CN104513213A

CN104513213A - Fxr激动剂

Info

Publication number: CN104513213A
Application number: CN201410493612.9A
Authority: CN
Inventors: 张艳
Original assignee: SHANDONG HENRY MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANDONG HENRY MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd; KBP Biosciences Co Ltd
Priority date: 2013-09-28
Filing date: 2014-09-24
Publication date: 2015-04-15

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示FXR激动剂、其药学上可接受的盐、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防FXR介导的疾病的药物中的应用，式(Ⅰ)中的R¹、R²、R³、R⁴、m、n、p、q、T、L₁-L₂、A环或B环如说明书中所定义

Description

FXR激动剂

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及FXR激动剂、其药学上可接受的盐、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防FXR介导的疾病的药物中的应用。

2、背景技术

法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)在1995年作为一种孤儿核受体被发现，其命名源于该受体可以被超生理水平的法尼醇激活。FXR属于核受体家族中成员，现统一命名为NR1H4(nuclear receptor subfamily 1，group H，member 4)。FXR主要分布在肝脏、小肠、肾以及肾上腺等组织器官中。

1999年，3个研究小组同时独立地发现胆汁酸(bile acids)在生理浓度下能激活FXR，从而证明FXR是胆汁酸的受体。胆汁酸具有多种生理功能，在脂肪和脂溶性维生素的吸收、转运、分配及胆固醇的动态平衡等过程中发挥着重要作用。FXR作为胆汁酸的受体，通过调控参与胆汁酸的基因表达来维持胆汁酸在体内的平衡。还发现，FXR在葡萄糖的动态平衡和胰岛素抵抗等方面也发挥着重要功能。因此，FXR有望为高胆固醇血症、胆囊结石病、高甘油三酯血症、胆汁淤积肝病和糖尿病等疾病的治疗提供新的方向。

近年发现生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活FXR，其中鹅脱氧胆酸(chenodexycholic acid，CDCA)为FXR的最适配体。2002年，Pellicciari等(6α-Ethyl-chenodeoxycholic acid(6ECDCA),a potent and selective FXR agonist endowed withanticholestatic activity.J Med Chem,2002,45:3569-3572.)报道了第一个合成的高活性甾体类FXR配体6-乙基鹅脱氧胆酸(6ECDCA)。2000年Maloney等(Identification of a chemical toolfor the orphan nuclear receptor FXR.J Med Chem,2000,43:2971-2974)报道了第一个高活性的非甾体FXR激动剂GW4064，GW4064具有对FXR的高活性和高选择性，自其被发现以后就成为探索FXR功能的工具化物。虽然GW4064在细胞外和细胞水平均有非常高的FXR激动活性，但其结构含有二苯乙烯基团，具有潜在毒性。近几年，为了优化GW4064，多个衍生物相继被报道。

3、发明内容

为满足临床需求，本发明提供了一类治疗由FXR介导的疾病的药物，具体技术方案如下：

通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为氢、卤素、氰基、氨基、C_1-6烷基、-(CH₂)_g-C_3-8环烷基或C_1-6烷氧基，其中C_1-6烷基任选地被1-3个独立地选自卤素、羟基或C_1-6烷氧基的基团所取代，

R²为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基，

T为-O-、-S-、-C(R⁵)(R⁶)-或-N(R⁵)-，R⁵和R⁶分别独立的为氢、C_1-6烷基或C_3-8环烷基，其中所述的C_1-6烷基或C_3-8环烷基可以被1-5个氟原子取代，

A环和B环分别独立的为6-14元芳基、5-14元杂芳基、C_3-14环烷基或3-14元饱和和/或部分饱和的杂环基，

L₁-L₂为-C(R⁸)＝C(R⁸)-、-R⁷-、-N(R⁸)-R⁷-、-R⁷-N(R⁸)-、-N(R⁸)C(O)-R⁷-、-N(R⁸)C(O)N(R⁸)-、-C(O)N(R⁸)-、-C(O)-R⁷-N(R⁸)-、-O-R⁷-、-R⁷-O-、-C(O)-R⁷-、-S-R⁷-、-R⁷-S-、-S(O)_f-R⁷-、-R⁷-S(O)_f-、-S(O)_fN(R⁸)-、-S(O)_f-R⁷-N(R⁸)-、-N(R⁸)S(O)_f-，其中R⁷和R⁸分别独立的选自氢或C_1-6烷基，f为0-2的整数，

R³为氢、卤素、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基胺基甲酰基、羟基、羟基C_1-6烷基、氰基、硝基、叠氮基、羧基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_1-6烷基羰氧基，

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、COOR⁹、CONR¹⁰R¹¹或四唑基，R⁹为氢或C_1-6烷基，R¹⁰和R¹¹分别独立的选自氢、羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-R¹²、SO₂-C_1-6烷基，其中R¹²为COOH、OH或SO₃H，

m、n、p、g和q分别独立的为0～5的整数。

本发明技术方案优选为：

T为-O-，

m、n、p、g和q分别独立的为0～5的整数。

本发明技术方案进一步优选为：

其中，R¹为氢、C_1-6烷基或C_3-8环烷基，

A环和B环分别独立的为6-14元芳基、6-14元杂芳基、C_3-8环烷基或3-8元饱和和/或部分饱和的杂环基，

L₁-L₂为-C(R⁸)＝C(R⁸)-、-N(R⁸)-R⁷-、-R⁷-N(R⁸)-、-N(R⁸)C(O)-R⁷-、-N(R⁸)C(O)N(R⁸)-、-C(O)N(R⁸)-、-C(O)-R⁷-N(R⁸)-、-C(O)-R⁷-，其中R⁷和R⁸分别独立的选自氢或C_1-6烷基，

m、n、p和q分别独立的为0～5的整数。

本发明技术方案再进一步优选为：

其中，R¹为氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基，

R²为氢、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基，

A环和B环分别独立的为环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1,3-环己二烯、四氢吡咯、2,3-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、吡咯、氮杂环丁烷、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2,3-二氢噻吩、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,4-噻二唑、四氢呋喃、2,3-二氢呋喃、呋喃、4,5-二氢噁唑、噁唑、4,5-二氢异噁唑、异噁唑、1,2,4-噁二唑、苯环、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,6-二氢嘧啶、4,5-二氢嘧啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶、3,6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、2,3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1,2,3,4-四氢吡嗪、2,3-二氢吡嗪或吡嗪，

L₁-L₂为-C(R⁸)＝C(R⁸)-、-N(R⁸)-R⁷-、-R⁷-N(R⁸)-、-N(R⁸)C(O)-R⁷-、-N(R⁸)C(O)N(R⁸)-、-C(O)N(R⁸)-、-C(O)-R⁷-N(R⁸)-、-C(O)-R⁷-，其中R⁷和R⁸分别独立的选自氢或C_1-4烷基，

R³为氢、卤素、氨基、C_1-4烷基胺基、二(C_1-4烷基)胺基、C_1-4烷基胺基甲酰基、羟基、羟基C_1-4烷基、氰基、硝基、叠氮基、羧基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-4烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1-4烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基羰氧基，

R⁴为氢、卤素、C_1-4烷基、COOR⁹、CONR¹⁰R¹¹或四唑基，R⁹为氢或C_1-4烷基，R¹⁰和R¹¹分别独立的选自氢、羟基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4亚烷基-R¹²、SO₂-C_1-4烷基，其中R¹²为COOH、OH或SO₃H，

m、n、p和q分别独立的为0～3的整数。

本发明技术方案更进一步优选为：

其中，R¹为氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基，

R²为氢、卤素、C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基，

A环和B环分别独立的为苯环、吡啶、环己烷、噻吩、1,2,4-噁二唑、环戊烷、哌啶、四氢吡咯、氮杂环丁烷、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、1,2,4-噻二唑、四氢呋喃、异噁唑、2-吡啶酮、4-吡啶酮、1,2,4-三氮唑或哌嗪，

L₁-L₂为-C(R⁸)＝C(R⁸)-或-N(R⁸)-R⁷-，其中R⁷和R⁸分别独立的选自氢或C_1-4烷基，

R³为氢、卤素、C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基，

R⁴为氢、卤素、C_1-4烷基、COOR⁹、CONR¹⁰R¹¹或四唑基，R⁹为氢或C_1-4烷基，R¹⁰和R¹¹分别独立的选自氢、羟基或C_1-4烷基，

m、n、p和q分别独立的为0～2的整数。

本发明技术方案特别优选为：

其中，R¹为丙基、异丙基或环丙烷基，

R²为氢、氟原子、氯原子或甲基，

A环为苯环或吡啶，

B环为苯环或环己烷，

L₁-L₂为-CH＝CH-、-NHCH₂-、-N(CH₃)CH₂-或-N(CH₂CH₃)CH₂-，

R³为氢、氯原子或三氟甲基，

R⁴为氢、氟原子、氯原子、甲基、-COOH、-CONHOH或四唑基，

m为0，

n为2，

p为0或1，

q为0、1或2。

发明详述

本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。

本发明所述“C_1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。优选C_1-4烷基。本发明所述“C_1-4烷基”指含有1-4个碳原子上述实施例。

本发明所述“C_2-6链烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。

本发明所述“C_2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。

本发明所述“C_1-6烷氧基”指“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“C_1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。

