CN104418820A - 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的羧酸衍生物 - Google Patents
作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的羧酸衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104418820A CN104418820A CN201410451313.9A CN201410451313A CN104418820A CN 104418820 A CN104418820 A CN 104418820A CN 201410451313 A CN201410451313 A CN 201410451313A CN 104418820 A CN104418820 A CN 104418820A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- halo
- hydrogen atom
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229940123977 Lysophosphatidic acid receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- -1 C 1-6alkyl Chemical group 0.000 claims description 169
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 79
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 4
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 2
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 claims description 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 claims 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 102
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 43
- 208000025380 Logopenic progressive aphasia Diseases 0.000 description 35
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 0 CCC(*C(CCC(C)c1ccccc1)I=C)=C(*)c(cc1)ccc1-c1ccc(C2(CCCCC2)C(C=C)=C)cc1 Chemical compound CCC(*C(CCC(C)c1ccccc1)I=C)=C(*)c(cc1)ccc1-c1ccc(C2(CCCCC2)C(C=C)=C)cc1 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 235000019587 texture Nutrition 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 5
- FUZYFWJHBYRPIP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylheptanoate Chemical compound CCCCCC(C)C(=O)OC FUZYFWJHBYRPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 4
- JTMGAGTXXIEMNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate heptane Chemical compound CCCCCCC.C(=O)OCC JTMGAGTXXIEMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 2
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNBJSEQFPMCKIH-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-diazepine Chemical compound C1C=CC=NC=N1 XNBJSEQFPMCKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N hepta-1,3,5-triene Chemical compound CC=CC=CC=C USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- MQKPEUAOJLJUMD-UHFFFAOYSA-N phenol;piperazine Chemical compound C1C[NH2+]CCN1.[O-]C1=CC=CC=C1 MQKPEUAOJLJUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1SCC=C1 WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZPNDIHOQDQVNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(O)OC1(C)C ZZPNDIHOQDQVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJSJOARSLDLKSX-UHFFFAOYSA-N C(C)(CC)OC(C(C)(C)C)OOCCCCC Chemical compound C(C)(CC)OC(C(C)(C)C)OOCCCCC QJSJOARSLDLKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- SJHSFKBITYOJFY-PQFMSKKISA-N CC(c1ccccc1F)OC(N/C(/C(C)=N)=C(\c1ccc(-c2ccc(C3(CCCCC3)C(O)=O)cn2)nc1)/O)=O Chemical compound CC(c1ccccc1F)OC(N/C(/C(C)=N)=C(\c1ccc(-c2ccc(C3(CCCCC3)C(O)=O)cn2)nc1)/O)=O SJHSFKBITYOJFY-PQFMSKKISA-N 0.000 description 1
- ZRCVPTVPQDQMIJ-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccc1F)OC(Nc1c(-c(cc2)ccc2-c2ccc(C3(CCCCC3)C(O)=O)nc2)[o]nc1C)O Chemical compound CC(c1ccccc1F)OC(Nc1c(-c(cc2)ccc2-c2ccc(C3(CCCCC3)C(O)=O)nc2)[o]nc1C)O ZRCVPTVPQDQMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035023 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122644 Chymotrypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710137926 Chymotrypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- WCLCWJSGXVUUHZ-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=O)O)CCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] Chemical compound ClC(C(=O)O)CCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] WCLCWJSGXVUUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000001708 Dupuytren contracture Diseases 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000966782 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124090 Platelet-derived growth factor (PDGF) receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123690 Raf kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 1
