CN104650145A

CN104650145A - 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用

Info

Publication number: CN104650145A
Application number: CN201510063960.7A
Authority: CN
Inventors: 汤文军; 李承喜
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2015-02-06
Filing date: 2015-02-06
Publication date: 2015-05-27

Abstract

本发明涉及手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用,具体地本发明公开了一种双齿膦-膦氧配体化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体，所述双齿膦-膦氧配体化合物具有式I所示结构。本发明还公开了包含所述双齿膦-膦氧配体化合物的过渡金属催化剂及其在催化合成非环状烷基芳烃偶联反应中的应用。

Description

手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用

技术领域

本发明涉及金属催化剂领域。更具体地说，本发明涉及新型的双齿膦-膦氧配体化合物以及包含该配体化合物的金属催化剂和它们在高效催化大位阻芳基卤化物与支链状烷基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应以及在合成棉酚新方法中的应用。

背景技术

过渡金属催化下碳碳键的直接偶联是合成一系列烷基取代的芳香性化合物的重要方法，在药物研究中的应用日益广泛。然而，现有方法对大位阻的碳碳键偶联仍然具有较大的局限性，所能应用的高效催化剂和配体仍很少见。尤其对大位阻芳基和烷基间的碳碳键形成，缺乏高效的方法，其主要原因是烷基中的β-氢存在，现有反应方法会导致大量的还原和异构化副产物的产生。因此，发展高效的大位阻烷基和芳基间的偶联仍然存在着许多科学问题，是有机合成和药物研究中的一大挑战。

许多有重要生理活性的天然产物和药物存在着大位阻取代芳基结构(如棉酚(gossypol)、陶塔二酚(totaradiol)、红根草种素(prionitin)、总状土木香醌(royleanone)、perovskone等。目前,这类大位阻取代芳基结构主要通过付克酰基化经过数步得到，使用这种方法存在反应选择性不好，产率较低。对于天然产物和药物的最高效和直接的合成手段之一是通过一个大位阻烷基和芳基间的偶联反应一步合成大位阻烷基取代芳基结构。

综上所述，本领域急切需要开发一种可以实现大位阻烷基和芳基间的碳碳键的直接偶联的配体化合物及其催化剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双齿膦-膦氧配体化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体。

本发明的目的还在于提供一种由所述的双齿膦-膦氧配体化合物与过渡金属tM或过渡金属卤化物络合形成的过渡金属络合物或其对映体、消旋体或非对映异构体。

本发明的目的还在于提供一种催化合成棉酚的方法。

本发明的第一方面，提供了一种双齿膦-膦氧配体化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体,所述双齿膦-膦氧配体化合物具有式I所示结构：

式中，

R选自H、卤素、-ORa、-NRaRb、C1-C10取代或未取代的烷基、C1-C4取代或未取代的烷氧基、C3-C30取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-8元杂环；

各Ra和Rb可相同或不同，各独立选自H、C1-C6取代或未取代的烷基、C1-C4取代或未取代的烷氧基、C3-C10取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基；

R′选自卤素、C1-C10取代或未取代的烷基、C3-C30取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基；

各R″可相同或不同，各独立选自卤素、C1-C10取代或未取代的烷基、C3-C30取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基；

其中，所述取代表示基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、氨基、羟基。

在另一优选例中，所述取代表示基团上的1-5个，较佳地1-3个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、氨基、羟基。

在另一优选例中，所述取代表示基团上的1-5个(较佳地1-3个)氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、氨基、羟基。

在另一优选例中，所述双齿膦-膦氧配体化合物如式(Ia)所示：

式中，

R、R′和R″如本发明第一方面所定义。

在另一优选例中，R选自H、卤素、-ORa、-NRaRb、C1-C10取代或未取代的烷基、C3-C30取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-8元杂环。

在另一优选例中，R选自H、卤素、-ORa、-NRaRb、C1-C6未取代的烷基、未取代的芳基、未取代的含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-8元杂环。

在另一优选例中，所述芳基为苯基。

在另一优选例中，所述5-8元杂环为

在另一优选例中，R、R′和R″中的一个或多个选自C1-C10取代或未取代的烷基。

在另一优选例中，R、R′和R″中的一个或多个选自C1-C10未取代的烷基，较佳地为叔丁基。

在另一优选例中，R、R′和R″中的两个或三个是相同的。

在另一优选例中，所述双齿膦-膦氧配体化合物具有式II所示结构：

式中，R如本发明第一方面所定义。

在另一优选例中，所述双齿膦-膦氧配体化合物具有如下化学结构式：

本发明的第二方面，提供了一种过渡金属络合物或其对映体、消旋体或非对映异构体，所述过渡金属络合物由本发明第一方面所述的双齿膦-膦氧配体化合物与过渡金属tM或过渡金属卤化物络合形成。

在另一优选例中，所述过渡金属卤化物组成为tM-N-X。

在另一优选例中，所述过渡金属tM选自下组：Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co、Au、或其组合。

在另一优选例中，所述过渡金属为Pd。

在另一优选例中，所述X为卤素，优选为：F、Cl、Br。

在另一优选例中，所述N没有特别限制，为任意可与过渡金属tM和卤素X组成过渡金属卤化物tM-N-X的元素和/或基团。

在另一优选例中，所述N为1,5-环辛二烯、聚酰亚胺-桂酰基。

在另一优选例中，所述过渡金属卤化物tM-N-X选自下组：氯化物、溴化物。

在另一优选例中，所述过渡金属卤化物tM-N-X为氯化物。

在另一优选例中，所述过渡金属卤化物tM-N-X为(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)(Pd(COD)Cl₂)、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体、或其组合。

在另一优选例中，所述过渡金属络合物是具有如下化学结构式C3或C4的化合物或它们的对映体、消旋体或非对映异构体。

本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的式I所示双齿膦-膦氧配体化合物的制备方法，

所述方法包括如下步骤：

(a)在有机溶剂中，对式e化合物进行选择性的单个膦氧双键还原反应，从而形成式I所示双齿膦-膦氧配体化合物,

各式中，R、R′和R″如本发明第一方面所定义。

在另一优选例中，步骤(a)中所述有机溶剂选自下组：甲苯、四氢呋喃、无水乙醚、或其组合。

在另一优选例中，步骤(a)反应温度为40-100℃，较佳地为50-90℃，更佳地为60-90℃。

在另一优选例中，步骤(a)反应时间为3-48小时，较佳地为5-24小时，更佳地为12-18小时。

在另一优选例中，步骤(a)在三氯硅烷和三乙胺存在下进行选择性的单个膦氧双键还原反应，得到式I所示双齿膦-膦氧配体化合物。

在另一优选例中，步骤(a)在惰性气氛下进行，较佳地为氮气气氛。

在另一优选例中，步骤(a)反应所得产物还经过洗涤和/或干燥和/或过滤和/或层析步骤。

在另一优选例中，所述洗涤所用溶液为饱和NaCl溶液。

在另一优选例中，所述干燥所用干燥剂为无水硫酸钠。

在另一优选例中，所述层析所用层析柱为中性氧化铝柱。

在另一优选例中，所述层析所用洗脱剂为EA和MeOH的混合物、正己烷和乙酸乙酯的混合物、正己烷和甲基叔丁基醚的混合物、正己烷和乙醚的混合物。

本发明的第四方面，提供了一种本发明第二方面所述过渡金属络合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(b)在有机溶剂中，本发明第一方面所述式I所示双齿膦-膦氧配体化合物和过渡金属卤化物发生金属配位反应，从而形成本发明第二方面所述过渡金属络合物，

