CN1045783A

CN1045783A - 二氮杂类抗变应性药剂

Info

Publication number: CN1045783A
Application number: CN90101559A
Authority: CN
Inventors: 凯尔文·库帕; 乔纳森·迈克尔·弗雷
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1990-03-23
Publication date: 1990-10-03
Also published as: MY106322A; NO175151B; CA2012666C; PT93526B; HUT61006A; DK0389189T3; AU5214890A; FI901441A0; FI98463B; US5008263A; AU627286B2; PH27513A; NO175151C; ATE105839T1; EP0389189B1; DE69008906D1; EP0389189A2; JPH0314577A; FI98463C; IL93776A

Abstract

式(I)、(II)或(III)的血小板聚集因子拮抗剂，其中A为任意取代的苯、吡啶、萘、喹啉、噻吩、苯并噻吩、吡唑或异噻唑，X为O、S或NH，Y为1，4-亚苯基或式基团，R¹为H或任意取代的C₁-C₄烷基，R²和R³为H或C₁-C₄烷基，B为任意稠合的含氮原子的五元或六元环，Het为任意取代的含氮原子的五元杂环或吡啶环，该环可与苯或含氮杂环任意稠合。

Description

本发明涉及二氮杂

衍生物，它们是强的、口服有效的血小板活化因子拮抗剂，因此在临床上可用来治疗变应性疾病如哮喘和炎性疾病如关节炎。

血小板活化因子（PAF，1-0-烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰胆碱）是一种醚磷脂，其结构于1979年首次被阐明。它是由许多前炎性细胞、血小板和肾产生、释放并与之作用的。除了强的血小板聚集活性外，PAF还具有广谱的生物活性，这些活性或是其直接产生的，或是通过释放其它强有力的介体如凝血噁烷A₂或各种白三烯而产生的。在体外，PAF可刺激中性白细胞的移动和聚集并从中释放组织损伤酶和氧游离基。这些活性都归因于PAF的体内作用，它们与PAF在炎性和变应性反应中所具有的重要作用是一致的。现已表明，与暴露于变应原可引起变应性皮肤反应一样，真皮内的PAF能诱发伴随连带痛的炎性反应、炎性细胞的蓄积和增加的血管渗透性。类似地，通过气管内施用PAF可以模拟哮喘中由变应原诱发的急性支气管缩小和慢性炎性反应。因此，具有拮抗PAF的作用因而能阻止PAF引起的介体释放的药剂在临床上可用于治疗各种变应性疾病如哮喘和各种炎性疾病如关节炎。

此外，PAF已涉入许多其它医学状态中。在以全身低血压、肺动脉高血压和增加的肺血管渗透性为特征的循环休克中，可通过输注PAF模拟所述症状。这种现象与表明循环PAF水平由内毒素输注而增加的证据一起，表明了在某些休克中PAF是一种主要的介体。按20-200pmol kg^-1min^-1的剂量给大鼠静脉输注PAF，结果在胃粘膜形成了大量的出血性糜烂，因此PAF是迄今所述的最强的胃溃疡原，PAF的内源性释放可能是由于某些形式的胃溃疡。牛皮癣是一种以皮肤损害为特征的炎性和增生性疾病。PAF是前炎性的并已从牛皮癣病人的损害鳞屑中分离出来，这表明PAF在牛皮癣疾病中具有作用。最后，越来越多的证据支持PAF在心血管疾病中具有潜在的病理生理学作用。最近对咽峡炎病人的研究表明PAF在前房搏动期间被释放，并且给猪冠状内注射PAF导致了冠状流减少的延长，而在豚鼠心脏，它导致了区域性分流和局部缺血。也已表明，无论是外源给的PAF或内源性释放的PAF都能在肠系膜动脉制备中引发血栓形成。更近的研究表明，PAF在发作的动物模型中诱导的脑部局部缺血中具有作用。

鉴于本发明化合物能拮抗PAF的作用，所以它们在治疗上述任何一种疾病中都具有很大的价值。

本发明提供式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）所示的化合物和它们的可药用盐，

式中A代表稠合的苯、吡啶、萘、喹啉、噻吩、苯并噻吩、吡唑或异噻唑环，所述的环或各个环可被1或2个独立选自下述基团的取代基任意取代，C₁-C₄烷基;C₄-C₇环烷基;卤素;全氟-（C₁-C₄烷基）;氰基;（C₁-C₄烷氧基）羰基;硝基;氨基;由（C₁-C₄烷基）磺酰基取代的氨基;由（C₁-C₄烷基）草酰基取代的氨基;C₁-C₄烷氧基-（C₁-C₄烷基）亚胺基;羟基（C₁-C₄烷基）;（C₁-C₄烷氧基）-C₁-C₄烷基;（C₁-C₄烷氧基）-（C₂-C₄烷氧基）-C₁-C₄烷基;-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各独立地为H或C₁-C₆烷基，或R⁵为H或C₁-C₄烷基和R⁶为C₃-C₇环烷基，或2-吡啶基，或R⁵和R⁶与它们所连的氮原子一起形成吗啉代、吡咯烷子基或哌啶子基;以及由卤素、氰基、三氟甲基、（C₁-C₄烷氧基）羰基或氨甲酰基任意取代的苯基、噻吩基或吡啶基;

X为O，S或NH;

Y为1，4-亚苯基或下式基团;

R¹或为H或为被选自苯基、卤代苯基、吡啶基、（C₁-C₄烷氧基）羰基和二（C₁-C₄烷基）氨基的取代基任意取代的C₁-C₄烷基，或者为被羟基或1或2个C₁-C₄烷氧基取代的C₂-C₄烷基或为（CH₂）nCONR⁷R⁸（其中n为1-4，R⁷和R⁸各独立地为H或C₁-C₄烷基），

R²为H或C₁-C₄烷基;

R³为H或C₁-C₄烷基;

B表示含1-4个氮原子的稠合的五元杂环或含2个氮原子的稠合的六元杂环，所述的稠合五或六元环可被1或2个独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、卤素和氧的取代基任意取代;“Het”或为含有2或3个氮原子的五元芳族杂环或为吡啶环，所述环可与苯或吡啶环任意稠合，或与另外的五元芳族杂环稠合，所述杂环中至少有一个任意地含有硫原子或氧原子，并至少有一个可被1-3个独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、CF₃、CN和甲酰基的取代基任意取代;

其中的虚线表示任意的键。

在上面所给的定义中，术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。含三或多个碳原子的烷基和烷氧基可为直链或支链。由A表示的稠环的实例包括苯、二甲苯、二氯苯、硝基苯、苯胺、氟苯、氯苯、吡啶、喹啉、甲基吡啶、二甲基吡啶、乙氧羰基吡啶、吡啶-2-基氨甲酰基吡啶、吗啉代羰基吡啶、二乙基氨甲酰基吡啶、叔丁基氨甲酰基吡啶、噻吩、2-甲氧基羰基-5-甲基噻吩、1-甲基-3-苯基吡唑、1-苯基-3-甲基吡唑、1，2-二甲基吡唑、1，3-二甲基吡唑、1-吡啶-2-基-3-甲基吡唑、1-叔丁基-3-甲基吡唑、1-（2-羟乙基）-3-甲基吡唑、1-甲基-3-吡啶-3-基吡唑、1-甲基-3-吡啶-4-基吡唑、1-甲基-3-吡啶-2-基吡唑、1-（2-羟乙基）-3-苯基吡唑、3-（2-甲氧基乙氧基）甲基-1-甲基吡唑、1-甲基-3-环己基吡唑、1-甲基-3-羟基甲基吡唑、3-环己基吡唑、1-甲基-3-（3-异丁氧基甲基）吡唑、1-甲基-3-（4-氯苯基）吡唑、1-甲基-3-异丙基吡唑、1-吡啶-2-基-3-苯基吡唑、1-甲基-3-（2-氯苯基）吡唑、1-甲基-3-（3-三氟甲基）苯基吡唑、1-甲基-3-噻吩基吡唑、溴代吡啶、1-乙氧基乙基亚胺基苯、N-乙基磺酰氧基苯胺、3-甲基异噻吩及乙氧羰基甲酰氨基苯。

R¹的实例有H、甲基、乙基、苄基、4-氯苄基、-CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂N（CH₃）₂和CH₂CON（CH₃）₂、CH₂CH₂CH（OCH₃）₂和4-羟基丁基。由B表示的稠合环的实例有咪唑，甲基咪唑，三唑，甲基三唑，三氟甲基三唑，三唑酮，四唑，嘧啶酮，咪唑啉及四氢嘧啶。

R²优选为氢或甲基。R³优选为氢或甲基。

“Het”的实例有二甲基吡啶基，由1或2个C₁-C₄烷基任意取代的1，2，4-三唑基及咪唑基，所述咪唑基可由多至3个选自C₁-C₄烷基、卤素和甲酰基的基团任意取代或由C₁-C₄烷基或CF₃任意取代并与苯、噻唑或吡啶环稠合。“Het”优选为2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基，2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基，3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基，1，6-二甲基吡啶-3-基，5-氯-2-甲基咪唑-1-基，5-氯-4-甲酰基-2-甲基咪唑-1-基或4-甲基咪唑并〔2，2-b〕噻唑-5-基。

特别优选的化合物为8，9-二氯-5-〔4-（2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

;8，9-二氯-1-甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

;3，5-二氢-2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-5，7，9-三甲基-1H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂

-4-酮;8-溴-3，5-二氢-1-甲基-2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂

-4-酮;1，3-二氢-1，8-二甲基-6-甲氧羰基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-2H-噻吩并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂 -2-酮;5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，6，7，8-四氢-1，3，8-三甲基吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂 -7-酮;3-环己基-1，8-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，6，7，8-四氢吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂

-7-酮;8-溴-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-g〕吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂

及1，6，7，8-四氢-1，8-二甲基-5-〔4-（2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-7-氧代-3-（3-吡啶基）吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂。

应该理解，对于式（Ⅰ）化合物，如果象式（Ⅰa）所示的那样，R²为H而虚线表示一个键时，该式也可以写成式（Ⅰb），化合物的这些形式为互变异构体。类似地，式（Ⅱa）可以写成式（Ⅱb），式（Ⅲa）可以写成式（Ⅲb）。

同样，当R¹为氢而X为＝NH时，式（Ⅰc）化合物可以写成其另一种互变异构形式（Ⅰd）：

这些化合物及其盐可以以一种互变异构体或各种互变异构形式的混合物存在，后者可以用各种物理方法如分级结晶或层析法分离。本发明包括分离的或未分离的所有互变异构体。

R³不是氢的式（Ⅰb）、（Ⅱb）和（Ⅲb）化合物以及没有虚线的式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物（即其R³与Y之间的环键为单键而不是双键）为手性化合物，因此它们可以异构体对形式存在，异构体对可用常规方法分离。本发明包括所有这些对映体，无论它们分离与否。

式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物的可药用酸加成盐为那些由可形成无毒加成盐的酸形成的盐，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐和二甲磺酸盐，苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。特别优选的盐为8，9-二氯-5-〔4-（2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-6H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂的二甲磺酸盐。

当式（Ⅰ）中存在虚线所表示的键、X为O、R¹为H或烷基以及R²和R³为氢时，式（Ⅰ）化合物可由下述合成路线制备，

式中A，Y和Het如上定义，Q为离去基团如C₁-C₄烷氧基。一般方法是在合适的无水溶剂（如甲苯）中在惰性气氛（如氮气）下将二胺（Ⅳ）和化合物（Ⅴ）加热回流一段时间（完成反应所需的时间，通常为5小时）以完成反应，冷却后，将所得混合物过滤并用溶剂洗涤，得到式（Ⅰ）产物。

在上述合成中，由于二胺（Ⅳ）含有两个相同的氨基与相应的式（Ⅴ）的羰基反应，所以通常形成化合物（Ⅰ）的两种区域异构体，并且这两种异构体只有当二胺（Ⅳ）就连接带有氨基的碳原子的A环中的键而言为对称时才是相同的。各种不同的异构体通常可用层析法分离。

或者，当A为取代的吡唑并环时，将二胺（Ⅳ）和化合物（Ⅴ）先在合适的无水溶剂如甲苯中、在一定的脱水剂如硅胶存在下或在含催化量氯化锌的乙醇溶液中加热回流适当的时间（通常为20-24小时），然后于真空下除去溶剂。再将残留物溶于醇性溶剂如含适当烷氧基钠的乙醇中于室温下搅拌以完成反应，产物用常规的方法分出并分离。

在该合成中，取代的吡唑（Ⅳ）中的一个氨基在第一步中与化合物（Ⅴ）中的酮基发生了缩合，在第二步关环反应发生，从而形成了二氮杂

，如下式所示：

需要时，可在第二步反应之前分离并纯化中间化合物（Ⅳ¹）。

当式（Ⅰ）化合物中的A环带有氨基作为取代基时，可以用相应的硝基取代的式（Ⅳ）的二胺进行上述合成，然后用常规方法还原所得式（Ⅰ）化合物中的硝基，得到相应的胺化合物。

