CN104771331A - 一种透明质酸弹性体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及透明质酸钠凝胶技术领域，特别涉及一种透明质酸弹性体：将透明质酸与交联剂反应，得到交联透明质酸钠凝胶A；将交联透明质酸钠凝胶A制粒，得粒径大小不同的凝胶B和凝胶C；将凝胶B和凝胶C混合，再次进行交联反应，经过调节pH值至中性和透析，得透明质酸弹性体。本发明的透明质酸弹性体，具有优异的流变学性能，可作为化妆品原料，用于物理抚平皱纹、保持皮肤水分、缓释功效成分、改善使用感觉等。本发明同时涉及其应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种透明质酸弹性体。本发明具有优异黏弹性性，可作为化妆品原料，用于物理抚平皱纹、保持皮肤水分、缓释功效成分、改善使用感觉等。同时，本发明还涉及其应用。
背景技术
透明质酸（hyalouronic acid，HA）是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡糖双糖单位重复组成的一种直链高分子黏多糖。透明质酸是人体内本身具有的内源性物质，具有良好的生物相容性；具有高黏弹性和非牛顿流变学特性；无毒、无免疫源性、无刺激性，具有很高的安全性。
非交联的透明质酸凝胶在化妆品中广泛应用，但主要用于保湿作用，添加的量也很少，否则溶液较黏，涂后易拉丝、起泥。交联或修饰的透明质酸具有不同的流变学性能，可保护皮肤、物理抚平/填充皱纹等。目前交联或修饰的透明质酸在化妆品中的应用较少。
公开号为CN 101056891 B专利提供了可以简便地制备交联剂含量少且黏弹性好的交联HA凝胶的方法。其特征在于，在酸性或碱性条件下将含有透明质酸10%（W/V）以上、交联剂和水的混合物搅拌混合。此专利主要靠增加透明质酸的浓度的方式，减少交联剂用量，此方法是一步反应且没有综合考虑其他反应物质的影响。
公开号为CN 101878230 B的专利中公开了一种乳液中的交联透明质酸的方法，其步骤为：(a)提供包含透明质酸或其盐的碱性水溶液；(b)在有机相或油相中，从步骤(a)的混合溶液中形成具有所期望尺寸的微滴，以形成有机物包水或油包水(W/O)的乳液；(c)向乳液中加入包含交联剂的溶液，由此透明质酸与所述交联剂发生反应以提供交联的透明质酸微珠；并且(d)任选地加工步骤(c)中所得的交联的透明质酸微珠的分散体。此方法反应体系中需要添加有机试剂，可能会带来有机试剂残留等风险。
公开号为CN1200951C 的发明专利中提到多重交联透明质酸技术，利用两种或多种选自羟基、羧基和氨基的官能团与透明质酸交联，采用戊二醛、碳化二亚胺、丁二醇二缩水甘油基醚等为交联剂。专利中得到的交联透明质酸凝胶，没有混合不同粒径的凝胶再次交联，并且用丙酮等有机试剂洗涤，污染较大。
公开号为CN101925348 A的专利中提出了一种可生物降解的粘性水凝胶，制备方法是将X种具有相同或不同交联度的聚合物均质混合。此方法仅是将X种聚合物进行物理混合，聚合物之间没有交联键，不能形成交联网络结构。
公开号为CN101909597A的专利公开了一种包含纳米颗粒的分形网络和宏观颗粒的凝胶体系。该凝胶体系能够形成“光学凝胶”，所述凝胶由于分形颗粒与宏观颗粒间的大小域差而有效地模糊皱线和皱纹。此专利提出了用有颗粒的凝胶体系模糊皱纹的概念，凝胶适用于化妆品但专利中的凝胶是二氧化硅、氧化铝、硅氧烷弹性体等物质，没有用生物相容性好的透明质酸类凝胶。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供了一种透明质酸弹性体。其可作为化妆品原料，用于物理抚平皱纹、保持皮肤水分、缓释功效成分、改善使用感觉等。
本发明是通过以下措施实现的：
一种透明质酸弹性体，是通过以下步骤得到的：