各式中，R、R′和R″如本发明第一方面所定义；

tM为过渡金属，选自下组：Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co、Au、或其组合；

X为卤素，优选为：F、Cl、Br。

在另一优选例中，步骤(b)中所述有机溶剂选自下组：甲苯、四氢呋喃、无水乙醚、或其组合。

在另一优选例中，所述过渡金属卤化物tM-N-X为(1,5-环辛二烯)二氯化钯(I I)(Pd(COD)Cl₂)、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体、或其组合。

在另一优选例中，步骤(b)中所述双齿膦-膦氧配体化合物和所述过渡金属卤化物tM-N-X的质量比为10：1，较佳地为5：1，更佳地为3：1。

在另一优选例中，步骤(b)中所述双齿膦-膦氧配体化合物和所述过渡金属卤化物tM-N-X的摩尔比为10：1，较佳地为4：1，更佳地为3：1。

在另一优选例中，步骤(b)中所述双齿膦-膦氧配体化合物和所述过渡金属卤化物tM-N-X的当量比为8：1，较佳地为5：1，更佳地为3：1。

在另一优选例中，所述反应在惰性气氛下进行，较佳地为氮气气氛。

在另一优选例中，所述反应温度为10-60℃，较佳地为10-40℃，更佳地为15-35℃。

在另一优选例中，所述反应温度为室温。

在另一优选例中，所述反应时间为0.5-12小时，较佳地为0.5-8小时，更佳地为2.5-6小时。

在另一优选例中，在步骤(b)之后还包括过滤所得溶液制得本发明第二方面所述过渡金属络合物。

本发明的第五方面，提供了一种原料组合，所述原料组合包括如下组分：

1)第一包装，所述第一包装包含第一组分，所述第一组分为本发明第一方面所述的双齿膦-膦氧配体化合物；

2)第二包装，所述第二包装包含第二组分，所述第二组分为过渡金属卤化物。

在另一优选例中，所述过渡金属卤化物组成为tM-N-X。

在另一优选例中，所述过渡金属tM为Pd。

在另一优选例中，所述X为卤素，优选为：F、Cl、Br。

在另一优选例中，所述N为1,5-环辛二烯、聚酰亚胺-桂酰基、或其组合。

在另一优选例中，所述过渡金属卤化物tM-N-X为氯化物。

在另一优选例中，所述第一包装和第二包装的质量比为10：1，较佳地为5：1，更佳地为3：1。

在另一优选例中，所述第一包装和第二包装的摩尔比为10：1，较佳地为6：1，更佳地为4：1。

在另一优选例中，所述第一包装和第二包装的当量比为8：1，较佳地为5：1，更佳地为3：1。

本发明的第六方面，提供了一种本发明第一方面所述双齿膦-膦氧配体化合物或本发明第二方面所述过渡金属络合物或本发明第五方面所述原料组合的用途，用于制备过渡金属催化剂。

本发明的第七方面，提供了一种催化剂，所述催化剂具有选自下组的一个或多个特征：

1)包含本发明第一方面所述的双齿膦-膦氧配体化合物或由本发明第一方面所述的双齿膦-膦氧配体化合物制成；

2)包含本发明第二方面所述过渡金属络合物或由本发明第二方面所述过渡金属络合物制成；

3)包含本发明第五方面所述原料组合或由本发明第五方面所述原料组合制成。

在另一优选例中，所述催化剂用于芳基烷基Suzuki-Miyaura偶联反应。

本发明的第八方面，提供了一种催化合成非环状烷基芳烃的方法，所述方法以本发明第二方面所述过渡金属络合物或者本发明第五方面所述原料组合为催化剂。

在另一优选例中，本发明第五方面所述原料组合在反应过程中生成本发明第二方面所述过渡金属络合物。

在另一优选例中，所述催化在有机溶剂和/或无机碱存在下进行。

在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：甲苯、四氢呋喃、无水乙醚、或其组合。

在另一优选例中，所述无机碱选自下组：一水合磷酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠。

在另一优选例中，所述催化在惰性气氛下进行，较佳地为氮气气氛。

在另一优选例中，所述非环状烷基芳烃为非环状一级烷基芳烃或非环状二级烷基芳烃。

在另一优选例中，所述非环状烷基芳烃优选为棉酚、雌酮、或其组合。

在另一优选例中，所述非环状烷基芳烃由芳基卤化物与烷基硼酸化合物经所述催化反应制得。

在另一优选例中，所述芳基卤化物指包含至少一个芳基基团和至少一个取代基的有机化合物。

在另一优选例中，所述芳基基团选自下组：

在另一优选例中，所述取代基选自下组；H、卤素、C1-C10取代或未取代的烷基、-CN、-ORa、-NO₂、羰基、取代或未取代的氨基、醛基、取代或未取代的羧基、-OTf；

Ra独立选自H、C1-C6取代或未取代的烷基、C1-C4取代或未取代的烷氧基、C3-C10取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基；

其中，所述取代表示基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、氨基、羟基、苯环。

在另一优选例中，所述烷基硼酸化合物指Ra-B(OH)₂；

在另一优选例中，所述烷基硼酸化合物为一级或二级链状烷基硼酸。

在另一优选例中，所述芳基卤化物指

其中，

指取代或未取代的芳基；

X选自下组：F、Cl、Br；

其中，所述取代表示基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：H、卤素、C1-C10取代或未取代的烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-ORa、-NO₂、羰基、取代或未取代的氨基、醛基、取代或未取代的羧基、-OTf、羟基、苯环；