当式（Ⅰ）化合物中的A环带有氨甲酰基作为取代基时，该化合物可通过下述反应从相应的带有卤素如溴的式（Ⅰ）化合物制备，所述反应是在一氧化碳气氛中在催化剂如四（三苯膦）钯存在下使卤素化合物与适当的胺反应从而把卤素基团转化成氨甲酰基。

当式（Ⅰ）中“Het”包含杂环基的甲酰基衍生物时，上述合成可用其中“Het”为相应的二氧戊环衍生物的化合物（Ⅴ）来进行。使化合物（Ⅳ）与二氧戊环化合物（Ⅴ）反应，然后水解粗产物，就得到了甲酰基衍生物。

X为O、R¹不是氢的式（Ⅰ）或（Ⅲ）化合物可通过分别用适当的烷基卤，苯基取代的烷基卤，卤代羧酸酯，或卤代胺或酰胺处理相应的R¹为氢的化合物得到。所用的卤素化合物为适当的溴代物或碘代物。一般方法是将R¹为H的式（Ⅰ）或（Ⅲ）化合物在氮气下分散于氢化钠在无水溶剂中的悬浮液中，然后加入卤素化合物并继续搅拌直到反应完全（通常为3小时）。然后用酸如盐酸溶液处理反应混合物，分出产物用有机溶剂洗涤，有机层用例如碳酸钠水溶液中和，并用溶剂如二氯甲烷提取产物。然后将所得提取液干燥并浓缩，用闪式层析法纯化所需产物。

X为S的式（Ⅰ）化合物可以用五硫化二磷处理相应的X为O的化合物而制备。通常是在惰性气氛中在无水溶剂如吡啶中将式（Ⅰ）的氧代化合物与P₂S₅一起加热，将冷却后的溶液倒入水中，滤出固体产物分离所需硫代酰胺，用共沸蒸馏法干燥产物，溶解残留物于二氯甲烷中，然后通过硅胶洗脱该溶液。

式（Ⅱ）化合物可以从R¹和R³为H、X为S及虚线表示一个键的式（Ⅰb）化合物（式（Ⅰe））制备。一种方法是先使式（Ⅰe）化合物与肼反应形成式（Ⅵ）的中间体化合物：

该反应可以通过在合适的溶剂如正丁醇中将式（Ⅰe）的硫代酰胺与水合肼和或者酸如对甲苯磺酸或者氧化汞一起加热来进行，并且，需要时通过过滤和减压浓缩滤液分离式（Ⅵ）化合物。

化合物（Ⅵ）可根据取代基（B）的不同通过各种方法转化成化合物（Ⅱ）。当B为稠合的四唑环时，化合物（Ⅱ）可由化合物（Ⅵ）的重氮化得到，通常是在低温下在盐酸水溶液中用亚硝酸钠处理化合物（Ⅵ），然后中和该溶液，将化合物提取在有机溶剂如乙酸乙酯/丁醇中，干燥并浓缩提取液，用闪式层析纯化，最后重结晶：

当B为可被烷基或卤代烷基取代的稠合的1，2，4-三唑环时，可将化合物（Ⅵ）用原甲酸三烷基酯和甲酸处理（得到未取代的三唑）或用适当的原羧酸三烷基酯和相应的羧酸处理（得到取代的三唑）：

式中R⁴为H，C₁-C₄烷基或卤代烷基。一般方法是将各试剂一起回流，所得混合物溶于酸水溶液中，然后用有机溶剂如乙酸乙酯提取。所需化合物可用常规方法从提取液中分离。

当R⁴为三氟甲基时，可使肼基二氮杂化合物（Ⅵ）与三氟乙酸反应形成所需的式（Ⅱ）化合物。

当B为稠合的3-氧代-1，2，4-三唑环时，化合物（Ⅱ）可通过下述方法制备，即用肼基甲酸烷基酯如肼基甲酸乙酯处理式（Ⅰe）化合物生成中间体肼基甲酸酯（Ⅶ）：

然后在氢化钠存在下使化合物（Ⅶ）环化，得到所需的式（Ⅱc）化合物：

该制备反应可如下进行：在溶剂如正丁醇中在对甲苯磺酸存在下将化合物（Ⅰe）与肼基甲酸乙酯一起回流，减压下除去溶剂，用闪式层析纯化残留物，得到中间体肼基甲酸酯。然后将该中间体溶于无水溶剂如四氢呋喃中，加入氢化钠并于室温下搅拌，使中间体肼基甲酸酯化。然后用常规方法提取和纯化所需化合物。

当B为未取代的咪唑环时，化合物（Ⅱ）可从相应的式（Ⅰe）化合物制备，即在合适的溶剂中在或者对甲苯磺酸或者氧化汞存在下使化合物（Ⅰe）与氨基乙醛的缩醛如氨基乙醛二甲基缩醛反应，然后例如用浓硫酸或甲酸处理进行闭环：

一种方法是，在惰性气氛下在正丁醇中将化合物（Ⅰe）与氨基乙醛二甲基缩醛和或者对甲苯磺酸或者氧化汞一起回流，将混合物冷却，用甲醇稀释，需要时进行过滤，真空除去溶剂，需要时用闪式层析法纯化中间体。然后将该中间体溶于浓硫酸中并在100℃加热。再将该溶液倒到冰上，中和并用有机溶剂提取。浓缩溶剂回收所需产物并通过闪式层析纯化。浓硫酸可以用甲酸代替。

B为取代的咪唑环的一些化合物可用适当的氨基乙醛缩醛的同系物按同样的方法制备，例如，用2-氨基-1-二乙氧基丙烷来形成甲基取代的咪唑环。

B为甲基取代的咪唑环的其它化合物（Ⅱ）可在氧化汞存在下用炔丙基胺处理化合物（Ⅰe）而制备：

一种方法是在正丁醇中将化合物（Ⅰe）与炔丙基胺和氧化汞一起回流，用甲醇稀释所得混合物，然后过滤并浓缩得到化合物粗品，用闪式层析纯化。相应的在咪唑环上的取代基不是甲基的化合物可用适当的炔丙基胺同系物制备。

B为咪唑啉环的式（Ⅱ）化合物的制备方法如下：先由式（Ⅰe）化合物与乙醇胺反应得到式（Ⅷ）化合物，然后使式（Ⅷ）化合物环化得到二氢咪唑化合物：

一种方法是，在合适的溶剂中将化合物（Ⅰe）与氧化汞和乙醇胺一起回流得到化合物（Ⅷ），然后分离出后者并在非水溶剂中用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理使之闭环得到咪唑啉环。同样地，取代的咪唑啉环可用适当取代的乙醇胺形成。

用3-氨基-1-丙醇或其取代的衍生物代替乙醇胺，可用同样的方法制备B为取代的或未取代的四氢嘧啶环的式（Ⅱ）化合物。

当B为嘧啶酮环时，化合物（Ⅱ）可如下制备：用氨处理式（Ⅰe）化合物形成相应的式（Ⅸ）的2-氨基化合物，并使后者与丙酸甲酯反应：

可将式（Ⅰ）化合物与氧化汞在用氨饱和的溶剂中一起加热，分出所形成的2-氨基化合物，与丙酸甲酯一起回流，得到化合物（Ⅱ），然后用常规方法分离。

上述合成方法涉及其中的虚线表示一个键的式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物。相应的、其中不存在该键的化合物，即在该位置以一个单键代替双键的化合物，可由具有双键的化合物还原而制备。该还原反应可通过，例如，用氰基硼氢化钠处理所述双键化合物来进行。

上述制备方法涉及其中R²＝R³＝H的式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物。这些化合物可以在非水溶剂中在氢化钠存在下通过与适当的烷基卤反应而转化成相应的其中R²或R³为C₁-C₄烷基的化合物。应该理解，其中的虚线表示一个键、R²＝H而X为O的式（Ⅰ）或（Ⅱ）化合物脱质子将会给出一个两可阴离子，该两可阴离子可以在氮原子和/或碳原子和/或氧原子上进行反应，这取决于所涉及的化合物、反应条件及所用的烷基卤。

本发明化合物的活性由其在体外抑制PAF的血小板聚集活性的能力来说明。试验如下进行：

将从兔或人中采集到的血样加到0.1vol的乙二胺四乙酸二钠缓冲液中，并将样品离心15分钟，得到了富合血小板的血浆。将该血浆进一步离心得到了血小板片，用缓冲溶液（4mM KH₂PO₄，6mM Na₂HPO₄，100mM NaCl，0.1%葡萄糖及0.1%牛血清清蛋白，pH7.25）洗涤，最后重新悬浮于缓冲溶液中（浓度为2×10⁸小板/毫升）。将样品（0.5ml）与单独的载体或与含有具体的试验化合物的载体一起在Paton聚集器中于37℃下搅拌予保温2分钟。在不存在试验化合物（10^-8～10^-9molar）条件下加入足够浓度的PAF以得到最大凝聚反应，并通过观察溶液的光透射的增加来测定血小板凝聚。在不同浓度的试验化合物存在下重复该试验，并把使反应降低至其最大值的50%时所需的化合物的浓度记录为IC₅₀值。

式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物的活性也可由其能在体内保护小鼠免于注射PAF而引起的死亡来说明。将PAF（50μg/kg）和DL-心得安（5mg/kg）在0.9%（W/V）氯化钠中的混合物（0.2ml）经尾静脉注射给小鼠。试验化合物可以在注射PAF/心得安之前直接注射到尾静脉中或者提前两小时通过管饲法口服给药。将化合物以数个剂量对各组中的5只小鼠进行试验，降低死亡率至50%的剂量记为PD₅₀值。

还在麻醉的豚鼠中测试了化合物降低PAF诱导的支气管收缩作用的能力。在该试验中，从气流和经胸膜的压力的记录结果以及潮体积的计算结果计算了气管阻力和动态肺柔量。还测定了PAF（100mg/kg）诱导的支气管缩小。在PAF的初剂量后1小时施用试验化合物，并重复试验。化合物降低PAF的支气管缩小作用的能力以比率形式记录。

供治疗使用时，式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物通常与根据预计的给药途径和一般药物学实践所选择的药物载体混合给药。例如，它们可以以含有诸如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂形式口服给药，或者单独地或与赋形剂混合起来以胶囊或阴道栓形式给药，或者以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂形式给药。它们可通过非经肠道注射如通过静脉、肌内或皮下注射而施用。用以非经肠道给药时，它们最好以无菌水溶液形式而使用，所述无菌水溶液可含有其它物质如足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。

当用于防治变应性支气管疾病和关节炎时，对一般的成年病人（70kg）来说，化合物的口服剂量通常为每天2-1000mg。因此对一般成年人来说，各片剂或各胶囊剂在合适的可药用赋形剂或载体中含有1-500mg活性化合物。供静脉给药的剂量就所要求的单次剂量而言通常为1-10mg。供治疗变应性疾病和支气管过渡反应疾病时，优选的给药途径为喷雾或气雾吸入。经该途径给药的剂量就所要求的单次剂量而言为0.1-50mg。实际上，主治医生将确定最适于具体病人的实际剂量，该剂量将随具体病人的年龄、体积及反应性而变。上述剂量是对一般情况的举例说明，当然，有些具体情况使用较高或较低范围的剂量比较好，这些都在本发明的范围内。

因此，在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，它包含式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物或其可药用的盐，以及可药用的稀释剂或载体。

本发明还包括式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物或其可药用的盐作为药物的应用，特别是在治疗人类变应性疾病和炎性疾病中的应用。

下述实例进一步说明本发明化合物的制备。

实例1

2，3-二氢-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮。

在氮气下将1，2-二氨基苯（1.839g，17.03mmol）和4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰乙酸乙酯（5.00g，15.48mmol）在无水甲苯（50ml）中的混合物加热回流5小时。冷却该混合物，滤出产物，用甲苯洗涤，得到米色固体，4.097g（72%），m.p.292℃。

分析%：-

实验值：C，70.31;H，4.73;N，18.88;

C₂₂H₁₇N₅O·^1/2H₂O理论值：C，70.19;H，4.82;N，18.61.

下列各实例化合物（表1所示）按相似的方法从适当的1，2-二氨基苯和4-杂环取代的苯甲酰乙酸酯制备。

（表1见下页）

实例12

2，3-二氢-4-〔2-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）吡啶-5-基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮

用1，2-二氨基苯（86mg，0.76mmol）和2-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）吡啶-5-酰基乙酸乙酯（260mg，0.80mmol）重复实例1的步骤。粗产物用闪式层析（用乙酸乙酯/甲醇＝6∶1洗脱）纯化，用丙酮重结晶，得到标题化合物（40mg，40%），为米色固体，m.p.208-210℃。

分析%：-

实验值：C，66.90;H，4.45;N，21.62;

C₂₁H₁₆N₆O.

^1/2H₂O.0.16Me₂CO理论值：C，66.70;H，4.68;N，21.71%.

