CN104623684B - 一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法，将恩格列净与甘露醇混合后经热熔制粒，再与其他药学上可接受的载体混合后制成口服固体制剂。通过本发明方法制备的恩格列净甘露醇组合物质量稳定可控，溶出迅速。

Description

一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法及通过此方法得到恩格列净的口服固体制剂。

背景技术

II型糖尿病成为日益流行的疾病，其高频率的并发症(如糖尿病足，目盲，肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。

恩格列净（empagliflozin）是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）的抑制剂。SGLT-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑制SGLT-2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄。本品用于

型糖尿病成人患者的血糖控制，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发，已于2014年5月获得欧盟批准，2014年8月获得美国FDA批准。

恩格列净的化学名称为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。

恩格列净是白色至浅黄色，无吸湿性粉末。极微溶于水，难溶于甲醇，微溶于乙醇和乙腈，可溶于50%乙腈水溶液，几乎不溶于甲苯。鉴于恩格列净溶解性差，往往需要进行粉碎微粉化后再进行片剂或胶囊等固体口服制剂的生产来增加药物的溶解度。

专利CN102387783A公开了一种制备恩格列净片的制备方法，通过控制恩格列净原料的粒径以达到提高溶出度的效果，特别是达到较小的颗粒度可以达到良好的溶出效果。而达到该颗粒度需要对药物进行微粉化，这需要专门的机械粉碎或气流粉碎设备，生产上比较繁琐，降低了生产效率。另外药物在微粉化过程中，药物易漂浮在空气中，导致生产工人和药物的接触面积大大增加，因此需要特殊的防护设备，否则对工人的身体健康来说也是不利的，并且当环境中粉尘量增加到一定程度时，易造成爆炸，对生产来说也有一定的安全隐患。

因此仍有必要提供一种方法，避免使用气流粉碎设备，又能提高恩格列净的溶解度，适合商业化生产。

发明内容

本发明提供了一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法，将恩格列净与甘露醇热熔制粒，是通过热熔挤出技术制备成恩格列净甘露醇组合物，恩格列净经过处理后，发明人发现药物具有较好的溶出速度。其溶出速度明显快于未经过该工艺处理后的药物。

恩格列净在该制备方法中由于需要加热熔融，因此对投料的恩格列净的粒径没有太多限制，这大大降低了原料生产的成本和工艺要求。

甘露醇广泛用于药物制剂，主要在片剂或胶囊剂中作为填充剂或稀释剂。它易溶于水，熔点为166-168℃。

本发明提供一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法，包含如下步骤：

a.将恩格列净和甘露醇混合，得到混合物；

b.将上述混合物加热，使之熔融，搅拌，冷却得到组合物。

具体操作如下：

将恩格列净与甘露醇混合，加热使恩格列净和甘露醇熔融，在搅拌条件下，恩格列净与甘露醇相互融合，冷却后，形成恩格列净与甘露醇的复合物，根据需要，选择性地进行粉碎得到合适的粒径，进行后续的制剂工艺处理。通过该工艺对恩格列净进行处理，由于恩格列净与甘露醇是相互融合分散的，相当于提升了药物的比表面积，且甘露醇溶解性较好，因此可以促进药物的溶出速度。

恩格列净的熔点为150℃。甘露醇熔点为166-168℃。在加热熔融过程中，可以选择双螺杆热熔挤出机进行制备。一般可设定温度为175-200℃，优选175-190℃，更优选的温度范围是175-185℃。

该工艺类似热熔挤出法制备固体分散体，但是不完全等同，主要是一般的固体分散体制备所使用的高分子载体材料，其一般具有一定粘性，比如商品名为Kollidon ®VA64、Plasdone® S 630的共聚维酮，不同粘度等级的聚维酮PVP，羟丙纤维素HPC，羟丙甲纤维素HPMC等。在熔融法制备过程中，药物融化，而高分子载体材料成型熔融玻璃态，药物与高分子材料融合、冷却后形成固体分散体。