- 108091006647 SLC9A1 Proteins 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003541 chymotrypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940059936 lithium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 150000004027 organic amino compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108700021017 phosphatidylethanolamine binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000051624 phosphatidylethanolamine binding protein Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M sodium;[(2r)-2-hydroxy-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)([O-])=O XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N tetramethylethylene Natural products CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940055725 xarelto Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的羧酸衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中A、B、C、D、E、R1、R3、R4、R5、RA、RB、RC、m和p如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物或药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防LPA-依赖性或LPA-介导的疾病中起着重要作用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的羧酸衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物或药物制剂，以及这些化合物对治疗和/或预防LPA-依赖性或LPA-介导的疾病起着重要作用。
2、背景技术
溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)是一种结构简单的水溶性甘油磷脂，为膜衍生的生物活性脂质介质。以往认为LPA是脂质合成前体，后来逐步发现LPA具有广泛的生物学效应，可以诱导神经轴突回缩、应力纤维形成、促进细胞增殖/凋亡、血小板聚集、肿瘤细胞浸润等。其生物学作用主要是通过G-蛋白偶联受体介导下游信号通路实现的，影响包括增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫及致癌作用。
溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
近年来研究发现，LPA1在多种组织中广泛分布，通过G-蛋白偶联的受体介导下游信号通路(PI3K and Ca2+influx),诱导间质细胞收缩，通过激活ERK1/2通道，p38MAPK,或者Rho蛋白，与血小板源生长因子(PDGF)协同刺激细胞生长，随后LPA1在不同密度的诱导间质细胞生长和凋亡中具有双模作用，与各种纤维化疾病、神经性疼痛、动脉粥样硬化病变、癌症等疾病有关。
Amira公司的化合物AM-095(结构如下)作为选择性的LPA1受体拮抗剂进入临床前阶段，在动物的肺纤维化模型中有活性，但化合物的半衰期短，会给临床给药带来麻烦。
本发明以开发治疗和/或预防LPA-依赖性或LPA-介导的疾病的药物为目标，发现了适应 于临床需要的高选择性的LPA抑制剂。
3、发明内容
本发明以开发治疗和/或预防LPA-依赖性或LPA-介导的疾病的药物为目标，发现了适应于临床需要的高选择性的环状羧酸类溶血磷脂酸抑制剂。
具体而言，本发明提供了下述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为-COORD、-SRD、-SORD、-SO2RD、-CONHSO2RD、-CON(RE)2、-N(RE)CORD、-N(RE)COORD、-CN或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、6-14元芳基或3-14元杂环基；
环A和环B分别独立地为6-14元芳基、3-14元杂环基或C3-8环烷基；
环C为6-14元芳基或4-7元杂芳基；
环D和环E分别独立地为C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，且环D和环E共用一个碳原子稠合成螺环，所述的C3-8环烷基和C3-8杂环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
RA和RB分别独立地为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基C2-6烯基、C5-8环烯基、C5-8环烯基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、苯基、苯基C1-6烷基、萘基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基；
RC为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R3为氢原子、羟基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R4为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R5为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6烷氧基；
m选自0,1,2,3,4或5；
p选自0,1,2,3或4。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中：
R1为-COORD、-CONHSO2RD、-CON(RE)2、-N(RE)CORD、-CN或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基；
环A和环B分别独立地为6-14元芳基、4-7元杂芳基或C3-8环烷基；环C为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；
环D和环E分别独立地为C3-6环烷基或C4-6杂环烷基，且环D和环E共用一个碳原子稠合成螺环，所述的C3-6环烷基和C4-6杂环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基C2-6烯基、C5-8环烯基、C5-8环烯基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、苯基、苯基C1-6烷基、萘基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基羰基；
RC为氢原子、氰基、硝基、羟基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基C1-6烷基；
R3为氢原子、卤素原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；
R4为氢原子或C1-6烷基；
R5为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基；
m选自0,1,2,3或4；
p选自0,1,2,3或4。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中：
R1为-COORD、-CONHSO2RD、-CON(RE)2、-CN或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
环A和环B分别独立地为苯基、萘基、苯并C3-8环烷基或5-6元杂芳基；
环C为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；
环D和环E分别独立地为C3-6环烷基或C4-6杂环烷基，且环D和环E共用一个碳原子稠合成螺环，所述的C3-6环烷基和C4-6杂环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
RC为卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3为氢原子、卤素原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R4为氢原子或C1-6烷基；
R5为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基；
m选自0,1,2,3或4；
p选自0,1,2或3。
本发明的另一具体技术方案如下，提供了下述通式(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，通式(I)具有以下结构：
R1为COORD、-CONHSO2RD、-CON(RE)2、-CN或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8分别独立地为N或C(R6)；
R6为氢原子、氰基、羟基、氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基或C1-6烷基氨基；
环C为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基；
RC为卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3为氢原子、卤素原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R4为氢原子或C1-4烷基；
R5为氢原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-8环烷基；
Y为CH2或NR2；
R2为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷；
n1、n2、n3、n4分别独立地为0,1,2或3，且n1和n2不能同时为0，n3和n4不能同时为0；
m选自0,1,2,3或4；
p选自0,1,2或3。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中：
R1为COORD、-CON(RE)2或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8分别独立地为N或C(R6)；
R6为氢原子、氰基、羟基、氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
环C为苯基、萘基或吡啶基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
RC为卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3为氢原子、氟原子、氯原子、卤代C1-3烷基或C1-3烷基；