实例13

2，3-二氢-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-6-硝基-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮

将3-硝基-1，2-亚苯基二胺（5g，33mmol）和4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰乙酸乙酯（9.7g，30mmol）在100ml甲苯中的混合物加热回流16小时。冷却后，滤出红/橙色沉淀，用乙醚洗涤。

该物质无需进一步纯化而直接用于下述实例14中，m.p.200℃（宽）。

¹H-NMR（300MHz，DMSO-d6）2.52（3H，s），4.30（2H，s），6.68（1H，m），7.27（1H，d，J 5Hz），7.82和8.29（各2H，d，J 8Hz），8.33（1H，d，J 5Hz），8.92（1H，s）和9.70（1H，brs）.

实例14

6-氨基-2，3-二氢-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮

将实例13的产物（10.3g，25mmol）和氯化亚锡二水合物（28g，125mmol）在2M HCl（20ml）、乙醇（40ml）和水（75ml）中的溶液加热回流20分钟，然后在室温下放置过夜（16小时）。滤出沉淀的固体，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将滤液pH调至6，并用二氯甲烷提取。将有机层干燥（MgSO₄）并蒸发，得到一固体（3g）。

将上面得到的两批粗产物在硅胶上层析，用2-10%的二乙胺在乙酸乙酯中的溶液进行梯度洗脱，得到黄色固状的标题产物（3.7g，20%），m.p.259-263℃。

分析%：-

实验值：C，67.63;H，4.86;N，21.56%.

C₂₂H₁₈N₆O·^1/2H₂O理论值：C，67.51;H，4.89;N，21.47%.

实例15

2，3-二氢-6-（1-乙氧基乙基亚胺基）-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮

将实例14中的苯胺（0.38g，1mmol）和冰醋酸（0.5ml）在原乙酸三乙酯（5ml）中的溶液在25℃搅拌72小时。滤出产物并用甲苯重结晶（60mg，13%）。

M.p.214-217℃。

实验值：C，68.78;H，5.39;N，18.34%

C₂₆H₂₄N₆O₂理论值：C，69.01;H，5.35;N，18.57%。

实例16

2，3-二氢-6-乙基草酰氨基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮

向得自实例14的苯胺（0.19g，0.5mmol）在氯仿（2ml，含2%W/W乙醇）中的搅拌悬浮液中加入草酰氯（87μl，1mmol），2小时后，加入吡啶（0.3g）并继续搅拌1小时。将该混合物在氯仿和碳酸氢钠溶液之间分配，有机层用MgSO₄干燥并蒸发。所得残留物用闪式层析法纯化（用5%甲醇的氯仿溶液洗脱），得到一白色固体（75mg，31%）。m.p.269-273℃。

分析%：-

实验值：C，63.57 H，4.48 N，17.19%

C₂₆H₂₂N₆O₄·^1/2H₂O

理论值：C，63.53 H，4.72 N，17.10%

实例17

2，3-二氢-6-乙磺酰氨基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮

用乙磺酰氯（0.133ml，1.4mmol）处理从实例14中得到的苯胺（0.5g，1.3mmol）在无水吡啶（3ml）中的悬浮液。1小时后，将整个混合物蒸干，然后在二氯甲烷和稀碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用MgSO₄干燥后蒸发，得到一黄色固体，用乙酸乙酯重结晶（0.37g，59%）。m.p.258-260℃。

分析%：-

实验值：C，57.58 H，4.86 N，15.75 S，6.63%

C₂₄H₂₂N₆O₃S·^1/2CH₂Cl₂

理论值：C，57.41 H，4.43 N，16.04 S，6.13%

实例18

2，3-二氢-7，8-二甲基-4-〔4-（5-氯-4-甲酰基-2-甲基咪唑-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮

将得自制备5的4-〔5-氯-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-2-甲基咪唑-1-基〕苯甲酰乙酸酯（155mg，0.38mmol）和4，5-二甲基-1，2-二氨基苯（55mg，0.4mmol）在甲苯（4ml）中的溶液加热回流4.5小时，然后蒸发至干，进行闪式层析（用乙酸乙酯洗脱）纯化，得到浅黄色胶状物。于残留物在THF（2ml）中的溶液中加入1M HCl（2ml），并将混合物加热至70℃1小时。蒸发THF，将残留物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。有机层用MgSO₄干燥后蒸发。

闪式层析（用2%甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗脱）后得到浅黄色固体（0.048g，31%）。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）2.34（6H，br s），2.40（3H，s）

3.63（2H，s），6.90（1H，s），7.33

（1H，s），7.41（2H，d，J 8Hz），

8.14（1H br s），8.33（2H，d，J

8Hz），9.97（1H，s），

实例19

2，3-二氢-7，8-二甲基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-硫酮

在氮气下于2，3-二氢-7，8-二甲基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮（实例2）在无水吡啶（21ml）中的悬浮液中加入五硫化二磷（2.31g，5.19mmol）。将该混合物加热回流45分钟，然后冷却并倒到冰水（200ml）中。滤出固体物质，与甲苯共沸蒸馏干燥，然后溶于二氯甲烷中并吸附到硅胶（200目）上。将该物质装到闪式硅胶柱上，用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1洗脱回收产物。减压除去溶剂，得到橙色固体（2.1g，73%）.m.p.233-235℃。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）2.38（6H，s），2.64（3H，s），4.05（2H，s），7.00（1H，s），7.18（1H，d，J 4Hz），7.38（1H，s），7.58（2H，d，J 6Hz），8.50（1H，d，J 4Hz），8.56（2H，d，J 6Hz），9.14（1H，s），9.62（1H，s）.

下述实例中的化合物（表2所示）按相似方法从相应的苯并二氮杂

酮（参见实例1-11）制备。

（表2见下页）

实例25

2，3-二氢-1-甲基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮

在氮气下将2，3-二氢-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-酮（367mg，1.0mmol）加到氢化钠（60%油分散液，48mg，1.2mmol）在无水四氢呋喃（3.5ml）中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌1小时。加入碘甲烷（142mg，1.0mmol），并将混合物再搅拌3小时。用2N HCl（15ml）处理反应混合物，用甲苯（15ml）洗涤。有机层用饱和碳酸氢钠溶液中和，将产物提取到二氯甲烷（2×50ml）中。干燥（MgSO₄）合并的提取液，减压浓缩，残留物用闪式层析（用乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1洗脱）纯化，得到灰白色固状标题产物，107mg（28%），m.p.147℃。

分析%：-

实验值：C，71.30;H，4.91;N，18.04;

C₂₃H₁₉N₅O.0.25H₂O理论值：C，71.58;H，5.09;N，18.15%.

下表3中给出的实例26和27的化合物按相似的方法用苄基溴和溴乙酸乙酯代替碘甲烷制备。

表3

+对0.25H₂O计算的。

实例28

1，2-二氢-8，9-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

-1-酮

在回流下将2，3-二氢-7，8-二甲基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂 -2-硫酮（411mg，1.0mmol）、肼基甲酸乙酯（210mg，2mmol）和对甲苯磺酸（10mg）在亚丁醇（5ml）中的溶液回流搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物用闪式层析（用二氯甲烷/甲醇＝9∶1洗脱）纯化。然后将中间体肼基甲酸酯溶于无水四氢呋喃（5ml）中，加入氢化钠（60%油分散液，40mg，1mmol）并在室温下搅拌3小时进行环化。将该混合物在2N、HCl（5ml）和乙酸乙酯（20ml）之间分配、水相用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1（2×30ml）提取。合并提取液，干燥（MgSO₄），并减压浓缩。残留物用闪式层析（用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱）纯化。产物用甲醇/二氯甲烷重结晶而进一步纯化，得到白色固体（85mg，20%），m.p.＞325℃。

分析%：-

实验值：C，68.98;H，4.99;N，22.31;

C₂₅H₂₁N₇O理论值：C，68.94;H，4.86;N，22.52%.

实例29

8，9-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-6H-〔1，2，3，4〕四唑并〔1，5-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

将相应的肼基苯并二氮杂（得自相应的苯并二氮杂硫酮，411mg，如制备6所述）溶于2N HCl中并冷却至-5℃。搅拌下用2分钟时间加入亚硝酸钠水溶液（72mg在11ml水中）。将该混合物在-5℃再保持5分钟，然后用2N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯∶丁醇＝2∶1（2×50ml）提取该溶液，合并的提取液干燥（MgSO₄）并减压浓缩。用闪式层析（用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1洗脱）纯化，接着用异丙醇重结晶，得到棕色固状标题产物（68mg，16%），m.p.315℃。

分析%：-

实验值：C，67.63;H，5.15;N，26.63;

C₂₄H₂₀N₈.0.25H₂O理论值：C，67.82;H，4.86;N，26.36%。

实例30

8，9-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

在回流下，用原甲酸三乙酯（9ml）和甲酸（2ml）处理相应的肼基苯并二氮杂

（得自相应的苯并二氮杂硫酮，411mg，如制备6所述）10分钟。冷却反应混合物，减压浓缩，然后溶于1N HCl（10ml）中。用乙酸乙酯（20ml）洗涤该溶液，用稀氨水中和，并用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1（3×50ml）提取。将提取液合并，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。残留物用闪式层析（用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1洗脱）纯化，得到白色固体（95mg，23%），m.p.302-304℃（丙酮）。

分析%：-

实验值：C，71.42;H，5.14;N，23.25;

C₂₅H₂₁N₇理论值：C，71.58;H，5.05;N，23.37%.

实例31

5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，8，9-三甲基-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

分别用原乙酸三乙酯和乙酸代替原甲酸三乙酯和甲酸，重复实例30的方法。产物用闪式层析（用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1洗脱）纯化，与乙酸乙酯∶乙醚＝1∶2一起超声，然后真空干燥，得到棕色固体（48mg，11%），m.p.294-296℃。

分析%：-

实验值：C，70.95;H，5.45;N，22.39;

C₂₆H₂₃N₇·^1/2H₂O理论值：C，70.56;H，5.46;N，22.16%。

实例32

8，9-二氯-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1-三氟甲基-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

在氮气下将7，8-二氯-2-肼基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮杂（得自相应的苯并二氮杂

硫酮452mg，如制备7所述）在三氟乙酸（3ml）中的溶液加热回流30分钟，冷却，并倒到冰上。加入2N氢氧化钠水溶液碱化该溶液，混合物用乙酸乙酯∶正丁醇＝4∶1（总量200ml）提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液（30ml）洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。残留物用闪式层析（用乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1洗脱）纯化，得到米色固体，与乙酸乙酯一起研制，真空干燥后得到标题产物（60mg，11%），m.p.145-150℃。

¹H-NMR（CDCl₃）2.55（3H，s），6.19（1H，s），6.41（1H，br.s），6.84（1H，s），7.10（1H，d，J 6Hz），7.38（2H，d，J 8Hz），7.50（1H，s），7.91（2H，d，J 8Hz），8.35（1H，d，J 6Hz），9.00（1H，s）。

实例33

8，9-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-6H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

在氮气下，将2，3-二氢-7，8-二甲基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂 -2-硫酮（575mg，1.4mmol）、氨基乙醛二甲基缩醛（294mg，2.8mmol）和对甲苯磺酸（14mg）在正丁醇（7ml）中的混合物加热回流8小时。减压蒸除溶剂，残留物用闪式层析（用乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1洗脱）纯化。将所得中间体溶于浓硫酸（5ml）中并在100℃加热20分钟。冷却该混合物，然后倒到冰上，再用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用二氯甲烷（2×150ml）提取产物，将合并的提取液干燥（MgSO₄）并减压浓缩。用闪式层析（用乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1洗脱）纯化，溶于甲醇中用丙酮沉淀后得到米色固状标题产物（180mg，31%），m.p.193-195℃。

分析%：-

实验值：C，70.70;H，5.80;N，16.62;

C₂₆H₂₂N₆·H₂O.丙酮理论值：C，70.41;H，6.11;N，16.99。

实例34

（a）7，8-二氯-2-（2，2-二甲氧基乙基氨基）-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮杂

将7，8-二氯-2，3-二氢-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂 -2-硫酮（1.36g，3.0mmol）、氨基乙醛二甲基缩醛（630mg，6.0mmol）和氧化汞（650mg，3.0mmol）在正丁醇（15ml）中的混合物加热回流2.5小时。冷却该混合物，用甲醇（50ml）稀释，并用滤过Hyflo助滤剂。减压除去溶剂，得到泡沫体，悬浮于戊烷中超声5分钟。真空下除去戊烷，得到标题化合物，1.10g（70%）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃），2.61（3H，s），3.36（2H，br s），3.42（6H，s），3.60（2H，t，J＝5Hz），4.53（1H，t，J＝5Hz），5.38（1H，t，J＝5Hz），7.15（1H，d，J＝5Hz），7.46（1H，s），7.51（2H，d，J＝8Hz），7.64（1H，s），8.23（2H，d，J＝8Hz），8.42（1H，d，J＝5Hz），9.13（1H，s）。

（b）8，9-二氯-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-6H-咪唑并〔4，5-c〕〔1，5〕苯并二氮杂