本发明所述“C_1-6卤代烷基”指术语“C_1-6烷基”的氢原子被一个或多个卤素原子取代，卤素如前文所述。

本发明所述“C_1-6卤代烷氧基”指术语“C_1-6烷氧基”的氢原子被一个或多个卤素原子取代，卤素如前文所述。

本发明所述的“C_3-14环烷基”是指含有3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元单环环烷基、6-14元并环环烷基、5-12元桥环基和5-12元螺环基。优选C_3-8环烷基、C_3-6环烷基和C_5-6环烷基。术语“C_3-8环烷基”、“C_3-6环烷基”、“C_5-6环烷基”分别为下述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。

3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等；

6-14元并环环烷基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6-14元环状基团，包括6-14元饱和并环环烷基和6-14元部分饱和并环环烷基。优选6-12元并环环烷基，6-10元并环环烷基。6-14元饱和并环环烷基，是指该并环基为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和并环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等；

5-12元桥环基，是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有5-12个碳原子的结构，“5-12元桥环”包括5-12元饱和桥环基、5-12元部分饱和桥环基。5-12元饱和桥环基，优选6-10元饱和桥环基，包括但不仅限于双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.3.1]壬烷基、4-氮杂双环[5.3.1]癸烷基等。5-12元部分饱和桥环基，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为6-10元部分饱和桥环基，具体实例包括但不限于双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯基、双环[4.3.1]壬-5-烯基、双环戊二烯基等；优选7-10元桥环基，包括“7-10元饱和桥环基”及“7-10元部分饱和桥环基”。

5-12元螺环基，是指一类至少有两个环共享一个原子形成的5-12元稠环结构，包括5-12元饱和螺环基、5-12元部分饱和螺环基。。5-12元饱和螺环基，是指该螺环基中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。5-12元部分饱和螺环基，是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。优选7-10元螺环基，包括“7-10元饱和螺环基”及“7-10元部分饱和螺环基”。

本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，术语“6-10元芳基”指上述“芳基”中环原子数为6-10的具体实例。进一步优选苯或苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基。

所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。5-8元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁三唑基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、异噁嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。

本发明所述“3-14元饱和和/或部分饱和的杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指N、S、O、SO和/或SO₂等，包括饱和、部分饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO₂的杂原子的3-8元单杂环基和5-14元双杂环基。5-14元双杂环基包括饱和、部分饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO₂的杂原子的并环、螺环、桥环。优选3-8元单杂环基，进一步优选饱和、部分饱和的3-8元单杂环基。更优选5-8元单杂环基、5-7元单杂环基、5-6元单杂环基，进一步优选饱和、部分饱和的5-8元单杂环基、5-7元单杂环基、5-6元单杂环基。

3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。优选5-7元部分饱和单杂环基、5-7元饱和单杂环基。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键、杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。

所述“具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的并环、螺环、桥环”，具体是指并环、螺环、桥环中的一个非共用碳原子被N、S、O和/或SO₂的杂原子替代所形成的6-14元并杂环基、5-12元螺杂环基、5-12元桥杂环基。

6-14元并杂环基是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，包括6-14元部分饱和并杂环基、6-10元饱和并杂环基。6-14元部分饱和并杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6-10元饱和并杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。

5-12元桥杂环基是指由5-12个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的桥环结构。“5-12元桥杂环基”包括5-12元饱和桥杂环基、5-12元部分饱和桥杂环基。

5-12元饱和桥杂环基，是指该桥杂环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。

5-12元部分饱和桥杂环基，是指该桥杂环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。

5-12元螺杂环基是指由5-12个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的螺环结构。“5-12元螺杂环基”包括5-12元饱和螺杂环基、5-12元部分饱和螺杂环基。

5-12元饱和螺杂环基，是指该螺杂环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。

5-12元部分饱和螺杂环基，是指该螺杂环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。

术语“3-8元饱和和/或部分饱和的杂环基”指上述“3-14元饱和和/或部分饱和的杂环基”中环原子数为3-8元的具体实例。

特别优选的化合物包括：

本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。

反应方程式：

反应步骤：

步骤1：将原料1溶于醚类溶剂(如四氢呋喃，乙醚)，冷却下加入四氢铝锂，室温反应至原料消失，淬灭反应，经硅胶柱分离得中间体1。也可使用醇类溶剂(如甲醇，乙醇)，还原剂为硼氢化钠，室温至加热反应。

步骤2：将中间体1溶于惰性溶剂(如二氯甲烷)，加入大过量二氯亚砜(或其他氯代试剂如三氯化磷)，室温下搅拌至原料消失，浓缩体系得中间体2。

步骤3：将中间体2、原料2溶于极性溶剂(如DMF，DMA，丙酮等)，加入碱(如碳酸钾)和催化量至当量的碘化钾(或碘化钠)室温下搅拌至原料消失，加水淬灭，萃取，经硅胶柱分离得中间体3。也可直接用中间体1和原料2在Mitsunobu反应条件(重氮二甲酸酯，三苯基膦)反应得到中间体3。

步骤4：条件1：将中间体3、原料3在Horner-Wittig反应条件(氢化钠，醚类溶剂)对接得到式I化合物。

条件2：将中间体3、原料3在Reductive-Amination反应条件(乙酸，硼氢化钠或三乙氧基硼氢化钠)对接得到式I化合物。

以上反应方程式中的原料1、原料2均由易得原料经简单官能团转化制得。以上反应方程式中的R¹、R²、R³、R⁴、m、n、p、q、T、L₁-L₂、A环或B环如前文所定义。

本发明的化合物包括任何形式例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式、以及盐和溶剂化物形式的化合物。

根椐另一方面，本发明提供了盐和/或溶剂化物形式的本发明化合物。

所述盐优选包括药学上可接受的盐，尽管例如为了制备、分离、纯化的目的也包括药学上不能接受的盐。

本发明化合物的盐包括碱盐或酸加成盐。药学上可接受的碱盐包括铵盐诸如三甲基铵盐、碱金属盐诸如钠和钾的盐、碱土金属盐诸如钙和镁的盐、以及有机碱的盐，包括伯、仲、叔胺诸如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺的盐，优选钠盐。

酸加成盐可以是可药用盐或非可药用盐。当是非可药用盐时，其可用于分离和纯化本发明化合物或其中间体，然后再转化成可药用盐或游离碱。可药用酸加成盐包括《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci)，1977，66，1-19中描述的盐。所述酸例如是氢富马酸(hydrogen fumaric acid)、富马酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、马来酸、萘1,5-磺酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、水杨酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸、盐酸、氘氯酸(deuterochloric aid)；优选盐酸。

本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与药学上可接受的、非毒性碱或酸形成的碱加成盐或酸加成盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、2,3-二羟基丁二酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等，特别优选苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。无机酸盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等，特别优选氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐。有机碱盐包括胺盐，包括与伯、仲和叔胺、环胺和碱离子交换树脂形成的盐，可以选自与下列有机碱形成的盐：例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇等。无机碱盐包括与氨、碱金属、碱土金属形成的盐，例如铵盐以及锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐、铝盐、铁盐、铜盐、亚铁盐、锰盐、二价锰盐，特别优选铵盐以及钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。

可将游离形式的本发明化合物转化成盐形式的相应化合物，反之亦然。可将游离形式或盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物转化成非溶剂化物形式的游离形式或盐形式的相应化合物；反之亦然。

本发明化合物可以以异构体及其混合物例如光学异构体、非对映异构体、顺/反构象异构体的形式存在。本发明的化合物可例如含有不对称碳原子，并因此可以以对映体(enatiomer)或非对映异构体及其混合物例如外消旋体或非对映体混合物的形式存在。任何不对称的碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型存在。

本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。

本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。

本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。

异构体混合物可以根据需要例如按照例如类似于常规的方法进行分离，以得到纯异构体。本发明包括任何异构体形式及其任何异构体混合物的本发明化合物。本发明也包括本发明化合物的互变异构体，只要互变异构体可以存在。

本发明的化合物可例如以包衣或未包衣的片剂、胶嚢、可注射溶液或混悬液的形式，例如以安瓿、小药瓶的形式，以乳剂、凝胶、糊剂、吸入粉末、泡沫剂、酊剂、唇膏剂、滴剂、喷雾剂的形式，或以栓剂的形式，例如以类似于大环内酯例如红霉素类如克拉霉素和阿奇霉素的形式，通过任何常规的途径给药，例如肠道给药，例如包括鼻、颊、直肠、口服给药；胃肠外给药，例如包括静脉内、肌肉内、皮下给药；或局部给药，例如包括经皮表给药、鼻内给药、气管内给药。

本发明的化合物可以以下列形式给药：以药学上可接受盐的形式，例如酸加成盐或碱加成盐如金属盐的形式给药；或以游离形式给药；任选地以溶剂化物的形式给药。盐形式的本发明化合物表现出与游离形式、任选的溶剂化物形式的本发明化合物的相同程度的活性。

根据本发明，本发明的化合物可单独或者与一种或多种其它药物活性剂相组合用于药物治疗。所述的其它药物活性剂包括例如其它FXR激动剂。

本发明提供了药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物；以及至少一种药用赋形剂、例如载体或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和甜味剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓沖剂。

所述的药物组合物可以按照例如类似于常规的方法例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥过程来生产。单位剂型可含有例如约0.5mg至约2000mg,诸如10mg至约500mg的活性成分。