在另一优选例中，所述选自下组：

在另一优选例中，所述芳基卤化物指

其中，

A为C或N；

R1、R2和R3可相同或不同，各独立选自H、C1-C10取代或未取代的烷基、-CN、-ORa、-NO₂、取代或未取代的羧基、取代或未取代的氨基、羰基、醛基；

R3的个数为1-3个；

R1和R3或R2和R3与相邻的至少两个碳原子共同构成5-7元饱和或不饱和的芳环或含1-2个选自N、O、S的杂环；

X选自下组：F、Cl、Br。

在另一优选例中，所述方法按照以下反应进行：

其中，X和Ra如上所定义。

在另一优选例中，在上述反应中和Ra-B(OH)₂的质量比为10：1，较佳地为5：1，更佳地为3：1。

在另一优选例中，在上述反应中和Ra-B(OH)₂的摩尔比为5：1，较佳地为3：1，更佳地为1：5。

在另一优选例中，在所述反应中和Ra-B(OH)₂的当量比为5：1，较佳地为3：1，更佳地为1：5。

在另一优选例中，在所述反应中所述芳基卤化物和所述过渡金属络合物的质量比为120：1，较佳地为110：1，更佳地为100：1。

在另一优选例中，在所述反应中所述芳基卤化物和所述过渡金属络合物的摩尔比为120：1，较佳地为100：1，更佳地为60：1。

在另一优选例中，在所述反应中所述芳基卤化物和所述过渡金属络合物的当量比为120：1，较佳地为100：1，更佳地为60：1。

在另一优选例中，在所述反应中所述芳基卤化物和所述原料组合的质量比为120：1，较佳地为100：1，更佳地为60：1。

在另一优选例中，在所述反应中所述芳基卤化物和所述原料组合的摩尔比为120：1，较佳地为100：1，更佳地为60：1。

在另一优选例中，在所述反应中所述芳基卤化物和所述原料组合的当量比为120：1，较佳地为100：1，更佳地为60：1。

在另一优选例中，所述反应的反应温度为50-200℃，较佳地为80-150℃，更佳地为80-120℃。

在另一优选例中，所述反应的反应时间为5-24小时，较佳地为5-15小时，更佳地为5-10小时。

在另一优选例中，所述芳基卤化物具有如下化学结构式：

在另一优选例中，所述烷基硼酸化合物具有如下化学结构式：

在另一优选例中，所述非环状烷基芳烃具有如下化学结构式：

其中，加粗部分表示源自所述烷基硼酸化合物Ra-B(OH)₂的Ra-基团。

本发明的第九方面，提供了一种催化合成棉酚的方法，所述方法利用本发明第二方面所述过渡金属络合物或本发明第五方面所述原料组合为催化剂，在有机溶剂中催化合成棉酚。

在另一优选例中，所述方法中使用本发明第七方面所述催化剂催化芳基卤化物和烷基硼酸化合物的偶联反应。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1是本发明实施例3所制备的过渡金属络合物C3(Pd(1)Cl₂)的X射线晶体衍射图。

图2是本发明实施例4所制备的过渡金属络合物C4(Pd(2)Cl₂)的X射线晶体衍射图。

图3是本发明实施例6中化合物r的X射线晶体衍射图。

图4是本发明实施例9的在线红外特征谱图。

图5是本发明实施例10的在线红外反应速率曲线图。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种可实现大位阻烷基和芳基间的碳碳键的直接偶联的催化剂的配体，且使用该配体制备的催化剂具有高的催化效率，可简化大位阻烷基和芳基间的碳碳键的偶联反应过程，进而简化一系列的以上述反应为关键步骤的药物分子的合成，具有非常高的实用性，可显著降低反应成本，缩短反应周期，同时使用该催化剂的催化过程中无其他不需要的副产物产生。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

如本文所用，术语“本发明双齿膦-膦氧配体化合物”、“本发明配体化合物”、“双齿膦-膦氧配体化合物”、“双齿膦配体化合物”、“配体化合物”或者“配体”可互换使用，均指具有式I所示结构式的化合物：

式中，

如本文所用，术语“C1-C10取代或未取代的烷基”表示直链或支链的含有至多10个碳原子的饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、叔己基、庚基、异庚基、辛基及异辛基。类似地，“C1-C4取代或未取代的烷氧基”表示通过氧原子连接的如上文所定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。

如本文所用，术语“C3-C30取代或未取代的环烷基”表示环状的含有至多30个碳原子的饱和脂族烃基。

如本文所用，术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。

如本文所用，术语“芳基”表示具有芳香环结构的性质的取代基，例如C6-C30的芳基，本发明可用的芳基包括但不限于：苯基、萘基、蒽基等等。在本发明中，芳基包括取代或未取代的芳基，其中取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C3～C10环烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、羧基、醛基、酰基、氨基。

如本文所用，术语“芳基卤化物”表示包含至少一个芳基基团和至少一个取代基的有机化合物。

如本文所用，术语“Palladium(II)(pi-cinnamyl)Chloride Dimer”和“[Pd(cinnamyl)Cl]₂”均指(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体。

双齿膦-膦氧配体化合物

本发明提供了一种双齿膦-膦氧配体化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体,所述双齿膦-膦氧配体化合物具有式I所示结构：

式中，

具体地，所述双齿膦-膦氧配体化合物如式(Ia)所示：

式中，

R、R′和R″如上文定义。

在另一优选例中，R选自H、卤素、-ORa、-NRaRb、C1-C6未取代的烷基、未取代的芳基、未取代的含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-8元杂环；

在另一优选例中，所述芳基为苯基。

在另一优选例中，所述5-8元杂环为

在另一优选例中，R、R′和R″中的两个或三个是相同的。

代表性地，所述双齿膦-膦氧配体化合物具有式II所示结构：

式中，R如上文定义。

过渡金属络合物

本发明还提供了一种过渡金属络合物或其对映体、消旋体或非对映异构体，所述过渡金属络合物由本发明所述的双齿膦-膦氧配体化合物与过渡金属tM或过渡金属卤化物络合形成。

在另一优选例中，所述过渡金属卤化物的组成为tM-N-X。

代表性地，所述过渡金属tM包括(但并不限于)：Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co、Au、或其组合。

典型地，所述过渡金属为Pd。

代表性地，所述X为卤素，包括(但并不限于)：F、Cl、Br。

在本发明中，所述N没有特别限制，为任意可与过渡金属tM和卤素X组成过渡金属卤化物tM-N-X的元素和/或基团。

代表性地，所述N包括(但并不限于)：1,5-环辛二烯、聚酰亚胺-桂酰基。

代表性地，所述过渡金属卤化物tM-N-X包括(但并不限于)：氯化物、溴化物。

代表性地，所述过渡金属卤化物tM-N-X包括(但并不限于)：(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)(Pd(COD)Cl₂)、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体、或其组合。

在本发明中，所述过渡金属络合物是具有如下化学结构式C3或C4的化合物或它们的对映体、消旋体或非对映异构体。

双齿膦-膦氧配体化合物的制备方法

本发明还提供了一种所述的式I所示双齿膦-膦氧配体化合物的制备方法，

所述方法包括如下步骤：

各式中，R、R′和R″如上文定义。

代表性地，步骤(a)中所述有机溶剂包括(但并不限于)：甲苯、四氢呋喃、无水乙醚、或其组合。

在另一优选例中，所述洗涤所用溶液为饱和NaCl溶液。

在另一优选例中，所述干燥所用干燥剂为无水硫酸钠。

在另一优选例中，所述层析所用层析柱为中性氧化铝柱。

代表性地，所述层析所用洗脱剂包括(但并不限于)：EA和MeOH的混合物、正己烷和乙酸乙酯的混合物、正己烷和甲基叔丁基醚的混合物、正己烷和乙醚的混合物。

过渡金属络合物的制备方法

本发明还提供了一种所述过渡金属络合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(b)在有机溶剂中，本发明所述式I所示双齿膦-膦氧配体化合物和过渡金属卤化物tM-N-X发生金属配位反应，从而形成本发明所述过渡金属络合物，