将7，8-二氯-2-（2，2-二甲氧基乙基氨基）-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基-3H-〔1，5〕苯并二氮杂（1.10g，2.10mmol）溶于浓硫酸（10ml）中，并将该混合物于100℃加热30分钟，冷却，然后倒到冰上。将该溶液用4N氢氧化钠水溶液中和，并用二氯甲烷（3×100ml）提取。将提取液合并，干燥（MgSO₄）并浓缩。残留物用闪式层析（用乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1洗脱）纯化。产物用下述方法进一步纯化，即先溶于100ml煮沸的甲醇中，过滤该溶液，浓缩至10ml，滤出产物，真空干燥。得到米色固状标题产物（340mg，25%），m.p.241-243℃。

分析%：-

实验值：C，61.58;H，3.56;N，18.07.C₂₄H₁₆Cl₂N₆·^1/2H₂O理论值：C，61.54;H，3.66;N，17.95。

用等量的甲酸代替硫酸重复上述步骤。以50%的产率得到同一种产物。

下述表4中所示各实例化合物按实例34的方法用适当的硫代酰胺制备。

表4

＊对2/3H₂O的计算结果

＃对1/3H₂O的计算结果

实例37

8，9-二甲基-5-〔4-（2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

用从实例22得到的相应硫代酰胺重复实例34的步骤，得到标题化合物（产率14%）。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）.2.40（6H，s），2.56（3H，s），2.60（3H，s），2.91（3H，s），4.05（2H，brs），6.80（1H，s），7.15（1H，s），7.36（1H，s），7.40（2H，s），7.45（2H，d，J 8Hz），8.34（2H，d，J 8Hz）。

实例38

8，9-二氯-1-甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

将7，8-二氯-2，3-二氢-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-硫酮（4.52mg 1.0mmol）、炔丙基胺（110mg，2.0mmol）和氧化汞（216mg，1.0mmol）在正丁醇（5ml）的混合物加热回流10小时。冷却该混合物，用甲醇（50ml）稀释，并滤过Arbocel助滤剂。减压浓缩滤液，用闪式层析（以乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1为洗脱剂）纯化。将产物与乙醚一起研制进行进一步纯化后，得到米色固状的标题化合物（170mg，38%），m.p.243-246℃。

分析%：-

实验值：C，61.10;H，3.66;N，16.99;

C₂₅H₁₈Cl₂N₆·H₂O理论值：C，61.11;H，4.10;N，17.10%。

实例39

8，9-二氯-1-甲基-5-〔4-（3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

用从表2的相应硫代酰胺重复实例38的方法，得到标题化合物（产率12%），m.p.165℃。

¹H-NMR（250MHz，CDCl₃）2.27（6H，s），2.36（3H，s），3.22（1H，d，J 15Hz），4.70（1H，d，J 15Hz），6.90（1H，d，J 1Hz），7.33（2H，d，J 8Hz），7.57（1H，s），7.72（1H，s），8.30（2H，d，J 8Hz）。

实例40

用实例38的方法把从实例20得到的硫代酰胺（383mg，1.0mmol）转化成1-甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂（110mg，27%），m.p.213-215℃。

分析%：-

实验值：C，72.02;H，5.07;N，20.13。

C₂₅H₂₀N₆·^2/3H₂O理论值：C，72.09;H，5.16;N，20.18。

实例41

8，9-二氯-2-甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

用2-氨基-1，1-二乙氧基丙烷代替氨基乙醛二甲基乙醛和用回流的甲酸代替浓硫酸，重复实例34的步骤、粗产物用闪式层析纯化，用乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1洗脱。通过加入戊烷使产物从热乙酸乙酯中沉淀来进一步纯化产物。得到黄色固体（16%产率），发现其为亚胺和烯胺互变异构体的混合物（比率85∶15）。

分析%：-

实验值：C，60.83;H，3.90;N，16.59。

C₂₅H₁₈Cl₂N₆·H₂O理论值：C，61.10;H，4.10;N，17.10。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）（仅亚胺互变体）

2.32（3H，s），2.62（3H，s），4.03（2H，br.s），7.13（2H，br.s），7.53（2H，d，J 8Hz），7.67（1H，s），7.75（1H，s），8.37（2H，d，J 8Hz），8.57（1H，d，J 5Hz），9.10（1H，s）。

实例42

8，9-二氯-1，2-二氢-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

（a）将7，8-二氯-2，3-二氢-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-硫酮（453mg，1.0mmol）、乙醇胺（122mg，2.0mmol）和氧化汞（216mg，1.0mmol）的混合物在正丁醇（5ml）中加热回流1小时。冷却混合物，用等体积的甲苯洗涤，并滤过Arbocel助滤剂。减压浓缩滤液，残留物用闪式层析纯化（以乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1为洗脱剂）。蒸发含产物的级分，得到7，8-二氯-2-〔2-羟基乙基氨基〕-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮杂

，为黄色泡沫体（345mg，72%）。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）2.60（3H，s），3.40（2H，br s），3.60（2H，br s），3.88（2H，m），6.38（1H，br s），7.14（1H，d，J 4Hz），7.38（2H，d，J 6Hz），7.46（1H，s），7.60（1H，s），8.18（2H，d，J 6Hz），8.35（1H，d，J 4Hz），9.17（1H，s）。

（b）在室温下将上述（a）的产物（340mg）和三苯膦（242mg，0.92mmol）溶于无水四氢呋喃中。加入偶氮二甲酸二乙酯（160mg，0.92mmol），并将混合物搅拌20分钟。减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺＝85∶15∶1为洗脱剂进行闪式层析纯化。产物溶于热乙酸乙酯中通过加入戊烷使之沉淀来进一步纯化。得到黄色固状产物（95mg，29%），m.p.159-162℃。

分析%：-

实验值：C，60.94;H，3.93;N，17.52;

C₂₄H₁₈Cl₂N₆·^1/2H₂O理论值：C，61.28;H，4.07;N，17.87。

实例43

9，10-二氯-6-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，2，3，5-四氢-5H-嘧啶并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

（a）按实例42（a）的方法，用3-氨基-1-丙醇代替乙醇胺制备7，8-二氯-2-（3-羟丙氨基）-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮杂

，为一黄色固体。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）1.80（2H，m），2.58（3H，s），3.42（2H，br s），3.60（2H，m），3.77（2H，t，J 3Hz），5.05（1H，br s），6.63（1H，t，J 5Hz），7.12（1H，d，J 4Hz），7.34（2H，d，J 6Hz），7.46（1H，s），7.80（1H，s），8.18（2H，d，J 6Hz），8.32（1H，d，J 4Hz），9.07（1H，s）。

（b）如实例42（b）所述，将（a）的产物转化成标题化合物，得到一奶黄色固体（62%），m.p.157-158℃。

分析%：-

实验值：C，62.05;H，4.06;N，17.41;

C₂₅H₂₀Cl₂N₆·^1/2H₂O理论值：C，61.98;H，4.37;N，17.35%。

实例44

2-氨基-7，8-二甲基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮杂

将硫代酰胺（得自实例19）（2.98g，7.24mmol）和氧化汞（1.57g，7.24mmol）在正丁醇（40ml）中的混合物在室温下用氨气饱和，然后在120℃下搅拌3小时。冷却后，混合物用乙醇（150ml）稀释，通过Arbocel助滤剂过滤。滤液减压浓缩，残留物通过闪式层析纯化（用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺＝100∶10∶5洗脱）。将含有产物的级分蒸发得到亮黄色固状的标题化合物（1.085g，38%），m.p.299-302℃。

分析%：-

实验值：C，72.25;H，5.65;N，20.88;

C₂₄H₂₂N₆·^1/3H₂O理论值：C，71.98;H，5.71;N，20.99%。

实例45

2-氨基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮杂

利用实例44所述的方法，用实例20的硫代酰胺代替实例19的硫代酰胺制备标题化合物。所得产物为一黄色固体（21%产率），m.p.201-203℃。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃），1.70（2H，br s），2.62（3H，s），3.42（2H，br s），7.16（1H，d，J 5Hz），7.29（3H，m），7.52（2H，d，J 8Hz），7.55（1H，d，J 8Hz），8.29（2H，d，J 8Hz），8.43（1H，d，J 5Hz），9.10（1H，s）。

实例46

9，10-二甲基-6-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-5H-嘧啶并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

-3-酮

将2-氨基-7，8-二甲基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮杂

（实例44）（395mg，1.0mmol）和丙炔酸甲酯（168mg，2.0mmol）的正丁醇（4ml）溶液在氮气下加热回流16小时。减压除去溶剂，残余物通过闪式层析纯化（用乙酸乙酯∶甲醇∶乙二胺＝100∶10∶5洗脱）。将含有产物的级分浓缩，用二氯甲烷处理残留物，留下不溶的焦油状物质。将二氯甲烷溶液倒出，浓缩，所得棕色固体用己烷研制，得到标题化合物（46mg，10%），m.p.192-194℃。

分析%：-

实验值：C，71.01;H，5.41;N，17.13;

C₂₇H₂₂N₆O·^1/4·己烷^3/4H₂O

理论值：C，71.08;H，5.65;N，17.45。

实例47

4，5-二羟基-8，9-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-6H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

将8，9-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕-苯并二氮杂

（100mg，0.24mmol）的二氯甲烷溶液和过量的氯化氢乙醚溶液一起搅拌，直到完全沉淀。将沉淀过滤并溶于加有氰基硼氢化钠（20mg，0.32mmol）的无水甲醇溶液（5ml）。搅拌16小时后，溶液用烯盐酸酸化，然后通过加碳酸氢钠溶液将pH调至8。将混合物用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥。蒸发得到无色胶状物。

所得残留物通过闪式层析（用乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1洗脱）而纯化，得到一白色固体（30mg，30%），m.p.223-227℃。

分析%：-

实验值：C，71.12;H，5.87;N，18.80%

C₂₆H₂₄N₆·H₂O理论值：C，71.21;H，5.98;N，19.16%

实例48

1，3-二羟基-7，9-二甲基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-2H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂 -2-酮（化合物A）

3，5-二羟基-7，9-二甲基-2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂

-4-酮（化合物B）

将2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶（6.85g，50mmol）、4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰基乙酸乙酯（19.40g，60mmol），硅胶（Merck Kieselgel60，40-63μ，25g）和甲苯（500ml）的混合物在氮气下加热回流6小时，利用迪安-斯达克装置从反应混合物中除去水。然后将混合物蒸发至干，残余物利用硅胶柱层析而纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝19∶1洗脱。蒸发先洗脱下的异构体中的洗脱剂，并用乙酸乙酯重结晶得到化合物B（3.20g，16%），m.p.256-259℃。

分析%：-

实验值：C，68.5;H，5.2;N，20.7;

理论值：C，68.2;H，5.2;N，20.7。

蒸发后洗脱下的异构体中的洗脱剂并用乙酸乙酯∶甲醇重结晶，得到化合物（A）（8.40g，42%），m.p.244-248℃。

分析%：-

实验值：C，68.5;H，5.1;N，20.8;

C₂₃H₂₀N₆O·^1/2H₂O理论值：C，68.2;H，5.2;N，20.7。

实例49

3，5-二羟基-2-〔4-（2-甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-5，7，9-三甲基-4H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂

-4-酮

（a）方法A

将3，5-二羟基-7，9-二甲基-2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）-苯基〕-4H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂 -4-酮（3.19g，8mmol）（实例48B）在无水二甲基甲酰胺中在氮气下搅拌。加入氢化钠（60%的油中分散液，0.40g，10mmol），并将混合物在室温下搅拌1小时。加入碘甲烷（1.28g，9mmol），再搅拌2小时后，将混合物倒入水（100ml）中。然后用二氯甲烷（1×100ml，2×50ml）提取，将合并的提取液用硫酸钠干燥。过滤并蒸发所得溶液，得到粗产品，将该粗产品在硅胶柱上层析（用二氯甲烷∶甲醇＝96∶4洗脱）而纯化。用乙酸乙酯/甲醇对产品进行重结晶（2.99g，91%），m.p.273-276℃。

分析%：-

实验值：C，69.9;H，5.5;N，20.2;

理论值：C，70.2;H，5.4;N，20.5。

（b）方法B

将3-氨基-4，6-二甲基-2-甲基氨基吡啶（0.52g，3.4mmol）和4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕苯甲酰基乙酸乙酯（1.2g，3.7mmol）在甲苯（25ml）中的溶液加热回流，同时用迪安-斯达克装置除水。12小时后，将溶液冷却，真空下除去溶剂。残留物在硅胶上柱层析（用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1洗脱）而纯化，所得产物用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到标题化合物（1.0g，75%），该化合物与方法A的产品完全相同。

实例50-70

下面表5和6所示的化合物通过实例48和49（a）的方法制备，用适当的2，3-二氨基吡啶代替2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶，表中还给出了所得化合物的熔点和分析结果。

实例71-73

下面表7所示的化合物是利用实例49（b）的方法由3-氨基-4，6-二甲基-2-甲基氨基吡啶和适当的β-酮酯制备的。

（表7见68页）

实例74-82

表8所示的化合物是通过实例48、49（a）和49（b）的方法，用适当的杂环二胺代替2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶制备的。

