CN104622826B - 一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法，该片剂采用湿法制粒并压片而得，所述湿法制粒中的粘合剂为枸橼酸莫沙必利与聚维酮K15的水溶液。与现有技术相比，本发明制剂的药物溶出迅速，质量稳定，制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

Description

一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法。

背景技术

枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)，化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦。熔点143～145℃。易溶于二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，难溶于95％乙醇，不溶于水或乙醚。

枸橼酸莫沙必利是新型的第三代胃动力药，主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状。该药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工业的一大难题。

CN101816639B公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法，该方法包括将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，60℃～65℃水浴加热至完全溶解后加入水溶性载体材料并搅拌使其溶解，然后将溶液转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体，然后进行进一步加工成片剂，工艺较为复杂。

CN101273973B公开了一种用粉末直接压片制备的含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。该专利技术制备的片剂可快速崩解，但对于难溶性药物而言，快速崩解后，药物也不一定能溶解于溶出介质中。

CN 104188927 A公开了一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法，该方法包括将枸橼酸溶解在乙醇中，加入枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，干燥该溶液，得到混合物；然后将此混合物与药学上可接受的辅料混合，压片。该专利技术采用枸橼酸作为增溶剂，但是由于枸橼酸熔点低，压片过程中容易粘冲。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、溶出迅速、质量稳定的枸橼酸莫沙必利片剂。

为了实现本发明的目的，发明人进行了深入的思考：枸橼酸莫沙必利溶解度差，如果能够提高其溶解度，必然可以提高溶出度；尽管加入酸性物质如枸橼酸可以提高溶解度，但对于胃酸分泌少的患者，微量的枸橼酸等酸性物质进入消化道后，不足以保证整个消化道的pH为酸性；如果处方中加入大量的枸橼酸等酸性物质，则因枸橼酸熔点低而致压片过程中严重粘冲。因此，发明人考虑，如果通过其他途径提高枸橼酸莫沙必利溶解度，并不是依赖于调整pH，可从根本上解决枸橼酸莫沙必利的溶出问题。

基于以上考虑，发明人经过大量的试验研究意外地发现，将聚维酮K15溶解在水中，然后加入枸橼酸莫沙必利，搅拌可使枸橼酸莫沙必利溶解，试验显示枸橼酸莫沙必利在水中的溶解度可提高至0.08-0.13g/ml。在此试验结果的基础上，发明人利用含有药物的聚维酮K15水溶液的粘性，将此溶液作为粘合剂，在空白辅料上制粒，干燥，整粒，压片，得到了工艺简单、溶出迅速、质量稳定的枸橼酸莫沙必利片剂。具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种枸橼酸莫沙必利片剂，该片剂采用湿法制粒并压片而得，所述湿法制粒中的粘合剂为枸橼酸莫沙必利与聚维酮K15的水溶液。

优选地，如上所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其中枸橼酸莫沙必利与聚维酮K15的重量比为1：(2～20)。进一步优选地，枸橼酸莫沙必利与聚维酮K15的重量比为1：(3～6)。在本发明的一个最优选的实施例中，枸橼酸莫沙必利与聚维酮K15的重量比为1：4。

另外，本发明所述的枸橼酸莫沙必利片剂还含有崩解剂、填充剂和润滑剂。其中，所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。

本发明还提供了上述枸橼酸莫沙必利片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将聚维酮K15溶解在水中，加入枸橼酸莫沙必利，搅拌使溶解，然后以此溶液作为粘合剂，在药学上可接受的其它辅料上制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片而成。

与现有技术相比，本发明涉及的枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法具有如下优点和显著进步性：

(1)药物溶出迅速，质量稳定；

(2)制备方法简单，原料不需要特殊的粉碎，粒度要求不苛刻，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1

制备方法：

将处方量的聚维酮K15溶解在适量水中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利，搅拌使溶解，然后以此溶液作为粘合剂，在乳糖、微晶纤维素与交联聚维酮的混粉上制粒，60℃干燥，14目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例2

制备方法：

将处方量的聚维酮K15溶解在适量水中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利，搅拌使溶解，然后以此溶液作为粘合剂，在微晶纤维素、预胶化淀粉与羧甲基淀粉钠的混粉上制粒，55℃干燥，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸富马酸钠，混合均匀，压片而成。

实施例3

制备方法：

将处方量的聚维酮K15溶解在适量水中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利，搅拌使溶解，然后以此溶液作为粘合剂，在乳糖、微晶纤维素与交联聚维酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比例1

制备方法：

处方量称取过100目筛的聚维酮K15、枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素与交联聚维酮混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例4：枸橼酸莫沙必利片的质量检测试验

1.有关物质测定方法：分别抽取各实施例制备的枸橼酸莫沙必利片10片，研细，精密称取适量，约相当于枸橼酸莫沙必利5mg，置25ml容量瓶中，加流动相15ml，振摇使枸橼酸莫沙必利溶解，并与流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取2ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂，以0.05mol/L枸橼酸溶液(用氢氧化钠试液调节pH至4.0)-乙腈(70:30)为流动相，检测波长274nm。取对照溶液10微升注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10微升，分别注入液相色谱仪。单个杂质不得过0.2％。

2.溶出度测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L的枸橼酸溶液(用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.0)-乙腈(65∶35)为流动相，检测波长为274nm，理论板数按莫沙必利峰计算不低于2000。

分别抽取各实施例制备的枸橼酸莫沙必利片10片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5min时，分别取溶液适量，滤过，弃去10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取枸橼酸莫沙必利对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量，各组取均值。限度为标示量的70％，应符合规定。

加速条件：40℃，75％RH加速6个月。

表1：各实施例制备的枸橼酸莫沙必利片的质量测定结果

根据表1的质量测定结果中可知，本发明实施例1-3制备的枸橼酸莫沙必利片，其药物溶出迅速，5min完全溶出，经加速试验后的有关物质、溶出度基本不变；对比例1未将枸橼酸莫沙必利溶解在聚维酮K15水溶液中，结果溶出度低，有关物质增加明显。

Claims (5)

1.一种枸橼酸莫沙必利片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：将聚维酮K15溶解在水中，加入枸橼酸莫沙必利，枸橼酸莫沙必利与聚维酮K15的重量比为1：（2~20），搅拌使溶解，然后以此溶液作为粘合剂，在药学上可接受的其它辅料上制粒，干燥，整粒，再加入润滑剂，混合均匀，压片而成；所述的药学上可接受的其它辅料为崩解剂和填充剂。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂的制备方法，其特征在于，枸橼酸莫沙必利与聚维酮K15的重量比为1：（3~6）。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂的制备方法，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂的制备方法，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。