本发明化合物表现出药理活性，因此可用作药物。

本发明还提供本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗FXR介导的疾病的药物中的应用。

本发明化合物表现出很好的FXR激动作用，因此可以制备治疗和/或预防FXR介导的疾病的药物，治疗和/或预防FXR介导的疾病例如血脂异常(包括但不限于高脂血症、高甘油三酯血症、低血浆HDL、高血浆LDL、高血浆VLDL、高胆固醇血症、冠状动脉硬化等)、炎性肠道疾病(包括但不限于克罗恩病或溃疡性结肠炎)、2型糖尿病、1型和2型糖尿病的并发症(包括但不限于糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、周围组织动脉阻塞性疾病)、肝外胆汁淤积、慢性胆汁淤积、急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化(包括但不限于原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、乙醇诱导的肝硬化和相关的胆汁淤积)、用于增强的脂质和特别是甘油三酸酯的累积和随后促纤维化通道的激活导致的器官的慢性肥胖和纤维化病变而产生的病症和疾病(包括但不限于肝脏中的非酒精性脂肪肝和慢性胆汁淤积病症、在脑中的神经变性疾病)、肥胖症和代谢性综合征等。

再一方面，本发明还提供治疗和/或预防FXR介导的疾病的方法，包括将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体给予需要此治疗或预防的哺乳动物，例如人。

以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例1 本发明化合物的体外药理活性

供试品：本发明部分化合物，按照实施例方法制备；对照药GW4064，自制。

实验方法：细胞学实验(cellular assay)，该实验委托上海睿智化学研究有限公司。

采用细胞瞬时转染检测报告表达的方法Cell-based transient co-transfection reporter assay

采用HEK293细胞株，经培养24 h后将细胞浓度调至500,000个/mL，加入配制好的细胞转染试剂(pBIND 50ng/well，pG5Luc50ng/well，FuGENE HD 0.3ul/well，No FBSmedia3.7μL/well)分装到96孔板中100μL/孔，37℃，5％CO₂浓度下培养24 h。用DMSO溶解化合物，并稀释至21倍终浓度，3倍稀释后，分别转移至含有转染细胞的96孔板中5μL/孔，37℃，5％CO₂，孵育18 h。去除细胞培养基之后每孔加入20μL裂解液，涡旋15 min；加入荧光素酶检测试剂II 30μL/孔，检测荧光素酶信号；加入终止反应液30μL/孔，检测海肾荧光素酶信号。通过以下公式计算激动率，用Prism 5.0计算EC₅₀值。

信号值＝萤光素酶信号/海肾素酶信号

激活率％＝(化合物信号值-本底信号值)/(最大信号值-本底信号值)×100％

本底信号值是指DMSO的信号值

实验结果和结论：

表1 本发明化合物对FXR的EC₅₀值和Activation at Max Conc(激活率)％

结论：由表1可见，本发明化合物对FXR受体有激动活性，比GW4064表现出更好的活性。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1 (E)-3-(2-氯-4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)苯乙烯基)苯甲酸(化合物1)的制备

1.2-(氨基(2,6-二氯苯基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯的制备

将3.14 g(10 mmol)3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异恶唑-4-甲酸甲酯溶于30 mL甲醇中，加入1.0 g雷尼镍，通入氢气室温反应2天。用硅藻土抽滤，浓缩滤液得灰色固体2.8 g，收率88.6％。

2.3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-甲酸甲酯的制备

将2.0 g(6.33 mmol)2-(氨基(2,6-二氯苯基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯，1.56 g(6.33mmol)四氯苯醌，2.82 g(12.7 mmol)五硫化磷分别加入到40 mL甲苯中，加入到预热到120℃的油浴中反应30 min，抽滤，滤液旋干，柱层析(PE:EA＝100:1-50:1)，得红色油状物900 mg，收率43.1％。

3.(3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲醇的制备

将900 mg(2.73 mmol)3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-甲酸甲酯溶于15 mL四氢呋喃中，冰浴下加入114 mg(3.0 mmol)四氢铝锂，室温反应2 h。小心加入1 mL甲醇淬灭，再加入1 mL饱和硫酸钠溶液，搅拌，抽滤除去固体，旋干滤液柱层析(PE:EA＝100:1-10:1)，得淡黄色固体380 mg，收率46.2％。

4.2-氯-4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛的制备

将380 mg(1.26 mmol)(3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲醇，197 mg(1.26 mmol)2-氯-4-羟基苯甲醛，330 mg(1.26 mmol)三苯基膦分别加入到15 mL二氯甲烷中，再加入255 mg(1.26 mmol)DIAD，室温反应15 h。旋干溶剂，柱层析(PE:EA＝50:1-30:1)，得浅黄色油状物240 mg，收率42.9％。

5.(E)-3-(2-氯-4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)苯乙烯基)苯甲酸甲酯的制备

将312 mg(1.09 mmol)3-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯溶于15 mL四氢呋喃中，加入48 mg(1.2 mmol)60％的NaH，冒出气泡，再加入240 mg(0.54 mmol)2-氯-4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛，室温反应4 h。倒入水中，加入稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析(PE:EA＝100:1-25:1)，得无色油状物260 mg，收率83.3％。

6.(E)-3-(2-氯-4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)苯乙烯基)苯甲酸的制备

将260 mg(0.45 mmol)(E)-3-(2-氯-4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)苯乙烯基)苯甲酸甲酯溶于10 mL四氢呋喃中，加入4 mL溶有160 mg(4.0 mmol)氢氧化钠的水溶液，加热至50℃反应15 h。冷却，加水稀释，稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得白色固体200 mg，收率80％。

分子式：C₂₈H₂₂Cl₃NO₃S 分子量：557.04 质谱(M+H)：558.0

¹H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ8.08(1H,s),7.83(1H,d),7.80-7.71(2H,m),7.59-7.53(2H,m),7.51-7.43(2H,m),7.37(1H,d),7.24(1H,d),6.96(1H,d),6.79(1H,dd),4.91(2H,s),3.57(1H,septet),1.38(6H,d).

实施例2 4-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物2)的制备

1.4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑的制备

将(3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲醇(0.5 g,1.65 mmol)溶于10 mL二氯甲烷中，室温下加入5 mL氯化亚砜，反应6小时，旋干溶剂，得到无色油状物，直接用于下一步。

2.3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-4-((5-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)异噻唑的制备

将上一步产物溶于10 mL DMA中，加入碳酸钾(0.228 g,1.65 mmol)，搅拌10分钟后加入5-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(0.343 g,1.65 mmol)和碘化钾(0.274 g,1.65 mmol)，室温下反应12小时，加水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相水洗一次，浓缩，得到黄色固体0.84 g，直接用于下一步。

3.6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺的制备

将上步得到的粗品0.84 g，锌粉(1.07 g,16.4 mmol)和2 mL乙酸混合于10 mL甲醇中，升温至50 ℃反应24小时，过滤，浓缩，粗品溶于100 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水洗一次，干燥，浓缩，得到黄色固体0.71 g，以上三步合计收率93.3％。

4.4-((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.462 g,1.0mmol)溶于20 mL二氯甲烷中，加入对甲酰基苯甲酸甲酯(0.82 g,5.0 mmol)和5 mL乙酸，40 ℃下反应72小时，旋干溶剂，直接用于下一步。

5.4-((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

向上一步得到的粗品中加入20 mL 1,2-二氯乙烷，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06 g,5.0mmol)，升温至50 ℃反应12小时，旋干溶剂，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到类白色固体0.15 g，两步合计收率24.6％。

6.4-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

称取4-((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.15 g,0.246 mmol)，加入10 mL甲醛水溶液，加入1 mL甲酸，升温至100 ℃反应12小时，旋干反应液，粗品溶于50 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水洗一次，干燥，浓缩，得到粗品0.18 g，直接用于下一步。

7.4-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将上步得到的粗品溶于10 mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.197 g,4.93 mmol)的水溶液2 mL，升温至40 ℃反应12小时，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到白色固体95 mg，收率63.4％。

分子式：C₂₈H₂₄Cl₂F₃N₃O₃S 分子量：609.09 质谱(M+H)：610.1

¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)：δ12.89(1H,s),8.02(1H,d),7.89(2H,d),7.47-7.37(4H,m),7.33(1H,dd),6.84(1H,d),5.26(2H,s),4.02(2H,s),3.64(1H,septet),2.47(3H,s),1.36(6H,d).

实施例3 4-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物3)的制备

1.4-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

称取4-((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.608 g,1.0 mmol)溶于10 mL 1,2-二氯乙烷，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06 g,5.0 mmol)，升温至50 ℃反应12小时，旋干溶剂，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到白色固体0.29 g，收率45.4％。

2.4-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将4-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.18 g,0.282 mmol)溶于5 mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.226 g,5.64 mmol)的水溶液2 mL，升温至40 ℃反应12小时，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体160 mg，收率90.8％。

分子式：C₂₉H₂₆Cl₂F₃N₃O₃S 分子量：623.10 质谱(M+H)：624.2

¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)：δ12.89(1H,s),7.97(1H,d),7.87(2H,d),7.43-7.36(4H,m),7.32(1H,dd),6.82(1H,d),5.27(2H,s),4.01(2H,s),3.64(1H,septet),2.82(2H,q),1.36(6H,d),0.82(3H,t).