（1）将透明质酸与交联剂反应，得到交联透明质酸钠凝胶A；
（2）选择具有合适孔径的筛网，将交联透明质酸钠凝胶A制粒，得粒径大小不同的凝胶B和凝胶C；
（3）将凝胶B和凝胶C混合，再次进行交联反应，调节pH值至中性，透析，得透明质酸弹性体。
所述的透明质酸弹性体，优选交联剂为碳二亚胺、二乙烯基砜、乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚甘油多缩水甘油基醚中的一种。
步骤（3）中交联反应可以是酸性条件，pH值2～6，更优选2～4，也可以是碱性条件，pH值9～14，更优选11～14。
所述的透明质酸弹性体，优选步骤（1）中交联剂与透明质酸的质量占比为0.02~3.0%。
所述的透明质酸弹性体，优选步骤（3）中凝胶B与凝胶C混合比例为1-9:9-1。
所述的透明质酸弹性体，优选步骤（1）（3）中交联反应温度为10℃～60℃，优选15℃～50℃；反应时间1～50 h，优选2～24 h。
所以凝胶B的粒径（X50）选择100~800 μm。
所以凝胶C的粒径（X50）选择70~100 μm。
本发明将交联后的透明质酸钠凝胶制成粒径大小不同的凝胶，再进行二步交联，使不同的透明质酸网状结构穿插在一起，凝胶具有优异的流变学性能。
本发明停止交联是通过渗析除去交联剂和未反应的小分子物质完成的。
本发明的目的还提供了该凝胶的用途，用于化妆品中，物理抚平皱纹，保持皮肤水分，缓释功效成分。
该凝胶可用于填充微细、中度或深度皱纹，以及组织填充。
该凝胶可用于通过中胚层疗法恢复皮肤水平衡，改善皮肤结构和弹性。
该凝胶可用于补充或替代滑液。
该凝胶中可加入非交联的透明质酸、防晒剂、光防护剂、抗氧化剂、营养剂、维生素、皮肤调理剂、过敏抑制剂、消毒剂、防腐剂、抗微生物剂、抗寄生虫剂、植物提取物、特殊功效的添加剂中的一种或其中几种的组合。
根据本发明的实施方案，该凝胶可灭菌或添加防腐剂，灭菌选择湿热灭菌方式。
本发明的有益效果：
本发明的透明质酸弹性体，用两种不同粒径的交联透明质酸钠凝胶再次交联，交联剂用量少，污染少，易于实现产业化；本发明的凝胶具有优异的流变学性能和生物相容性，可物理抚平皱纹，保持皮肤水分，缓释功效成分，改善使用感觉。
具体实施方式
为了更好的说明本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。
实施例1
本实施例考察的凝胶B粒径大小差异对发明凝胶性质的影响，制备方法如下：
（1）将10 g透明质酸溶解于100 ml的NaOH溶液中（pH值为11～13），混匀后，加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，交联剂与透明质酸的质量占比为1%，搅拌混匀，在35℃水浴中反应6 h，得到交联透明质酸钠凝胶A；
（2）将交联透明质酸钠凝胶A制粒，凝胶B的粒径如表1所示，凝胶C的粒径为72 μm（X50）；
（3）将凝胶B和凝胶C按1 : 1（w : w）混合，调节pH值至2~4，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，交联剂与透明质酸的质量占比为0.8%，30℃水浴中反应8 h。调节pH值至中性，透析除去未反应的小分子物质。
比较不同粒径的凝胶B制备出的凝胶的黏弹性和耐酶性，测定方法如下：
粘弹性测试方法：用Haake RS6000（赛默飞世尔科技（中国）公司）仪器测定粘弹性，条件为：转子：P20 Ti L；Gap 值：1.00 mm；温度：25 ℃；测定模式；振荡频率扫描 CD；应力；1% ；频率范围：0.01～1 Hz。记录0.1 Hz时的弹性模量和粘性模量。