R4为氢原子或C1-4烷基；
R5为氢原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基；
Y为CH2或NR2；
R2为氢原子或C1-6烷基；
n1、n2、n3、n4分别独立地为0,1或2，且n1和n2不能同时为0，n3和n4不能同时为0；
m选自0,1,2或3；
p选自0,1或2。
本发明的另一具体技术方案如下，提供了下述通式(Ⅲ)所示的化合物、其药学上可接 受的盐或其立体异构体：
其中，通式(I)具有以下结构：
R1为COORD或四氮唑基；
RD为氢原子或C1-6烷基；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8分别独立地为N或C(R6)；
R6为氢原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、F原子、Cl原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
RC为卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R3为氢原子、氟原子、氯原子、三氟甲基或C1-3烷基；
R4为氢原子或C1-3烷基；
R5为氢原子、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
m为0，1或2。
发明详述
本发明所述的“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中包括“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，其实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基等。术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”指上述实例中的含有1至4个、1至3个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-4烯基”是指含有双键的碳原子数为2-4的直链或支链烯基；其实例包括但不限于例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
本发明所述的“C2-4炔基”是指含有叁键的碳原子数为2-4的直链或支链的炔基；其实例包括但不限于例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述的“C1-4烷氧基”、“C1-4烷氨基”、“二(C1-4烷基)氨基”、“C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷基硫基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基亚磺酰基”、“C1-4烷基氨基磺酰基”、“C1-4烷基氨基亚磺酰基”，分别是指“C1-4烷基-O-”基团、“C1-4烷基-NH-”基团、“(C1-4烷基)2N-”基团、“C1-4烷基-O-C(O)-”基团、“C1-4烷基-S-”基团、“C1-4烷基-SO2-”基团、“C1-4烷基-SO-”基团、“C1-4烷基-SO2-NH-”、“C1-4烷基-SO-NH-”基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。优选C1-4烷氧基，更优选C1-3烷氧基。术语“C1-4烷氧基”、“C1-3烷氧基”指术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷基酰胺基”是指“C1-6烷基”通过酰胺基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
本发明所述的“C3-8环烷基”为含有3-8个碳原子的环状烷基，其中包括例如“3-6元环烷基”、“4-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-6元环烷基”，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、1-戊基环丙基、1,2-二乙基环丁基、1-甲基环丁基、1-丁基环丁基、1,3-二甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-丁基环戊基、1-甲基环己基、1-乙基环戊基等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-6烷基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的6-14元环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。
6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，具体实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等。
8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，为全部不饱和的芳香环的稠环基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，具体实例包括但不限于：萘、菲等。
所述的“6-10元芳基”是指环原子为6-10元的上述单环芳基或稠环芳基。
本发明所述的“苯并C3-8环烷基”指苯环与C3-8环烷基彼此共用两个相邻的碳原子所形成部分不饱和的稠环基团，所述“C3-8环烷基”如前文所述。
本发明所述的“C3-8杂环烷基”指C3-8环烷基中的一至多个碳原子被S、O、N、C(O)、SO 和/或SO原子取代所衍生的基团，其中所述“C3-8环烷基”如前文所述。包括下文所述的3-8元单杂环基、C4-6杂环烷基。本发明所述的C4-6杂环烷基”指上述实例中的含有4-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“苯并3-8元杂环烷基”指苯环与3-8元杂环烷基彼此共用两个相邻的原子所形成部分不饱和的稠环基团，所述“3-8元杂环烷基”如前文所述。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指N、S、O、SO和/或SO2等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-8元单杂环基和5-14元双杂环基。还包括5-14元杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。5-14元双杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环。优选3-8元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的3-8元单杂环基。更优选5-8元、5-7元、5-6元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的5-8元、5-7元、5-6元单杂环基。
3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。优选5-7元不饱和单杂环基、5-7元部分饱和单杂环基、5-7元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键、杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
所述具有1-4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环，具体是指并环、螺环、桥环中的一个非共用碳原子被N、S、O和/或SO2的杂原子替代所形成的6-14元并杂环基、5-14元螺杂环基、5-14元桥杂环基。
6-14元并杂环基是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，包括6-14元不饱和并杂环基、6-14 元部分饱和并杂环基、6-10元饱和并杂环基。6-14元不饱和并杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6-14元部分饱和并杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6-10元饱和并杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5-14元桥杂环基是指由5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的桥环结构。
具体实例包括但不限于： 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5-14元螺杂环基是指由5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的螺环结构。具体实例包括但不仅限于： 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
本发明所述的“5-14元杂芳基”，是指含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的不饱和的具有芳香性的环状基团，包括4-7元单杂芳基、5-8元单杂芳基、5-6元单杂芳基、6-14元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，环上的碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
5-8元单杂芳基是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。
6-14元稠杂芳基，是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。
“4-7元杂芳基”是指含有4-7个环原子(其中至少含有一个杂原子)构成的芳香性基团，包括“5-7元杂芳基”“5-6元杂芳基”，其具体实例包括但不限于例如呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、吡啶、吡嗪，嘧啶、哒嗪等。