各式中，R、R′和R″如上文所定义；

tM、X如上文所定义。

代表性地，步骤(b)中所述有机溶剂包括(但并不限于)：甲苯、四氢呋喃、无水乙醚、或其组合。

在另一优选例中，所述反应温度为室温。

在另一优选例中，在步骤(b)之后还包括过滤所得溶液制得所述过渡金属络合物。

原料组合

本发明还提供了一种原料组合，所述原料组合包括如下组分：

1)第一包装，所述第一包装包含第一组分，所述第一组分为所述的双齿膦-膦氧配体化合物；

催化剂

本发明还提供了一种所述双齿膦-膦氧配体化合物或所述过渡金属络合物或所述原料组合的用途，用于制备过渡金属催化剂。

在本发明中，所述催化剂具有选自下组的一个或多个特征：

1)包含本发明所述的双齿膦-膦氧配体化合物或由本发明所述的双齿膦-膦氧配体化合物制成；

2)包含本发明所述过渡金属络合物或由本发明所述过渡金属络合物制成；

3)包含本发明所述原料组合或由本发明所述原料组合制成。

催化合成非环状烷基芳烃的方法

本发明还提供了一种催化合成非环状烷基芳烃的方法，所述方法以本发明所述过渡金属络合物或者本发明所述原料组合为催化剂。

在另一优选例中，本发明所述原料组合在反应过程中生成本发明所述过渡金属络合物。

在本发明中，所述有机溶剂和所述无机碱没有特别限制，可选用本领域常规材料，或用常规方法制备，或从市场购买得到。

代表性地，所述有机溶剂包括(但并不限于)：甲苯、四氢呋喃、无水乙醚、或其组合。

代表性地，所述无机碱包括(但并不限于)：一水合磷酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠。

代表性地，所述非环状烷基芳烃包括(但并不限于)：非环状一级烷基芳烃、非环状二级烷基芳烃。

具体地，所述非环状烷基芳烃由芳基卤化物与烷基硼酸化合物经所述催化反应制得。

典型地，所述芳基卤化物指包含至少一个芳基基团和至少一个取代基的有机化合物。

代表性地，所述芳基基团包括(但并不限于)：

代表性地，所述取代基包括(但并不限于)；H、卤素、C1-C10取代或未取代的烷基、-CN、-ORa、-NO₂、羰基、取代或未取代的氨基、醛基、取代或未取代的羧基、-OTf；

在另一优选例中，所述烷基硼酸化合物指Ra-B(OH)₂；

在另一优选例中，所述芳基卤化物指

其中，

指取代或未取代的芳基；

X选自下组：F、Cl、Br；

代表性地，所述包括(但并不限于)：

典型地，所述芳基卤化物指

其中，

A为C或N；

R3的个数为1-3个；

X选自下组：F、Cl、Br。

在另一优选例中，所述方法按照以下反应进行：

其中，X和Ra如上所定义。

应用

利用本发明所述过渡金属络合物或本发明所述原料组合为催化剂，可以催化合成多种药物，如棉酚、雌酮等。

1)催化合成棉酚的方法

本发明还提供了一种催化合成棉酚的方法，所述方法利用本发明所述过渡金属络合物或本发明所述原料组合为催化剂，在有机溶剂中催化合成棉酚。

代表性地，本发明中催化合成棉酚的反应过程如下所示：

与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：

(1)含本发明双齿膦-膦氧配体化合物的催化剂可实现大位阻烷基和芳基间的碳碳键的直接偶联；

(2)含本发明双齿膦-膦氧配体化合物的催化剂具有高的催化效率；

(3)可极大地简化大位阻烷基和芳基间的碳碳键的偶联反应过程，进而简化一系列的以上述反应为关键步骤的药物分子的合成；

(4)可极大地简化大位阻烷基和芳基间的碳碳键的偶联反应过程，进而实现一系列的以上述反应为关键步骤的药物分子的后修饰；

(5)具有非常高的实用性，可显著降低反应成本，缩短反应周期；

(6)使用本发明催化剂的催化过程中无其他不需要的副产物产生；

(7)使用本发明催化剂的催化过程中反应条件比较温和。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

制备双齿膦-膦氧配体化合物L4

1.合成化合物b

将化合物a(1.23g,8.15mmol,1.1equiv)溶解于15mL四氢呋喃中，降温至0℃，缓慢滴加正丁基锂(3.20mL,8.15mmol,1.1equiv),在0℃下搅拌1小时。之后在0℃下向反应体系中缓慢加入用四氢呋喃(15mL)溶解的叔丁基二氯化磷(1.18g,7.41mmol,1.0equiv)，将反应体系移至室温下搅拌反应4小时后加入3mL水，室温下反应3小时。在室温下向反应体系中逐滴加入氢氧化钠溶液(2M,7.4mL,14.82mmol,2.0equiv)和甲醛溶液(37％,1.60mL,3.0equiv)，保证体系的温度始终低于30℃，之后，反应体系于室温下搅拌3小时。向反应体系中加入稀盐酸(6M)调节PH＝2.0，加入20mL水和10mL二氯甲烷，分液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体产品b(1.81g,6.36mmol,78％)。

化合物b:¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.39(dt,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.91(m,1H),6.64～6.66(m,1H),4.24(d,J＝13.8Hz,1H),4.14(br s,1H),4.04～4.08(m,1H),3.74(d,J＝2.2Hz,3H),2.70(s,3H),2.69(s,3H),1.11(dd,J＝15.3,2.2Hz,9H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ162.0(d,J＝40.8Hz),133.9,115.0(d,J＝7.3Hz),113.7(d,J＝79.0Hz),110.1,107.3(d,J＝6.3Hz),59.1(d,J＝66.9Hz),55.4,47.4,35.3(d,J＝65.8Hz),24.9；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ51.6；ESI-MS:m/z 286.2[M+H]⁺,308.2[M+Na]⁺；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C₁₄H₂₅N₁O₃P₁]⁺:286.1571；found:286.1567.

2.合成化合物c

在氮气保护条件下，向装有化合物b(1.00g,3.51mmol,1.0equiv)的反应管中缓慢滴加氢溴酸(48％in water,10mL)，将反应体系加热至120℃搅拌反应20小时。然后，将反应体系冷却至0℃，缓慢加入氢氧化钠溶液调节PH为9左右，之后向体系中加入二氯甲烷分液，水相继续用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体产品c(0.76g,2.81mmol,80％)。

化合物c:¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ12.07(s,1H),7.38(t,J＝8.2Hz,1H),6.89(dd,J＝7.9,4.1Hz,1H),6.78(dd,J＝8.3,3.2Hz,1H),5.94(m,1H),4.34(m,2H),2.70(s,3H),2.61(s,3H),1.22(d,J＝15.2Hz,9H)；¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ166.2,156.7,134.8(d,J＝1.6Hz),117.0(d,J＝6.2Hz),112.9(d,J＝7.9Hz),108.3(d,J＝77.6Hz),59.8(d,J＝67.5Hz),50.5,45.4,35.5(d,J＝62.9Hz),24.4；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ65.4；ESI-MS:m/z 272.3[M+H]⁺,294.3[M+Na]⁺；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C₁₃H₂₃N₁O₃P₁]⁺:272.1418；found:272.1410.