为了保证药物与载体达到较好的融合效果，一般高分子载体材料与药物的比例达到2倍以上，对于本产品而言，由于药物规格为25mg，因此高分子载体材料至少需要50mg以上，而载体往往具有一定粘度，如此高含量的粘性材料充当了粘合剂的作用，因此对于制剂工艺处理存在一定难度。主要是需要添加较大量的崩解剂，这会带来片子易受潮影响稳定性，或者保证片剂的重量较大，以控制高分子载体材料在一定较小的比例内，以确保药物崩解速度合适。

而本发明使用甘露醇作为载体材料，它不是一般固体分散体技术上使用的载体材料，它自身常常作为一种填充剂，不具有粘性也不具有崩解性，且易溶于水，性质与高分子材料具有很大的不同，这些性质决定了它比较适合后续制剂工艺处理，无需控制较大的片重或无需在处方中增加较多崩解剂。

恩格列净与甘露醇经过热熔挤出后，再冷却后会形成固体块状物，通过机械粉碎或研磨手段将其进行粉碎，一般控制粉碎后物料80%的比例在40-100目之间即可，这是一个常规制剂工艺所使用的颗粒粒径范围，通过一般的粉碎设备可轻松制备而成。

本发明筛选了恩格列净与甘露醇的比例。发现随着甘露醇比例增加时，形成的组合物中，恩格列净的溶出速度随之提升。这可能是由于甘露醇比例增加，形成的恩格列净甘露醇复合物中，恩格列净分散程度提高，且甘露醇是一种水溶解较好的辅料，因此复合物中药物的溶解速度会提升。

因此根据本发明，恩格列净与甘露醇的重量比为1:4至1:10，优选1:6至1:8。按照此比例制备组合物，后续方便制备成具有较为合适重量的片剂或胶囊。

因为本发明提供的制备方法将药物进行熔融，因此对于投料的恩格列净的颗粒度没有严格要求，这对于制剂的工艺来说，相对简单，无需对恩格列净进行机械粉碎或气流粉碎，节约了成本和生产时间。

在得到恩格列净甘露醇组合物后，可进一步的与辅料混合后制备成片剂或胶囊剂型等。可选择性的辅料包括填充剂，粘合剂、崩解剂，润滑剂等。也可选择性的添加其他活性成分形成复方制剂。

适合本发明的固体制剂的填充剂包括但不局限于：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、糊精、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、麦芽糖醇等。

适合本发明的固体制剂的粘合剂包括但不局限于：聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等。

适合本发明的固体制剂的崩解剂包括但不局限于：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素等。

适合本发明的固体制剂的润滑剂包括但不局限于：硬脂酸镁，硬脂富马酸钠等。

本发明的片剂可选择性的进行薄膜包衣。包衣膜通常增重为2%-5%，包衣膜由：成膜剂、增塑剂、色素等组成。也可选择市售的包衣粉进行包衣。

本发明制备的恩格列净甘露醇复合物，通过粉碎或研磨工艺可得到合适的粒径，因此可采用直接压片工艺进行片剂的生产，或直接与药用添加剂混合后灌装胶囊。

另外也可以采用湿法造粒工艺进行生产，将恩格列净甘露醇组合物与其他辅料进行混合，加入乙醇、水或其他润湿剂进行造粒，并干燥，筛分后加入润滑剂或其他辅料后进行混合，将混合后物料进行片剂或胶囊剂的制备。

另外也可以采用干法造粒工艺进行生产，将恩格列净甘露醇组合物与其他辅料进行混合，采用辊压法制备带状物，进行粉碎筛分后加入润滑剂或其他辅料后进行混合，将混合后物料进行片剂或胶囊剂的制备。

可采用下面表中处方进行物料配比。

本发明提供的恩格列净组合物质量稳定，进一步所制的的片剂、胶囊具有良好体外溶出性能，并且制备的组合物的方法简单，清洁，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。为证明该技术的优点，实施例1-4所投料的恩格列净为对比实施例2的原料，其粒径为D90=149μm。粒径D90的意思是“在累积百分率曲线上占总量90%时所对应的颗粒直径”，一般是采用激光衍射法检测所得。