（表8见69-71页）

实例83

5-甲基-2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-8-（吡啶-2-基氨基羧基）-5H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂 -酮

表8

注释：

△化合物以酰胺互变异构体的1∶1的混合物存在。

＊化合物只以烯胺互变异构体的形式存在。

+对半水合物的分析。

≠对水合物的分析。

将8-溴-5-甲基-2-〔4-（2-甲基咪唑并〕〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-5H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂

-4-酮（4.35mg，0.9mmol）、2-氨基吡啶（132mg，1.4mmol）、（三苯膦钯（0）（50mg，0.04mmol）和二甲基乙酰胺（10ml）混合并在一氧化碳（球形瓶）中120℃下加热8小时。将冷却的溶液倒入饱和的碳酸氢钠溶液（50ml）中并用乙酸乙酯（3×50ml）提取。将合并的提取液用MgSO₄干燥，过滤并蒸干。残留物通过柱层析（Sio₂Merck Kieselgel 60）（用二氯甲烷∶甲醇97∶3洗脱）而进一步纯化。将含有产品的级分蒸干并用乙酸乙酯重结晶。产量222mg（47%）m.p.276-228℃。

分析%：-

实验值：C，65.59;H，4.59;N，21.71;

C₂₈H₂₂N₈O₂0.5H₂O理论值：C，65.74;H，4.53;N，21.90。

实例84-86

表9所示的化合物通过实例83的方法用适当的胺代替2-氨基吡啶而制备

表9

实例87-88

表10所示的化合物利用实例19的方法由适当的吡啶并二氮杂

酮制备

表10

＊对0.5乙酸乙酯的计算结果

＃对0.5H₂O的计算结果

实例89-90

表11所示的化合物是通过实例34的方法分别用实例86和87的硫酮制备的

＊对1/2H₂O的计算结果

下列实例91-96说明了三种方法，称为方法Ⅰ-Ⅲ，用于制备本发明的取代的吡唑并二氮杂。

实例91

1，3-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，6，7，8-四氢-吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂

-7-酮（化合物C）

1，3-二甲基-7-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，4，5，6-四氢吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂

-5-酮（化合物D）

方法Ⅰ

将4，5-二氨基-1，3-二甲基吡唑（8.98g，71.2mmol）、4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰基乙酸乙酯（23.0g，71.2mmol）、硅胶（Merck Kieselgel 60，40-63μ，14g）和甲苯（330ml）的混合物在氮气下加热回流21小时。冷却后，滤出硅胶，并用甲醇及甲醇与二氯甲烷（1∶1）的混合物洗涤。滤液在减压下浓缩。将残留物溶于乙醇（300ml）中，在室温下分批加入氢化钠（2.6g，60%油分散体，66mmol），并将混合物在氮气下搅拌1小时，将溶液减压浓缩，将所得残留物吸附在硅胶（60-200μ）上，然后通过闪电层析法纯化（用乙酸乙酯/二乙胺/甲醇梯度洗脱）。最初洗下的是化合物（D），该化合物通过甲醇重结晶而进一步纯化得到亮黄色粉末（600mg，2%）m.p.237-238℃。

分析%：-

实验值：C，63.27：H，5.18：N，24.49

C₂₁H₁₉N₇O·^3/4H₂O理论值：C，63.22：H，5.18;N，24.58%

第二个洗下的异构体（化合物（C））利用甲醇重结晶而进一步纯化，得到浅黄色粉末（10g，38%），m.p.313-315℃。

分析%：-

实验值：C，63.40;H，5.02;N，24.66

C₂₁H₁₉N₇O·^3/4H₂O理论值：C，63.22，H，5.18;N，24.58

实例92

1，8-二甲基-3-（2-甲氧基乙氧基）甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，6，7，8-四氢吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕-二氮杂

-7-酮

方法Ⅱ

将3-〔3-（2-甲氧基乙氧基）甲基）-1-甲基-5-甲基氨基吡唑-4-基〕氨基-3-〔4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕丙烯酸乙酯（0.72g，1.4mmol）（见制备69）溶于乙醇（7ml）并加入氢化钠（60%的油分散体）（0.6g，1.5mmol）。室温下将混合物在氮气下搅拌18小时。减压除去乙醇。将所得泡沫溶于二氯甲烷（50ml）中，用饱和的氯化钠水溶液（20ml）洗涤。用硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，并在减压下除去溶剂。所得粗产物在硅胶柱上层析，用20%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。蒸发含有产物的级分，所得黄色泡沫在乙醚中超声处理20分钟，滤出白色固体并真空干燥，得到标题化合物（0.29g，44%）mp142-144℃。

分析%：-

实验值：C，63.30;H，5.76;N，20.98

对C₂₅H₂₅N₇O₃的计算结果C，63.68;H，5.34;N，20.79

实例93-95

表12所示的化合物是由实例92的方法用适当的取代氨基吡唑制备的。

表12

实例96

5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，6，7，8-四氢-1，3，8-三甲基吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂

-7-酮

方法Ⅲ

用氢化钠（56mg，60%油分散体，1.4mmol）在室温和氢气下处理1，3-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，6，7，8-四氢-吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂 -7-酮（实例91）在无水二甲基甲酰胺（11ml）中的悬浮液，并搅拌30分钟，形成红色溶液。加入碘甲烷（182mg，1.27mmol），将混合物在室温下再搅拌16小时，减压除去溶剂，所得残留物通过闪式层析纯化，用乙酸乙酯∶二乙胺＝20∶1洗脱。所得标题化合物为白色固体（220mg，48%），m.p.248-250℃（由甲醇重结晶）。

分析%：-

实验值：C，65.83;H，5.26;N，24.24;

C₂₂H₂₁N₇O理论值：C，66.15;H，5.30;N，24.55。

实例97-134

表13和14所示的化合物通过实例90-96的方法（方法Ⅰ-Ⅲ），用适当的二氨基吡唑和卤化物制备。表中还给出了所得化合物的熔点和分析数据。

（表13至表14见后）

实例135-137

表15所示的化合物利用实例19的方法由适当的吡唑并二氮杂

酮制备。

表15

实例138

1，6-二氢-1，9-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3-（3-吡啶基）三唑并〔3，4-g〕二氮杂

将实例139的硫酮（464mg，1mmol）、水合肼（100mg，2mmol）氧化汞（216mg，1mmol）和正丁醇一起在氮气下回流搅拌15分钟，然后室温搅拌1小时。将混合物通过Arbocel助滤剂过滤，滤饼用甲醇洗涤。

减压浓缩滤液，将残留物在回流下悬浮于原乙酸三乙酯（9ml）中。加入乙酸（3ml），将所得溶液加热回流1.5小时。减压除去溶剂，残留物溶于1M盐酸（20ml）中，用乙酸乙酯洗涤，水相用饱和碳酸钾水溶液中和。将产物提取到二氯甲烷（2×20ml）中，干燥（MgSO₄）并减压除去溶剂，残留物进行闪式层析（用二氯甲烷∶甲醇＝85∶15洗脱）纯化，接着与乙酸乙酯/乙醚＝1∶3一起研制。得到米色固状的标题产物（95mg，20%），m.p.208℃。

¹H NMR（500MHz，CDCl₃），2.59（3H，s），2.73（3H，s），3.51（1H，d，J＝15Hz），4.11（3H，s），5.05（1H，d，J＝15Hz），7.12（1H，d，J＝5Hz），7.44（1H，dd，J 6 and 8Hz），7.51（2H，d，J＝8Hz），8.38（2H，d，J＝8Hz），8.43（2H，m），8.66（1H，d，J 6Hz），9.07（1H，s），9.40（1H，s）。

实例139-141

表16的化合物是按实例34的方法分别用实例135-137的硫酮制备的，关环反应用甲酸进行。

表16

⁺对半水合物的计算

实例142

1，6，7，8-四氢-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，3，6，8-四甲基吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂

-7-酮

在氮气下和室温下，将1，3-二甲基-5-〔4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，6，7，8-四氢吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂 -7-酮（实例91）（752mg，2.0mmol）加到氢化钠（80mg，60%油分散系，2.0mmol）在无水二甲基甲酰胺（10ml）中的悬浮液中。将该混合物超声处理5分钟，然后搅拌1小时。加入碘甲烷（284mg，2.0mmol），30分钟后，加入更多的氢化钠（120mg，60%油分散系，3mmol）。再过30分钟后，加入碘甲烷（284mg，2.0mmol），并将深棕色混合物于室温下再搅拌2小时。然后将混合物倒入冰水（50ml）中，用二氯甲烷（4×30ml）提取。将合并的提取液干燥（MgSO₄）并减压浓缩，将所得褐色胶状物进行柱层析（Merck硅胶，70g，10-40目）纯化，用乙酸乙酯∶二乙胺＝20∶1洗脱。蒸发含产物的级分，残留物用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到白色固状标题产物，m.p.222-225℃。

分析%：-：

实验值：C，66.00;H，5.77;N，23.01。

C₂₃H₂₃N₇O·^1/3H₂O计算值：C，65.86;H，5.69;N，23.37%。

实例143

8，9-二氯-6-甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-6H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

在氮气下和用冷水浴冷却下，将8，9-二氯-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

（230mg，0.05mmol）在无水二甲亚砜（2ml）中的溶液加到氢化钠（20mg，60%油分散体，0.5mmol）在无水二甲亚砜（1ml）中的搅拌悬浮液中。将混合物在约15℃搅拌1.5小时，然后在室温搅拌30分钟，得到深棕色溶液。加入碘甲烷（78mg，0.55mmol），并将混合物搅拌45分钟。将混合物倒入二氯甲烷（150ml）中，用水（7×70ml）和盐水（50ml）洗涤。将有机溶液干燥并减压浓缩，残留物在硅胶（20g，10-40μ）中用乙酸乙酯∶二乙胺＝19∶1洗脱而纯化。将产物与无水乙醚一起研制而进一步纯化后，得到棕色固状的标题化合物（5mg，2%），m.p.268-270℃。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）2.64（3H，s），3.07（3H，s），6.28（1H，s），7.17（1H，d，J 5Hz），7.23（1H，s），7.28（1H，s），7.39（1H，s），7.41（1H，s），7.47（2H，d，J 8Hz），7.65（2H，d，J 8Hz），8.43（1H₂d，J 5Hz），9.10（1H，s）。

实例144

6，8-二氢-3，8-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-7H-异噻唑并〔4，5-b〕〔1，4〕二氮杂

-7-酮（a）将5-溴-3-甲基-4-硝基异噻唑（J.Chem.Soc.，（1959），3061）（1.12g，5.0mmol）在0℃下悬浮于乙醇（20ml）中，并通入气态甲胺20分钟。将混合物在室温下搅拌30分钟，减压除去溶剂。残留物溶于二氯甲烷（100ml）中，用饱和碳酸氢钠水溶液（50ml）洗涤。将有机层干燥（MgSO₄），减压浓缩，并用闪式层析（用二氯甲烷洗脱）纯化，得到白色固状的3-甲基-5-甲氨基-4-硝基异噻唑（662mg，775），m.p.153℃。

分析%：-

实验值：C，34.58;H，4.00;N，23.73。

C₅H₇N₃O₂S计算值：C，34.68;H，4.07;N，24.26。

¹H NMR（250MHz，CDCl₃），2.65（3H，s），3.23（3H，d，J 5Hz），8.20（1H，br s）。

（b）按制备11（d）的方法还原3-甲基-5-甲氨基-4-硝基异噻唑（520mg，3.0mmol），得到4-氨基-3-甲基-5-甲氨基异噻唑（422mg，98%）。

¹H NMR（250MHz，CDCl₃）2.20（2H，br s），2.30（3H，s），2.95（3H，s），4.30（1H，br s）。

（c）将4-氨基-3-甲基-5-甲氨基异噻唑（420mg，2.9mmol）、4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰乙酸乙酯（969mg，3.0ml）和无水氯化锌（39mg，0.29mmol）的混合物在乙醇中搅拌回流18小时。加入另外的氯化锌（39mg），在封闭容器中于100℃继续加热6小时。冷却混合物，加入氢化钠（120mg，60%油分散体，3.0mmol）。将混合物在室温下搅拌16小时，减压蒸发溶剂。残留物溶于二氯甲烷（150ml）中，用盐水（50ml）洗涤。将有机溶液干燥（MgSO₄）并减压浓缩。残留物先进行闪式层析（用二氯甲烷/甲醇＝9∶1洗脱），然后进行反相高效液相色谱层析（C₁₈甲硅烷基化的二氧化硅，甲醇/水＝70∶30）纯化，得到固体，用乙酸乙酯重结晶。得到白色固状的标题产物（190mg，16%），m.p.214-216℃。