实施例4 3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物4)的制备

1.3-((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.91 g,1.97mmol)溶于30 mL二氯甲烷中，加入3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.62 g,9.87 mmol)和5 mL乙酸，40 ℃下反应72小时，旋干溶剂，直接用于下一步。

2.3-((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

向上一步得到的粗品中加入30 mL甲醇，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.09 g,9.86 mmol)，升温至50 ℃反应12小时，旋干溶剂，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到类白色固体0.46 g，两步合计收率38.2％。

3.3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

称取3-((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.46 g,0.753 mmol)，加入15 mL甲醛水溶液，加入1 mL甲酸，升温至100 ℃反应12小时，旋干反应液，粗品溶于50 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水洗一次，干燥，浓缩，得到浅黄色固体0.31 g，直接用于下一步。

4.3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将上步得到的粗品溶于15 mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.4 g,10.0 mmol)的水溶液4 mL，升温至40 ℃反应12小时，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到白色固体185 mg，两步合计收率40.2％。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)：δ12.94(1H,s),8.03(1H,d),7.94(1H,s),7.82(1H,d),7.54(1H,d),7.45(1H,t),7.42-7.37(2H,m),7.32(1H,dd),6.85(1H,d),5.26(2H,s),4.01(2H,s),3.64(1H,septet),2.46(3H,s),1.36(6H,d).

实施例5 3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物5)的制备

1.3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

称取3-((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.608 g,1.0 mmol)溶于10 mL 1,2-二氯乙烷，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06 g,5.0 mmol)，升温至50 ℃反应12小时，旋干溶剂，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到白色固体0.3 g，收率47％。

2.3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.3 g,0.47 mmol)溶于10 mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.376 g,9.4 mmol)的水溶液4 mL，升温至40 ℃反应12小时，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体230 mg，收率78.4％。

分子式：C₂₉H₂₆Cl₂F₃N₃O₃S 分子量：623.10 质谱(M+H)：624.1

¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)：δ12.93(1H,s),7.98(1H,d),7.92(1H,s),7.80(1H,d),7.53(1H,d),7.43(1H,t),7.41-7.36(2H,m),7.30(1H,dd),6.82(1H,d),5.27(2H,s),4.01(2H,s),3.64(1H,septet),2.81(2H,q),1.36(6H,d),0.81(3H,t).

实施例6 (3-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物6)的制备

1.2,6-二氯苯甲醛肟的制备

干燥的反应瓶中，将氢氧化钠(9.20 g，230 mmol)溶于250 mL水中，然后加入盐酸羟胺(16.0 g，230 mmol)，将2,6-二氯苯甲醛(35.0 g，200 mmol)用250 mL乙醇溶解后慢慢加入，90℃油浴中反应24小时，冷却至室温，减压浓缩掉乙醇，冷却，过滤，干燥，得到白色固体36.0 g，收率为94.5％。

2.2,6-二氯-N-羟基亚胺苄基氯的制备

干燥的反应瓶中，加入2,6-二氯苯甲醛肟(7.60 g，40.0 mmol)溶于60 mL DMA中，然后再加入NCS(5.36 g，40.1 mmol)，在45℃的条件下搅拌5 h，然后将体系倒入水中，用乙醚萃取水相，干燥有机相，减压浓缩有机相得粗产物9.70 g。

3.5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(6.20 g，43.7 mmol)，三乙胺(8.83 g，87.4 mmol)，室温下搅拌反应1 h，然后加入上一步得到的粗品9.70 g的20 mL无水乙醇溶液，室温搅拌15 h，减压浓缩，柱层析(PE--PE:EA＝50:1)得到产物7.70 g，收率为56.5％。

4.3-氨基-2-(环丙基羰基)-3-(2,6-二氯苯基)丙烯酸甲酯的制备

干燥反应瓶中，将5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯(7.70 g，24.7 mmol)溶于35 mL的甲醇中，然后加入三勺Raney Ni，通氢气室温反应16 h，抽滤，减压浓缩滤液得到5.10 g粗产物。

5.5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-甲酸甲酯的制备

干燥的反应器中，将上步粗产物(5.10 g)，五硫化二磷(7.21 g，32.5 mmol)，四氯苯醌(3.99 g，16.2 mmol)溶于50 mL甲苯中，置于预热至120℃的油浴中搅拌30分钟，将体系过滤，滤液减压浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1—1:1)，得到黄色固体2.51 g。

6.(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲醇的制备

干燥的反应瓶中，5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-甲酸甲酯(2.51 g，7.65 mmol)用40 mL THF溶解，0℃下分批加入四氢铝锂(305 mg，8.03 mmol)，加毕升至室温下反应2h，然后冰浴下加入甲醇淬灭，加硅藻土抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(PE:EA＝50:1—4:1)得产物1.50 g，收率为65.4％。

7.4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑的制备

干燥的反应瓶中，上步产物(1.50 g，5 mmol)用10 mL DCM溶解，滴加氯化亚砜5 mL，室温反应5 h，减压浓缩，甲苯带一次，旋干后直接用于下一步反应。

8.3-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑(319 mg，1.00mmol)和3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)甲基)苯甲酸甲酯(340 mg，1.00 mmol)用8 mLDMA溶解，然后加入碳酸钾(414 mg，3.00 mmol)和碘化钾(166 mg，1.00 mmol)，室温搅拌24 h，向体系中加水，用EA萃取水相，干燥并浓缩有机相，柱层析(PE:EA＝20：1—5:1)得到360 mg油状物，收率为57.8％。

9.3-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将上步产物(360 mg，0.578 mmol)溶于5 mL甲醇与2 mL水中，在冰浴下加入氢氧化钠(231 mg，5.78 mmol)，室温搅拌4 h，50℃的油浴中搅拌2 h，将体系pH用稀盐酸调至6，然后减压浓缩掉甲醇，产物析出，得到产物300 mg，收率为85.2％。

分子式：C₂₈H₂₂Cl₂F₃N₃O₃S 分子量：607.1 质谱(M+H)：608.1

¹H-NMR(d₆-DMSO,400 MHz)：δ8.00(1H,d),7.88(1H,s),7.78(1H,d),7.40(1H,d),7.38(1H,s),7.37-7.24(3H,m),6.86(1H,d),5.32(2H,s),3.95(2H,s),2.45(3H,s),1.30-1.20(3H,m),0.88-0.80(2H,m).

实施例7 3-(((6-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3- 基)(甲氨基)甲基)苯甲酸(化合物7)的制备

1.2-氯-6-甲基二氯苯甲醛肟的制备

干燥的反应瓶中，将氢氧化钠(0.92 g，23.0 mmol)溶于25 mL水中，加入盐酸羟胺(1.60g，23.0 mmol)，将2-氯-6-甲基苯甲醛(3.09 g，20.0 mmol)用25 mL乙醇溶解后慢慢加入，90℃油浴中反应8小时，冷却至室温，减压浓缩掉体系中大部分乙醇，抽滤得到白色固体3.3g，收率为97.3％。

2.2-氯-N-羟基-6-甲基亚胺苄基氯的制备

干燥的反应瓶中，加入2-氯-6-甲基二氯苯甲醛肟(3.3 g，19.46 mmol)，用25 mL DMA溶解，然后加入NCS(2.60 g，19.46 mmol)，在45℃的下搅拌4 h，然后将体系倒入水中，用EA萃取水相，干燥有机相，减压浓缩有机相得到黄色油状物直接用于下一步反应。

3.3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异恶唑-4-甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(2.81 g，19.46 mmol)，三乙胺(3.93 g，38.92 mmol)，室温下搅拌反应1小时，然后加入上一步得到的粗品的20 mL无水乙醇溶液，室温搅拌48 h，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝50:1)得到4.70 g油状物，收率为82.2％。

4.2-(氨基(2-氯-6-甲基苯基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯的制备

干燥反应瓶中，加入3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异恶唑-4-甲酸甲酯(4.70 g，16.0 mmol)，用50 mL甲醇溶解，然后加入Raney Ni，用氢气置换，室温搅拌4天，35℃油浴搅拌一天，用硅藻土抽滤，减压浓缩滤液得到淡黄色油状物4.70 g(粗品)。

5.3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异噻唑-4-甲酸甲酯的制备

干燥的反应器中，加入2-(氨基(2-氯-6-甲基苯基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(2.37 g，8.0 mmol)五硫化二磷(3.56 g，16.0 mmol)，用60.0 mL甲苯溶解，然后加入四氯苯醌(1.97g，8.0 mmol)，在120℃的油浴中搅拌20分钟，冷却至室温，减压浓缩柱层析(PE:EA＝20:1)，得到油状物2.0 g，收率为80.7％。

6.(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲醇的制备

干燥的反应瓶中，加入3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异噻唑-4-甲酸甲酯(2.0 g，6.46mmol)，用60 mL THF溶解，冰浴下慢慢加入四氢铝锂(0.736 g，19.38 mmol)，加完后移至室温下搅拌反应4小时，然后冰浴下加入甲醇和饱和硫酸钠溶液(少量)，用硅藻土抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)得淡黄色油状物(放置后凝结成固体)0.53 g，收率为29.2％。

7.3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(氯甲基)-5-异丙基异噻唑的制备

干燥的反应瓶中，加入(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲醇(110 mg，0.39mmol)，用10.0 mL DCM溶解，然后慢慢加入氯化亚砜0.5 mL，室温搅拌1小时，停止反应，减压浓缩，所得油状物直接用于下一步反应。