3.合成化合物d

取一个Schlenk管烘干，加入化合物c(0.33g,1.22mmol,1.0equiv)，抽换氮气三次，加入THF(2.0mL)溶解,向反应体系中加入三苯基膦(0.38g,1.47mmol,1.2equiv)和偶氮二甲酸二乙酯(0.37g,1.83mmol,1.5equiv)。反应体系于室温下搅拌3小时后浓缩，柱层析分离得白色固体产品d(0.26g,1.04mmol,85％)。

化合物d:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.39～6.46(m,2H),4.29～4.51(m,2H),2.99(s,6H),1.17(d,J＝16.0Hz,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.5(d,J＝18.1Hz),157.1(d,J＝2.59Hz),135.6,109.7(d,J＝6.7Hz),106.0(d,J＝5.3Hz),103.9(d,J＝51.5Hz),64.5(d,J＝64.1Hz),44.6,34.9(d,J＝72.1Hz),24.5；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ66.5(s)；EI-MS:m/z 253.0[M]⁺；HRMS(EI)m/z calcd for C₁₃H₂₀NO₂P(M⁺):253.1232,found:253.1231.

4.合成化合物e

取一个Schlenk管烘干，加入化合物d(100mg，0.39mmol)，抽换氮气三次，加入THF(2ml),温度降至-78℃，缓慢滴加LDA(0.22ml,2Min THF,1.1equiv),-78℃反应一个小时。向反应体系中缓慢加入二叔丁基氯化磷(0.08ml,0.43mmol,1.1equiv),-78℃反应一个小时,移至室温下反应一小时。降温至0℃，缓慢滴加双氧水(5ml,30％),室温下反应一小时，加入二氯甲烷分层，分离有机相，干燥浓缩后柱层析分离(EA:MeOH＝10:1)得化合物e。

化合物e:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),6.46(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.90(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),2.95(s,6H),1.42(d,J＝13.4Hz,9H),1.40(d,J＝14.3Hz,9H),1.25(d,J＝16.3Hz,9H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ164.3,157.6(d,J＝2.3Hz),135.5,110.9(d,J＝6.7Hz),106.4(d,J＝5.2Hz),70.1(dd,J＝45.2,5.1Hz),45.0,38.0(d,J＝57.2Hz),37.1(dd,J＝54.5,6.7Hz),36.3(d,J＝77.3Hz),27.6,26.8,25.4；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ62.0(d,J＝8.5Hz,1P),61.7(d,J＝8.4Hz,1P)；EI-MS:m/z 413.0[M]⁺；HRMS(EI)m/zcalcd for C₂₁H₃₇NO₃P₂(M⁺):413.2246,found:413.2245.

5.合成配体L4

将化合物e(0.36g,0.87mmol)放入Schlenk管中，抽换氮气三次后加入THF(4mL)。向此反应体系中加入HSiCl₃(0.44ml,4.35mmol,5equiv)和TEA(1.2ml,8.7mmol,10equiv)。此反应体系回流搅拌24小时，冷却至室温后真空抽干THF。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(4mL),滴加过程中有氢气产生，将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后向其中加入Me-THF(4mL)，分离有机相后用水洗涤(4mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤后加入无水硫酸钠干燥。过滤，抽干得产品(160mg)。

配体L4:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.44(dd,J＝8.0,3.7Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(dd,J＝7.7,3.4Hz,1H),2.93(s,6H),1.43(d,J＝13.0,9H),1.23(d,J＝13.6Hz,9H),0.98(d,J＝12.3Hz,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ164.9(d,J＝1.35Hz),155.8(d,J＝12.0Hz),132.0,113.1(dd,J＝21.7,1.6Hz),109.5,(d,J＝6.5Hz),103.9,79.2(dd,J＝61.7,45.9Hz),43.0,42.9,37.0(dd,J＝13.8,1.4Hz),36.5(dd,J＝13.6,1.4Hz),34.2(dd,J＝24.9,8.2Hz),27.5(d,J＝4.7Hz),27.2,26.9(d,J＝14.5Hz)；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ57.4(d,J＝39.9Hz),5.1(d,J＝39.9Hz)；EI-MS:m/z 397.1[M]⁺；HRMS(EI)m/z calcd forC₂₁H₃₇NO₂P₂(M⁺):397.2300,found:397.2305.

实施例2

制备双齿膦-膦氧配体化合物L3

1.合成配体L3

将化合物f(0.38g,1.00mmol,1.0equiv)放入Schlenk管中，抽换氮气三次后加入甲苯(5mL)。向此反应体系中加入HSiCl₃(0.51ml,5.00mmol,5.0equiv)和TEA(1.40mL,10.00mmol,10.0equiv)。此反应体系80℃温度下搅拌12小时，冷却至室温后真空抽干甲苯。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(20mL),滴加过程中有氢气产生，将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，向其中加入MTBE(20mL×3)萃取，合并有机相加入无水硫酸钠干燥。过滤，抽干过中性氧化铝柱得白色固体L3(0.35g,0.91mmol,96％)。

配体L3：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.21(t,J＝8.1Hz,1H),6.44～6.48(m,2H),5.47(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H),3.82(s,3H),1.42(d,J＝13.1Hz,9H),1.20(d,J＝13.6Hz,9H),1.02(d,J＝12.4Hz,9H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ164.7(d,J＝8.0Hz),161.7(d,J＝12.7Hz),132.4,110.7(d,J＝17.9Hz),104.4,103.2(d,J＝1.3Hz),80.5(dd,J＝61.7,47.0Hz),55.5,36.9(d,J＝4.0Hz),36.5(d,J＝5.3Hz),33.0(dd,J＝25.0,7.5Hz),27.4(d,J＝5.5Hz),27.1(d,J＝4.8Hz),27.1(d,J＝10.0Hz)；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ57.1(d,J＝40.1Hz),2.3(d,J＝40.3Hz)；EI-MS:m/z 384.0[M]⁺；HRMS(EI)m/z calcd for C₂₀H₃₄O₃P₂(M⁺):384.1983,found:384.1986.

实施例3

制备过渡金属络合物Pd(1)Cl₂

向加入了搅拌子的20mL Schlenk管中加入配体1(100mg,0.26mmol,2.2equiv)和固体Pd(COD)Cl₂(34mg,0.12mmol,1equiv)。抽换氮气三次后加入THF(1mL)，得到的溶液在室温下搅拌两个小时。向混合液中加入无水乙醚(3mL)，室温下搅拌半小时后过滤，得到黄色固体(90mg,0.26mmol,62％)。

得到的产品经干燥后加入二氯甲烷和乙醚溶解(1:3)，放置在室温下过夜后析出放射状薄片型晶体，将单晶样品送样做X-衍射分析。

Pd(1)Cl₂:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(dt,J＝8.3,0.67Hz,1H),6.62(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),5.68(d,J＝9.0Hz,1H),3.87(s,3H),1.56(d,J＝15.2Hz,9H),1.49(d,J＝14.7Hz,9H),1.40(d,J＝18.0Hz,9H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ164.6(dd,J＝4.6,1.2Hz),162.9(d,J＝5.3Hz),137.0,106.1(d,J＝6.1Hz),105.1(d,J＝4.5Hz),100.7(d,J＝42.9Hz),78.5(dd,J＝53.3,7.1Hz),56.2,39.2(dd,J＝13.6,4.2Hz),38.1(d,J＝47.6Hz),37.4(dd,J＝51.5,3.9Hz),27.4,27.2(d,J＝5.1Hz),26.8；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ100.0(d,J＝14.3Hz),65.4(d,J＝14.2Hz)；EI-MS:m/z 561.6.