分析%：-

实验值：C，61.05;H，4.58;N，20.19。

C₂₁H₁₈N₆OS·0.5H₂O理论值：C，61.30;H，4.65;N，20.42。

制备1

4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰基乙酸乙酯

方法A

基本上按Y.Kishi，S.M.Hannick（J.Org.Chem.，1983，48，3833）的方法。

于氮气下将锌粉（894mg，13.7mmol）悬浮于无水四氢呋喃（3ml）中，并在室温下超声处理10分钟。加入溴代乙酸乙酯（2滴），将混合物加热回流5分钟。加入1-（4-氰苯基）-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶（640mg，2.74mmol）在无水四氢呋喃（6ml）中的溶液，将混合物回流5分钟。在回流条件下，用1小时滴加溴代乙酸乙酯（1.822g，10.94mmol）在无水四氢呋喃（2ml）中的溶液，继续加热回流10分钟后，将混合物冷却至室温。加入50%碳酸钾水溶液（1ml），混合物在室温下搅拌45分钟，然后滤过Arbocel助滤剂，用THF洗涤。将滤液减压浓缩，得到一黄色胶状物。将该物质用20%三氟乙酸（10ml）水溶液和二氯甲烷（50ml）在室温下处理15分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物，然后用二氯甲烷（2×30ml）提取。将合并的提取液干燥（MgSO₄），减压浓缩。粗产物用闪式层析（以10-20%甲醇在乙酸乙酯中的溶液为洗脱剂）纯化，得到4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰乙酸乙酯（480mg，54%），为黄色胶状物。

用方法A得到的物质为白色固体，m.p.111-112℃（用乙酸乙酯重结晶之后）。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）1.32（3H，t，J 6Hz），2.61（3H，s），4.09（2H，s），4.28（2H，q，J 6Hz），7.16（1H，d，J 6Hz），7.55（2H，d，J 9Hz），8.23（2H，d，J 9Hz），8.46（1H，d，J 6Hz），9.09（1H，s）。

方法B

（a）4-（4-乙酰苯基）氨基-3-硝基吡啶盐酸盐

将4-氯-3-硝基吡啶盐酸盐（9.75g，50mmol）在乙醇（40ml）中的溶液加到对氨基苯乙酮（6.76g，50ml）在乙醇（25ml）中的浆液中，然后将混合物于室温下搅拌过滤。用冰冷却后，滤出黄色固体，于真空下干燥，得到10.1g（69%）产物，m.p.197-200℃。

¹H-NMR（300MHz，DMSO-d₆）2.61（3H，s），7.19（1H，d，J 7Hz），7.53（2H，d，J 8Hz），8.07（2H，d，J 8Hz），8.33（1H，d，J 7Hz），9.36（1H，s），10.74（1H，s）。

（b）4-（4-乙酰苯基）氨基-3-氨基吡啶

将4-（4-乙酰苯基）氨基-3-硝基吡啶盐酸盐（2.0g，71.8mmol）在氢氧化钠水溶液和二氯甲烷（3×20ml）之间分配。将合并的有机相氢化3.5小时。滤出催化剂，减压蒸除溶剂，得到棕色固体（1.8g），该固体无需纯化而直接用于下一步反应中，m.p.165-166℃（经乙醇纯化后）。

¹H-NMR（300MHz，DMSO-d₆）2.47（3H，s），5.00（2H，br.s），7.04（3H，m），7.70（1H，br.s），7.83（2H，d，J 8Hz），7.98（1H，br.s），8.12（1H，s）。

（c）1-（4-乙酰基）苯基-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶

将4-（4-乙酰苯基）氨基-3-氨基吡啶（68.0g，0.3mmol）在乙酸（204ml）和乙酸酐（204ml）中的溶液在95℃下加热1.5小时，然后冷却并减压浓缩。将残留物溶于水（500ml）中，加入饱和氨水碱化。滤出产物，用水（2×100ml）洗涤，并真空干燥，得到标题产物（61.0g，81%），为棕色固体，m.p.155-156℃（经水重结晶后）。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃），2.59（3H，s），2.72（3H，s），7.12（1H，d，J 5Hz），7.53（2H，d，J 8Hz），8.22（2H，d，J 8Hz），8.40（1H，d，J 5Hz），9.04（1H，s）。

（d）4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕苯甲酰乙酸乙酯在搅拌回流下用45分钟时间将1-（4-乙酰基）苯基-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶（17.5g，69.7mmol）在无水四氢呋喃（175ml）中的溶液加到氢化钠（3.68g，153mmol）在无水四氢呋喃（35ml）和碳酸二乙酯（24.7g，209mmol）的混合物中的浆液中。继续搅拌回流1小时后，冷却混合物，加入己烷（200ml），滤出产生的沉淀，用己烷（2×100ml）洗涤。将固体物悬浮于乙酸乙酯（200ml）中，加入乙酸（10.2g）。搅拌15分钟后，加入水（200ml），并分出有机层。水层用乙酸乙酯（100ml）提取，合并的有机溶液用水（200ml）洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩，得到胶状物（17.3g，77%）。需要时，可用闪式层析（以乙酸乙酯∶甲醇＝7∶1为洗脱剂）纯化该物质，得到白色固状的标题产物。

方法C

（a）4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酸

将4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苄腈（12.0g，51.3mmol）和40%氢氧化钠水溶液（55ml）在无水乙醇（55ml）中的混合物加热回流1.5小时。减压下除去溶剂，将棕色残留物溶于水中。加入冰将该溶液冷至0℃。慢慢地加入冰乙酸（约33ml）。滤出沉淀的米色固体，用水洗涤，于70℃下真空干燥。得到9.14g（70%）。

¹H-NMR（300MHz，DMSO-d₆）2.49（3H，s），7.25（1H，d，J 6Hz），7.72（2H，d，J 6Hz），8.17（2H，d，J 6Hz），8.30（1H，d，J 6Hz），8.92（1H，s）。

（b）4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰乙酸乙酯

在氮气和冰冷却下，将草酰氯（17.0ml，184mmol）加到4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酸（11.64g，46mmol）和无水二甲基甲酰胺（0.2ml）在无水二氯甲烷（200ml）中的混合物中。加完后，将混合物于室温下超声处理1小时，然后减压浓缩，并重新悬浮于无水二氯甲烷（200ml）中。

在另一烧瓶中在0℃下用20分钟时间于乙基丙二酸（18.4g，137mmol）的无水二氯甲烷（100ml）溶液中滴加氯化异丙基镁（137ml 2M在四氢呋喃中的溶液，274mmol）。过20分钟后，在室温下将该溶液加到上述制得的酰氯悬浮液中。将红色混合物在室温下超声处理30分钟，然后用冰冷却，同时加入4N盐酸（250ml）。将该混合物在室温下搅拌10分钟，用二氯甲烷（200ml）稀释，分层。水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷（3×200ml）提取。合并的提取液干燥（MgSO₄）并减压浓缩后，得到黄色胶状物，放置后慢慢结晶。产量12.10g（80%）。

制备2

4′-（2，4，5，-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰乙酸乙酯

用锌粉（11.54g）、1-（4-氰基苯基）-2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶（9.30g）和溴代乙酸乙酯（23.7g）作为起始原料重复制备1方法A的步骤。得到的标题化合物为黄色胶状物，产量为10.50g，84%。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）1.37（3H，t，J 7Hz），2.60（3H，s），2.63（3H，s），2.92（3H，s），4.11（2H，s），4.32（2H，q，J 7Hz），6.82（1H，s），7.55（2H，d，J 8Hz），8.23（2H，d，J 8Hz）。

制备3

4-（2，6-二甲基吡啶-3-基）苯甲酰乙酸乙酯

用3-（4-氰基苯基）-2，6-二甲基吡啶代替1-（4-氰基苯基）-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶重复制备1方法A的步骤，得到了标题产物。

¹H NMR（CDCl₃）：1.30（3H，t，J 6Hz），2.52 and 2.62（each 3H，s），4.05（2H，s），4.25（2H，q，J 6Hz），7.11（1H，d，J 6Hz），7.45（3H，m），8.08（2H，d，J 9Hz）。

制备4

2-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）吡啶-5-酰基乙酸乙酯

（a）4-氯-1-（5-乙氧羰基吡啶-2-基）-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶

将4-氯-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶^＊（3.34g，20mmol）和6-氯烟酸乙酯（3.71g，26.2mmol）溶于N，N-二甲基甲酰胺（42ml）中，加入碳酸钾（2.76g，20mmol），并将混合物回流过夜。将反应混合物冷却，减压除去溶剂，粗产物进行闪式层析（用乙酸乙酯洗脱）纯化。蒸发含产物的级分，所得泡沫体与乙醚一起研制。滤出固体，减压干燥，得到黄色固状的标题化合物（3.2g，51%）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）1.47（3H，t，J 6Hz），2.84（3H，s），4.56（2H，q，J 6Hz），7.38（1H，d，J 4Hz），7.59（1H，d，J 6Hz），8.25（1H，d，J 4Hz），8.63（1H，d，J 6Hz），9.36（1H，s）。

^＊按在Chem.Pharm.Bull.，1964，12（8），866-872中所述方法制备的。

（b）1-（5-乙氧羰基吡啶-2-基）-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶

在50p.s.i.（345kpa）氢压下，用30%钯-炭（3g）和氧化镁（0.8g）将4-氯-1-（5-乙氧羰基吡啶-2-基）-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶在乙醇（100ml）中的溶液氢化30小时。将混合物通过Arbocel助滤剂过滤，滤饼用沸乙醇（6×50ml）洗涤，减压浓缩滤液，得到白色泡沫状的标题产物（2.75g，96%）。

¹H-NMR（300MHz methanol-d₄）1.51（3H，t，J 6Hz），2.83（3H，s），4.53（2H，q，J 6Hz），7.70（1H，d，J 4Hz），7.92（1H，d，J 6Hz），8.43（1H，d，J 4Hz），8.72（1H，d，J 6Hz），8.97（1H，s），9.32（1H，s）。

（c）6-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）吡啶-3-甲酸

将1-（5-乙氧羰基吡啶-2-基）-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶（2.75g，9.75mmol）溶于乙醇（15ml）中，加入2N氢氧化钠水溶液（5.8ml）。将混合物在室温下搅拌3天，然后减压除去溶剂。残留物用稀盐酸中和（pH6），滤出产生的沉淀，真空干燥。得到白色固状的标题化合物（1.70g，69%）。

¹H-NMR（300MHz，DMSO-d₆）2.70（3H，s），7.58（1H，d，J 4Hz），7.93（1H，d，J 6Hz），8.36（1H，d，J Hz），8.58（1H，d，J 6Hz），8.96（1H，s），9.18（1H，s）。

（d）2-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）吡啶-5-酰基乙酸乙酯

用4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酸代替上面（c）中的吡啶-3-甲酸，重复制备1方法c中（b）的方法。得到的标题化合物为橙色胶状物。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）1.40（3H，t，J 6Hz），2.80（3H，s），4.11（2H，s），4.35（2H，q，J 6Hz），7.40（1H，d，J 4Hz），7.58（1H，d，J 6Hz），8.38（1H，d，J 4Hz），8.57（1H，d，J 6Hz），9.10（1H，s），9.25（1H，s）。

制备5

4′-〔5-氯-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-2-甲基咪唑-1-基〕苯甲酰乙酸乙酯

（a）5-氯-1-（4-氰基苯基）-2-甲基咪唑

将1-（4-氰苯基）-2-甲基咪唑（3g，16.4mmol）和N-氯代琥珀酰亚胺（2.18g，16.3mmol）在氯仿（180ml）中的溶液加热回流4小时，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到黄色固体。与乙醚一起研制，得到浅黄色固体（2.38g，67%）。

¹H-NMR（300MHz CDCl₃）2.30（3H，s），6.99（1H，s），7.43（2H，d，J 8.5Hz）和7.88（2H，d，J 8.5Hz）。

（b）5-氯-1-（4-氰苯基）-4-碘-2-甲基咪唑

将在乙酸（10ml）中的氯化碘（3.2g，20mmol）快速滴加到（a）的产物（1.6g，7.3mmol）和乙酸钠在乙酸（40ml）中的溶液中。加热回流2小时后，将混合物蒸发至干，然后在饱和碳酸氢钠水溶液（含过量的硫代硫酸钠）和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸镁干燥并蒸发。与乙醚-戊烷一起研制后，得到浅黄色固体（1.8g，72%）。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）2.30（3H，s），7.42（2H，d，J 8.5Hz）和7.88（2H，d，J 8.5Hz）。

（c）5-氯-1-（4-氰苯基）-2-甲基咪唑-4-甲醛

在一氧化碳气氛下加入从（b）得到的产物（1.03g，3mmol）和四（三苯膦）钯（0.3g）在THF（70ml）中的溶液装入容器中，加热至50℃。用4.5小时通过电动注射器加入在THF（40ml）中的氢化三丁基锡（0.96g，3.3mmol）。再过0.5小时后，将混合物与100ml 10%氟化钾溶液一起搅拌15分钟，然后用二氯甲烷提取两次。有机层用硫酸镁干燥，并蒸发，得到橙色固体。