耐酶性：精密称取实施例中得到的凝胶（透明质酸含量为0.5 g），加入0.1 mol/L磷酸盐缓冲液（pH 7.0）9 mL和透明质酸酶液（100 U/mL）1 mL，混合均匀，置于37℃水浴中酶解8 h，然后在100℃煮沸10 min灭活。0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液1.0 ml，加水定容至10 ml。采用改良咔唑显色法（参考文献：Bitter .T, Muir H.M, (1962) A modified uronic acid carbarbazole reation .Anal.Biochem.4, 330-333.）测定糖醛酸含量，乘以2.07后折算为加入酶液的样品中交联透明质酸钠的含量a；未加酶液样品中的交联透明质酸钠含量为b，计算酶降解率 = a / b × 100% 。酶降解率越低，表明凝胶的缓释功效成分的能力越强，功效成分可维持的时间长。
表1 不同粒径的凝胶B的影响
凝胶B选择粘弹性适宜，降解率适中的。当凝胶B的颗粒大于800 μm时，最终所得凝胶耐酶性差，功效维持时间短，所以凝胶B的粒径选择100~800 μm。
实施例2
本实施例考察的凝胶C粒径大小差异对发明凝胶性质的影响，制备方法如下：
（1）将10 g透明质酸溶解于100 ml的的NaOH溶液中（pH值为11～13），混匀后，加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，交联剂与透明质酸的质量占比为1.0%，搅拌混匀，在35℃水浴中反应6 h，得到交联透明质酸钠凝胶A；
（2）将交联透明质酸钠凝胶A制粒，凝胶B的的粒径为198 μm（X50），凝胶C的粒径如表2所示；
（3）将凝胶B和凝胶C按1 : 1（w : w）混合，调节pH值至2~4，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，交联剂与透明质酸的质量占比为0.8%，30℃水浴中反应8 h。调节pH值至中性，透析除去未反应的小分子物质。
参照例1方法测定凝胶粘弹性和耐酶性，数据见表2。
表2 不同粒径的凝胶C的影响
凝胶C选择粘弹性适宜，降解率适中的。当凝胶C的颗粒小于60 μm时，最终所得凝胶弹性较大，难以涂抹，所以凝胶C的粒径（X50）选择70~100 μm。
实施例3
将实施例2中的凝胶B（198 μm）和凝胶C（72 μm）以不同质量比混合均匀后，将pH值调到2～4，并添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚，交联剂与透明质酸的质量占比为0.8%（w/w），在30℃水浴中反应6 h，然后调节pH值至中性，透析除去未反应的小分子物质。
参照例1方法测定凝胶粘弹性和耐酶性，粘弹性测试数据见表3。
表3 凝胶X和凝胶Y的比例
从上述数据可以看到，凝胶B的比例越大，酶降解率越高，功效成分释放得越快，弹性和粘性越低，易于涂抹；凝胶C的比例越大，酶降解率越低，耐酶性越好，功效成分释放得越慢。可以根据功效成分释放时间和粘弹性的需要选择合适的比例。
实施例4
本实施例考察一步交联的交联剂比例的影响，方法如下：
（1）将10 g透明质酸溶解于100 ml的的NaOH溶液中（pH值为13～14），混匀后，加入交联剂二乙烯基砜（DVS），交联剂与透明质酸的质量比如表4所示，搅拌混匀，在25℃水浴中反应8 h，得到交联透明质酸钠凝胶A；
（2）将交联透明质酸钠凝胶A制粒，凝胶B的的粒径为198 μm（X50），凝胶C的粒径为81 μm（X50）；
（3）将凝胶B和凝胶C按1 : 1（w : w）混合，调节pH值至11~12，加入二乙烯基砜（DVS），交联剂与透明质酸质量比为1.0%，25℃水浴中反应30 h。调节pH值至中性，透析除去未反应的小分子物质。
表4 一步交联交联剂比例的影响
一步交联的交联剂与透明质酸质量比为0.02~3.0%时，凝胶的粘弹性适中，酶降解率可调；交联剂与透明质酸质量比小于0.02%时，凝胶的黏弹性很差，酶降解得很快，所以一步交联的交联剂与透明质酸质量比定为0.02~3.0%。