实施例4

制备过渡金属络合物Pd(2)Cl₂

向加入了搅拌子的20mL Schlenk管中加入配体2(40mg,0.10mmol,2.2equiv)和固体Pd(COD)Cl₂(13.1mg,0.05mmol,1.0equiv)。抽换氮气三次后加入THF(1mL)，得到的溶液在室温下搅拌两个小时。向混合液中加入无水乙醚(3mL)，室温下搅拌半小时后过滤，得到黄色固体(30mg,0.052mmol,52％)。

Pd(2)Cl₂:¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.42(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.1Hz,1H),5.78(dd,J＝5.5,3.2Hz,1H),3.24(s,6H),1.72(d,J＝14.7Hz,9H),1.30(d,J＝15.0Hz,9H),1.29(d,J＝17.6Hz,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ164.1(d,J＝3.1Hz),158.8,136.1,113.1,105.1,104.3(d,J＝37.1Hz),78.3(dd,J＝46.9,5.7Hz),46.1,40.2(dd,J＝13.6,5.2Hz),38.0(dd,J＝50.4,1.2Hz),37.7(d,J＝48.3Hz),27.2,26.7,26.6(d,J＝3.8Hz)；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ100.1(d,J＝13.4Hz),63.2(d,J＝13.3Hz).

实施例5

双齿膦-膦氧配体化合物L4修饰estrone

1.合成化合物g

取一个250mL的Schlenk管烘干，加入化合物f(3.0g,11.1mmol,1.0equiv),N-溴代乙酰胺(1.68g,12.2mmol,1.1equiv),抽换氮气三次,密封,加入无水乙醇(120mL),室温下搅拌八小时。向反应体系中加水，析出白色固体，过滤，用水洗涤后得白色产品g(2.5g,7.2mmol,72％)。

2.合成化合物h

取一个250mL的Schlenk管烘干，加入化合物g(1.5g,4.3mmol,1.0equiv),无水碳酸钾(2.97g,21.5mmol,5.0equiv)，抽换氮气三次,密封,加入无水乙醇溶解,向反应体系中缓慢加入碘甲烷(4.0ml,64.5mmol,15.0equiv)，室温下搅拌12小时。向反应体系中加水和二氯甲烷分液，并用二氯甲烷萃取三次(100ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得白色固体产品h(1.41g,3.87mmol,90％)。

[α]_D ²⁷＝62.5°(c＝0.20,CHCl₃).

化合物h：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.02～3.08(m,1H),2.70～2.79(m,1H),2.48～2.55(m,1H),2.38～2.40(m,1H),2.29(m,1H),1.95～2.20(m,4H),1.36～1.69(m,6H),0.90(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ220.7,154.0,137.5,134.2,124.8,114.8,109.1,56.3,50.4,47.9,44.2,37.5,35.9,31.5,31.1,26.7,26.1,21.6,13.8；EI-MS:m/z 362.0[M]⁺；HRMS(EI)m/z calcd for C₁₉H₂₃BrO₂(M⁺):362.0881,found:362.0879.

3.合成化合物i

取一个10mL的Schlenk管烘干，加入化合物h(36.0mg,0.10mmol,1.0equiv),异丙基硼酸(18.0mg,0.20mmol,2.0equiv),一水合磷酸钾(70.0mg,0.30mmol,3.0equiv),(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体(0.001mmol,0.01equiv)以及配体L4(0.002mmol,0.02equiv,Pd/配体摩尔比:1/2)，抽换氮气三次，密封。加入甲苯(2mL)。将反应体系升温至110℃反应8小时，冷却至室温，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体产品i(87％)。

经测试可知，所得产物中支链状产物与链状副产物比例为11:1。

[α]_D ²⁵＝56.7°(c＝0.45,CHCl₃).

化合物i：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.30(br s,1H),2.95～2.99(m,1H),2.79～2.86(m,1H),2.48～2.54(m,1H),2.38～2.42(m,1H),2.24～2.28(m,1H),2.11～2.19(m,1H),2.04～2.10(m,2H),1.95～1.97(m,1H),1.46～1.67(m,6H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H),0.91(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ221.1,157.0,134.8,133.9,132.4,123.6,109.4,55.2,50.6,47.9,44.6,37.3,35.9,31.7,27.6,27.4,27.1,26.3,21.6,20.4,13.8；EI-MS:m/z 326.0[M]⁺；HRMS(EI)m/z calcd for C₂₂H₃₀O₂(M⁺):326.2246,found:326.2244.

实施例6

合成药物分子棉酚(Gossypol)

1.合成化合物k

取一个Schlenk管烘干，加入化合物j(5.0g,43.8mmol,1equiv),抽换氮气三次，加入THF(50ml),温度降至-78℃，缓慢滴加LDA(2.0M in THF,24mL,48.21mmol,1.1equiv),-78℃反应一个小时。向反应体系中缓慢加入TMSCl(6.75mL,52.6mmol,1.2equiv),-78℃反应20分钟,移至室温下反应一小时。将反应液旋干，用戊烷(60mL)重新溶解，过硅藻土除掉沉淀，旋干得粗品k(6.76g,36.3mmol,83％)。

化合物k：¹H NMR(300MHz,C₆D₆)δ5.13(d,J＝2.0Hz,1H),4.86(d,J＝1.2Hz,1H),4.36(s,1H),3.03(s,3H),2.17(s,3H).0.18(s,9H)；¹³C NMR(101MHz,C₆D₆)δ157.60,140.26,108.44,81.84,54.67,23.90,0.43.

2.合成化合物m

取一个250mL的Schlenk管烘干，加入化合物l(5.0g,25.5mmol,1equiv),30％双氧水(3.5ml,33.2mmol,1.3equiv),抽换氮气三次,密封,加入甲醇溶解。将温度降至0℃，向反应体系中缓慢加入硫酸(0.5ml)，室温下搅拌1小时。向反应体系中加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入二氯甲烷分液，并用二氯甲烷萃取三次(50ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得黄色液体产品m(4.5g,24.5mmol,96％)。

化合物m：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),5.57(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.79(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ147.0，143.5，142.4，140.6，108.7，107.8，61.3，61.0，56.6；EI-MS:m/z 184.1[M]⁺；HRMS(EI)m/z calcd for C₉H₁₂O₄(M⁺):184.0736,found:187.0734.

3.合成化合物n

取一个250mL的Schlenk管烘干，加入化合物m(3.0g,16.3mmol,1equiv)和CuCl₂(2.19g,16.3mmol,1equiv)。加入乙酸乙酯(35mL)和水(17.5ml)。将温度升至70℃，在氧气的环境下搅拌3小时。加入二氯甲烷分液，并用二氯甲烷萃取三次(40ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得黄色油状产品n(1.7g,10.1mmol,62％)。

化合物n：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.60(s,2H),4.02(s,6H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ184.1,145.1,134.6,61.3.