闪式层析（用乙酸乙酯-乙醚＝1∶1洗脱）后，得到白色固体（0.245g，33%）。

¹H NMR（300MHz CDCl₃）2.34（3H，s），7.48（2H，d J 8.3Hz），7.95（2H，d，J 8.3Hz）and 9.96（1H，s）。

（d）5-氯-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-1-（4-氰苯基）-2-甲基咪唑

将从（c）得到的醛（0.24g，1mmol）和4-甲苯磺酸水合物（0.21g，1.1mmol）和1，2-乙二醇（0.5ml，8mmol）在二氯甲烷（8ml）中的搅拌溶液通过装有4

分子筛的迪安-斯达克装置加热回流6小时。在25℃放置70小时后，用碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，然后蒸发，得到黄色固体。

残留物进行闪式层析（用乙酸乙酯-甲醇＝9∶1洗脱）纯化;得到白色晶状固体（0.13g，45%）。

¹H-NMR（300MHz CDCl₃）2.30（3H，s），4.08（2H，m），4.31（2H，m），5.95（1H，s），7.41（2H，d，J 8.3Hz），7.88（2H，d，J 83Hz）。

（e）4′-〔5-氯-3-（1，3-二氧戊环-2-基）-2-甲基咪唑-1-基〕苯甲酰乙酸乙酯

如上述制备1那样处理从（d）得到的腈，得到标题产物，产率91%。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）1.27（3H，t，J 7Hz），2.27（3H，s），4.04（4H，br，s），4.28（4H，m），5.93（1H，s），7.37（2H，d，J 8.3Hz），8.12（2H，d，J 8.3Hz）。

本发明中用作中间体的其它β-酮酯的制备方法描述在欧洲专利申请88309039.1中。

制备6

7，8-二甲基-2-肼基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮杂

将2，3-二氢-7，8-二甲基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-硫酮（411mg，1.0mmol）、水合肼（60mg，1.2mmol）和对甲苯磺酸（10mg）在正丁醇（5ml）中的混合物在100℃加热1.5小时。减压除去溶剂，粗产物直接用于实例29-31中。

制备7

7，8-二氯-2-肼基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮杂

-2-硫酮（452mg，1.0mmol）、水合肼（100mg，2mmol）和氧化汞（217mg，1.0mmol）在正丁醇中的混合物在100℃加热30分钟。将混合物用甲醇（300ml）洗涤，通过Arbocel助滤剂过滤，并减压浓缩滤液。粗产物直接用于实例32中。

制备8

4，5-二氨基-1-（1，1-二甲基乙基）-3-甲基吡唑

（a）按文献（J.Amer.Chem.Soc.，1959，81，2456）中所述方法在含水乙酸中用亚硝酸钠处理5-氨基-1-（1，1-二甲基乙基）-3-甲基吡唑。滤出从反应混合物中沉淀出的红色固体产物，用水洗涤，并真空干燥，产率76%。

¹H-NMR（300MHz CDCl₃）1.62（9H，s），2.68（3H，s），7.10（2H，br s，可与D₂O交换）

（b）在室温和20p.s.i的氢压下用10%钯-炭（230mg）将在乙醇（150ml）中的从（a）中得到的5-氨基-1-（1，1-二甲基乙基）-3-甲基-4-亚硝基吡唑（2.32g，12.7mmol）氢化90分钟。滤出催化剂，减压除去溶剂，得到不稳定的红色固状产物（1.68g，73%）。

制备9

4，5-二氨基-1-（2-羟乙基）-3-甲基吡唑

（a）5-氨基-1-（2-羟乙基）-3-甲基-4-亚硝基吡唑

将5-氨基-1-（2-羟乙基）-3-甲基吡唑（Bull.Soc.Chim.France，255（1975））（1.41g，10mmol）溶于水（7ml）和冰乙酸（1.4ml）的混合物中。在0℃用0.5小时滴加在水（7ml）中的亚硝酸钠（0.8g，11.6mmol）。在0℃搅拌红色溶液，1小时后，滤出沉淀的固体，于真空下干燥，得到红色固状标题化合物（1.2g，70%）。

¹H NMR（300MHz，DMSO-d₆）2.57（3H，s）;3.30（2H，br）;3.62（2H，t，J＝4Hz）;3.85（2H，t，J＝4Hz）;3.85（2H，t，J＝4Hz），7.50（1H，宽峰）。

（b）4，5-二氨基-1-（2-羟乙基）-3-甲基吡唑

将5-氨基-1-（2-羟乙基）-3-甲基-4-亚硝基吡唑（0.9g，5.3mmol）溶于乙醇（40ml）和二氯甲烷（40ml）的混合物中，在20p.s.i氢压下和20℃用10%Pd/C（0.1g）氢化2小时。把催化剂滤到Arbocel上，减压除去溶剂，得到泡沫状标题产物（800mg，97%）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）2.15（3H，s）;2.20（5H，broad）;3.94（2H，t，J 5Hz）;4.05（2H，t，J 5Hz）。

制备10

4，5-二氨基-3-甲基-1-（2-吡啶基）吡唑

（a）5-氨基-3-甲基-1-（2-吡啶基）吡唑

将3-氨基巴豆腈（1.98g，24.1mmol）加到2-肼基吡啶（2.63g，24.1mmol）在浓盐酸（2.5ml）和水（10ml）的混合物中的搅拌溶液中。室温下10分钟后，加入浓盐酸（5ml），并将混合物于回流下加热30分钟。冷却混合物，加入饱和碳酸钾水溶液碱化。滤出沉淀的固体，并干燥，得到标题化合物（2.43g，58%）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃），2.25（3H，s），5.37（1H，s），5.92（2H，br s），7.07（1H，m），7.76（1H，m），7.94（1H，d，J＝7Hz），8.32（1H，d，J＝6Hz）ppm.

分析%：-实验值：C，62.05;H，5.77;N，32.25.C₉H₁₀N₄理论值：C，62.05;H，5.79;N，32.16。

（b）5-氨基-3-甲基-4-亚硝基-1-（2-吡啶基）吡唑

按制备8（a）的方法，在含水乙酸中用亚硝酸钠处理5-氨基-3-甲基-1-（2-吡啶基）吡唑（2.21g，12.7mmol）。将沉淀的固体与甲醇（250ml）一起研制，减压浓缩母液，得到红棕色固状标题化合物（1.37g，53%）。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃），2.84（SH，s），7.22（1H，m），7.88（1H，m），7.97（1H，d，J＝7Hz），8.39（1H，d，J＝3Hz），9.20（2H，br s）ppm。

（c）4，5-二氨基-3-甲基-1-（2-吡啶基）吡唑

按制备8（b）的方法，在20p.s.i氢压下用10% Pd/C氢化在乙醇/二氯甲烷＝4∶1（50ml）中的5-氨基-3-甲基-4-亚硝基-1-（2-吡啶基）吡唑（1.37，6.75mmol），得到标题化合物（1.27g，100%）。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃），2.24（3H，s），7.05（1H，m），7.77（1H，m），7.89（1H，d，J＝6Hz），8.31（1H，d，J＝3Hz）ppm。此外，在2～6ppm之间观察到一个很宽的峰，据推测与NH₂相对应。

制备11

2-肟基-3-氧代-3-苯基丙腈

将苯甲酰乙腈（11.7g，80.7mmol）在冰乙酸（34ml）和水（1ml）的混合物中的悬浮液在10℃下剧烈搅拌，同时用30分钟滴加亚硝酸钠水溶液（6.1g，88.4mmol在7ml中）。将混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冰水（600ml）中。滤出沉淀的黄色固体，用水（100ml）洗涤，并干燥，得到标题化合物，7.8g（56%）。m.p.126-128℃。（文献值m.p.117-119℃，德国专利2，722，416（1978））。

分析% 实验值：C，62.10;H，3.64;N，16.16，C₉H₆N₂O₂

理论值：C，62.07;H，3.47;N，16.08。

制备12-18

下面的2-肟基-β-酮腈（表17）是按制备11的方法，以相应的β-酮腈，或在吡啶基取代时以β-酮腈的钠盐为原料制备的。

表17

+已知化合物：德国专利2，722，416（1978）

制备19

5-氨基-1-甲基-4-亚硝基-3-苯基吡唑

将2-肟基-3-氧代-3-苯基丙腈（2.61g，15mmol）和甲基肼（1.1ml，21mmol）的混合物在乙醇（20ml）中回流下搅拌2小时，冷却并减压浓缩。残留物在乙醚（50ml）和稀盐酸（50ml，2N溶液）之间分配。分出水相，加入饱和碳酸钾水溶液碱化。滤出沉淀的红色固体，干燥，得到标题化合物1.40g（46%）。m.p.230-231℃（文献值m.p.230-231℃，见Gazz.Chim.Ital.，（1968），98，569。

制备20-28

下述表8中的氨基亚硝基吡唑按制备19的方法以相应的2-肟基-3-酮肟和取代的肼制备的。

表18

制备29

4，5-二氨基-1-甲基-3-（2-噻吩基）吡唑

在20p.s.i氢压和室温下，用10% Pd/C（130mg）将5-氨基-4-亚硝基-1-甲基-3-（2-噻吩基）吡唑（1.225g，6.03mmol）在乙醇（90ml）中的悬浮液氢化2小时。通过Arbocel助滤剂过滤混合物，减压浓缩滤液，得到红棕色固状标题化合物（1.133g，97%），m.p.154-155℃。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃）＝2.60（2H，br s），3.38（2H，br s），3.74（3H，s），7.11（1H，dd，J 2和3Hz），7.27（1H，d，J 3Hz），7.41（1H，d，J 2Hz）。

制备30-38

表19中的二氨基吡唑按制备29的方法用制备20-28的氨基亚硝基吡唑为起始原料制备。

表19

制备39-42

表20的化合物按文献（德国专利2，023，453和C.A.Rozahr，（1922），55，2959）中所述的方法制备。

表20

制备43

4-氨基-3-（2-甲氧基乙氧基）乙基-5-甲基氨基吡啶

（a）3-溴甲基-5-氯-1-甲基-4-硝基吡唑

将5-氯-1，3-二甲基-4-硝基吡唑（43g，0.29mol））溶于四氯化碳（430ml）中，加入溴（12ml），并将反应混合物搅拌回流48小时，同时用500W的光源照射。加入第二部分溴（12ml），再将反应混合物回流48小时。冷却反应混合物，在硅胶上层析，用己烷/二氯甲烷（二氯甲烷的比例从0%到100%递增）进行梯度洗脱。蒸发含产物的级分，得到白色固状标题产物（35g，47%）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）3.92（3H，s），4.64（2H，s）。

（b）3-（2-甲氧基乙氧基）甲基-5-氯-1-甲基-3-硝基吡唑

将3-溴甲基-5-氯-1-甲基-4-硝基吡唑（2.42g，9.5mmol）和四氟硼酸银（2.22g，11.4mmol）在2-甲氧基乙醇（25ml）中回流下搅拌6小时。滤出黑色固体，减压除去溶剂。将油状物溶于乙酸乙酯（100ml）中，用水（100ml）洗涤。有机相用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。产物在硅胶上用10%乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱进行柱层析纯化。蒸发含产物的级分，得到白色固状标题化合物（1.54g，65%）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）3.41（3H，s），3.63（2H，m），3.81（2H，m）;3.92（3H，s），4.90（2H，s）

（c）3-（2-甲氧基乙氧基）甲基-1-甲基-5-甲氨基-4-硝基吡唑

将3-（2-甲氧基乙氧基）甲基-5-氯-1-甲基-4-硝基吡唑（1.44g，5.8mmol）悬浮于乙醇中。在冰冷却下于悬浮液中鼓入甲胺气20分钟。然后于100℃下在密闭容器中加热该溶液3小时，冷却，减压下除去乙醇。将红色固体残留物溶于二氯甲烷（150ml）中，用饱和碳酸氢钠溶液（50ml）洗涤。分出有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色固状标题产物（1.34g，95%）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）3.24（3H，d，J 5Hz），3.40（3H，s），3.63（2H，t，J 4Hz），3.80（2H，t，J 4Hz），3.91（3H，s），4.81（2H，s），7.01（1H，br s）。

（d）4-氨基-3-（2-甲氧基乙氧基）甲基-5-甲基氨基吡唑

在50℃将3-（2-甲氧基乙氧基）甲基-1-甲基-5-甲氨基-4-硝基吡唑（0.73g，3mmol）、水合肼（0.5ml）和阮内镍（200mg）在乙醇（12ml）中搅拌1.5小时。滤出阮内镍，减压下除去乙醇，得到标题化合物（0.64g，100%）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）2.83（6H，m），3.39（3H，s），3.58（2H，m），3.65（2H，m）;3.68（3H，s），4.58（2H，m）。