本发明所述“螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的5-14元稠环结构。其具体实施例包括但不仅限于：螺[3.3]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[3.4]辛-6-烯基、螺[3.5]壬-6-烯基、螺[4.4]壬-6-烯基、螺[4.4]壬-2,7-二烯基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、4-氧杂-7-胺基螺[2.5]辛烷基、2-胺基螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-胺基螺[3.3]庚烷基、2-胺基螺[3.4]辛烷基、6-氧杂-2-胺基螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-胺基螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.5]壬烷基、7-胺基螺[3.5]壬烷基、2-胺基螺[4.4]壬烷基、2-氧杂-7-胺基螺[4.4]壬烷基、2-氧杂螺[4.4]壬烷基、1,7-二氧杂螺[4.4]壬烷基、1,4,7- 三氧杂螺[4.4]壬烷基、6-胺基螺[3.4]辛-7-烯基、2-氧杂-6-胺基螺[3.4]辛-7-烯基、7-胺基螺[3.5]壬-5-烯基、2-胺基螺[4.4]壬-7-烯基等。
以上所述所有基团在本领域技术人员认知范围内均可以进一步被一至四个Q1取代，Q1表示卤素原子、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二-(C1-3烷基)氨基甲酰基或3-6元环烷基，其中Q1可以相同或不同。
特别优选的化合物包括：
本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式，例如所有对映异构体和非对映异构体，包括顺式/反式异构体。本发明还包括两种或更多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体(包括顺式/反式异构体)的所有比例混合物。式(I)化合物中包含的不对称中心(例如在未取代或取代的烷基中)都可彼此独立具有S构型或R构型。本发明涉及对映异构体包括左旋对映体和右旋对映体，其呈对映异构体纯形式和对映异构体基本纯形式(例如，两种对映异构体的摩尔比为99:1或更大)和呈外消旋体形式和呈两种对映异构体的所有比例的混合物形式。本发明还涉及非对映异构体，其呈非对映异构体纯形式和非对映异构体基本纯形式和呈两种或更多种非对映异构体的所有比例混合物形式。本发明还包括式(I)化合物的所有顺式/反式异构体，其呈纯形式和基本纯形式(例如顺式/反式异构体的摩尔比为99:1或更大)和呈顺式异构体和反式异构体的所有比例混合物形式。顺/反异构可例如发生于取代的环中(例如环A中)和发生于双键上。如果需要，单独的立体异构体可如下制备：根据常规方法对混合物进行拆分，例如通过色谱法或结晶，或在合成中使用就立体化学而言均一的起始化合物，或通过立体选择性反应。任选地，可在分离立体异构体前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可在式(I)化合物阶段进行或在合成过程中的中间体阶段进行。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式。
临床上，本发明式(I)化合物、其立体异构体可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。式(I)化合物的生理学上可接受的盐(包括可药用盐)通常包括无毒盐组分。它们可包含无机盐组分或有机盐组分。上述盐可例如由包含酸性基团(例如羧基(羟基羰基或HO-C(O)-))的式(I)化合物和无毒无机或有机碱形成。合适的碱为例如碱金属化合物或碱土金属化合物(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠)或氨、有机氨基化合物和氢氧化季铵。式(I)化合物与碱用于制备盐的反应通常根据常规方法在溶剂或稀释剂中进行。因此，酸性基团的盐的实例为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐，所述铵盐也可在氮原子上带有一个或多个有机基团。包含碱性基团即可质子化基团(例如氨基或碱性杂环)的式(I)化合物可按其与生理学上可接受的酸形成的酸加成盐的形式存在，例如按与以下酸形成的盐的形式存在：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，所述酸加成盐通常可根据常规 方法在溶剂或稀释剂中通过式(I)化合物与酸反应来制备。如果式(I)化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式之外还包括内盐(内铵盐或两性离子类化合物)。本发明还包括式(I)化合物的所有以下盐，所述盐因生理学耐受性低而不适于直接用作药物，但适于作为中间体而用于化学反应或用于制备生理学上可接受的盐(例如通过阴离子交换或阳离子交换)。本发明还包括式(I)化合物的活性代谢物；和式(I)化合物的前药，即在体外可能不一定显示出药理活性但在体内转化为药理活性化合物式(I)的化合物，例如通过代谢水解而转化为式(I)化合物的化合物，如其中羧基以酯化形式或酰胺形式存在的化合物。
式(I)化合物及其生理学上可接受的盐可例如用于治疗心血管疾病如心力衰竭(包括收缩期心力衰竭、舒张期心力衰竭、糖尿病性心力衰竭和保持射血分数的心力衰竭)、心肌病、心肌梗塞、心肌重塑(包括梗塞后或心脏手术后的心肌重塑)、血管重塑(包括血管硬化)、高血压(包括肺动脉高血压、门静脉高血压和收缩期高血压)、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、再狭窄、血栓形成或血管渗透性疾病、用于心脏保护如心肌梗塞后或心脏手术后的心脏保护、用于肾脏保护或用于治疗炎症或炎性疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、肾病如肾乳头坏死或肾衰竭(包括缺血/再灌注后的肾衰竭)、肺部疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、免疫性疾病、变应性疾病、肿瘤生长、转移、代谢疾病、纤维变性疾病如肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化(包括肾小管间质纤维化)、肝纤维化、纤维性皮肤病症(包括瘢痕瘤形成、胶原病、硬皮病、进行性全身性硬化和肾源性纤维性皮肤病)或其它类型的纤维化(包括Dupuytren’s挛缩)、牛皮癣、疼痛(如神经性疼痛、糖尿病性疼痛或炎性疼痛)、瘙痒、视网膜缺血/再灌注损伤、黄斑变性、精神病、神经变性疾病、脑神经障碍、外周神经障碍、内分泌障碍如甲状腺功能亢进、瘢痕形成障碍或伤口愈合障碍。应该将对疾病的治疗理解为以下含义：治疗有机体中的现有病变或功能障碍或治疗现有症状，其目的是缓解、改善或治愈，和预防或防止有机体中的病变或功能障碍或预防或防止人类或动物中的症状，所述人类或动物易于出现所述症状且需要上述预防或防止，其目的是预防或抑制它们的发生或在它们发生的情况下减弱它们的作用。例如，在基于其病史而认为易患心肌梗塞的患者中，通过预防性或防护性医药治疗，可防止心肌梗塞的发生或复发或降低其程度和后遗症，或在伤口愈合易受干扰的患者中，通过预防性或防护性医药治疗，可有利地影响手术后的伤口愈合。对疾病的治疗可在急性情况和慢性情况下进行。式(I)化合物的功效可在以下药理测试和本领域技术人员已知的其它测试中来证实。
因此，式(I)化合物及其生理学上可接受的盐、按与另一种式(I)化合物的混合物形式或按药物组合物的形式而用于动物，特别是哺乳动物且尤其是人类。本发明一个主题还为用作药 物的式(I)化合物及其生理学上可接受的盐及包含有效剂量的至少一种式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐作为活性成分和可药用载体(即一种或多种药学上无害的媒介物和/或赋形剂)及任选的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物和药物。本发明一个主题还为用于治疗上述或下述疾病的式(I)化合物及其生理学上可接受的盐，包括治疗所述疾病中的任意一种，例如心力衰竭或纤维变性疾病如肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化或纤维性皮肤病症，本发明一个主题还为式(I)化合物及其生理学上可接受的盐在制备用于治疗上述或下述疾病的药物中的用途，包括治疗所述疾病中的任意一种，例如心力衰竭或纤维变性疾病如肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化或纤维性皮肤病症，其中对疾病的治疗包括上述治疗和预防，及本发明一个主题还为式(I)化合物及其生理学上可接受的盐在制备用于抑制LPA1受体的药物中的用途。
本发明一个主题还为治疗上述或下述疾病的方法，所述方法包括治疗所述疾病中的任意一种，例如心力衰竭或纤维变性疾病如肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化或纤维性皮肤病症，所述方法包括向有此需要的人类或动物给药有效量的至少一种式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐。式(I)化合物和包含它们的药物组合物和药物可如下给药：按肠胃内方式例如通过口服、舌下或直肠给药、按肠胃外方式例如通过静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射或输注或按其它给药方式例如通过局部、经皮、透皮、关节内、鼻内或眼内给药。
式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体也可与其它治疗活性物质联用，所述治疗活性物质如TNF-α抑制剂、COX-1/COX-2抑制剂、COX-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、环氧酶-2抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、镇痛药、镇咳药、怯痰药、抗胆碱能药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