实施例5
本实施例考察二步交联的交联剂比例的影响，方法如下：
（1）将10 g透明质酸溶解于100 ml的NaOH溶液中（pH值为13～14），混匀后，加入交联剂二乙烯基砜（DVS），交联剂与透明质酸质量比为1.0%，搅拌混匀，在25℃水浴中反应8 h，得到交联透明质酸钠凝胶A；
（2）将交联透明质酸钠凝胶A制粒，凝胶B的的粒径为198 μm（X50），凝胶C的粒径为81 μm（X50）；
（3）将凝胶B和凝胶C按1 : 1（w : w）混合，调节pH值至11~12，加入二乙烯基砜（DVS），交联剂与透明质酸的质量比如表5所示，25℃水浴中反应30 h。调节pH值至中性，透析除去未反应的小分子物质。
表5 二步交联交联剂比例的影响
二步交联的交联剂与透明质酸质量比为0.1~3.0%时，凝胶的粘弹性适中，酶降解率可调；交联剂与透明质酸质量比小于0.1%时，凝胶的黏弹性很差，酶降解得很快，所以二步交联的交联剂与透明质酸质量比定为0.1~3.0%。
实施例6
本实施例考察透明质酸弹性体的保湿性，方法如下：
将实施例2中的凝胶B（198 μm）和凝胶C（72 μm）按1 : 1（w : w）混合均匀后，将pH值调到2～4，并添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚，交联剂与透明质酸质量比为0.8%（w/w），在15℃水浴中反应30 h，然后调节pH值至中性，透析除去未反应的小分子物质得透明质酸弹性体样品。
用含甘油等多元醇、增稠剂和凝胶剂的精华液分别配制5%的样品和0.1%的HA溶液。在10位受试者左、右前臂屈侧标记5个4cm×4cm的试验区域，分别涂抹含5%样品的精华液（w/w），0.1%HA精华液（w/w）及对照（精华液），涂抹量为3.0±0.1 mg/cm2，轻轻按摩至样品吸收。使用皮肤水分测定仪和皮肤水分流失测定仪测定涂抹前及涂后30min，1h，3h，6h，8h和24h时各区域内的皮肤水分含量和皮肤水分流失量。
数据处理（取平均值）：
皮肤水分含量增加率（%）=×100
皮肤水分流失增加率（%）=×100
透明质酸钠弹性体样品对皮肤水分含量的影响见表6、表7。
表6涂抹前后皮肤水分含量增加率（%）
结果显示，5%样品使皮肤水含量增加的效果均可持续24h，并且保湿效果一直比0.1%HA和空白好。
表7涂抹前后皮肤水分散失量增加率（%）
结果显示，在3 h之内，5%样品溶液能有效抑制水分散失，效果优于0.1%HA和空白。
实施例7
本实施例考察透明质酸弹性体（实施例6的样品）的皱纹填充功效评价，方法如下：
受试者左、右眼角分别涂抹样品及对照（含甘油等多元醇、增稠剂和凝胶剂的精华液），涂抹量为3.0±0.1 mg/cm2，轻轻按摩至样品吸收。试用3D皮肤快速成像系统（PRIMOS，德国）评价涂抹前及涂抹后30min，1h，3h及6h的眼角皱纹平均深度的变化。
皱纹平均深度Sa增加率（%）=×100
表8眼角皱纹平均深度增加率
| Sa相对值（%） | 30min | 1h | 3h | 6h |
| 5%样品 | -2.67 | -2.24 | -1.96 | -1.85 |
| 对照 | 1.28 | 2.40 | 2.36 | 2.72 |
透明质酸弹性体，使用后眼角皱纹平均深度增加率比对照明显降低，所以本发明的透明质酸弹性体具有良好的皱纹填充效果。
实施例8
本实施例考察透明质酸弹性体的细胞毒性，根据EN ISO 10993-5 ：2009《医疗器械的生物学评价-- 第5 部分：体外细胞毒性试验》标准，检测细胞增值率，具体方法如下：
（1）按照实施例4的方法制备透明质酸弹性体样品，将样品加入RPMI1640 培养液（0.2 g / ml），混匀后在37℃、5%二氧化碳条件下浸提72 h，0.22 μm滤膜过滤除菌，得到浸提液。