4.合成化合物o

取一个100mL的Schlenk管烘干，加入化合物n(1.62g,9.25mmol,2equiv),加入二氯甲烷(22mL)溶解。室温下将化合物k(0.9g,4.84mmol,1equiv)缓慢滴加到反应体系中，室温下搅拌20小时。向反应体系中加入醋酸(0.57mL，10.65mmol,2.2equiv),室温下搅拌30分钟，将反应液旋干，直接柱层析分离得黄色固体产物o。

化合物o：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.53(s,1H),7.03(s,1H),4.07(s,3H),4.03(s,3H),3.96(s,3H),2.43(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ182.4,180.8,159.9,148.3,146.3,145.8,133.1,120.1,118.4,116.3,61.5,61.2,56.6,22.3；EI-MS:m/z 262.0[M]⁺；HRMS(EI)m/z calcd for C₁₄H₁₄O₅(M⁺):262.0841,found:262.0845.

5.合成化合物p

取一个100mL的Schlenk管烘干，加入化合物o(5.0g,19.1mmol,1.0equiv)，抽换氮气三次，加入二氯甲烷(40mL)溶解。降温至0℃，缓慢滴加Et₃SiH(9.2mL,57.3mmol,3equiv)和PBr₃(5.5ml,57.3mmol,3.0equiv)。室温下反应6小时加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯＝15/1)分离得到白色固体产品p(3.93g,15.8mmol,83％)。

化合物p:¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.25(s,1H),7.04(s,1H),6.60(s,1H),6.47(s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),2.40(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ155.8,153.8,147.1,135.1,133.9,132.9,119.8,109.5,104.7,97.9,60.8,56.1,55.7,21.9；EI-MS:m/z 248.2[M]⁺；HRMS(EI)m/z calcd for C₁₄H₁₆O₄(M⁺):248.1049，found:248.1050.

6.合成化合物q

取一个100mL的Schlenk管烘干，加入化合物p(600mg,2.42mmol,1.0equiv)和，抽换氮气三次，加入THF(5mL)溶解。0℃下缓慢加入NBS(480mg,2.70mmol,1.1equiv)。升温至室温，搅拌反应2小时加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯＝20/1)分离得到白色固体产品q(90mg,1.50mmol,62％)。

化合物q:¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.47(s,1H),7.60(s,1H),6.61(s,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.47(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ155.9,151.8,147.5,137.7,136.4,130.9,119.9,111.9,106.4,104.2,61.3,61.1,56.5,22.3；ESI-MS:m/z 329.2[M+H]⁺,351.3[M+Na]⁺；HRMS(ESI)calculatedfor[M+Na,C₁₄H₁₅Br₁Na₁O₄]⁺:349.0053；found:349.0046.

7.合成化合物r

取一个20mL的Schlenk管烘干，加入化合物q(100mg,0.31mmol,1.0equiv)，抽换氮气三次，加入二氯甲烷(2mL)溶解，加入三乙胺(0.3mL,1.53mmol,5.0equiv)，降温至-78℃缓慢加入Tf₂O(0.15mL,0.34mmol,1.1equiv)。反应体系在-78℃下搅拌反应1小时后加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯＝100/1)分离得到白色固体产品r(139mg,0.30mmol,99％)。

化合物r:¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.66(s,1H),6.76(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),3.97(s,3H),2.51(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ154.3,150.4,144.0,138.1,137.9,130.9,118.8(q,J＝318.4Hz,1C),118.8,115.7,115.0,108.9,61.9,61.2,55.4,22.2；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ73.8；ESI-MS:m/z 461.2[M+H]⁺,481.3[M+Na]⁺；HRMS(ESI)calculated for[M+Na,C₁₅H₁₄Br₁F₃Na₁O₆S₁]⁺:480.9545；found:480.9539。

化合物r的X射线晶体衍射图见图3。

8.合成化合物s

取一个10mL的Schlenk管烘干，加入化合物r(46mg,0.10mmol,1.0equiv),异丙基硼酸(17mg,0.20mmol,2.0equiv),一水合磷酸钾(70.0mg,0.30mmol,3.0equiv),[Pd(cinnamyl)Cl]₂(0.26mg,0.0005mmol,1mol％Pd)以及配体L4(0.77mg,0.002mmol,2mol％)，抽换氮气三次，密封。加入甲苯(2mL)。将反应体系升温至110℃反应8小时，冷却至室温，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体产品s(86％，经核磁鉴定iPr:nPr比例为9.6:1)。

化合物s:¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.51(s,1H),6.70(s,1H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.89(m,1H),2.48(s,3H),1.48(d,J＝7.3Hz,6H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ154.7,144.2,136.9,135.7,131.2,119.0(q,J＝318.6Hz,1C),116.7,116.3,115.0,107.8,61.4,55.3,27.3,22.6,22.1；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ73.9；ESI-MS:m/z 423[M+H]⁺；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C₁₈H₂₁F₃Na₁O₆S₁]⁺:423.1089；found:423.1094.

9.合成化合物t

取一个100mL的高压反应釜烘干，加入化合物s(40mg,0.095mmol,1.0equiv)；三乙胺(0.04mL,0.28mmol,3.0equiv)和10％Pd/C(40mg)，加入甲醇(1mL)。升温至60℃在100psi氢气条件下反应4小时。将反应体系冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体产品t(25.7mg,0.094mmol,99％)。

化合物t:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47(s,2H),6.60(s,1H),3.97(s,3H),3.97(s,3H),3.93(br s,1H),3.88(s,3H),2.49(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ154.8,151.3,134.8,132.8,128.8,121.5,116.0,115.7,105.3,100.0,61.1,55.5,55.5,26.9,22.7,22.1；EI-MS:m/z 274.4[M]⁺；HRMS(EI)m/z calcd for C₁₇H₂₂O₃(M⁺):274.1569,found:274.1570.