式(I)化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物也可与其它药物活性化合物联用，其中在上述联用中，式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和一种或多种其它药物活性化合物可存在于同一药物组合物中，或可存在于两种或更多种药物组合物中以分开、同时或相继给药。上述其它药物活性化合物的实例为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、雷米普利、血管紧张素(I)(I)受体亚型1(AT1)拮抗剂、厄贝沙坦、抗心律不齐药、决奈达隆、过氧化物增殖物激活受体-α(PPAR-α)活化剂、过氧化物增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)活化剂、吡格列酮、罗格列酮、类前列腺素、内皮缩血管肽受体拮抗剂、波生坦、弹性蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、β-阻断剂、 利尿剂、醛甾酮受体拮抗剂、依普利酮、肾素抑制剂、rho激酶抑制剂，可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂、sGC增敏剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂、NO供体、洋地黄药物、血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、他汀类(stains)、胆汁酸再摄取抑制剂、血小板源性生长因子(PDGF)受体拮抗剂、加压素拮抗剂、促排水剂、钠氢交换体亚型1(NHE1)抑制剂、凝血因子II/凝血因子IIa拮抗剂、凝血因子IX/凝血因子IXa拮抗剂、凝血因子X/凝血因子Xa拮抗剂、凝血因子XIII/凝血因子XIIIa拮抗剂、抗凝血剂、抗血栓剂、血小板抑制剂、促纤维蛋白溶解剂、凝血酶活化性纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI 1)、香豆素、肝素、血栓烷拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、环氧合酶抑制剂、乙酰水杨酸、治疗用抗体、糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)拮抗剂(包括阿昔单抗)、糜蛋白酶抑制剂、细胞抑制剂、紫杉烷、紫杉醇、多西紫杉醇、芳香酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、受体酪氨酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂、吡非尼酮、多重激酶抑制剂和索拉非尼。
本发明一个主题还为本文公开的任意一种或多种式(I)化合物及其生理学上可接受的盐与任意一种或多种例如一种或两种所述其它药物活性化合物的所述联用。
本发明药物组合物和药物通常包含约0.5至约90重量％的式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐，且式(I)活性成分和/或其生理学上可接受的盐在每个单位剂量中的量通常为约0.2mg至约1000mg，特别是约0.2mg至约500mg，例如为约1mg至约300mg。根据药物组合物的种类和其它具体的特定情况，量可偏离所示的量。所述药物组合物和药物本身可按已知的方式来制备。因此，将式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐与一种或多种固体或液体媒介物和/或赋形剂混合在一起，按需还与一种或多种如上述那样的其它药物活性化合物组合，且制备为适于给药的形式，然后可将其用于人用药或兽用药。
作为媒介物(其也可称为稀释剂或填充剂)和赋形剂，可使用合适的有机和无机物质，其不会以不希望的方式与式(I)化合物反应。作为药物组合物和药物中可包含的赋形剂或添加剂的类型实例，可提及润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、用于实现储库效果的物质、乳化剂、盐(例如用于影响渗透压)、缓冲剂、着色剂、矫味剂和芳香物质。媒介物和赋形剂的实例为水、植物油、蜡、醇(如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苯甲醇或甘油)、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物(如乳糖或淀粉如玉米淀粉)、氯化钠、硬脂酸及其盐如硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、矿脂或它们的混合物，例如盐水或水与一种或多种有机溶剂的混合物如水与醇的混合物。对于口服和直肠使用，可使用药物形式如片剂、膜包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊剂和软 明胶胶囊剂、栓剂、溶液剂(包括油性溶液剂、醇性溶液剂或水性溶液剂)、糖浆剂、果汁剂或滴剂及混悬剂或乳剂。对于肠胃外使用，例如通过注射或输注，可使用药物形式如溶液剂(例如水性溶液剂)。对于局部使用，可使用药物形式如软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂或粉末剂。其它合适的药物形式为，例如植入剂和贴剂及适于吸入的形式。还可将式(I)化合物及其生理学上可接受的盐冻干，且所得到的冻干物，例如用于制备注射用组合物。特别对于局部给药，脂质体组分也是合适的。所述药物组合物和药物还可包含一种或多种其它活性成分和/或例如一种或多种维生素。例如，所述药物制剂为口服制剂、注射剂、吸入剂、鼻用制剂、眼用制剂、鼻用制剂、经皮吸收制剂、直肠给药制剂、软膏剂或凝胶剂等。
通常，式(I)化合物的剂量取决于具体的情况且由医师根据习惯规则和方法来调整。其例如取决于所给药的式(I)化合物及其效力和作用持续时间、个体综合征的性质和严重度、待治疗的人类或动物的性别、年龄、体重和个体应答、治疗是否为急性或慢性或预防性的或除了式(I)化合物之外是否还给药其它药物活性化合物。通常，在向体重为约75kg的成人给药的情况下，约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天的剂量特别是约1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量(在每种情况下以mg/kg体重计)是足够的。日剂量可按单一剂量形式或分成多个单独的剂量形式(例如两个、三个或四个单独的剂量)来给药。给药也可连续进行，例如通过连续注射或输注。根据具体情况下的个体行为，可能需要向上或向下偏离所示的剂量。
除了在人用药和兽用药中作为药物活性化合物之外，式(I)化合物还可在生物化学研究中作为辅助剂或用作科学工具或用于诊断目的(例如在需要抑制Edg-2受体的生物样品体外诊断中)。式(I)化合物及其盐也可用作用于制备其它药物活性物质的中间体。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有较好的LPA1抑制作用并且副作用小；
(2)本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
试验例 本发明化合物的药理活性试验
Ⅰ 本发明化合物的体外hLPA1亲和力实验
供试品：
细胞：稳定表达人的LPA1受体的哺乳动物细胞
配体：[H3]LPA
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
选择合适浓度的细胞，孵育过夜。加入2nM[H3]LPA，检测化合物和10μM LPA室温孵育90min。通过检测[H3]LPA的结合活性，可以得出非特异性结合10μM LPA的结合率。
数据分析：根据结果检测到与LPA非特异性结合率，再与加入化合物的浓度
利用分析软件Prism5.0进行计算得到IC50值。
实验结果：如下:
表1 本发明化合物的体外LPA1受体亲和力的拮抗作用
实验结论：
由表可见，本发明化合物对LPA1受体亲和力有较好的拮抗作用。
Ⅰ 本发明化合物的hLPA1细胞钙流实验
实验材料：
细胞：稳定表达人的LPA1受体的哺乳动物细胞(Cat#C1048-6)
空白对照：LPA1(Cayman Cat#10010291)
钙流检测试剂盒：(AAT Bioquest,Cat#36315)
仪器：荧光成像读板仪3(Molecular Devices)
实验方法：
选择合适的细胞浓度，加入到384孔板上，孵育过夜。加入激动剂LPA和钙荧光检测缓冲液37℃孵育1h，监测细胞钙流90s，通过软件prism5.0，计算出EC80值。加入检测化合物(共 计8个浓度梯度)，孵育30min，采用荧光的方法检测细胞钙流。
数据分析：通过荧光的方法检测到化合物对细胞钙流，与LPA对细胞钙流的EC80值做比值，即得化合物对细胞钙流的抑制率。再通过加入化合物的浓度，利用prism5.0软件进行计算得出IC50值。
实验结果：如下:
表2 本发明化合物的对hLPA1细胞钙流的拮抗作用
实验结论：
根据hLPA1细胞钙流实验结果可知，化合物基本上均呈现剂量依赖性的药效，根据IC50值来判断，药效相对较好。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
参照文献US20100152257A1合成下列中间体：
实施例1 2-(4’-(3-甲基-4-(((R)-(1-苯乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物1)的制备
(1)环丁基-1,1-二甲醇的制备
于500mL反应瓶中，将环丁基-1,1-二羧酸(14.4g，0.1mol)溶于300mL THF中，于冰水浴下分批加入LiALH4(15.2g，0.4mol)，冰水下反应2h后，用乙酸乙酯淬灭，加4N盐酸调溶于澄清，分液，干燥浓缩后得11g粗产品。率95％，该产物直接用于下一步反应。
(2)1，1-二(甲磺酰基亚甲基)环丁烷的制备
于500mL反应瓶中，将环丁基-1，1-二甲醇(11g，95mmol)溶于300mL DCM中，于冰水浴下滴加甲磺酰氯(22.9g，0.2mol)，室温下反应2h后，加水，饱和碳酸氢钠洗涤后浓缩，用乙醚重结晶得8.9g产物，产率34％。
(3)1，1-二(溴甲基)环丁烷的制备
于500L反应瓶中，将1,1-二(甲磺酰基亚甲基)环丁烷(2.63g，13.3mmol)和溴化锂(4.75g，53.3mmol)溶于20mL DMF中，85度反应16h，乙酸乙酯萃取，浓缩得3.2g，产率99％。该产物直接用于下一步反应。