制备44和45

表21化合物按制备11（b）方法用异丁醇或含水二甲基甲酰胺代替甲氧基乙醇来制备。

表21

制备46

5-氯-3-环己基-1-甲基-4-硝基吡唑

将5-氯-3-环己基-1-甲基吡唑（如在US 4044013中那样制备）（7.51g，37.8mmol）溶于浓H₂SO₄（19ml）中并冷却至-10℃。用0.75小时加入发烟硝酸，同时维持温度低于0℃。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在5℃搅拌3小时。倒到冰（250ml）上，用二氯甲烷（2×250ml）提取。将提取液合并，用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂，得到白色固状标题化合物（7.7g，84%）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）1.26-1.54（5H，m）;1.75-1.99（5H，m），3.29（1H，m），3.88（3H，s）。

制备47-50

表22化合物按照制备46的方法用适当取代的氯代吡唑制备。

表22

制备51-59

表23化合物按制备43（c）的方法用适当取代的5-氯吡唑制备得到。

制备60-68

表24化合物按制备43（d）的方法用适当取代的硝基吡唑制备得到。

制备69

3-〔3-（2-甲氧基乙氧基甲基）-1-甲基-5-甲氧基吡唑-4-基〕氨基-3-〔4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕丙烯酸乙酯

将4-氨基-3-（2-甲氧基乙氧基）甲基-1-甲基-5-甲氨基吡唑（0.64g，3mmol）、4′-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯甲酰乙酸乙酯（0.97g，3mmol）和氯化锌（0.8g，0.6mmol）在乙醇中回流下搅拌18小时。冷却反应混合物，减压下除去乙醇。残留物溶于二氯甲烷（50ml）中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将暗红色油状物在硅胶上用20%甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗脱进行层析。蒸发含产物的级分，得到浅黄褐色泡沫状标题化合物（0.72g，46%）。

制备70-72

下述表25中的化合物按照制备69的方法用适当取代的二氨基吡唑制备得到。

表25

制备73

3-氨基-2-甲基氨基喹啉

（a）在0℃下将气态甲胺鼓入2-氯-3-硝基喹啉（1.06g，5.1mmol）在乙醇（20ml）中的悬浮液中15分钟。减压下除去溶剂，将嫩红色残留物溶于二氯甲烷（100ml）中，用饱和碳酸氢钠水溶液（50ml）洗涤。将有层干燥（MgSO₄）并于减压下浓缩，得到红色固状2-甲氨基-3-硝基喹啉（940mg，91%），m.p.160℃。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃），3.26（3H，d，J 4Hz），7.30（1H，m），7.74（3H，m），7.85（1H，br s），8.97（1H，s）。

（b）按制备11（d）的方法，还原2-甲氨基-3-硝基喹啉（711mg，3.5mmol），得到标题化合物（590mg，97%），m.p.133-136℃。

分析%：-

实验值：C，68.10;H，6.38;N，23.58。

C₁₀H₁₁N₃·0.2H₂O理论值：C，67.92;H，6.49;N，23.76。

下述化合物按下面各文献中所述方法制备得到：

2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶（Bull.Chem.Soc.Jp.，1973，46，3277-3280）

2，3-二氨基-4-甲基吡啶（W.German OLS 2305339）

2，3-二氨基-6-甲基吡啶

3，4-二氨基-2，6-二甲基吡啶（Chem.Hos.，63，162996）

3，4-二氨基-2-甲氧羰基-5-甲基噻吩（Pharmazie，1970，25，517）

4，5-二氨基-3-甲基-1-苯基吡唑（J.Het.Chem.1975，12，12，279）

4，5-二氨基-1-甲基-3-苯基吡唑（Farmaco Ed.Sci.，1982，37，116）

4，5-二氨基-1，3-二甲基吡唑（Chem-Ztg.，1977，101，262）

3，4-二氨基-1，5-二甲基吡唑（ZH.Obsch.Khim.，1980，50，2106）。

Claims

1、一种制备式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物或其可药用盐的方法，

式中A代表稠合的苯、吡啶、萘、喹啉、噻吩、苯并噻吩、吡唑或异噻唑环，所述的环或各个环可被1或2个独立选自下述基团的取代基任意取代：C₁-C₄烷基；C₄-C₇环烷基；卤素；全氟-(C₁-C₄烷基)；氰基；(C₁-C₄烷氧基)羰基；硝基；氨基；由(C₁-C₄烷基)磺酰基取代的氨基；由(C₁-C₄烷基)草酰基取代的氨基；C₁-C₄烷氧基-(C₁-C₄烷基)亚胺基；羟基(C₁-C₄烷基)；(C₁-C₄烷氧基)-C₁-C₄烷基；(C₁-C₄烷氧基)-(C₂-C₄烷氧基)-C₁-C₄烷基；-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各独立地为H或C₁-C₅烷基，或R⁵为H或C₁-C₄烷基和R⁶为C₂-C₇环烷基，或2-吡啶基，或R⁵和R⁶与它们所连的氮原子一起形成吗啉代、吡咯烷子基或哌啶子基；以及由卤素、氰基、三氟甲基、(C₁-C₄烷氧基)羰基或氨甲酰基任意取代的苯基、噻吩基或吡啶基；

X为O，S或NH；

Y为1，4-亚苯基或下式基团：

R¹为H或为被选自苯基、卤代苯基、吡啶基、(C₁-C₄烷氧基)羰基和二(C₁-C₄烷基)氨基的取代基任意取代的C₁-C₄烷基，或者为被羟基或1或2个C₁-C₄烷氧基取代的C₂-C₄烷基或为(CH₂)_nCONR⁷R⁸(其中n为1-4，R⁷和R⁸各独立地为H或C₁-C₄烷基)；

R²为H或C₁-C₄烷基；

R³为H或C₁-C₄烷基；

B代表含1-4个氮原子的稠合的五元杂环或含2个氮原子的稠合的六元杂环，所述的稠合五或六元环可被1或2个独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、卤素和氧的取代基任意取代；

“Het”或为含有2或3个氮原子的五元芳族杂环或为吡啶环，所述环可与苯或吡啶环任意稠合，或与另外的五元芳族杂环稠合，所述杂环中至少有一个任意地含有硫原子或氧原子，并至少有一个可被1-3个独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、CF₃、CN和甲酰基的取代基任意取代；

其中的虚线表示任意的键；

所述方法包括：

(a)由式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)的酮酯反应生成式(Ⅳ′)化合物

式中R¹为H或C₁-C₄烷基，Q为离去基团，A、Y和Het如上所定义，只是A不被氨基或氨甲酰基取代，

然后，使化合物(Ⅳ′)环化生成式(Ⅰ′)化合物：

(b)需要时，使化合物(Ⅰ′)与五硫化二磷反应生成式(Ie)化合物：

(c)需要时，使化合物(Ie)与氨反应生成R¹为H或C₁-C₄烷基、X为=NH而虚线表示一个键的式(Ⅰ)化合物，

(d)需要时，使从(c)得到的其中R¹为氢的化合物与丙炔酸烷基酯反应，形成B为嘧啶酮环的式(Ⅱ)化合物，

(e)需要时，使R¹为H的化合物(Ie)与肼基甲酸烷基酯反应，然后使所得产物环化，得到其中B为3-氧代-1，2，4-三唑环的式(Ⅱ)化合物，

(f)需要时，使其中R¹为氢的化合物(Ie)与肼反应，然后，

(1)使所得的肼化物重氮化，得到其中B为稠合的四唑环的式(Ⅱ)化合物，或

(2)使所得的肼化物与其中Alk为烷基而R⁴为H、C₁-C₄烷基或卤代烷基的式R⁴C(OAlk)₃所示的甲酸烷基酯反应生成其中B为取代的或未取代的1，2，4-三唑环的式(Ⅱ)化合物，或

(3)使所得的肼化物与三氟乙酸反应生成其中B为被三氟甲基取代的1，2，4-三唑环的式(Ⅱ)化合物，

(g)需要时，使其中R¹为H的化合物(Ie)与氨基乙醛的缩醛或其同系物反应生成其中B为未取代的或取代的咪唑环的式(Ⅱ)化合物，

(h)需要时，使其中R¹为H的化合物(Ie)与炔丙胺或其同系物反应生成其中B为取代的咪唑环的式(Ⅱ)化合物，

(i)需要时，使其中R¹为H的化合物(Ie)与乙醇胺或其同系物反应，然后环化生成其中B为取代的或未取代的咪唑啉或四氢嘧啶环的式(Ⅱ)化合物，

(j)需要时，使上面得到的R¹为氢的式(Ⅰ)化合物与取代的或未取代的烷基卤、卤代羧酸酯、或卤代的胺或酰胺反应生成R¹不是H的式(Ⅰ)或(Ⅲ)化合物，

(k)需要时，对上面得到的R²和R³为H的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物进行烷基化，得到R²和R³中至少一个为烷基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，

(l)需要时，还原上面得到的其中环A带有硝基取代基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，生成相应的其中环A带有氨基取代基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，

(m)需要时，使上面得到的其中环A带有卤素取代基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物与一氧化碳和胺在催化剂存在下反应，生成相应的其中环A带氨甲酰基取代基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，

(n)需要时，还原上面得到的其中虚线表示一个键的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，生成相应的其中不存在所述键的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物，及

(o)需要时，使上面得到的化合物与酸反应生成可药用的盐。

2、根据权利要求1的方法，其特征在于，将化合物（Ⅳ′）分离出来，然后在碱金属烷氧化物存在下使其环化。

3、根据权利要求1的方法，其特征在于，将化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）与溶剂一起加热，生成式（Ⅰ′）化合物。

4、根据权利要求1、2或3的方法，其特征在于其中的A为稠合的苯、二甲苯、二氯代苯、硝基苯、苯胺、氟苯、氯苯、吡啶、喹啉、甲基吡啶、二甲基吡啶、乙氧羰基吡啶、吡啶-2-基氨甲酰基吡啶、吗啉代羰基吡啶、二乙基氨甲酰基吡啶、叔丁基氨甲酰基吡啶、噻吩、2-甲氧基羰基-5-甲基噻吩、1-甲基-3-苯基吡唑、1-苯基-3-甲基吡唑、1，2-二甲基吡唑、1，3-二甲基吡唑、1-吡啶-2-基-3-甲基吡唑、1-叔丁基-3-甲基吡唑、1-（2-羟乙基）-3-甲基吡唑、1-甲基-3-吡啶-3-基吡唑、1-甲基-3-吡啶-4-基吡唑、1-甲基-3-吡啶-2-基吡唑、1-（2-羟乙基）-3-苯基吡唑、3-（2-甲氧基乙氧基）甲基-1-甲基吡唑、1-甲基-3-环己基吡唑、1-甲基-3-羟基甲基吡唑、3-环己基吡唑、1-甲基-3-（3-异丁氧基甲基）吡唑、1-甲基-3-（4-氯苯基）吡唑、1-甲基-3-异丙基吡唑、1-吡啶-2-基-3-苯基吡唑、1-甲基-3-（2-氯苯基）吡唑、1-甲基-3-（3-三氟甲基）苯基吡唑、1-甲基-3-噻吩吡唑、溴代吡啶、1-乙氧基乙基亚胺基苯、N-乙基磺酰氧基苯胺、3-甲基异噻唑或乙氧羰基甲酰氨基苯环。

5、根据前面任何一项权利要求的方法，其特征在于其中R¹为H、甲基、乙基、苄基、4-氯苄基、-CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂N（CH₃）₂、-CH₂CON（CH₃）₂、-CH₂CH₂CH（OCH₃）₂或4-羟基丁基。

6、根据权利要求1-4中任何一项的方法，其特征在于其中稠合的环B为咪唑、甲基咪唑、三唑、甲基三唑、三氟甲基三唑、三唑酮、四唑、嘧啶酮、咪唑啉或四氢嘧啶环。

7、根据前面任何一项权利要求的方法，其特征在于其中R²和R³独立地为H或甲基。

8、根据前面任何一项权利要求的方法，其特征在于其中的“Het”为二甲基吡啶基、由1或2个C₁-C₄烷基任意取代的1，2，4-三唑基或咪唑基，所述咪唑基可被最多三个选自C₁-C₄烷基、卤素和甲酰基的基团任意取代或由C₁-C₄烷基或CF₃任意取代并与苯环、噻唑环或吡啶环稠合。

9、根据权利要求8的方法，其特征在于其中Het为2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基，2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基，3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基，1，6-二甲基吡啶-3-基，5-氯-2-甲基咪唑-1-基，5-氯-4-甲酰基-2-甲基咪唑-1-基或4-甲基咪唑并〔2，2-b〕噻唑-5-基。

10、根据权利要求1、2或3的方法，其特征在于所述化合物为下列各化合物或其可药用的盐：8，9-二氯-5-〔4-（2-甲基-1H-咪唑并〕4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮杂

-4-酮;1，3-二氢-1，8-二甲基-6-甲氧羰基-4-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-2H-噻吩并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂 -2-酮;5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，6，7，8-四氢-1，3，8-三甲基吡啶并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂

-7-酮;3-环己基-1，8-二甲基-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-1，6，7，8-四氢吡啶并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂 -7-酮;8-溴-5-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-g〕吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮杂

或1，6，7，8-四氢-1，8-二甲基-5-〔4-（2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）苯基〕-7-氧代-3-（3-吡啶基）吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮杂。