。将反应冷却至0℃并藉由添加氯化铵溶液来淬灭。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。经由管柱层析来纯化粗制物质，得到呈浅黄色油状物形式的4-(二苄基氨基)-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(5g，产率64％)。LCMS 320.2(M+H)+。
步骤3：向4-(二苄基氨基)-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(5g,15.65mmol)于MeOH中的溶液中添加Pd/C(2.5g,23.49mmol)及氢氧化钯(2.5g,15.65mmol)并在室温下将反应物质氢化4h。藉助硅藻土过滤反应并浓缩滤液，得到呈浅黄色油状物形式的4-氨基-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(2g，产率91％)。1HNMR(MeOD4,400MHz)δ3.14(t,J＝16.4Hz,2H),1.30(s,6H)。
步骤4：向6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸(1g,4.70mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(2.46mL,14.11mmol)、4-氨基-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(0.79g,5.64mmol)及HATU(1.79g,4.70mmol)并在室温下将反应搅拌2h。用水稀释反应物质并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。用10％碳酸氢钠及水洗涤合并的有机物，然后经硫酸钠干燥并浓缩，得到6-氯-N-(2,2-二氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(1.30g，产率60％)。
步骤5：向6-氯-4-(环丙基氨基)-N-(2,2-二氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(0.2g,0.599mmol)于二恶烷(5mL)中的溶液中添加6-氨基-5-氯烟碱甲腈(0.110g,0.719mmol)、Cs2CO3(0.586g,1.798mmol)及Xantphos(0.277g,0.479mmol)并使反应脱气。添加Pd2dba3(0.219g,0.240mmol)并再次使混合物脱气，然后在110℃下在密封管中加热过夜。将反应冷却并藉助硅藻土过滤并经由制备型HPLC来纯化，得到6-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(2,2-二氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(61mg，产率18％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.24(s,1H),7.47(s,1H),4.01(t,J＝16Hz,1H),2.67-2.73(s,1H),1.35(m,6H),1.01-1.06(m,2H),0.75-0.77(m,2H)；LCMS 451.1(M+H)+。
实例44
步骤1：向4-(二苄基氨基)环己烷甲酸(1.5g,4.64mmol)于DMF(15mL)中的经搅拌悬浮液中添加HATU(3.53g,9.28mmol)及DIPEA(4.05mL,23.19mmol)。将反应搅拌5min，然后添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.26g,23.2mmol)。将反应搅拌3h，添加水并萃取至EtOAc中。干燥(Na2SO4)经合并的有机层，过滤并浓缩。经由管柱层析来纯化产物，得到4-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺(0.9g，产率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.40(m,8H),7.18-7.24(m,2H),3.66(s,3H),3.60(s,4H),3.06(s,3H),2.62(br.s.,1H),2.41(t,J＝11.80Hz,1H),1.87(d,J＝10.04Hz,2H),1.76(d,J＝11.04Hz,2H),1.40-1.54(m,2H),1.14-1.27(m,2H)；LCMS 367.0(M+H)+。
步骤2：在0℃下向4-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺(800mg,2.183mmol)于无水THF(16mL)中的经搅拌溶液中添加甲基MgBr(1.091mL,3.27mmol)。然后使反应升温至室温并搅拌2h。在冰浴中冷却反应并用饱和NH4Cl淬灭。干燥(Na2SO4)经合并的有机层，过滤并浓缩。经由管柱层析来纯化产物，得到1-(4-(二苄基氨基)环己基)乙酮。LCMS 322.4(M+H)+。
步骤3：在0℃下向1-(4-(二苄基氨基)环己基)乙酮(1.2g,3.73mmol)于无水THF(24mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加环丙基溴化镁(14.93mL,7.47mmol)。然后使反应升温至室温并搅拌3h。在冰浴中冷却反应并用饱和NH4Cl淬灭。干燥(Na2SO4)经合并的有机层，过滤并浓缩。经由管柱层析来纯化产物，得到呈非镜像异构体的混合物形式的1-环丙基-1-(4-(二苄基氨基)环己基)乙醇。LCMS 364.3(M+H)+。
步骤4：在室温及氢气气氛下向1-环丙基-1-((1s,4s)-4-(二苄基氨基)环己基)乙醇(1.2g,3.30mmol)于MeOH(24mL)中的溶液中添加Pd/C(0.527g,0.495mmol)并搅拌16h。藉助硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液，得到呈非镜像异构体的混合物形式的1-((1s,4s)-4-氨基环己基)-1-环丙基乙醇(产率95％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.57(s,1H),1.80(m,4H),1.00-1.22(m,4H),0.91-0.99(m,6H),0.71-0.83(m,1H),0.33(t,J＝6.04Hz,1H),0.13-0.26(m,3H)。
下表中的实例是以与先前所述实例类似的方式制备，视需要在合成顺序中取代替代胺。
表4

Claims (13)

1.式(II)化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：
(a)经0至4个R1a取代的C2-3羟基烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3、-OCH3及环丙基；
(b)经-O(C1-3烷基)及0至4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3及环丙基；
(c)经0至7个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、环丙基及-OP(O)(OH)2；
(d)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-6烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-4烷基)2；
(e)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的环己基：-OH、-OCH3、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-6羟基烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C3-6氟环烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、噻唑基、甲基吡唑基，及经-OH及环丙基取代的C1-3烷基；
(f)-(CH2)2(苯基)，其中所述苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-S(O)2NH2取代；或
(g)经-C(O)(C1-3烷基)取代的哌啶基；
R2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基或三唑基，各经0至2个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-CH2C(O)OCH3、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、＝O、-O(哌啶基)及吡啶基；及
R3为：
(a)经0至4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：F、-OH、-CH3、-CF3及C3-6环烷基；
(b)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：F、-OH、C1-3羟基烷基、-CH3、-CF2H、-NH2及-C(O)OCH2CH3；
(c)氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；
(d)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：-OH、-CN、-O(C1-3烷基)、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、咪唑基及甲基四唑基；或
2.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：
(a)经-O(C1-3烷基)及0至4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、-OH及-CF3；
(b)经0至5个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、环丙基及-OP(O)(OH)2；
(c)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(C1-3烷基)或-(CH2)2CH(CH3)N HC(O)N(C1-3烷基)2；
(d)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的环己基：-OH、-OCH3、C1-3烷基、-OCH3、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C3-5环烷基)、-C(O)NH(氟环丙基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、噻唑基、甲基吡唑基，及经-OH及环丙基取代的C1-3烷基；
(e)-(CH2)2(苯基)，其中所述苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)或-S(O)2NH2取代；或
(f)经-C(O)(C1-3烷基)取代的哌啶基；
R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基或三唑基，各经0至2个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-CH2C(O)OCH3、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、-O(哌啶基)及吡啶基；或经＝O取代的哒嗪基；及
R3为：
(a)经0至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：F、-OH、-CH3、-CF3及环丙基；
(b)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：F、-OH、C1-3羟基烷基、-CH3、-CF2H、-NH2及-C(O)OCH2CH3；
(c)氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；
(d)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：-OH、-CN、-OCH3、C1-2羟基烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2CH3、吡唑基、咪唑基及甲基四唑基；或
3.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH3)2OCH3、-CH2CHFC(CH2CH3)2OH、-CH2CHFCH2OCH3、-(CH2)3OCH3、-(CH2)3OC(CH3)3、-CH2CF2C(CH3)2OH、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2、
-CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2、
R2为
R3为C 2-5烷基、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CHF CH3、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH(CH3)(环丙基)、C3-4环烷基、
4.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为：
(a)经-O(C1-3烷基)及0至4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、-OH及-CF3；
(b)经0至5个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、环丙基及-OP(O)(OH)2；或
(c)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(C1-3烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-3烷基)2。
5.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为经0至2个独立地选自以下的取代基取代的环己基：-OH、-OCH3、C1-3烷基、-OCH3、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C3-5环烷基)、-C(O)NH(氟环丙基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、噻唑基、甲基吡唑基，及经-OH及环丙基取代的C1-3烷基。
6.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为C2-5烷基、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CHFCH3、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH或-CH(CH3)(环丙基)。
7.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为C3-4环烷基、
8.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为
9.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为
10.药物组合物，其包含一或多种如权利要求1至9中任一项的化合物及药学上可接受的载剂或稀释剂。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物，其用于治疗炎性或自身免疫疾病的疗法中。
12.如权利要求11的化合物，其中所述疾病选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺疾病；格雷夫斯病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、牛皮癣；隐热蛋白相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身性幼年型特发性关节炎、多发性硬化、神经病性疼痛、痛风及痛风性关节炎。
13.如权利要求1至9中任一项的化合物在制备用于治疗炎性或自身免疫疾病的药剂中的用途。
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