8.3-(((6-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(氯甲基)-5-异丙基异噻唑(117 mg，0.39 mmol)和3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)甲基)苯甲酸甲酯(133 mg，0.39 mmol)用4.0 mLDMA溶解，然后加入碳酸钾(215 mg，1.56 mmol)和碘化钾(65 mg，0.39 mmol)，室温搅拌12 h，40℃的油浴中搅拌8 h，停止反应，加水，用EA萃取水相，干燥并浓缩有机相，柱层析(PE:EA＝12：1)得到140 mg油状物，收率为59.4％。

9.3-(((6-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲氨基)甲基)苯甲酸的制备

干燥的反应瓶中，加入3-(((6-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲氨基)甲基)苯甲酸甲酯(140 mg，0.232 mmol)，用8.0 mL甲醇溶解，在冰浴下加入氢氧化钠(93 mg，2.32 mmol)，然后加入2.0 mL水，室温搅拌4 h，50℃的油浴中搅拌2 h，停止反应，然后减压浓缩掉甲醇，将体系pH至6，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝5：1)得到80 mg白色固体，收率为58.4％。

分子式：C₂₉H₂₇ClF₃N₃O₃S 分子量：589.1 质谱(M+H)：590.2

¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)：δ8.07(1H,s),8.02(1H,d),7.71(1H,d),7.64(1H,d),7.47(1H,t),7.22(1H,d),7.16(1H,t),7.07(1H,d),6.72(1H,d),5.30(1H,d),5.14(1H,d),4.01(2H,s),3.61(1H,septet),2.54(3H,s),2.03(3H,s),1.45,1.43(6H,two doublet).

实施例8 3-(((6-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3- 基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物8)的制备

1.2-氯-6-氟苯甲醛肟的制备

干燥的反应瓶中，加入氢氧化钠(4.18 g，104.4 mmol)，和盐酸羟按(7.2 g，104.4 mmol)，用100 mL水溶解，再缓慢滴加2-氯-6-氟苯甲醛(15 g，94.9 mmol)的100 mL乙醇溶液，升温至90℃反应12小时。将体系冷却至室温，减压浓缩掉大部分乙醇，抽滤得白色固体16.0 g，收率为97.5％。

2.2-氯-6-氟-N-羟基亚胺苄基氯的制备

干燥的反应瓶中，加入2-氯-6-氟苯甲醛肟(16.0g，92.4 mmol)，用150 mL N,N-二甲基乙酰胺溶解，然后缓慢加入NCS(12.3 g，92.4 mmol)，升温至45℃搅拌4小时。将体系中加入水，用乙醚萃取，将有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到无色油状物21.1 g(粗品)。

3.3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异恶唑-4-甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(13.3 g，92.4 mmol)，三乙胺(18.7 g，184.8 mmol)，室温下搅拌1小时，然后加入2-氯-6-氟-N-羟基亚胺苄基氯21.1 g粗品的50 mL乙醇溶液，室温下搅拌15小时。减压浓缩，硅胶柱层析(PE：EA＝100:1)，得白色固体11.0g，两步收率为39.9％。

4.2-(氨基(2-氯-6-氟苯基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异恶唑-4-甲酸甲酯(3 g，10.1 mmol)，用20 mL甲醇溶解，加入0.9g Raney Ni，置换氢气后室温反应12小时。将体系过滤，减压浓缩得到3.00g红色油状物，收率为98.7％。

5.3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异噻唑-4-甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入2-(氨基(2-氯-6-氟苯基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(1 g，3.30mmol)，四氯苯醌(0.738 g，3.30 mmol)和五硫化二磷(1.465 g，6.60 mmol)，用20 mL甲苯溶解，加入预热到120℃的油浴中反应20分钟。将体系过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE：EA＝1:1)，得到黄色固体0.325 g，收率为31.4％。

6.(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲醇的制备

干燥的反应瓶中，加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异噻唑-4-甲酸甲酯(900 mg，2.87mmol)，用15 mL四氢呋喃溶解，降温至0℃，缓慢加入四氢铝锂(120 mg，3.16 mmol)，升温至室温后反应2小时。向体系中加入饱和氯化铵溶液至无明显气泡产生，加入十水合硫酸钠，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE：EA＝10；1)，得暗红色固体640 mg，收率为78.0％。

7.3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(氯甲基)-5-异丙基异噻唑的制备

干燥的反应瓶中，加入(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲醇(640 mg，2.24 mmol)，用5 mL二氯甲烷溶解，缓慢加入5 mL二氯亚砜，室温反应5小时。将体系减压浓缩得油状物直接用于接下来的反应。

8.5-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇的制备

干燥的反应瓶中，加入5-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(5.88 g，28.3 mmol)，用200 mL甲醇溶解后，分批加入锌粉(18.4 g，283 mmol)，再加入2 mL乙酸，升温至50℃，反应过夜。将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤，旋干滤液，得黄色固体粗品。

9.3-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的粗品和3-甲酰基苯甲酸甲酯(13.9 g，84.9 mmol)，用100 mL 1,2-二氯乙烷溶解，再加入1 mL乙酸，升温至50℃，反应72小时。旋干反应液直接用于下一步反应。

10.3-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，将上步得到的粗品用100 mL无水甲醇溶解，室温下分批加入氰基硼氢化钠(5.35 g，84.9 mmol)，升温至50℃反应12小时。将反应液旋干，硅胶柱层析(PE：EA＝10:1)，得无色油状物4.5 g粗品。

11.3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入3-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(4.5 g粗品)，加入100 mL甲醛水溶液，再加入2 mL甲酸，升温至100℃反应8小时。向体系中加水后，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE：EA＝5:1)，得白色固体3.00 g，四步收率为31.2％。

12.3-(((6-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(氯甲基)-5-异丙基异噻唑(300 mg，0.99mmol)，3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(337 mg，0.99mmol)，用10 mL N,N-二甲基乙酰胺溶解后，加入碳酸钾(273 mg，1.98mmol)和碘化钾(164mg，0.99 mmol)，避光，室温反应36小时。体系中加入水，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，硅胶柱层析(PE：EA＝20:1)，得淡黄色油状物550 mg，收率为91.4％。

13.3-(((6-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

干燥的反应瓶中，加入3-(((6-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(300 mg，0.49 mmol)，用甲醇16 mL和水4 mL的混合溶液溶解，再加入氢氧化钠(196 mg，4.9 mmol)，升温至45℃，反应过夜。调节pH至弱酸性，将体系旋干，硅胶柱层析(PE：EA＝3:1)，得淡黄色油状物230 mg，收率为80％。

分子式：C₂₈H₂₄ClF₄N₃O₃S 分子量：593.1 质谱(M+1)：594.1

¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz):11.68(1H,br s),8.10(1H,s),8.03(1H,d),7.70(1H,d),7.65(1H,d),7.46(2H,t),7.33-7.18(1H,m),7.02(1H,t),6.74(1H,d),5.35(1H,d),5.26(1H,d),4.02(2H,s),3.65(1H,septet),2.54(3H,s),1.45(6H,m).

实施例9 3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物9)的制备

1.3-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将5-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(0.712 g,4.0 mmol)和3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.97 g,12.0mmol)溶于20 mL 1,2-二氯乙烷中，加入1 mL乙酸，升温至40 ℃反应72小时，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到浅黄色固体0.21 g，和滤饼合并到一起，用于下一步反应。

2.3-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

向上一步得到的粗品中加入50 mL无水甲醇，加入氰基硼氢化钠(1.26 g,20.0 mmol)，升温至50 ℃反应12小时，旋干溶剂，直接用于下一步。

3.3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

向上一步粗品的反应瓶中，加入50 mL甲醛水溶液，加入5 mL甲酸，升温至100 ℃反应4小时，加水，乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄色油状物0.8 g，三步合计收率58.8％。

4.3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.8 g,2.35 mmol)，4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑(0.753 g,2.35 mmol)，碘化钾(0.39 g,2.35 mmol)和碳酸钾(0.324 g,2.35 mmol)混合于10 mL DMA中，升温至35 ℃反应8小时，加入100 mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得到得到无色油状物1.3 g，收率88.5％。

5.3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.35 g,0.56 mmol)溶于5 mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.224 g,5.6 mmol)的水溶液1 mL，升温至50 ℃反应12小时，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状物0.24 g，收率70.2％。

6.3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺的制备

干燥的反应瓶中，加入3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(0.17 g,0.278 mmol)，NH₂OTHP(49 mg,0.417 mmol)，HATU(0.159 g,0.417 mmol)和三乙胺(84 mg,0.834 mmol)，加入5 mL二氯甲烷，室温反应12小时，旋干反应液，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状物0.183 g，收率92.8％。

7.3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备

3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺(0.183 g,0.258 mmol)溶于10 mL二氯甲烷中，室温下通入氯化氢气体1小时，旋干反应液，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体78 mg，收率48.3％。

分子式：C₂₈H₂₅Cl₂F₃N₄O₃S 分子量：624.1 质谱(M+H)：625.1

¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)：δ7.73(1H,s),7.67-7.53(3H,m),7.38(1H,t),7.31-7.24(2H,m),7.19(1H,t),6.72(1H,d),5.27(2H,s),3.95(2H,s),3.64(1H,septet),2.49(3H,s),1.44(6H,d).