(4)2-(4-溴苯基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯的制备
于50mL反应瓶中，将4-溴苯乙酸乙酯(3.2g，13.2mmol)溶于20mL DMF中，于冰水浴下加入60％NaH(1.58g，40mol)，搅拌反应半小时后，加入1，1-二(溴甲基)环丁烷(3.2g，13.3mmol)，室温下反应16h加水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得2.27g产物，产率53％。。
(5)2-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯的制备
将2-(4-溴苯基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯(2.27g，7mmol)，醋酸钾(1.37g,14mmol),双联频哪醇硼酸酯(1.79g,7mmol)和50mg Pd(dppf)Cl2溶于50ml 1,4-二氧六环中，回流反应2h后降温，加入100ml水，PE萃取(100ml X 3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得3.0g粗品。
(6)2-(4’-(3-甲基-4-(((R)-(1-苯乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯
于250ml单口瓶中，2-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯(700mg，1.89mmol)，5-(4-溴苯基)-3-甲基异噁唑-4-基胺基羧酸-((R)-1-苯基乙酯)(370mg，0.92mmol)，无水碳酸钠(157mg，1.48mmol)和50mg Pd(dppf)Cl2溶于20ml 1,4-二氧六环中，加入2ml水，氮气交换后回流反应完毕后，乙酸乙酯萃取(200ml X 3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后直接进入下一步。
(7)2-(4’-(3-甲基-4-(((R)-(1-苯乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
于100ml单口瓶中，将上一步产物2-(4’-(3-甲基-4-(((R)-(1-苯乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯和氢氧化钠(1g，0.025mmmol)，溶于10ml 1,4-二氧六环和10ml水中，50℃反应2h后，调节pH<7,乙酸乙酯萃取(200ml X 3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后溶于乙腈加入1g C18拌料后ISCO反相色谱分离，乙腈/水 (40％～60％)洗脱出目标物后浓缩，DCM萃取，干燥后得产物20mg，2步反应总的收率4％。
质谱(m/e)：536.9(M+1)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δppm)δ:7.60-7.90(m,6H),7.10-7.45(m,7H),5.80(d,1H),2.93(d,2H),2.53(d,2H),2.18(s,3H),2.10(t,2H),1.80-1.91(m,4H),1.60(d,3H).
实施例2 2-(4’-4-((1-(4-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物2)的制备
(1)3-甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)异噁唑-4-基胺基甲酸-(1-(4-氟苯基)乙酯)
操作同实施例1(5)，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(2)2-(4’-4-((1-(4-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯
操作同实施例1(6),产率54％。
(3)2-(4’-4-((1-(4-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
操作同实施例1(7)，产率为2.5％。
质谱(m/e)：555.2(M+1)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δppm)δ:7.79(d,2H),7.69(d,2H),7.62(d,2H),7.48(m,2H),7.44(d,2H),7.12(t,2H)，5.81(m,1H),2.93(d,2H),2.52(d,2H),2.18(s,3H),2.10(t,2H),1.80-1.91(m,4H),1.60(d,3H).
实施例3 2-(4’-4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物3)的制备
(1)2-(4’-4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯
操作同实施例1(6),产率62％。
(2)2-(4’-4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)联苯基)-4-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
操作同实施例1(7)，产率25％。
质谱(m/e)：555.2(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ:1.40-1.50(m,3H),1.78-1.93(m,4H),2.10-2.20(m,2H),2.20-2.30(m,3H),2.50-2.60(d,2H),2.95-3.05(d,2H),6.00-6.20(m,1H),6.90-7.20(m,3H),7.30(m,1H),7.40-7.50(m,2H),7.52-7.64(m,4H),7.75-7.83(s,2H).
实施例4 2-(4-(5-(3-甲基-4-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)吡啶-2基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物4)的制备
(1)2-(4-(5-(3-甲基-4-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)吡啶-2基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯
操作同实施例1(6),产率50％。
(2)2-(4-(5-(3-甲基-4-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)吡啶-2基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
操作同实施例1(7)，产率3.2％。
质谱(m/e)：538.2(M+1)
1H NMR(MeOD,400MHz,ppm)δ:8.98(s,1H),8.10(m,1H),7.97(d,2H),7.87(d,1H),7.00-7.60(m,7H),5.81(d，1H),2.94(d,2H),2.53(d,2H),2.19(s,3H),2.10(t,2H),1.60-1.91(m,4H),1.60(d,3H).
实施例5 2-(6-4-(3-甲基-4-(((R)-1-苯乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)苯基)吡啶-3-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物5)的制备
(1)2-(6-4-(3-甲基-4-(((R)-1-苯乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)苯基)吡啶-3-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯
操作同实施例1(6),产率33％。
(3)2-(6-4-(3-甲基-4-(((R)-1-苯乙氧基)羰基氨基)异噁唑-5-基)苯基)吡啶-3-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
操作同实施例1(7)，产率21％。
质谱(m/e)：538.3(M+1)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δppm)δ:8.6(s,1H),8.0(d,2H),7.9-7.8(m,4H),7.4-7.3(m,4H),7.1(d,1H),5.8(d,1H),2.9(d,2H),2,5(d,2H),2.1(s,3H),2.0(m,2H),1.9-1.8(m,4H),1.5(d,3H).
实施例6 2-(6-(4-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯基)吡啶-3-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物6)的制备
(1)2-(6-(4-(4-((-1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯基)吡啶-3-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯
操作同实施例1(6),产率20％。
(2)2-(6-(4-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯基)吡啶-3-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
操作同实施例1(7)，产率40％。
质谱(m/e)：556.2(M+1)
1H NMR(DMSO,400MHz,δppm)δ:12.6-12.4(br,1H),8.6(s,1H),8.2(d,2H),8.0(d,1H),7.9-7.8(m,2H),7.7(d,1H),7.5(m,1H),7.3(m,1H),7.2-7.1(m,2H),7.0-7.1(m,1H),5.9(d,1H),2.9(d,2H),2,5(d,2H),2.0(s,3H),2.0(m,2H),1.9-1.8(m,2H),1.5(m,2H),1.1(d,3H).