对比实施例1：恩格列净原料药，其经过气流粉碎后所得，其粒径为D90=24μm。

对比实施例2：恩格列净原料药，其粒径为D90=149μm。

实施例1

恩格列净甘露醇组合物的制备：

称取10g恩格列净和40g甘露醇混合后加入到热熔挤出机中，温度设为175℃，挤出后，取出冷却后采用机械粉碎机进行粉碎，将粉碎后物料过40目筛即可。

实施例2

恩格列净甘露醇组合物的制备：

称取10g恩格列净和60g甘露醇混合后加入到热熔挤出机中，温度设为185℃，挤出后，取出冷却后采用机械粉碎机进行粉碎，将粉碎后物料过40目筛即可。

实施例3

恩格列净甘露醇组合物的制备：

称取10g恩格列净和80g甘露醇混合后加入到热熔挤出机中，温度设为200℃，挤出后，取出冷却后采用机械粉碎机进行粉碎，将粉碎后物料过40目筛即可。

实施例4

恩格列净甘露醇组合物制备：

称取10g恩格列净和100g甘露醇混合后加入到热熔挤出机中，温度设为200℃，挤出后，取出冷却后采用机械粉碎机进行粉碎，将粉碎后物料过40目筛即可。

溶出结果：取相当于恩格列净25mg的实施例1~4制备的组合物，和25mg对比实施例1、2中的恩格列净原料药在900ml的pH1.0介质中，采用桨法50rpm条件下进行溶出曲线测定， 溶出结果（单位%）如下：

从实施例1-4与对比实施例1-2看，药物经过处理后，溶出速度能明显提升。其溶出速度相当于或快于对比实施例1中药物（经过气流粉碎后的药物）的溶出速度。

实施例5

恩格列净片的制备，处方如下：

处方1使用的实施例1制备的恩格列净甘露醇组合物，处方2使用的实施例2制备的恩格列净甘露醇组合物，处方3使用的实施例3制备的恩格列净甘露醇组合物，处方4使用的实施例4制备的恩格列净甘露醇组合物，处方5使用的恩格列净的粒径为D90=24μm，处方6使用的恩格列净的粒径为D90=149μm，工艺是将上述物料进行混合后直接压片即可。

固体制剂溶出度实验：

取处方1-6样品，恩格列净原研片在900ml 的pH1.0介质中，采用桨法50rpm条件下进行溶出曲线测定，结果如下：

从以上表格可以看出：使用D90=149μm含有恩格列净甘露醇组合物的处方1-4其溶出效果均要好于恩格列净原研片和没有使用恩格列净甘露醇组合物的粗粒径处方6的溶出效果。

Claims (10)

1.一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法，其特征在于：包含如下步骤：

a.将恩格列净和甘露醇混合，得到混合物；

b.将上述混合物加热，使之熔融，搅拌，冷却得到恩格列净甘露醇组合物；所述的加热温度为175-200℃；所述的恩格列净与甘露醇的重量比为1：4至1：10。

2.根据权利要求1所述的恩格列净甘露醇组合物的制备方法，其特征在于：所述的恩格列净与甘露醇的重量比为1：6至1：8。

3.根据权利要求1所述的恩格列净甘露醇组合物的制备方法，其特征在于：所述的步骤b采用热熔挤出机加热熔融。

4.根据权利要求1所述的恩格列净甘露醇组合物的制备方法，其特征在于：所述的加热温度为175-190℃。

5.一种恩格列净的口服固体制剂，其特征在于：含有根据权利要求1-4之一所述制备方法得到恩格列净甘露醇组合物。

6.根据权利要求5所述的口服固体制剂，其特征在于：该固体制剂还含有填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂中的一种或多种组合。

7.根据权利要求6所述的口服固体制剂，其特征在于：所述的填充剂选自以下的一种或多种：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、部分预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、糊精、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和麦芽糖醇。

8.根据权利要求6所述的口服固体制剂，其特征在于：所述的粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素。

9.根据权利要求6所述的口服固体制剂，其特征在于：所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素。

10.根据权利要求6所述的口服固体制剂，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。