（2）将1×105 个/mL 的L929 细胞悬浮液接种于96 孔细胞培养板，置于37℃二氧化碳培养箱中培养24 小时，待细胞贴壁生长后，去除上清液，分成对照组和实验组两组。
（3）对照组加入RPMI1640 培养液；实验组加入含50% 上述浸提液的RPMI1640 培养液；将对照组和实验组分别置于37℃二氧化碳培养箱中继续培养，于2 天后取出，培养板每孔加入MTT 溶液（5mg/ml）20 μL，于37℃继续培养4 h，终止培养。
（4）小心吸弃孔内培养上清液，每孔加入200 μL DMSO，振荡10 分钟混匀后，用酶联免疫检测仪在630 nm 下分别测定其吸光度值。
（5）根据下面的公式计算细胞相对增值率（RCR）：
RCR（%）=（实验组平均吸光度值/ 对照组平均吸光度值）×100% 。
细胞相对增值率RCR 与细胞毒性分级关系如下：
RCR 不小于100%，细胞毒性分级为0级；
RCR 为75 ～ 99%，细胞毒性分级为1级；
RCR 为50 ～ 74%, 细胞毒性分级为2级；
RCR 为25 ～ 49%，细胞毒性分级为3级；
RCR 为1 ～ 24%，细胞毒性分级为4级；
RCR 为0%，细胞毒性分级为5级；
用上述方法测得的细胞相对增值率判断透明质酸钠弹性体的生物相容性。RCR越高，表明待测交联透明质酸弹性体的生物相容性越好。
透明质酸弹性体细胞毒性检测结果：细胞相对增殖率为93.49%（阴性对照的细胞增殖率为100%），细胞毒性为I级。本发明所得透明质酸弹性体的生物相容性非常好。
综上，本发明所得凝胶具有优异黏弹性、保湿能力、物理填充皱纹能力，可缓释功效成分、改善使用感觉，并且具有良好的生物相容性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种透明质酸弹性体，其特征在于，是通过以下步骤得到的：
（1）将透明质酸与交联剂反应，得到交联透明质酸钠凝胶A；
（2）取交联透明质酸钠凝胶A，选择不同孔径的筛网分别制粒，得粒径不同的凝胶B和凝胶C；
（3）将凝胶B和凝胶C混合，再次进行交联反应，调节pH值至中性，透析，得透明质酸弹性体。
2.根据权利要求1所述的透明质酸弹性体，其特征在于，交联剂为碳二亚胺、二乙烯基砜、乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚甘油多缩水甘油基醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的透明质酸弹性体，其特征在于，步骤（3）交联反应的pH值2～4。
4.根据权利要求1所述的透明质酸弹性体，其特征在于，步骤（3）中交联反应的pH值为11~14。
5.根据权利要求1所述的透明质酸弹性体，其特征在于，步骤（1）中交联剂与透明质酸的质量占比为0.02%~3.0%，步骤（3）中交联剂与透明质酸的质量占比为0.1%~3.0%。
6.根据权利要求1所述的透明质酸弹性体，其特征在于，步骤（3）中凝胶B与凝胶C的混合比例为（1-9）:（9-1）。
7.根据权利要求1所述的透明质酸弹性体，其特征在于，步骤（1）、（3）中交联反应温度为15℃～50℃；反应时间为2～24 h。
8.根据权利要求1所述的透明质酸弹性体，其特征在于，凝胶B的粒径范围为100~800 μm；凝胶C的粒径范围为70~100 μm。
9.一种权利要求1-8中任一项所述的透明质酸弹性体制备成的组合物，其特征在于，还包括非交联的透明质酸、防晒剂、光防护剂、抗氧化剂、营养剂、维生素、皮肤调理剂、过敏抑制剂、消毒剂、防腐剂、抗微生物剂、抗寄生虫剂或植物提取物中的一种或一种以上。
10.一种权利要求1-8中任一项所述的透明质酸弹性体在制备化妆品、美容填充、骨科注射或眼科粘弹剂中的应用。
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