实施例7 2-(5-(4-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物7)的制备
(1)2-(5-(4-(4-((-1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯
操作同实施例1(6),产率36％。
(2)2-(5-(4-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
操作同实施例1(7)，产率3.8％。
质谱(m/e)：556.2(M+1)
1H NMR(DMSO,400MHz,δppm)δ:9.45(s,1H),8.73(s,1H),7.90-7.95(d,1H),7.80-7.85(m,4H),7.52-7.58(m,1H),7.38-7.43(m,2H),7.28-7.33(m,1H),7.20-7.26(m,1H),5.92-5.98(m,1H),2.68-2.72(m,2H),2.43-2.50(m,2H),2.12-2.17(s,3H),1.92-1.97(m,2H),1.68-1.73(m,4H),1.52-1.58(d,3H).
实施例8 2-(4-(5-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物8)的制备
(1)2-(4-(5-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯
操作同实施例1(6),产率57％。
(2)2-(4-(5-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
操作同实施例1(7)，产率26％。
质谱(m/e)：556.3(M+1)
1H NMR(DMSO,400MHz,δppm)δ:12.38(s,1H),9.51(s,1H),9.00(s,1H),8.06-8.15(m,4H),7.53(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,3H),7.22-7.30(m,2H),5.95(d,J＝6.8Hz,1H),2.84(d,J＝12.4Hz,2H),2.45(d,J＝12.4Hz,2H),2.14(s,3H),2.00-2.04(m,2H),1.74-1.83(m,4H),1.57(s,3H).
实施例9 2-(4-(6-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物9)的制备
(1)2-(4-(6-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯
操作同实施例1(6),产率60％。
(2)2-(4-(6-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
操作同实施例1(7)，产率25％。
质谱(m/e)：556.2(M+1)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δppm)δ:8.85(s,1H),8.08(d,1H),7.82(d,2H),7.06-7.70(m,8H),6.06(m,1H),2.93(d,2H),2.51(d,2H),2.26(s,3H),2.10(s,2H),1.80-1.91(m,4H),1.60(d,3H).
实施例10 2-(5'-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)-2,2'-二吡啶-5-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(化合物10)的制备
(1)化合物10-1的合成
反应瓶中加入10-0(1g,3.8mmol),NaI(2.8g,18.9mmol)，溶于30mL乙腈,加入0.5mL盐酸，搅拌，110℃反应10小时。然后加入乙酸乙酯稀释，水洗，加入饱和食盐水分层，有机相用无水Na2SO4干燥,浓缩，柱层析(PE/EA＝50:1)纯化得化合物10-1，黄色油状物，1g，产率77％。
(2)化合物10-2的合成
将10-1(1g,2.8mmol),联硼酸频那醇酯(853mg,3.4mmol),KOAc(549mg,5.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg)溶于20mL 1,4-二氧杂环己烷，微波90℃搅拌反应1小时.冷却，旋干溶剂，柱层析纯化(PE/EA＝30:1)得700mg化合物10-2，产率70％。
(3)化合物10-3的合成
将化合物10-2(700mg,2mmol),化合物A-7(735mg,2mmol),Cs2CO3(1.3g,4mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg)加入到1,4-二氧己烷和水的混合溶剂中(20mL,5:1)，微波120℃搅拌反应1小时。冷却，旋干溶剂，柱层析纯化(PE/EA＝3:1)to得80mg化合物10-3，产率为7.2％。
(4)2-(5'-(4-((1-(2-氟苯基)乙氧基)羰基氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)-2,2'-二吡啶-5-基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的合成
将化合物10-3(80mg,0.14mmmol)和NaOH(11mg,0.28mmol)加入到MeOH/H2O(12mL,5:1)中，65℃搅拌反应5小时。旋干溶剂后加入水稀释，反应液用盐酸酸化至有固体生成，过滤，固体干燥得30mg化合物10产率为38％。
LC-MS:(ES,m/z):557.2[M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)δ:1.62(m,3H),1.80～1.89(m,4H),2.12～2.19(m,2H),2.29(s,3H),2.58(d,J＝12.4Hz,2H),3.03(d,J＝12.4Hz,2H),6.13(d,J＝6.4Hz,1H),6.92～7.27(m,3H),7.40～7.56(m,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.39(m,2H),8.67(s,1H),9.05(s,1H)。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
其中，R1为-COORD、-SRD、-SORD、-SO2RD、-CONHSO2RD、-CON(RE)2、-N(RE)CORD、-N(RE)COORD、-CN或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、6-14元芳基或3-14元杂环基；
环A和环B分别独立地为6-14元芳基、3-14元杂环基或C3-8环烷基；
环C为6-14元芳基或4-7元杂芳基；
环D和环E分别独立地为C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，且环D和环E共用一个碳原子稠合成螺环，所述的C3-8环烷基和C3-8杂环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
RA和RB分别独立地为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基C2-6烯基、C5-8环烯基、C5-8环烯基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、苯基、苯基C1-6烷基、萘基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基；
RC为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R3为氢原子、羟基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R4为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R5为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6烷氧基；
m选自0,1,2,3,4或5；
p选自0,1,2,3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
其中，R1为-COORD、-CONHSO2RD、-CON(RE)2、-N(RE)CORD、-CN或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基；
环A和环B分别独立地为6-14元芳基、4-7元杂芳基或C3-8环烷基；
环C为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；
环D和环E分别独立地为C3-6环烷基或C4-6杂环烷基，且环D和环E共用一个碳原子稠合成螺环，所述的C3-6环烷基和C4-6杂环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基C2-6烯基、C5-8环烯基、C5-8环烯基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、苯基、苯基C1-6烷基、萘基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基羰基；
RC为氢原子、氰基、硝基、羟基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基C1-6烷基；
R3为氢原子、卤素原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；
R4为氢原子或C1-6烷基；
R5为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基；
m选自0,1,2,3或4；
p选自0,1,2,3或4。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
其中，R1为-COORD、-CONHSO2RD、-CON(RE)2、-CN或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
环A和环B分别独立地为苯基、萘基、苯并C3-8环烷基、5-6元杂芳基；
环C为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；
环D和环E分别独立地为C3-6环烷基或C4-6杂环烷基，且环D和环E公用一个碳原子稠合成螺环，所述的C3-6环烷基和C4-6杂环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
RC为卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3为氢原子、卤素原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R4为氢原子或C1-6烷基；
R5为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基；
m选自0,1,2,3或4；
p选自0,1,2或3。
4.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
其中，通式(I)具有以下结构(Ⅱ)：
R1为-COORD、-CONHSO2RD、-CON(RE)2、-CN或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8分别独立地为N或C(R6)；
R6为氢原子、氰基、羟基、氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基或C1-6烷基氨基；
环C为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基；
RC为卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3为氢原子、卤素原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R4为氢原子或C1-4烷基；
R5为氢原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-8环烷基；
Y为CH2或NR2；
R2为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷；
n1、n2、n3、n4分别独立地为0,1,2或3，且n1和n2不能同时为0，n3和n4不能同时为0；
m选自0,1,2,3或4；
p选自0,1,2或3。