实施例10 顺式-3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3- 基)(甲基)氨基)甲基)环己基甲酸(化合物10)的制备

1.环己基-1,3-二甲酸甲酯的制备

将环己烷-1,3-二羧酸(8.6 g,50.0 mmol)溶于60 mL甲醇中，室温下加入三甲基氯硅烷(1.63 g,15.0 mmol)，反应72小时，加入100 mL二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥，旋干溶剂，得到无色油状物，直接用于下一步。

2.3-(甲氧基羰基)环己基甲酸的制备

将上一步产物溶于50 mL甲醇中，加入1 N氢氧化钠水溶液50 mL，冰水浴搅拌1小时后移至室温反应2小时，旋干甲醇，水相用乙酸乙酯洗一次，再将水相用浓盐酸调至pH＝2-3，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩得到白色固体6.3 g，两步合计收率67.7％。

3.3-(羟甲基)环己基甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入3-(甲氧基羰基)环己基甲酸(6.3 g,33.9 mmol)，加入100 mL无水四氢呋喃，-78 ℃下缓慢滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2 M,18.65 mL,37.3 mmol)，缓慢升至室温继续反应24小时，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得无色油状物3.2 g，收率54.9％。

4.3-甲酰基环己基甲酸甲酯的制备

将3-(羟甲基)环己基甲酸甲酯(3.2 g,18.6 mmol)，吡啶三氧化硫复合物(9.76 g,61.4 mmol)和三乙胺(12.2 g,120.9 mmol)溶于30 mL二甲基亚砜中，室温反应2小时，加水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤两次，干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得无色油状物2.11 g，收率66.6％。

5.5-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇的制备

将5-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.67 g,12.8 mmol)溶于100 mL无水甲醇，加1 mL乙酸，加入锌粉(8.34 g,128 mmol)，50 ℃下反应72小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩得到黄色固体2.15 g，收率94.3％。

6.3-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)环己基甲酸甲酯的的制备

将5-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(0.801 g,4.5 mmol)和3-甲酰基环己基甲酸甲酯(0.766 g,4.5 mmol)溶于20 mL二氯甲烷中，加入几滴乙酸，室温反应2小时，旋干溶剂，直接用于下一步。

7.3-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)环己基甲酸甲酯的的制备

向上一步得到的粗品中加入20 mL二氯甲烷，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.86 g,13.5mmol)，室温反应12小时，旋干溶剂，直接用于下一步。

8.3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)环己基甲酸甲酯的制备

向上一步粗品的反应瓶中，加入50 mL甲醛水溶液，加入5 mL甲酸，升温至100 ℃反应4小时，加水，乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄色油状物0.424 g，三步合计收率27.2％。

9.顺式/反式-3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)环己基甲酸甲酯的制备

将3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)环己基甲酸甲酯(0.424 g,1.22mmol)，4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑(0.391 g,1.22 mmol)，碘化钾(0.203 g,1.22mmol)和碳酸钾(0.168 g,1.22 mmol)混合于5 mL DMA中，升温至35 ℃反应8小时，加入50 mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得到小极性(反式)产物0.11 g黄色油状物，收率14.3％。得到大极性(顺式)产物0.34 g黄色油状物，收率44.2％。

10.顺式-3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)环己基甲酸的制备

将顺式-3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)环己基甲酸甲酯(0.34 g,0.54 mmol)溶于5 mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.216g,5.4 mmol)的水溶液1 mL，升温至50 ℃反应12小时，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状物，乙醚/石油醚重结晶得到白色固体0.18 g，收率54.1％。

分子式：C₂₈H₃₀Cl₂F₃N₃O₃S 分子量：615.1 质谱(M+H)：616.2

¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)：δ10.81(1H,br),7.56(1H,d),7.34-7.29(2H,m),7.22(1H,dd),6.71(1H,d),5.26(2H,s),3.65(1H,septet),2.65(2H,d),2.56(3H,s),2.31(1H,tt),2.13(1H,d),2.00(1H,d),1.86(2H,t),1.55-1.46(1H,m),1.44(6H,d),1.40-1.20(2H,m),1.02(1H,dd),0.90-0.73(1H,m).

实施例11 反式-3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3- 基)(甲基)氨基)甲基)环己基甲酸(化合物11)的制备

将反式-3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)环己基甲酸甲酯(0.11 g,0.174 mmol)溶于5 mL甲醇中，加入氢氧化钠(70mg,1.74 mmol)的水溶液1 mL，升温至50 ℃反应12小时，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体47 mg，收率43.8％。

分子式：C₂₈H₃₀Cl₂F₃N₃O₃S 分子量：616.52 质谱(M+H)：616.2

¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)：δ7.57(1H,d),7.34-7.28(2H,m),7.22(1H,dd),6.70(1H,d),5.26(2H,s),3.65(1H,septet),2.72-2.65(1H,m),2.63(2H,d),2.56(3H,s),2.17-2.07(1H,m),2.04-1.66(4H,m),1.65-1.50(2H,m),1.44(6H,d),1.37-1.28(1H,m),1.15-1.03(1H,m).

实施例12 N-(3-(2H-四氮唑-5-基)苄基)-6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-N-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺(化合物12)的制备

1.3-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲腈的制备

将5-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(0.89 g,5.0 mmol)和3-氰基苯甲酸甲酯(1.97 g,15.0 mmol)溶于20 mL 1,2-二氯乙烷中，加入1 mL乙酸，升温至50 ℃反应12小时，旋干反应液，粗品直接用于下一步反应。

2.3-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲腈的制备

向上一步得到的粗品中加入20 mL无水甲醇，加入氰基硼氢化钠(1.58 g,25.0 mmol)，升温至50 ℃反应12小时，旋干溶剂，直接用于下一步。

3.3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲腈的制备

向上一步粗品的反应瓶中，加入20 mL甲醛水溶液，加入0.5 mL甲酸，升温至100 ℃反应4小时，加水，乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色油状物0.73 g，三步合计收率47.6％。

4.3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲腈的制备

将3-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲腈(0.73 g,2.38 mmol)，4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑(0.762 g,2.38 mmol)，碘化钾(0.395 g,2.38 mmol)和碳酸钾(0.328 g,2.38 mmol)混合于10 mL DMA中，升温至35 ℃反应8小时，加入100 mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到无色油状物0.58 g，收率41.2％。

5.N-(3-(2H-四氮唑-5-基)苄基)-6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-N-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺的制备

将3-(((6-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲腈(0.58 g,0.981 mmol)溶于5 mL DMA中，加入叠氮钠(0.638 g,9.81 mmol)和氯化铵(0.525 g,9.81 mmol)，升温至110 ℃反应24小时，加入50 mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤两次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色固体0.24g，收率38.6％。

分子式：C₂₈H₂₄Cl₂F₃N₇O₃S 分子量：633.1 质谱(M+H)：634.1

¹H-NMR(d₆-DMSO,400 MHz)：δ8.09-8.00(2H,m),7.89(1H,d),7.60-7.50(2H,m),7.46-7.35(2H,m),7.34-7.29(1H,m),6.85(1H,d),5.26(2H,s),4.06(2H,s),3.64(1H,septet),2.49(3H,s),1.36(6H,d).

实施例13 4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物13)的制备

1.4-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将5-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(0.712 g,4.0 mmol)和对甲酰基苯甲酸甲酯(1.97 g,12.0mmol)溶于20 mL 1,2-二氯乙烷中，加入1 mL乙酸，升温至40 ℃反应72小时，反应液浓缩，得到黄色粗品直接用于下一步反应。

2.4-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

3.4-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

向上一步粗品中加入50 mL甲醛水溶液，加入5 mL甲酸，升温至100 ℃反应8小时，加水，乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄色油状物0.72 g，三步合计收率52.9％。

4.4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将4-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.72 g,2.11 mmol)，4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-环丙基异噻唑(0.672 g,2.11 mmol)，碘化钾(0.35 g,2.11 mmol)和碳酸钾(0.291 g,2.11 mmol)混合于10 mL DMA中，室温反应12小时，加入100 mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到得到无色油状物0.95 g，收率72.3％。

5.4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.622 g,1.0 mmol)溶于10 mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.4 g,10.0 mmol)的水溶液3 mL，升温至50 ℃反应12小时，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到无色油状物0.423 g，收率69.5％。

分子式：C₂₈H₂₂Cl₂F₃N₃O₃S 分子量：607.07 质谱(M+H)：608.1

¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)：δ8.07(2H,d),7.64(1H,d),7.50(2H,d),7.35-7.30(2H,m),7.22(1H,dd),6.76(1H,d),5.38(2H,s),4.02(2H,s),2.54(3H,s),2.49-2.40(1H,m),1.29-1.21(2H,m),0.94-0.85(2H,m).