对比例1

不同配体催化大位阻芳基烷基偶联反应

取一个10mL的Schlenk管烘干，加入化合物A(0.10mmol,1.0equiv)，异丙基硼酸B(0.20mmol,2.0equiv)，一水合磷酸钾(0.30mmol,3.0equiv)，(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(I I)二聚体(1％mmol,0.01equiv)以及配体(2％mmol,0.02equiv,钯/配体摩尔比为1/2)，抽换氮气三次，密封。加入甲苯(2mL)。将反应体系升温至110℃反应8小时，冷却至室温，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，取样后用HPLC检测反应收率，柱层析分离得白色固体产品，经核磁数据分析产物C与副产物D、E的比例，所得结果见表1。

表1

其中，

L1为

L2为

^[a]反应条件：氮气环境，以甲苯作为溶剂，加入1mol％(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体和2mol％配体，以K₃PO₄·H₂O作为碱，在110℃条件下反应8小时。^[b]收率通过C-18的HPLC检测。^[c]分离收率。

从表1可以看出，使用L1、BI-DIME与Antphos作为配体的催化体系虽然活性较高，但是产物与异构化副产物的选择性并不好，并且生成脱溴副产物。本发明配体L2，L3均具有较高反应活性，其中，配体L3由于具有更大的位阻表现出更高的反应选择性，可有效抑制β-H消除途径以及脱溴还原消除副反应途径。

实施例7

配体L3和L4催化不同底物的研究

取一个10mL的Schlenk管烘干，加入芳基卤化物(0.10mmol,1.0equiv)，烷基硼试剂(0.20mmol,2.0equiv)，一水合磷酸钾(0.30mmol,3.0equiv)，(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体(1％mmol,0.01equiv)以及配体(2％mmol,0.02equiv,钯/配体摩尔比为1/2)，抽换氮气三次，密封。加入甲苯(2mL)。将反应体系升温至110℃反应8小时，冷却至室温，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，取样后用HPLC检测反应收率，柱层析分离得白色固体产品，经核磁数据分析产物与副产物的比例，所得结果见表2，其中加粗部分表示源自所述烷基硼酸化合物Ra-B(OH)₂的Ra-基团。

从表2可以看出，使用本发明催化剂的催化体系具有广泛的底物适用范围，配体L3在大位阻芳基卤化物与烷基硼酸的偶联反应中具有较高的活性和官能团兼容性。

实施例8

配体L2、L3和L4催化不同底物的研究

取一个10mL的Schlenk管烘干，加入芳基卤化物(0.10mmol,1.0equiv)，烷基硼酸试剂(0.20mmol,2.0equiv)，一水合磷酸钾(0.30mmol,3.0equiv)，(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体(1％mmol,0.01equiv)以及配体(2％mmol,0.02equiv,钯/配体摩尔比为1/2)，抽换氮气三次，密封。加入甲苯(2mL)。将反应体系升温至110℃反应8小时，冷却至室温，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，取样后用HPLC检测反应收率，柱层析分离得白色固体产品，经核磁数据分析产物与副产物的比例，所得结果见表3。

表2

^a标准条件(除非特别说明):芳基溴化物(0.25mmol),1.5equiv的异丙基硼酸(2),0.5mol％的(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体,2mol％的L3,3.0equiv的K₃PO₄·H₂O,甲苯,100℃,12h.^biPrAr的分离收率.^ciPr/nPr的比例通过碳18反相高效液相色谱柱或者核磁检测.^d使用配体L4.

表3

^a标准条件(除非特别说明):芳基溴化物(0.25mmol),1.5equiv的异丙基硼酸(2),0.5mol％的(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体,2mol％的L4,3.0equiv的K₃PO₄·H₂O,甲苯,100℃,12h.^biPrAr的分离收率.^ciPr/nPr的比例通过碳18反相高效液相色谱柱或者核磁检测.^d使用配体L2.^e使用配体L3.

从表3可以看出，使用本发明催化剂的催化体系具有广泛的底物适用范围，配体L4在邻位双官能团取代的大位阻芳基卤化物与烷基硼酸的偶联反应中具有较高的活性和官能团兼容性。

实施例9

催化剂用量研究

对于4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛与异丙基硼酸的偶联反应(溶剂：甲苯，反应温度：110℃)采用了在线红外检测和HPLC等检测，以探索最低催化剂的用量。

所得在线红外特征谱图见图4，从图4中可以看出，原料4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的醛羰基在1704cm^-1处的伸缩振动红外吸收峰比较明显，而产物的醛羰基伸缩振动红外吸收峰在1618cm^-1处比较明显。且反应开始后，原料快速减少，产物相应比例的生成，整个反应非常快，在20分钟左右的时候已经达到平衡。此时，经HPLC检测表明该反应已经结束，产率98％，证明了该催化体系的高效性。

实施例10

催化剂催化效率研究

分别使用1mmol％,0.5mmol％和0.1mmol％的催化剂在相同的条件下进行反应，并用在线红外对反应体系进行实时监测，并配合HPLC对实验结果进行记录。

在线红外反应速率曲线图见图5，HPLC测试数据见表4。结合表4和图5，可以看出，在1mmol％催化剂量时，反应在很短的时间(20min)内结束，目标产物产率高达98％；在0.5mmol％催化剂量时，反应同样可以达到很高的产率(96％)，但是反应的时间较1mmol％催化剂量时要长，约为两个半小时；而当降低催化剂的量至0.1mmol％时，反应24小时后，产率只有30％。且从图5中可以进一步看出反应在四个半小时时已经停止。上述实验结果表明催化剂的用量可以低达0.5mmol％，这也表明该配体催化体系具有高的催化效率。

表4

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种双齿膦-膦氧配体化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体,其特征在于，所述双齿膦-膦氧配体化合物具有式I所示结构：

式中，

2.如权利要求1所述的双齿膦-膦氧配体化合物，其特征在于，所述双齿膦-膦氧配体化合物如式(Ia)所示：

式中，

R、R′和R″如权利要求1所定义；

优选地，所述双齿膦-膦氧配体化合物具有式II所示结构：

式中，R如权利要求1所定义；

优选地，所述双齿膦-膦氧配体化合物具有如下化学结构式：

3.一种过渡金属络合物或其对映体、消旋体或非对映异构体，其特征在于，所述过渡金属络合物由权利要求1所述的双齿膦-膦氧配体化合物与过渡金属tM或过渡金属卤化物络合形成。

4.一种权利要求1所述的式I所示双齿膦-膦氧配体化合物的制备方法，

其特征在于，所述方法包括如下步骤：

各式中，R、R′和R″如权利要求1所定义。

5.一种权利要求3所述过渡金属络合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(b)在有机溶剂中，权利要求1所述式I所示双齿膦-膦氧配体化合物和过渡金属卤化物发生金属配位反应，从而形成权利要求3所述过渡金属络合物，

各式中，R、R′和R″如权利要求1所定义；

X为卤素，优选为：F、Cl、Br。

6.一种原料组合，其特征在于，所述原料组合包括如下组分：

1)第一包装，所述第一包装包含第一组分，所述第一组分为权利要求1所述的双齿膦-膦氧配体化合物；

7.一种权利要求1所述双齿膦-膦氧配体化合物或权利要求3所述过渡金属络合物或权利要求6所述原料组合的用途，其特征在于，用于制备过渡金属催化剂。

8.一种催化剂，其特征在于，所述催化剂具有选自下组的一个或多个特征：

1)包含权利要求1所述的双齿膦-膦氧配体化合物，或由权利要求1所述的双齿膦-膦氧配体化合物制成；

2)包含权利要求3所述过渡金属络合物，或由权利要求3所述过渡金属络合物制成；

3)包含权利要求6所述原料组合，或由权利要求6所述原料组合制成。

9.一种催化合成非环状烷基芳烃的方法，其特征在于，所述方法以权利要求3所述过渡金属络合物或者权利要求6所述原料组合为催化剂。

10.一种催化合成棉酚的方法，其特征在于，所述方法利用权利要求3所述过渡金属络合物或权利要求6所述原料组合为催化剂，在有机溶剂中催化合成棉酚。