5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
其中，R1为-COORD、-CON(RE)2或四氮唑基；
RD和RE分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8分别独立地为N或C(R6)；
R6为氢原子、氰基、羟基、氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
环C为苯基、萘基或吡啶基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
RC为卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3为氢原子、氟原子、氯原子、卤代C1-3烷基或C1-3烷基；
R4为氢原子或C1-4烷基；
R5为氢原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基；
Y为CH2或NR2；
R2为氢原子或C1-6烷基；
n1、n2、n3、n4分别独立地为0,1或2，且n1和n2不能同时为0，n3和n4不能同时为0；
m选自0,1,2或3；
p选自0,1或2。
6.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
其中，通式(I)具有以下结构(Ⅲ)：
R1为-COORD或四氮唑基；
RD为氢原子或C1-6烷基；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8分别独立地为N或C(R6)；
R6为氢原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、F原子、Cl原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
RA和RB分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
RC为卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R3为氢原子、氟原子、氯原子、三氟甲基或C1-3烷基；
R4为氢原子或C1-3烷基；
R5为氢原子、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
m为0，1或2。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
和
8.一种药物制剂，其包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的和一种或多种药用载体。
9.药物组合物，其特征在于包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自TNF-α抑制剂、COX-1/COX-2抑制剂、COX-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、环氧酶-2抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、镇痛药、镇咳药、怯痰药、抗胆碱能药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
10.如权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体或者如权利要求8的药物制剂或者如权利要求9的药物组合物在制备治疗和/或预防LPA-依赖性或LPA-介导的疾病的药物中的应用，与LPA活性相关的疾病选自肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、癌症性疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、与年龄相关的黄斑退行性病变(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管病、动脉粥样硬化或神经性疼痛。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410451313.9A CN104418820A (zh) | 2013-09-07 | 2014-09-05 | 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的羧酸衍生物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310403764 | 2013-09-07 | ||
| CN2013104037640 | 2013-09-07 | ||
| CN201410451313.9A CN104418820A (zh) | 2013-09-07 | 2014-09-05 | 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的羧酸衍生物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104418820A true CN104418820A (zh) | 2015-03-18 |
Family
ID=52969023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410451313.9A Withdrawn CN104418820A (zh) | 2013-09-07 | 2014-09-05 | 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的羧酸衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104418820A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109908139A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-06-21 | 南京市儿童医院 | 西洛司特在制备用于治疗急性肾损伤相关病症的药物中的用途 |
| CN111434655A (zh) * | 2019-01-15 | 2020-07-21 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法 |
| CN114409610A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-04-29 | 山东大学 | 噁二唑衍生物及其制备方法和用途 |
| CN114621135A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-14 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种lpa1小分子拮抗剂 |
-
2014
- 2014-09-05 CN CN201410451313.9A patent/CN104418820A/zh not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109908139A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-06-21 | 南京市儿童医院 | 西洛司特在制备用于治疗急性肾损伤相关病症的药物中的用途 |
| CN109908139B (zh) * | 2018-12-28 | 2022-02-22 | 南京市儿童医院 | 西洛司特在制备用于治疗急性肾损伤相关病症的药物中的用途 |
| CN111434655A (zh) * | 2019-01-15 | 2020-07-21 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法 |
| CN114621135A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-14 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种lpa1小分子拮抗剂 |
| CN114621135B (zh) * | 2020-12-11 | 2024-01-30 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种lpa1小分子拮抗剂 |
| CN114409610A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-04-29 | 山东大学 | 噁二唑衍生物及其制备方法和用途 |
| CN114409610B (zh) * | 2022-03-29 | 2022-06-10 | 山东大学 | 噁二唑衍生物及其制备方法和用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112424174B (zh) | 可用于治疗疾病的杂环化合物 | |
| JP7082446B2 (ja) | スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤 | |
| US9242977B2 (en) | Trk-inhibiting compound | |
| US8946439B2 (en) | Amide compounds, compositions and uses thereof | |
| CN102105451B (zh) | 葡糖激酶活化剂 | |
| TWI618698B (zh) | 新型嘧啶和吡啶類化合物及其用途 | |
| US8742106B2 (en) | Disubstituted heteroaryl-fused pyridines | |
| AU2017258187A1 (en) | Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof | |
| EA026692B1 (ru) | Стимуляторы sgc | |
| CN104513213A (zh) | Fxr激动剂 | |
| JP2021523887A (ja) | ＸＩＩａ因子インヒビター | |
| CN107108671A (zh) | 作为raf激酶抑制剂的化合物和组合物 | |
| CN114437035A (zh) | 一种抑制并降解irak4的化合物及其药物组合物和药学上的应用 | |
| AU2018257203B2 (en) | Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives | |
| JP2008526761A (ja) | 多環式ビス−アミドｍｍｐ阻害剤 | |
| CN103476776B (zh) | 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物 | |
| EA025322B1 (ru) | Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина | |
| CN101537001A (zh) | 作为jak-stat3信号通路抑制剂的化合物的应用 | |
| JP5678661B2 (ja) | オーロラキナーゼの阻害による癌の治療に有用なピロロトリアジン誘導体 | |
| AU2014211728B2 (en) | Spiro-quinazolinone derivatives useful for the treatment of neurological diseases and conditions | |
| JP2020526557A (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト | |
| CN107001329A (zh) | 作为激酶抑制剂的化合物和组合物 | |
| WO2019084496A1 (en) | 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL- (HETEROARYL 5-CHAIN) CARBOXAMIDES, PREPARATION AND USE | |
| BR112017000584B1 (pt) | Compostos heteroarila, composição farmacêutica e seus usos como inibidores da aldosterona sintase | |
| CN104418820A (zh) | 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的羧酸衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20150318 |