实施例14 4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3- 基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物14)的制备

1.4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺的制备

干燥的反应瓶中，加入4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(0.24 g,0.394 mmol)，NH₂OTHP(69 mg,0.591 mmol)，HATU(0.224 g,0.591 mmol)和三乙胺(119 mg,1.18 mmol)，加入5 mL二氯甲烷，室温反应12小时，旋干反应液，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状物0.193 g，收率69.2％。

2.4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备

4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺(0.193 g,0.273 mmol)溶于10 mL二氯甲烷中，室温下加入三氟乙酸5 mL，室温下反应3小时，旋干反应液，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体121 mg，收率71.1％。

分子式：C₂₈H₂₃Cl₂F₃N₄O₃S 分子量：622.08 质谱(M+H)：623.1

¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)：δ7.71(2H,d),7.63(1H,d),7.49(2H,d),7.37-7.28(2H,m),7.25-7.20(2H,m),6.76(1H,d),5.37(2H,s),4.00(2H,s),2.54(3H,s),2.49-2.40(1H,m),1.29-1.21(2H,m),0.94-0.85(2H,m).

实施例15 3-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3- 基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物15)的制备

1.3-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺的制备

将3-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(275 mg,0.452 mmol)，NH₂-OTHP(80 mg,0.684 mmol)，EDCI(122 mg,0.636mmol)，HOBt(110 mg,0.815 mmol)溶于DCM(20 mL)中，再加入E₃N(83 mg,0.822 mmol)，室温反应16 h。将体系加水，用有机溶剂萃取，浓缩，柱层析(PE：EA＝10：1—1：1)，得到产物110 mg，收率：34.4％。

2.3-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备

将3-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺(110 mg,0.155 mmol)溶于3 mL DCM中，滴加1 mL CF₃COOH室温下反应6 h，将体系旋干，柱层析(PE：EA＝10：1—1：2)，得到产物36mg，收率：37.3％.

分子式：C₂₈H₂₃Cl₂F₃N₄O₃S 分子量：622.1 质谱(M+H)：623.1

¹H-NMR(d₆-DMSO,400 MHz)：δ11.18(1H,s),9.04(1H,s),8.00(1H,d),7.70(1H,s),7.57(1H,d),7.45(1H,d),7.42-7.34(3H,m),7.31(1H,dd),6.85(1H,d),5.31(2H,s),3.98(2H,s),2.46(3H,s),1.48-1.38(1H,m),1.30-1.23(4H,m).

实施例16 5-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3- 基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟苯甲酸(化合物16)的制备

1.5-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇的制备

将5-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(800 mg，3.85 mmol)加入到10 mL甲醇中，加入锌粉(2.50 g,38.5 mmol)，再加入1 mL的乙酸，50℃反应16 h。冷却，抽滤，浓缩，粗品溶于100 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水洗一次，干燥，浓缩，得到固体570mg，收率：83.1％。

2.2-氟-5-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲腈的制备

将5-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(570 mg，3.2 mmol)溶于20 mL 1,2-二氯乙烷中，加入2-氟-5-甲酰基苯甲腈(1.9 g,12.8 mmol)和2 mL乙酸，40 ℃下反应36 h，旋干溶剂，柱层析(PE：EA＝10：1—1：2)得到产物430 mg，收率：43.5％。

3.2-氟-5-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲腈的制备

将2-氟-5-((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲腈(430 mg，1.39 mmol)溶于10 mL甲醇，加入硼氢化钠(950 mg,25.0 mmol)，室温反应3 h，旋干溶剂，直接用于下一步。

4.2-氟-5-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲腈的制备

向上步体系加入10 mL甲醛水溶液，加入1 mL甲酸，升温至100 ℃反应16 h，旋干反应液，粗品溶于100 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗一次，干燥，浓缩，柱层析(PE：EA＝20：1—1：2)得到产物230 mg，两步收率：50.9％。

5.5-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟苯甲腈的制备

干燥的三口瓶中，2-氟-5-(((6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲腈(230mg，0.707 mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑(225 mg，0.707 mmol)用10mL DMA溶解，然后加入碳酸钾(276 mg，2.00 mmol)和碘化钾(117 mg，0.707 mmol)，室温避光搅拌24 h，向体系中加水，用EA萃取水相，干燥并浓缩有机相，柱层析(PE:EA＝20：1—3:1)得到215 mg产物，收率为50.1％。

6.5-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟苯甲酰胺的制备

干燥的反应瓶中，加入5-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟苯甲腈(200 mg，0.329 mmol)，再加入2 mL 1,4-二氧六环，2 mL水，氢氧化钠(120 mg，3 mmol)升温至100 ℃反应48 h。体系旋干，直接用于下一步。

7.5-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟苯甲酸的制备

将上步粗产物溶于5 mL乙二醇中，加入水2 mL，氢氧化钠(160 mg，4 mmol)，100 ℃反应16h。将体系中和至pH＝5，乙酸乙酯萃取，柱层析(PE:EA＝20：1—1:1)，得到粗品80 mg，制备硅胶板进一步纯化(PE:EA＝1:1)得到产物纯品18 mg，80％纯度产物40 mg。

分子式：C₂₈H₂₁Cl₂F₄N₃O₃S 分子量：625.1 质谱(M+H)：625.9

¹H-NMR(d₆-DMSO,400 MHz)：13.18(1H,s),8.03(1H,d),7.83(1H,d),7.59-7.45(1H,m),7.44-7.23(4H,m),6.88(1H,d),5.35(2H,s),3.98(2H,s),2.46(3H,s),1.52-1.35(1H,m),1.30-1.25(2H,m),0.88-0.72(2H,m).

实施例17 4-(((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)(甲基) 氨基)甲基)苯甲酸(化合物17)的制备

1.4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚的制备

将4-硝基-3-(三氟甲基)苯酚(1.2 g,5.8 mmol)加入到20 mL甲醇中，加入10％的Pd/C(250 mg)，室温通氢气16 h。抽滤，滤饼甲醇洗两次，滤液浓缩，得到固体890 mg，收率：86.7％。

2.4-((4-羟基-2-(三氟甲基)苯基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚(890 mg，5.03 mmol)溶于30 mL DCM中，加入对甲酰基苯甲酸甲酯(3.28 g,20.0 mmol)和10 mL乙酸，40 ℃下反应36 h，旋干溶剂，直接用于下一步反应。

3.4-((4-羟基-2-(三氟甲基)苯胺基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将上步得到的粗品用30 mL甲醇溶解，加入硼氢化钠(1.22 g,32.1 mmol)，室温反应3h，旋干溶剂，直接用于下一步。

4.4-(((4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

向上步体系加入30 mL甲醛水溶液，加入3 mL甲酸，升温至100 ℃反应16h，旋干反应液，粗品溶于200 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗一次，干燥，浓缩，柱层析(PE：EA＝20：1—1：1)得到产物460 mg，三步收率：27％。

5.4-(((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

干燥的反应瓶中，加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑(319 mg，1.00 mmol)和4-(((4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(339 mg，1.00 mmol)用8 mLDMA溶解，然后加入碳酸钾(414 mg，3.00 mmol)和碘化钾(166 mg，1.00 mmol)，室温搅拌24 h，向体系中加水，用EA萃取水相，干燥并浓缩有机相，柱层析(PE:EA＝20：1—2:1)得到320 mg产物，收率为51.5％。

6.4-(((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将4-(((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(320 mg，0.515 mmol)溶于5 mL甲醇与2 mL水中，在冰浴下加入氢氧化钠(206 mg，5.15 mmol)，室温搅拌4 h，50℃的油浴中搅拌1 h，将体系pH用稀盐酸调至6，然后减压浓缩掉甲醇，萃取，得到粗产物300 mg，柱层析(PE:EA＝20：1—1:1)得到260 mg产物，收率为83.1％。

分子式：C₂₉H₂₃Cl₂F₃N₂O₃S 分子量：606.1 质谱(M+H)：607.1

¹H-NMR(d₆-DMSO,400 MHz)：12.87(1H,s),7.88(2H,d),7.58-7.50(3H,m),7.48-7.40(3H,m),7.10(1H,dd),6.97(1H,d),4.99(2H,s),3.98(2H,s),2.43(3H,s),1.30-1.20(3H,m),0.87-0.78(2H,m)

实施例18 4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3- 基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物18)的制备

1.5-硝基-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇的制备

将2-羟基-4-三氟甲基吡啶(3.26 g,20.0 mmol)溶于浓硫酸(10 mL)，0℃下慢慢滴加发烟硝酸(4 mL)，滴毕，转至室温反应一小时后转至65℃下反应4 h，冷却，加入碎冰，用50％的氢氧化钠溶液调pH≈6，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到白色固体1.42 g，收率34.1％。

2.5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((5-硝基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)异噻唑的制备

将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑(392 mg，1.23 mmol)和5-硝基-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(256 mg，1.23 mmol)溶于DMA(10 mL)中，加入碳酸钾(510 mg,3.69 mmol)和碘化钾(204 mg,1.23 mmol)，室温避光搅拌24 h，向体系中加水，用乙酸乙酯萃取水相，干燥并浓缩有机相，柱层析(PE:EA＝10:1)得到376 mg产物，收率为62.4％。

3.6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-胺的制备

将5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((5-硝基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)异噻唑(900mg,1.83 mmol)，锌粉(1.2 g,18.3 mmol)和乙酸(440 mg,7.32 mmol)混合于10 mL甲醇中，升温至50 ℃反应4小时，过滤，浓缩，粗品溶于100 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水洗一次，干燥，浓缩，得到黄色固体771 mg，收率91.3％。

4.4-((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-胺(771 mg,1.67 mmol)溶于20 mL 1,2-二氯乙烷中，加入对甲酰基苯甲酸甲酯(550 mg,3.35 mmol)和5 mL乙酸，40 ℃下反应16小时，旋干溶剂，直接用于下一步。

5.4-((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

向上一步得到的粗品(约1.67 mmol)中加入20 mL甲醇，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.77g,8.35 mmol)，升温至50 ℃反应12小时，旋干溶剂，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体271 mg，两步合计收率26.6％。

6.4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将4-((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(271 mg,0.445 mmol)，加入10 mL甲醛水溶液，加入1 mL甲酸，升温至100 ℃反应12小时，旋干反应液，粗品溶于50 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水洗一次，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体145 mg，收率52.4％。

7.4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(145 mg,0.233 mmol)溶于10 mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(49 mg,1.165 mmol)的水溶液2 mL，室温下反应12小时，稀盐酸调pH至5，析出沉淀，干燥得到白色固体44 mg，收率31％。

分子式：C₂₈H₂₂Cl₂F₃N₃O₃S 分子量：607.1 质谱(M+H)：608.0

¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)：δ8.04(2H,d),7.48-7.35(5H,m),7.02(1H,s),6.85(1H,s),5.05(2H,s),3.84(2H,s),2.40(3H,s),2.12(1H,m),1.15-1.08(2H,m),0.77-0.70(2H,m)。

实施例19 4-(((5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3-三氟甲基吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物19)的制备

1.3-溴-5-氟-2-硝基吡啶的制备

称取过硫酸钾(24.3 g,90.0 mmol)混合于30 mL浓硫酸中，室温下搅拌10分钟，冷却至0 ℃后缓慢加入3-溴-5-氟吡啶-2-胺(5.73 g,30.0 mmol)，加完之后缓慢升至室温，继续反应4小时，向反应瓶中加入100 mL乙酸乙酯，氨水调pH至8-9，分出有机相，有机相饱和食盐水洗涤三次，干燥，浓缩，硅胶柱层析(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到3.25 g浅黄色油状物，收率49％。

2.3-溴-5-甲氧基-2-硝基吡啶的制备

将3-溴-5-氟-2-硝基吡啶(3.25 g,14.7 mmol)溶于50 mL甲醇中，加入甲醇钠(1.59 g,29.4mmol)，60 ℃反应2小时，反应液浓缩，硅胶柱层析(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得到黄色固体2.63 g，收率76.9％。

3.5-甲氧基-2-硝基-3-三氟甲基吡啶的制备

将3-溴-5-甲氧基-2-硝基吡啶(2.33 g,10.0 mmol)，2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(3.61 g,25.0mmol)，碘化亚铜(3.8 g,20.0 mmol)和氟化钾(1.16 g,20.0 mmol)混合于30 mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至100℃避光反应4小时，加入15 mL氨水和20 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌一小时，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取三次，合并有机相浓缩，硅胶柱层析(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得到黄色固体1.1 g，收率49.5％。

4.6-硝基-5-三氟甲基吡啶-3-醇的制备

将5-甲氧基-2-硝基-3-三氟甲基吡啶(1.1 g,4.95 mmol)溶于15 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(4.2 g,99.0 mmol)，升温至150℃反应2小时，反应液浓缩，粗品硅胶柱层析(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色油状物0.52 g，收率50.5％。

5.6-氨基-5-三氟甲基吡啶-3-醇的制备

干燥的单口反应瓶中，6-硝基-5-三氟甲基吡啶-3-醇(0.52 g，2.5 mmol)溶于10 mL甲醇中，加入50 mg 10％的钯炭，通入氢气，室温反应12小时，过滤，滤饼洗涤一次，滤液合并，浓缩，得到浅黄色油状物0.37 g，收率83.1％。

6.4-((5-羟基-3-三氟甲基吡啶-2-基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

干燥的单口反应瓶中，加入6-氨基-5-三氟甲基吡啶-3-醇(0.37 g，2.08 mmol)和对甲酰基苯甲酸甲酯(1.71 g，10.4 mmol)，加入20 mL二氯甲烷，加入数滴冰乙酸，室温下反应24 h，旋干反应液直接用于下一步。

7.4-((5-羟基-3-三氟甲基吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将上一步所得的粗品溶于10 mL甲醇中，缓慢加入氰基硼氢化钠(0.654 g，10.4 mmol)，室温下反应12 h，旋干反应液直接用于下一步。

8.4-(((5-羟基-3-三氟甲基吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将上一步所得粗品加入10 mL甲醛水溶液，加入1 mL甲酸，升温至100 ℃反应12小时，旋干反应液，粗品溶于50 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水洗一次，干燥，浓缩，硅胶柱层析(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到粗品油状物0.87 g，直接用于下一步。

9.4-(((5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3-三氟甲基吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备

将上一步得到的粗品0.87 g，4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑(0.853 g,3.0mmol)，碘化钾(0.345 g,2.08 mmol)和碳酸钾(0.287 g,2.08 mmol)混合于10 mL N,N-二甲基乙酰胺中，室温避光反应24小时，加入100 mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到无色油状物0.25 g，四步合计收率19.3％。

10.4-(((5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3-三氟甲基吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

将4-(((5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3-三氟甲基吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.25 g,0.402 mmol)溶于5 mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.161 g,4.02 mmol)的水溶液2 mL，室温反应12小时，稀盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色粗品190 mg，进一步使用高压制备液相纯化得到白色固体52 mg，收率21.3％。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.11(1H,d),7.82(2H,d),7.63-7.40(4H,m),7.28(2H,d),5.08(2H,s),4.21(2H,s),2.59(3H,s),2.47-2.41(1H,m),1.28-1.20(2H,m),0.86-0.81(2H,m).

实施例20 2-氯-4-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3- 基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物20)的制备

1.2-氯-5-甲酰基苯甲酸的制备

称取5-溴2-氯苯甲酸(10.0 g,42.5 mmol)加入到100 mL干燥的四氢呋喃中，-45℃加入异丙基氯化镁格氏试剂(2 M,53 mL,0.106 mol)，之后缓慢升温至0℃，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(9.3 g,0.127 mol)的四氢呋喃溶液20 mL，加毕升至室温反应12小时，加入稀盐酸淬灭反应，加入500 mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相饱和食盐水洗涤两次，干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷—二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到黄色固体4.31 g，收率54.8％。

2.5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((5-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)异噻唑的制备

将5-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(0.431 g,2.07 mmol)，4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑(0.66 g,2.07 mmol)，碘化钾(0.345 g,2.07 mmol)和碳酸钾(0.287 g,2.07 mmol)混合于10 mL N,N-二甲基乙酰胺中，室温避光反应48小时，加入100 mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到无色油状物0.83 g，收率81.6％。

3.6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-氨基的制备

将5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((5-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)异噻唑(0.83 g,1.69 mmol)，锌粉(1.1 g,16.9 mmol)和0.5 ml乙酸混合于20 mL甲醇中，升温至50 ℃反应8小时，过滤，浓缩，粗品溶于200 mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水洗一次，干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体0.52 g，收率66.9％。

4.2-氯-5-((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸的制备

将6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-氨基(0.52 g,1.13 mmol)，2-氯-5-甲酰基苯甲酸(1.04 g,5.63 mmol)和钛酸四异丙酯(0.963 g,3.39 mmol)溶于20 mL无水甲醇中，室温反应72小时，加入氰基硼氢化钠(0.710 g,11.3 mmol)，室温下继续反应4小时，反应液浓缩，过硅胶柱(100％二氯甲烷—氯甲烷：甲醇＝50:1)得到黄色粗品2.05g直接用于下一步反应。

5.2-氯-5-(((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的制备

向上一步粗品中加入20 mL甲醛水溶液，加入1 mL甲酸，升温至100 ℃反应8小时，加水，乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥，浓缩，过硅胶柱(100％石油醚—石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到类白色0.121 g，两步合计收率16.6％。

分子式：C₂₈H₂₁Cl₃F₃N₃O₃S分子量：641.0 质谱(M+H)：642.0

¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)：7.94(1H,s),7.63(1H,d),7.60-7.51(1H,m),7.45(1H,d),7.38-7.30(2H,m),7.25-7.17(1H,m),6.76(1H,d),5.38(2H,s),3.95(2H,s),2.52(3H,s),2.49-2.40(1H,m),0.92-0.80(4H,m).

Claims

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

m、n、p、g和q分别独立的为0～5的整数。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，T为-O-。

3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为氢、C_1-6烷基或C_3-8环烷基，

m、n、p和q分别独立的为0～5的整数。

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基，

m、n、p和q分别独立的为0～3的整数。

5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基，

R²为氢、卤素、C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基，

R³为氢、卤素、C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基，

m、n、p和q分别独立的为0～2的整数。

6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为丙基、异丙基或环丙烷基，

R²为氢、氟原子、氯原子或甲基，

A环为苯环或吡啶，

B环为苯环或环己烷，

L₁-L₂为-CH＝CH-、-NHCH₂-、-N(CH₃)CH₂-或-N(CH₂CH₃)CH₂-，

R³为氢、氯原子或三氟甲基，

R⁴为氢、氟原子、氯原子、甲基、-COOH、-CONHOH或四唑基，

m为0，

n为2，

p为0或1，

q为0、1或2。

7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。

9.药物组合物，含有权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，还包含其它药物活性成分。

10.如权利要求1-7所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由FXR介导的疾病的药物中的应用。